Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Клинико-патогенетическое значение измененийтромбоцитарного гемостаза при ишемическойболезни сердца

• 12(5. й.5 9 5

министерство здравоохранения российской федерации

московский медицинский стоматологический институт им. и. а. семашко

на правах рукописи УДК.: 616.127-005.8-036. 11 07: 616. 155,2-07

Васильева Елена Юрьевна

Клинико-патогеиетическое значение изменений тромбоцитарного гемостаза при ишемической болезни сердца

14.00.06 - кардиология

автореферат диссертапии на соискание ученой степени доктора медицинских наук

/министерство здравоохранения российской

гд;л | федерации

££™1^0ск0вский медицинский стоматологический

ИНСТИТУТ им. Н. А. СЕМАШКО

нп правах рукописи УДК.: 616.127-005.8-036.11-07: 616. 155. 2-07

Васильева Елена Юрьевна

Клинико-патогенетическое значение изменений тромбоцитарного гемостаза при ишемической болезни сердца.

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Работа выполнена в Московском ордена Трудового Красного Знамени медицинском стоматологическом институте им H.A.Семашко

Научные консультанты: Доктор медицинских наук, профессор | В.Н.Орлов[ Доктор медицинских наук, профессор З.С.Баркаган

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, действительный член РАМН,

профессор А. И.Воробьев Доктор медицинских наук, профессор М.П.Савенков Доктор медицинских наук, профессор А.Л.Сыркин

Ведущее учреждение: Кардиологический Научный Центр РАМН.

Защита состоится 16 июня 1992 г. в 13 часов на заседании специализированного Совета (Д. 084.08.01) при Московском ордена Трудового Красного Знамени медицинском Стоматологическом институте км. Н. А. Семашко (Москва, ул. Делегатская, 20/1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института (Москва, ул. Вучетича, д. 10-а

Автореферат разослан " " _____ 1992 г.

Ученый секретарь специализированно!» Совета доктор медицинских наук, профессор

Л.Л.Кириченко

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Работы последних лет свидетельствуют о том, что тромбоциты могут играть важную роль в патогенезе пшемической болезни сердца (ИБС) (3.С.Баркаган, Т.Ф.Еремин, 1981, Ю. Б. Белоусов, 1982, В. А. Люсов с соавторами, 1991 и другие). Показано, что они выделяют тромбоцитарный фактор роста (ТФР), способствующий миграции гладкомышечных клеток в интиму и их пролиферации (R. Ross, L. Harker 1976, 1981 и другие). ТФР стимулирует, кроме того, синтез рецепторов к ЛПНП па поверхности гладкомышечных клеток, что приводит к накоплению в них холестерина. Все это в конечном итоге может приводить к формированию атеросклеро'тической бляшки.

В серии клинических работ показано, что тромбоциты больных ИБС проявляют повышенную наклонность к агрегации, адгезии, распластыванию, реакции освобождения гранул; у больных ИБС повышен синтез фибриногена и фактора Виллебранда (В.А.Люсов, 1978, В.Н.Орлов с соавторами, 1988, Р. Mehla, J. Mehla, 1989, F.'Haverkate, 1990 и другие). Не ясно, однако, какие из описанных изменений состояния тромбоцитов имеют клиническое значение. Несмотря на то, что активация тромбоцитарного гемостаза у многих больных ИБС не вызывает сомнения, при широком применении дезагрегантов были получены спорные результаты (О. A. Fitzgerald, 1990). Это может объясняться несколькими причинами. Недостаточная эффективность дезагрегантов, в частности пспирина, может быть связана с тем, что эти препараты воздействуют только на агрегацию тромбоцитов; очень мало известно о том, как они влияют на другие звенья тромбоцитарного гемостаза - адгезию, распластывание тромбоцитов, уровень адгезивных белков. Вместе с тем, воздействие на эти показатели может иметь не меньшее клиническое значение, чем понижение агрегации тромбоцитов. Кроме того, рандомизированные исследования проводятся обычно на больших группах больных, без учета особенностей ' клинической картины и состояния тромбоцитарного гемостаза. Четкий эффект от дезагрегантов был получен в двух работах, когда аспирин давали больным только нестабильной стенокардией для профилактики острого инфаркта миокарда (О ИМ) (H.D.Levis, 1983, J.Cardis et al, 1985). В двух других работах, именно у больных нестабильной стенокардией находили агрегаты тромбоцитов в

коронарных артериях (J. В. Mandelkorn el al, 1983, С. Т. Sherman et al, 1986).

Причиной возникновения ишемии миокарда является несоответствие ыеаду потребностью миокарда в кислороде и его доставкой (В. С. Гасшиш и Б. А. Сидоренко, 1987 и другие). При физической или эмоциональной нагрузке происходит рост "двойного произведения" (ЧСС х АД), что является основной причиной повышения потребности миокарда в кислороде. Вследствие этого, в клетках миокарда накапливается аденозии, молочная кислота и другие недоокислешше продуты обмена. У больного ИБС, в отличие от здорового человека, они не могут вызвать адекватного расширения сосудов сердца. Клинически это обычно проявляется приступами стенокардии напряжения. Другой причиной возникновения эпизодов ишемии мо^ет бшь внезапное нарушение доставки кислорода. Имеющиеся литературные данные указывают на то, что доставка кислорода может нарушаться по двум причинам: вследствие спазма сосуда или образования тромбоцнтарных агрегатов, закупоривающих его просвет (A. Masen et al, 1979, Е. Brounwald, 1988 и другие) . При этом у больных могут появляться приступы стенокардии покоя. Теоретически тромбоциты могут принимать участие в нарушении доставки кислорода - агрегируя между собой и выделяя вещества, провоцирующие вазоконстрикцию. На основании всего сказанного мы предположили, что изменения тромбоцнтарного гемостаза будут наиболее выражены у тех больных, у которых в клинический картине встречаются приступы стенокардии покоя. Для более точного, по сравнению с чисто клиническим, разделения приступов стенокардии (ишемии) напряжения и покоя, может быть использован метод суточного мониторирования ЭКГ. В зависимости от реального механизма возникновения приступов ишемии миокарда, должна различаться и эффективность проводимой терапии.

Таким образом, целью настоящей работы явилось выяснение ролл тромбоцитарного гемостаза в патогенезе ишемической болезни сердца, клиническом течении заболевания и разработка принципов патогенетической терапии больных ИБС с учетом его изменений.

Дли достижения этой цели были поставлены следующие задачи.

1. Сравнить чувствительность разных методов (исследование морфологии циркулирующих тромбоцитов, адгезии, спонтанной и индуцированной агрегации, реакции освобождения гранул из тромбоцитов

п др.) для выявления патологической активации тромбоцитов у больных ИБС.

2. Определить значение повышения уровня плазменных факторов тромбоцитарного гемостаза - адгезивных белков: фибриногена, фактора Виллебранда и фибронектииа; выяснить взаимосвязь между этими факторами. и показателями состояния самих тромбоцитов.

3. Изучить связь между показателями тромбоцитарного гемостаза и нарушениями липидного обмена у больных ИБС.

4. Выделить группы больных с различными патогенетическими формами стенокардии (ишемии): возникновение приступов в связи с повышением потребности миокарда в кислороде или нарушением его доставки - по данным клинического обследования и суточного мониторирования ЭКГ. Сопоставить показатели тромбоцитарного гемостаза и липидного обмена у больных с различными патогенетическими формами стенокардии.

5. Оценить эффект традиционной терапии (нитраты, р-блокаторы, антагонисты кальция), а также плазмафереза у больных стенокардией в зависимости от наличия или отсутствия изменений тромбоцитарного гемостаза.

6. Исследовать влияние дезагрегантов на различные звенья тромбоцитарного гемостаза: адгезию, распластывание, агрегацию, уровень фактора Виллебранда.

7. На основании полученных данных разработать рекомендации для патогенетической терапии больных ИБС с учетом состояния тромбоцитарного гемостаза.

Научная новизна. У больных стенокардией, острым инфарктом миокарда и у здоровых проведено сопоставление различных методов оценки тромбоцитарного гемостаза; впервые показано, что наиболее чувствительными методами, среди исследованных, для выявления патологической активации тромбоцитов у больных ишемнческой болезнью сердца являются: уровень фактора Виллебранда, адгезивность, распластывание, реакция освобождения гранул из тромбоцитов, спонтанная агрегация тромбоцитов, время образования агрегатов Оа в агрегатограмме).

Впервые проведено сопоставление показателей тромбоцитарного гемостаза с клиническим течением заболевания, данными суточного мониторирования ЭКГ и показателями липидного обмена. В результате

этою сопоставлении показано, что при стенокардии (или безболевой ишемии) напряжения, связанной с повышением потребности миокарда в кислороде, более выражены нарушения липидного обмена и слабее изменения тромбоцитарного гемостаза. Напротив, в случае присоединения стенокардии (ишемии) покоя, вероятным механизмом которой является нарушение доставки кислорода, более выражены измеиеииа тромбоцитарного гемостаза н. менее выражены - лшшдпого обмена. Эти различия наиболее четко выявляются при использовании для разделения групп суточного мониторирования ЭКГ. Вместе с тем, у больных стабильной стенокардией напряжения НМУ функционального класса изменения тромбоцитарного гемостаза более выражены, чем у больных стенокардией напряжения 1-Н функционального класса.

Впервые выделена особая группа больных стенокардией, у которых после нагрузки происходят выброс в плазму фактора Виллебранда, сопровождающийся учащением приступов болей.

Показано, чго при прогрессировали!] заболевания, независимо от исходных показателей, наблюдается активация тромбоцитарного гемостаза. Она наиболее выражена в тех случаях, когда у больных появляются или учащаются приступы стенокардии покоя.

При сопоставлении результатов коронарографнн с показателями тромбоцитарного гемостаза впервые была обнаружена связь меаду высоким уровнем фактора Виллебранда в плазме и диффузным поражением коронарных артерий в дйсталышх отделах.

Впервые показано, что тиклид, в отличие от аспирина и антурана, уменьшает адгезивность тромбоцитов.

Установлено, что исходный уровень фактора Виллебранда в плазме может бить использован при выборе тактики лечения: при его высоких значениях более эффективно применение плазмафереза и менее эффективна антианпшальная терапия. Впервые было предложено применение 1-дезамино-8-Д-арп1ннн-вазопрессина (ДДАВП) перед плазмаферезом для более эффективного удаления фактора Виллебранда из плазмы.

Проведенное в настоящей работе сопоставление показателей тромбоцитарного гемостаза и липидного обмена с клиническими проявлениями ИБС, результатами суточного мониторирования ЭКГ, кпронарографйен и эффективностью терапии позволяют предположить, что

б

возможны два основных механизма прогрессировать атеросклероза коронарных артерий и его клинических проявлений. В одном случае ведущим в патогенезе является гиперлИпидемия, в другом - повреждение эндотелия и активация тромбоцитарного гемостаза. Эти два механизма различаются по своим клиническим проявлениям.

Практическая значимость. Выделены клинико-лабораторные варианты печения стенокардии. Показано, что при гиперлипидемии без нарушения тромбоцитарного гемостаза в большинстве случаев наблюдается только стенокардия напряжения, тогда как при активации тромбоцитарного гемостаза (изолированной или одновременно с птерлнпидемней) стенокардия напряжения обычно сочетается со стенокардией покоя. Независимо от исходных показателей, при прогрессированнп стенокардии, особенно при учащении приступов стенокардии покоя, наблюдается активация тромбоцитарного гемостаза; показатели липидного обмена остаются обычно стабильными.

Показано, что состояние тромбоцитарного гемостаза и липидного обмена может быть связано с характером поражения коронарных артерий (по данным коронарографии). Диффузное поражение дистальных отделов коронарного русла наблюдается в основном у больных с высоким уровнем фактора Виллебранда в плазме, тогда как уровень гиперлипидемии связан с количеством артерий, пораженных локально.

Выявлены особенности лечения больных в зависимости от клинико-лабораторного варианта течения стенокардии. У больных без активации тромбоцитарного гемостаза обычно бывает эффективна традиционная антиангинальная терапия. Разработана тактика ведения больных при активации тромбоцитарного гемостаза. Наиболее часто у больных ИБС наблюдаются изменения адгезивности, распластывания тромбоцитов и уровня фактора Виллебранда в плазме. Показано, что только тнклид (в отличие от также изучавшихся в работе аспирина и антурана) снижает адгезивность тромбоцитов. В случае недостаточной эффективности дезагрегантов, при высоком уровне фактора Виллебранда в плазме, рекомендовано применение плазмафереза. Предложено применение ДДАВГ1 для более полного истощения запасов фактора Виллебранда в энцотелиалышх депо.

В целом результаты работы свидетельствуют о том, что характер клинических проявлений стенокардии, динамика заболевания и

эффективность различных методов лечения существенно связаны с состоянием тромбоцитарного гемостаза и должны учитываться при выборе тактики ведения каждого конкретного больного.

Внедрение. Дифференцированный подбор терапии у больных стенокардией с учетом состояния тромбоцитарного гемостаза внедрен в клиническую практику кафедры терапии ФУВ ММ СИ им. Н. А. Семашко, в городской клинической больнице N 52, в НИИ трансплантологии искусственных органов и тканев РАМН, в Алтайском медицинском институте. Полученные данные использовали при проведении практических занятий с врачами-курсантами на циклах усовершенствования на кафедре терапии ФУВ ММСИ им. Н. А. Семашко, на кафедре пропедевтики внутренних болезней Алтайского медицинского института.

Апробация работы. Диссертация апробирована на совместном заседании кафедры терапии факультета усовершенствования врачей Московского медицинского стоматологического института им. Н. А. Семашко, НИИ трансплантологии искусственных органов и тканей МЗРФ, НИИ профилактики неинфекционных заболеваний РАМН, Института сердечно-сосудистой хирургии им. А. Н. Бакулева РАМН.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 20 научных работ в центральных журналах, сборниках, тезисах конференций.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, 6 глав в которые входят обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты исследования, обсуждение полученных результатов и выводов. Диссертационная работа изложена на 350 страницах, содержит 50 таблиц. Указатель литературы включает 554 источника, из них 396 иностранных.

Заканчивая введение, автор хотел бы подчеркнуть, что без помощи, ценных советов и сердечного отношения проф. В.Н.Орлова и проф. 3. С. Баркагана данная работа не могла быть Выполнена.

Автор выражает благодарность за совместные исследования, наблюдения и техническую помощь: к.м.н. И. А.Беспалько, д.м.н. А. В. 111 лектору, к. м. н. Н. Н. Сусляк, к. м. н. А. Б. Раскуражеву, к. б. н. С. С. Лекохмахер, Н.И.Шаховой, В.Г.Артамонову, к.м.н. В. В. Честухину, Н.П.Саниной, О.Н.Лосевой, к.м.н. А. К. Нарынскому, А. Ю. Коняхину, Г. М. Прокнной, А. Б. Беспрозванному, к. м. и. А. Н.Добашиной, к.м.н.

С. П. Грачеву, Е. Д. Авдейчук, В. М. Шматнкову, Д.В.Самойлову, а также врачам и сестрам 52 городской клинической больницы.

Автор благодарен проф. А. Э. Рядзевичу, проф. Д. М. Аронову, проф. Л. Л. Кириченко, к. м. н. В. Н. Уранову за помощь и конструктивную критику при рецензировании работы.

Автор вспоминает с благодарностью своего учителя в практической медицине заслуженного врача РСФСР, к. м. п. Н. А. Долгоплоска.

Характеристика обследованных больных, контрольных групп и методов исследования.

Характеристика обследованных групп.

Для решения задач настоящей работы нами обследовано 506 человек, из них 387. страдало ишемнческой болезнью сердца, а 119 человек составили различные контрольные группы.

В контрольную группу А вошли люди в возрасте до <10 лет (от 16 до 39 лет). Данную группу составили 57 практически здоровых людей, не выявивших при обследовании каких-либо отклонений от нормы (средний возраст 29,0*0,8 лет). В контрольную группу В вошел 51 человек старше 40 лет, без признаков хронической коронарной недостаточности (средиий возраст 53,011,6 лет). Показатели состояния тромбоцитов сопоставлялись в контрольных группах А и Б для выявления возрастных изменений, а результаты обследования больных ИБС сравнивались с показателями контрольной группы Б, которая сопоставима по возрасту с группами больных стенокардией и острым инфарктом миокарда. Кроме того, уровень фактора Виллебранда был изучен у больных с болевым синдромом неврологической этиологии, составивших контрольную группу В (средний возраст 48,1 »4,0 лет).

Всего было обследовано 387 больных ИБС, большинство из которых были первично обследованы во время их госпитализации в 52 городскую клиническую больницу - в кардиологические и кардиореанимационное отделения.

Диагноз ИБС ставился на основании наличия характерных

клинических и электрокардиографических признаков. При необходимости проводились также суточное мониторирование ЭКГ, велоэргометрня и коронарография. Среди всех обследованных диагноз острого инфаркта миокарда был установлен у 104 пациентов (средний возраст 62,0* 1,1 лет), а стенокардия у 283 человек (средний возраст 54,010,6 лет). Прогрессирующая стенокардия была у 92, впервые возникшая у 5, а стабильное течение у 186 больных. Кроме того, больные делились на группы в зависимости от особенностей клинической картины, результатов лабораторного обследования, суточного мониторирования ЭКГ, коронарографии и др., о чем будет сказано ниже. Клинические признаки недостаточности кровообращения 1-11 степени имелись у 40 человек. Гипертоническая болезнь 1-И стадий была диагностирована у 28 больных стенокардией. Из исследования исключались пациенты с гипертонической болезнью Ш стадии, с тяжелой формой сахарного диабета, почечной недостаточностью. В работу не включались больные, принимавшие дезагреганты и антнкоагулянты менее, чем за 7 дней до начала обследования.

Всем больным проводилась индивидуальная терапия, включавшая при необходимости диету, нитраты, р-блокаторы, антагонисты кальция, гепарин и дезагреганты.

Помимо консервативной терапии, 69 больным из обследованных било проведено иорто-коронарное шунтирование, а 54 пациента прошли курс лечения методом плазмафереза. Операцию плазмафереза проводили на аппаратах ПФ-0,5. В основном проводили три, а в некоторых случаях четыре, пять и более сеансов плазмафереза с интервалом в двое-трое суток. За время процедуры удаляли 800-1200 мл плазмы с замещением ее реополиглюкином, физиологическим раствором и альбумином, а в некоторых случаях, при наличии показаний (снижение антитромбина III, плазминогена и др.), удаленную плазму замещали свежезамороженной плазмой здоровых доноров. За сеанс плазмафереза больные получали в среднем 20-30 тысяч единиц гепарина. Пяти больным стенокардией за час до сеансов плазмафереза вводили 1 дезамино-8-Д-аргинин-вазопрессин (ДДЛВП). Эффективность терапии (консервативной и методом плазмафереза) оценивалась по единому принципу. В случае уменьшения числа ангинозных приступов на 75% и более при полном исчезновении затяжных приступов, лечение расценивали как эффективное. В остальных

случаях лечение рассматривали как не эффективное.

Характеристика инструментальных методов исследования

Непрерывное 24-часовое мониторирование ЭКГ проводилось с использованием системы Medilog МА-14 (производство фирмы Oxford Medical Systems, Великобритания). Как ишемические рассматривались такие случаи, когда на ЭКГ наблюдалось смещение ST-сегмента >1 мм, продолжительностью не менее I минуты.

Все случаи, когда возникали типичные болевые приступы или безболевые эпизоды ишемии, отмечались на графике ЧСС. Это позволяло предположить механизм развития ишемии. Те случаи, когда возникновению приступа болей или безболевой ишемии миокарда предшествовало увеличение ЧСС; мы связывали с повышением потребности миокарда в кислороде. В остальных эпизодах можно предположить нарушение доставки Oj-

Велоэргометрия (ВЭМ) приводилась по стандартной методике (В.С.Гасилин, Б.А.Сидоренко, 1987) на велоэргометре фирмы Siemens.

Целью велоэргометрии являлась оценка толерантности к физической нагрузке, в некоторых случаях - уточнение диагноза. Кроме того, у 20 больных стенокардией н у 10 здоровых (из контрольной группы Б) исследовалось влияние физической нагрузки на показатели тромбоцитарного гемостаза. Для этого кровь бралась у пациентов до и сразу после ВЭМ.

Коронарография проводилась на анпюграфических установках JEM фирмы Telemax (Бельгия) и Siemens Tridoras 5С (ФРГ). Регистрация изображения производилась на дипггальную систему MIPD фирмы Confron (ФРГ). После компьютерной обработки, изображение записывалось на видеомагнитофон. Оценка коронарограмм проводилась не менее чем двумя независимыми экспертами. Коронарография был а проведена у 69 больных стенокардией.

Характеристика лабораторных методов исследования.

Морфология циркулирующих тромбоцитов оценивалась при помощи скаинируюшей электронной микроскопии по методике, описанной нами ранее (Е. Ю. Васильева, 3. С. Барсаган, 1982).

Определение адгезивности, распластывания тромбоцитов и реакции освобождения гранул из тромбоцитов проводилось при помощи микроскопии с интерференционным контрастом по Номарскому по методике, разработанной нами ранее (Е. Ю. Васильева, 1983). Определяли способность тромбоцитов прикрепляться к стеклу (показатель адгезивности - ПА), распластываться на нем (показатель распластывания - ПР и процент распластанных форм), выделять гранулы (% дегранулированных форм тромбоцитов)

Исследование спонтанной агрегации тромбоцитов проводилось по методу К. Wu и J. Hoak (1974). Определяли индекс спонтанной агрегации (ИСА).

Определение индуцированной агрегации тромбоцитов проведено по методу G. V.R. Born (1962).

Агрегацию изучали на 2-х канальном агрегометре фирмы "Elvl-840" (Италия). В качестве индукторов использовали АДФ и адреналин в концентрациях 10~3 М и 10~5 М и ристомицин в концентрации 10 мг/мл. Оценивали интенсивность агрегации ¡a (%) и время наступления максимальной амплитуды агрегации - ta (в минутах).

Адгезивные белки. Функционально уровень ФВ (RiCoA) определяли по методу, описанному И. А. Беспалько (1985). Функционально фибриноген (СоА) определяли коагуляционным методом по Clauss. Иммунологически ФВ (Ag), фибриноген (Ag) и фибронектин определяли иммуноферментным методом (ELISA), используя стандартные наборы с моноклональными антителами.

Исследование вязкости крови и плазмы проводили на ротационном вискозиметре системы В. Н. Захарченко со свободно плавающим цилиндром в диапазоне скоростей сдвига от 0,3 до 150 с"1.

Исследование показателей липидного обмена. Общий холестерин, триглицериды (ТГ) и холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) сыворотки крови определяли энзиматическим методом - с использованием стандартных наборов реактивов фирмы Roche Diagnostica. Изменение оптической плотности наблюдали на спектрофотометре фирмы Opton, ФРГ, при длине волны 365 и 340 нм. Содержание холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) проводили расчетным путем по формуле: ХС ЛПНП-ХС общий - (ХС ЛПВП+ТГ/5), где ТГ/5 -содержание холестерина в ЛПОНП. Индекс атерогенности рассчитывали по

формуле: ИЛ»(ХС общий - ХС ЛПВП)/ХС ЛПВП.

В каждой серии определений использовали стандартную сыворотку фирмы Roche на холестерин, триглнцериды.

Статистическая обработка данных. Достоверность различий между группами оценивали по критерию Стьюдента и X'. Проводился также корреляционный анализ. Данные обрабатывались на компьютере в системе dBase HI plus совместно с В. М. Шматиковым.

Результаты и их обсуждение

Состояние тромбоцитарного гемостаза у больных острым инфарктом миокарда, стенокардией н в контрольных группах.

Первым этапом настоящей работы явился поиск методов, наиболее чувствительных и простых для выявления патологической активации тромбоцитарного гемостаза у больных ИБС.

Как видно из таблицы 1, морфология тромбоцитов (фиксированных для исследования в сканнирующем электронном микроскопе, сразу после забора крови) не огличалась у больных инфарктом миокарда и в контрольной группе. Возрастных измененийформы тромбоцитов также не было отмечено. Во всех группах обследованных большинство тромбоцитов было представлено неактивированными гладкодискоидными формами, процент которых превышал в среднем 70% как у здоровых, так н у больных ОИМ. Остальные тромбоциты были представлены сферами, тромбоцитами с отростками, пузырями на поверхности и другими резко деформированными формами.

Напротив, различия между больными ОИМ, стенокардией и контрольными группами были резко выражены при изучении реакции . тромбоцитов, контактирующих с чужеродной поверхностью (стеклом) (рис. I).

Адгезивность, распластывание и реакция освобождения гранул оказались значительно повышены у больных ИБС по сравнению со здоровыми людьми. Верхние границы нормы (М+2е>) показателей ядгезивности. распластывания и реакции освобождения гранул из тромбоцитов были превышены у 30-70% больных ОИМ и стенокардией и

ни у одного человека из контрольной группы Б. Но всем показателям различия высокодостоверны при сравнению с контролем как методом Стьюдента, так и по> методу X' (р<0,001). Между группами больных ОИМ

Таблица 1.

Состояние тромбоцитарного гемостаза у больных ОИМ н стенокардией.

Исследуемые показатели Контрольная группа Б Больные ОИМ Больные стенокардией

Гладкодискоиднке формы, % 74,5 »3,3 76,9 »1,3 - -

Показатель адгезивности 11,1 »0,9 17,8 »1,3» 18,7 »0,9»

Показатель распластывания 4,1 »0,6 10,9 »1,1* 10,8 »0,8*

Дегранулированные формы, % 6,9 »1,0 28,9 »3,5* 13,7 »1,8*

АДФ 10-зМ агрегация ¡а, % 61,2 »4,3 54,6 »4,0 55,7 »1,1

?а, мин 4,6 »0,3 4,1 »0,5 4,9 »0,1

АДФ Ю-^М агрегация ш, % 29,5 »8,4 18,3 »5,1 35,1 »2,4

Ха, мин 2,4 »0,6 1,9 »0,5 3,7 »0,2

Спонтанная агрегация (ИСА) 0,86 »0,02 0,79 »0,04 0,83 »0,32

Фибриноген (СоА), % 257,7 »9,2 429,0 »16,1 322,7 »6,9

Фибронектин (Ад), нг/мл 323,0 »7,6 542,5 »12,7»

Фактор Биллеоранда А«, % 126,0 »12,6 258,0 »20,0»

ГУ СоА, % 135,9 »6,8 258,3 »6,9 264,6 »21,5*

р < 0,001 по сравнению с контрольной группой.

и стенокардией при контакте со стеклом различия определялись только по показателю реакции освобождения гранул из тромбоцитов, который превышал верхнюю границу нормы у 70% больных ОИМ и у 30%

I- •••! контрольная группа А ^^ Стенокардия

ЕШ контрольная группа Б ЦЦ ОИМ

Рис. 1. Реакции тромбоцитов при контакте с чужеродной поверхностью

больных стенокардией (р<0,001, X' ).

В группах больных ОИМ и стенокардией средние значения максимальной амплитуды агрегации (¡а) не отличались от нормы (табл. 1)

однако время достижения максимальной амплитуды (1а) у больных ОИМ было короче, чем у больных стенокардией (р < 0,05).

Достоверная спонтанная агрегация (ИСА < 0,7) определялась у 36% больных ОИМ и только у одного из 28 обследованных больных стенокардией. Средние значешы ИСА не различались у больных ИБС и в контроле (табл. 1).

Адгезивные белки. Фибриноген, фактор Виллебранда, г. также фибронектин оказались достоверно повышенными у больных ИБС (табл. 1). Значения фактора В ллебранда (ШСоА) не различались у больнкх ОИМ и стенокардией, но с высокой степенью достонерност:! превышали

его средние значения в контрольных группах. Верхняя граница ФВ (200%) была превышена у 55% больных ОИМ и у 64% больных стенокардией. С возрастом уровень ФВ (RiCoA) повышался - его значения в контрольной группе Б (135,9*6,8) были достоверно выше, чем в контрольной группе А (115,4*4,3)

В литературе имелись сообщения о влиянии адреналина на уровень ФВ (G. I. С. Ingram, 1966). Поэтому повышение ФВ у больных ОИМ и стенокардией могло быть связано не с самим заболеванием, а с болевым синдромом. Для проверки этого предположения ми обследовали контрольную группу В - пациентов, ностушшших и неврологическое отделение с выраженными болями корешкового генеза. Уровень ФВ в этой группе не отличался достоверно от его значения в контрольной группе Б. Таким образом повышение ФВ в плазме больных ИБС связано, вероятно, с самим заболеванием.

В работе были проанализированы взаимосвязи между изучавшимися показателями тромбоцитарного гемостаза. Наиболее существенными нам представляются следующие. Достоверная корреляция была между уровнем ФВ и фибриногеном в плазме (r»0,42, р <0,01). Очень тесная корреляция определялась между адгезивностью и фактором Виллебранда при определении его обоими методами. Так коэффициент корреляции между ПА и ФВ (Ag) составил 0,93. Взаимосвязь была также между фактором Виллебранда и распластыванием тромбоцитов. Эти факты согласуются с имеющимися литературными данными о роли фактора Виллебранда в адгезии и распластывании тромбоцитов (Н. V. Stel et al, 1985 и другие).

Уровень ХС ЛПВП коррелировал со временем достижения максимальной амплитуды агрегации при индукции ристомицином, то есть, чем выше был уровень ХС ЛПВП, тем ниже была скорость образования агрегатов тромбоцитов. Уровень ХС ЛПНП напротив, прямо коррелировал со способностью тромбоцитов к адгезии и распластыванию. Эти взаимосвязи были не столь тесными, как между адгезивностью, распластыванием и фактором Виллебранда. При этом уровень ФВ не коррелировал с показателями липидного обмена. Описанные выше факты позволяют предположить, что и липиды, и фактор Виллебранда могут влиять на способность тромбоцитов к активации, однако, влияние фактора Виллебранда более выражено.

Кроме того, тесная взаимосвязь была обнаружена между ФВ и

вязкостью плазмы (г»0,82).

Таким образом, проведенные исследования тромбоцитарного гемостаза у больных ИБС показали, что морфология циркулирующих тромбоцитов не изменена, одна ко при контакте с чужеродной поверхностью выявляется резкая активация тромбоцитов больных ИБС по сравнению со здоровыми людьми. Наиболее чувствительными методами, среди исследованных, для выявления патологической активации тромбоцитарного гемостаза, являются исследованиие адгезивностн, распластывания тромбоцитов. Кроме того, у больных ОИМ п стенокардией определяется значительное повышение содержания в плазме фибрипогена и фактора Виллебранда, которые могут играть важную роль в активации тромбоцитов. Уровень этих белков в плазме коррелирует с ее вязкостью.

Ф

Состояние тромбоцитарного гемостаза и липндного обмена у больных с различными клиннко-патогенетическими формами стенокардии.

Для того, чтобы сопоставить состояние тромбоцитарного гемостаза с возможным механизмом возникновения эпизодов ишемии миокарда были обследованы различные группы больных, различавшиеся по клинической картине, результатам суточного моннторнропання ЭКГ, данным коронарографии, реакции на физическую нагрузку при велоэргометрии.

Прогрессирующая н стабильная стенокардия. В настоящей работе под прогрессированием стенокардии мы понимали внезапное учащение приступов стенокардии напряжения (уменьшение толерантности к физической нагрузке), присоединение или учащение приступов стенокардии покоя. Всего в работе было обследовано 186 больных стабильной и 92 с прогрессирующей стенокардией.

Прн прогрессированнн заболевания резко повышался уровень фактора Виллебранда (рис. 2). Причем при прогрессировал!«! стенокардии напряжения его уровень поднялся с 216,0115,6% до 263,8119,4% (р<0,05). Значительно более резкое повышение ФВ наблюдалось при учащении (или появлении) приступов стенокардии покоя: с 227,5113,8 до 426,4126,2% (р<0,001) (рис. 3). Уровень липидов не различался п этих двух подгруппах независимо от фазы заболевания.

Полученные нами данные об активации тромбоцитарного гемостаза

300

v i a о m

M 200

8 s я

V

В

в 100 ь

о в

i ¡1

I"

ia ta / ia ta / ФВ

А Д Ф- агрегация ристомииин-агрегаиии I Фибриног< Холестерин

ремиссия 0 прогрессиро&ание

Рис. 2. Показатели липиЭного обмена и тромбоцитарного гемостаза у больных стенокардией 6 периоды ремиссии и прогрсссироБайиа заболевания

ири прогрессировании стенокардии принципиально согласуются с работами других авторов. Косвенным подтверждением активации тромбоцитов у больных с нестабильной стенокардией является тот факт, что именно у этой категории больных эффективно применение дезагрегантов. (J. Caims el al, 1985)

У многих больных с нестабильной стенокардией находили нарушение целостности эндотелия над бляшкой, ее изъязвление, трещины в бляшке (М. J. Davies el al, 1986). Теоретически это может способствовать выбросу фактора Виллебранда, стимуляции адгезии, агрегации тромбоцитов. Последнее может приводить к образованию на поверхности бляшки агрегатов тромбоцитов, нарушающих кровоток, и к появлению приступов

Рис. 3. Динамика уровня фактора Виллебранда В плазме при разных формах прогрессироБания стенокардии

стенокардии покоя. Эти соображения подтверждаются результатами настоящей работы. Наибольшие изменения гемостаза наблюдались у тех больных, у которых прогрессирование заболевания сопровождалось появлением или учащением болей в покое.

Таким образом, липиды являются достаточно стабильным показателем, тогда как тромбоцитарный гемостаз активируется при прогрессировании заболевания, особенно при появлении или учащении приступов стенокардии покоя.

Различные формы стабильной стенокардии. Наиболее выраженные различия между группами выявлялись по среднему уровню ФВ. Его значения были наиболее высокими у пациентов со стенокардией напряжения в случае сочетания со стенокардией покоя (265,0*36,1%)

Различия, однако, н ^подались и между различными функциональными классами стенокардии только напряжения. Так, уровень ФВ у больных со стенокардией Ш-1У ф. кл. составил 237,0*13,0, а у

больных 1-Й ф.кл. - 161,0*9,3 (р < 0,001). Связь между уровнем ФВ н толерантностью к физической нагрузке можно объяснить двумя причинами. Первым объяснением может быть повышение вязкости крови. Действительно, в работе была выявлена тесная корреляция между ФВ п вязкостью плазмы. С другой стороны, выделение тромбоцитами при активации вазоконстрикторов может приводить не к полному, а к "подпороговому" спазму, который не провоцирует приступы в покое, но уменьшает толерантность к физической нагрузке (Е. ВгаштаМ, 1988). Результаты настоящей работы указывают на то, что при повышении уровня ФВ в плазме вероятны оба механизма.

Уровень общего ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП не отличался достоверно в группах больных с разной толерантностью к физической нагрузке

Среди всех обследованных нами больных стенокардией, приступы болей только в покое (спонтанная стенокардия) были у 7 человек. Несмотря на относительно небольшое число пациентов, эта подгруппа заслуживает, на наш взгляд, особого внимания. Средние показатели фактора Виллебранда (194,0*31,2) и атерогенных липопротеидов были низкими в этой подгруппе, но у двух пациентов наблюдалась четкая активация тромбоцитарного гемостаза. Хороший клинический эффект у этих двух больных был достигнут при комбинированном назначении антагонистов кальция и дезагрегантов. У остальных пациентов со спонтанной стенокардией эффект достигался монотерапией небольшими дозами антагонистов кальция. Сказанное позволяет предположить, что в патогенезе спонтанной стенокардии ведущим может быть один из двух механизмов: преимущественно нейрогенный спазм либо возникновение тромбошггарных агрегатов. При агрегации тромбоциты, выделяя ыазоконстрикторы, могут дополнительно суживать просвет сосуда. Приведенные клинические наблюдения указывают, однако, на возможность вазоспастических реакций без участия тромбоцитов, вероятно, за счет активации а-адренорецепторов. На наш взгляд, терапия больных спонтанной стенокардией должна быть дифференцированной - в зависимости от того, есть ли активация тромбоцитарного гемостаза.

Влияние физической нагрузки на состояние тромбоцитарного гемостаза было изучено у 20 больных стенокардией и у 10 здоровых людей.

Известно, что у некоторых больных приступы стенокардии могут возникать не на высоте нагрузки, а после нее. Механизм этих приступов, мало изучен. Мы предположили, что причиной таких отсроченных болей может быть активация тромбоцитарного гемостаза при физической нагрузке. Это предположение подтверждалось сообщением о том, что уровень ФВ в плазме может повышаться после нагрузки (V. ВгогхЫе, 1077 и другие). В настоящей работе исследования тромбоцитарного гемостаза проаоднлн пепосредстпенно перед пелоэргометрией н сразу после прекращения нагрузки. В среднем ни по одному из исследованных показателей достоверных различий до и после зелоэргометрин не было.

Таблица 2.

Уровень фактора Виллебранда (ШСоЛ) у больных стенокардией до и после велоэргометрии в зависимости от динамики клинической картины.

Фактор Виллебранда (ШСоА), % Подгруппа 1 Подгруппа 11 11 р (п-5) (п—15)

До ВЭМ 297,4 »18,3 225,0 »29,6

После ВЭМ 546,8 »101,7 229,0 »35,4 < 0,01

Р < 0,05

Анализ клинической картины до и после физической нагрузки показал, что у 5 из обследованных больных резко, более чем в 2 раза, учащались приступы стенокардии. У остальных 15 пациентов характер болей и их частота не менялись (подгруппа II). Исходный уровень ФВ не различался в этих подгруппах. Однако после нагрузки в подгруппе I его среднее значение резко повысилось. В отличие от этого, значения ФВ в подгруппе И не менялись после нагрузки (табл. 2). Приведенные данные позволяют выделить группу больных стенокардией у которых после нагрузки происходит выброс в плазму фактора Виллебранда, сопровождающийся учащением приступов болей. Мы полагаем, что это может быть одним из в. зможных механизмов появления отсроченных болей после нагрузки. Мы не можем, однако, судить об истинной частоте таких больных среди всех пациентов со стенокардией так как отбор больных для ВЭМ не был рандомизированным.

Суточное моннторированке ЭКГ было проведено у 88 больных стенокардией для более точного разделения больных на группы в зависимости от возможного механизма возникновения эпизодов ишемии.

Таблица 3.

Показатели тромбоцнтарного гемостаза и липндного обмена у больных с разными типами ишемии (по данным суточного мониторирования

ЭКГ)

Исследуемые показатели Подгруппа Т (п-22) Подгруппа С (п*66) Р

Фактор Виллебранда (ИСоА), % 207,0 »23,9 277,6 »16,8 < 0,02

Фибриноген (СоА), мг% 323,5 »20,9 320,8 »12,2

Гематокрит, % 43,6 »0,9 47,2 »1,1

АДФ 10-зМ ¡а, % 60,5 »3,2 58,7 »1,5

1а, мин 5,1 »0,3 5,2 »0,2

Ристомицин- ¡а, % 74,4 »2,4 76,3 »2,8

Ш, мин 4,6 »0,5 4,6 »0,3

ХС общий, мг% 277,3 »12,00 257,1 »9,2

ХС ЛПНП, мг% 206,0 »11,8 174,5 »8,4 < 0,05

ХС ЛПОНП, мг% 29,9 »2,6 344,4 »2,6

ХС ЛПВП, мг% 40,2 »2,4 47,0 »2,9

Триглицериды, мг% 148,1 »15,9 177,2 »11,1

Ивдекс атерогенности 6,4 »0,6 5,3 »0,4

Индекс атерогенности 6,4 »0,6 5,3 »0,4

При просмотре суточной записи ЭКГ учитывались как болевые, так и безболевые формы ишемии миокарда. В зависимости от результатов мониторирования, больные были разделена на две подгруппы. В подгруппу Т вошли те пациенты, у которых всем приступам болей и

эпизодам ишемии предшествовало увеличение ЧСС (22 человека). В подгруппу С вошли все остальные больные, т. е. те, у кого хотя бы один из эпизодов болей или безболепой ишемии возникал спонтанно, без предшествующей тахикардии (66 человек). При таком делении подгруппу Т составили те пациенты, у которых причиной всех приступов ишемии было повышение потребности миокарда в кислороде, а подгруппу С - те, у кого причиной хотя бы части приступов можно ожидать нарушение доставки кислорода. Поскольку при таком делении не учитывались колебания АД, в данную работу не включали пациентов со стойкой артериальной гипертонией. Однако теоретически нельзя исключить, что в подгруппу С попали и какие-то больные, у которых приступы ишемии, провоцировались подъемом АД. Тем не менее, разделение больных по результатам суточного мониторирования ЭКГ позволило получить четкие различия между группами.

Средний возраст, давность заболевания, толерантность к физической нагрузке не различались в этих подгруппах. Достоверные различия определялись при исследовании гемостаза и липидного обмена. В подгруппе Т уровень фактора Виллебранда был ниже, чем в подгруппе С (табл. 3). Обратная картина выявляется при анализе липидного обмена в этих группах: в подгруппе Т был выше уровень агерогенных липопротеидов по сравнению с подгруппой С (табл. 3).

При отдельном подсчете показателей у больных с болевыми и безболевыми приступами ишемии миокарда в подгруппах Т а С принципиальных различий по уровню липидов и показателей тромбоцитарного гемостаза в зависимости от характера приступов получено не было.

Анализ изменений тромбоцитарного гемостаза, липидного обмена у больных с болевыми и безболевыми формами ишемии позволяет сделать следующий выводы. У тех больных, у которых всем приступам стенокардии и (или) безболевой ишемии миокарда предшествовало увеличение ЧСС, наблюдались достоверно более выраженные изменения тромбоцитарного гемостаза и менее выраженные изменения липидного обмена по сравнению с теми пациентами у которых хотя бы один приступ возникал спонтанно (без предшествующей тахикардии).

Как объяснить полученные данные? Более выраженные изменения тромбоцитарного гемостаза у пациентов с приступами стенокардии покоя

согласуются с имеющимися экспериментальными данными: тромбоциты, агрегируя и выделяя вазоспастические вещества, могут внезапно нарушить коронарный кровоток (C.T.Sherman et al, 1986 и другие). Несколько неожиданным было то, что у прогностически более тяжелых пациентов (с сочетанием эпизодов ишемии напряжения и покоя) уровень атерогенных липопротеидов оказался ниже, чем у больных клинически менее тяжелых (с эпизодами только ишемии напряжения). Вместе с тем известно, какую важную роль играют атерогенные липопротеиды в развитии атеросклероза (Е. Brounwald, 1988). При этом, самостоятельная роль активации тромбоцитов в атерогенезе не ясна. Для выявления реальной степени развития атеросклероза коронарных артерий в этих подгруппах больных мы использовали метод коронарографии.

Коронарографмя была проведена у 69 больных стенокардией. Результаты коронарографии оценивались двумя независимыми экспертами после чего они были сопоставлены с показателями тромбоцитарного гемостаза и липидного обмена. Учитывалось количество артерий со стенозом больше 50%, наличие стеноза ствола левой коронарной артерии. Среднее число пораженных артерий з подгруппах Т и С оказалось одинаковым (2,4). Это. позволяет предположить, что и гиперлипидемия, и активация тромбоцитовв могут иметь самостоятельное значение в развитии атеросклероза. Помимо количества стенозированных артерий, оценивали также и тип атеросклеротического поражения: локальный или диффузный. У 15 пациентов экспертами было отмечено диффузное поражение коронарных артерий. Эта качественная экспертная оценка подразумевала наличие множественных стенозов, неровность контуров сосудов в дистальных отделах. У больных с диффузным поражением значения фактора Виллебранда в плазме составили 276,9*21,5%,, тогда как у остальных больных 223,4*13,5% (р<0,05). Достоверных различий между этими группами по уровню различных липидов не было получено.

В то же время уровень ХС ЛПНП был достоверно выше (227,7» 19,5 мг%) у пациентов с поражением ствола и 3 артерий по сравнению с теми, у кого был стенозирован 1 сосуд (169,9*17.1 мг%)

Таким образом, у больных с высоким уровнем ФВ в плазме чаше встречается диффузный тип поражения, а у больных с высоким уровнем атерогенных липопротеидов - множественные локальные стенозы.

Все сказанное позволяет предположить существование по крайней

мере двух разных путей прогрессировання атеросклеротического процесса

Таблица 4.

Эффективность р-блокаторов у больных стенокардией в зависимости от исходных показателей тромбоцитарного гемостаза и липндного обмена

Исследуемые показатели Хороший клинический эффект Без существ, эффекта Р

АДФ 10-зм ¡а, % 54,8» 5,0 56,5» 2,3

1а, мин 4,3» 0,6 5,4» 0,4

Ристомицин- 1а, % 73,7» 1,5 78,5» 2,1

Ы, мин 4,6» 0,2 3,3» 0,2 < 0,001

Фактор Виллебранда (ШСоА), % 232,0» 8,5 311,0» 12,0 < 0,001

ХС общий, мг% 263,9» 18,7 248.4» 13,4

ХС ЛПНП, мг% 190,5» 22,4 179,0» 16,7

ХС ЛПОНП, мг% 32,4» 3,6 35,7» 4,4

ХС ЛПВП, мг% 41,0» 4,1 37,0» 2,6

Траглицериды, мг% 172,0» 16,7 179,8» 23,0

Эффективность различных методов лечения

Мы проанализировали ретроспективно эффективность пролонгированных нитратов (сустак, нитронг, нитросорбид), р-адрено-блокаторов (пропранолол, атенолол) и антагонистов кальция (нифеднпнн) у больных стенокардией в зависимости от исходных показателей тромбоцитарного гемостаза. Эффект от терапии оценивался как хороший в тех случаях, когда у больного полностью исчезали затяжные ангинозные приступы, а короткие прг гупы, снимаемые нитроглицерином, уменьшались не менее, чем в 3 раза. Остальных больных относили к группе без существенного клинического эффекта. Дозы препаратов

подбирались индивидуально. Агрегация тромбоцитов не различалась существенно в группе больных с хорошим эффектом от р-блокаторов и у остальных пациентов. Уровень ФВ в плазме был ниже у больных с хорошим эффектом по сравнению с пациентами без эффекта от лечения (табл. 4). Противоположная тенденция заметна при оценке общего холестерина и ХС ЛПНП: нх уровень несколько выше у пациентов с хорошим эффектом.

Таблица 5.

Эффективность нитратов у больных стенокардией в зависимости от исходных показателей тромбоцитарного гемостаза и лнпидного

обмена.

Исследуемые показатели Хороший клинический эффект Без существ, эффекта Р

АДФ 10 зм 1а, % 50,0» 5,3 56,6» 2,4 -

1а, мни 3,81 0,5 5,0» 0,3

Ристомицин- ¡а, % 72,3» 3,4 78,2» 3,1

Ш, мин 3,6» 0,6 3,0» 0,3

Фактор Виллебранда ШСоА), % 181,5» 16,0 296,0» 19,6 < 0,001

Фибриноген (СоА), мг% 320,5 » 25,1 309,5» 16,4

ХС общий, мг% 247,1» 13,5 243,0» 13,2

ХС ЛПНП, мг% 171,7» 14,0 172,1» 15,2

ХС ЛПОНП, мг% 30,5» 4,7 36,8» 3,7

ХС ЛПВП, мг% 46,7» 3,7 35,3» 2,1 <0,02

Трнглицсриды, мг% 171,1» 22,9 188,6» 18,8

Эффективность коринфара также не зависела от исходных показателей агрегации тромбоцитов. Фактор Виллебранда также был значительно ниже (219,7*26,5%) у той группы больных, где коринфар

оказывал заметное действие, по сравнению с остальными пациентами (334,1*40,2%, р<0,05).

Действие нитратов также зависело во многом от того, каков был исходный уровень ФВ; у пациентов с хорошим эффектом его значение существенно меньше, чем у больных без эффекта (табл. 5).

Помимо ФВ, достоверно отличался только уровень ХС ЛПВП; он был ниже у больных без клинического эффекта (табл. 5), но сравнению с пациентами с эффектом от нитратов.

Эффективность комбинированной терапии также существенно зависела от исходных значении ФВ. Так, сочетание нитратов, |5-блокпторов и корннфара оказывало хорошее действие в тех случаях, когда средний уровень ФВ составлял 239,8*37,4% и значительно меньшее при значениях 382,1*50,5% (р<0,05).

Приведенные результаты согласуются с данными о состоянии тромбоцитарного гемостаза и липидного обмена у больных с разными патогенетическими формами стенокардии. Действительно, если приступы стенокардии вызываются повышением потребности миокарда в кислороде на фоне его неадекватной доставки из-за атеросклеротнческого поражения стенок сосудов, весьма эффективно, как известно, применение ¡1-адреноблокаторов. Именно у таких пациентов, по нашим данным, оказались мало измененными показатели тромбоцитарного гемостаза и более выраженными были изменения липидного обмена. Если же приступы стенокардии (или безболевой ишемии) возникали спонтанно у больных без четких изменений гемостаза и липидного обмена, логично предположить в их основе нейрогенные ангиоспастические реакции на фоне молонзмененных коронарных артерий. Действительно, именно у этой группы пациентов мы наблюдали хороший эффект от небольших доз коринфара. С другой стороны, если приступы стенокардии провоцируются образованием микроагрегатоп тромбоцитов, возникают на фоне высокого уровня ФВ и вязкости крови, то трудно ожидать хорошего эффекта от антиангштальной терапии без устранения основных причин. Это подтверждается приведенными выше данными об эффективности антиангиналыюй терапии. Традиционное применение дезагрегантов не всегда дает желаемый эфч>ект. Возможно, это связано с тем, что дезагреганты воздействуют только на отдельные звенья тромбоцитарнот гемостаза. Так, в работе показано, что наиболее широко применяемый

аспирин снижает агрегацию тромбоцитов, индуцированную АДФ, адреналином, не влияя на ристомицин-индуцированную агрегацию, адгезию, распластывание тромбоцитов, уровень ФВ в плазме.

В работе были получены данные о том, что, в отличие от аспирина, тиклнд может снижать адгезию тромбоцитов (табл. 6). Возможно, применение тиклида окажется более эффективным. Однако в этот препарат, как и другие, не влиял на уровень фактора Виллебранда в плазме. Снижение же уровня этого белка в плазме у больных ИБС представляется нам чрезвычайно важным по нескольким причинам. Во-первых, высокая концентрация ФВ может вызывать активацию тромбоцитов. Во-вторых, ФВ, являясь крупномолекулярным белком, может влиять на вязкость плазмы. Действительно, в настоящей работе была обнаружена тесная взаимосвязь между уровнем ФВ и вязкостью плазмы. Показано, что применение плазмафереза при высокой вязкости плазмы может быть весьма эффективным (А. Э. Радзевнч, 1989 и другие).

Таблица 6

Влияние аспирина и тиклида на показатели тромбоцитарного гемостаза.

Исследуемые показатели асп! до лечения ирин после лечения Тик ДО лечения :лид после лечения

АДФ 10-Зм агрегация ¡а, % 73,6 »2,0 37,3 »5,5* 57,7 »4,1 41,9 »3,9*

Ш, сек 3,3 »0,2 4,0 »0,3 5,3 »0,4 4,2 »0,6

Рнстомнцин агрегация ш, % 83,7 »4,3 84,5 »3,0 77,7 »5,2 73,4 »4,5

1а, сек 2,7 »0,3 2,8 »0,3 4,7 »0,5 4,3 »0,5

Показатель адгезивности 14,6 »1,1 15,1 »1,3 18,7 »2,1 12,0 »0,9*

Распластывание, % ■ 47,2 »3,6 50,6 »3,8 49,6 »3,4 42,9 »2,8

Дегрануляция, % 17,3 »3,7 17,7 »4,3 10,1 »1,4 9,7 »1,6

Фактор Виллебранда, (тСоА), % 211 »27 205 »29 194 »25 202 »24

* - р < 0,01 по сравнению с уровнем до лечения.

Среди больных стенокардией, включенных в настоящую работу, у 45 человек было проведено лечение методом плазмафереза. После курса плазмафереза значительно снижалась адгезивность, распластывание тромбоцитов, вероятно, как следствие уменьшения уровня ФВ в плазме (табл. 7).

Таблица 7

Показатели тромбоцитарного гемостаза в процессе лечения больных стенокардией методом плазмафереза.

Исследуемые показатели До лечения После лечения Р

Показатель адгезивности 25,3* 1,9 10,1* 2,2 < 0,001

Распластывание, % 62,4* 2,0 44,8* 6,3 < 0,02

Дегрануляция, % 17,4* 3,1 5,8* 3,0 < 0,02

Фактор Виллебранда, (ШСоА), % 345 *14 209 *13 < 0,001

Мы проанализировали динамику лабораторных показателен у больных стенокардией в зависимости от клинического эффекта плазмафереза. Исходный уровень холестерина н различных липопротеинов не различался в группах больных с разным клиническим эффектом от плазмафереза. Существенные различия между этими группами наблюдались по исходному уровню и динамике ФВ. Пациенты, у которых наблюдался хороший эффект от плазмафереза исходно имели более высокий уровень фактора Виллебранда в плазме (384,0» 17,9%) по сравнению с остальными больными (280,4*21,1%, р<0,001), причем, снижение его в процессе лечения также было более существенным. В группе больных с эффектом от курса плазмафереза'значения ФВ после лечения составили 186,6*14,8, а у пациентов без эффекта - 256,2* 20,1 (р<0,01).

Для более полного истощения запасов ФВ в эндотелиальных депо, у 5 пациентов с частыми приступами стенокардии и исходно высоким уровнем ФВ, мы применили следующую модификацию плазмафереза. Перед очередным сеансом плазмафереза больному вводили ДДАВГ1.

Предполагается, что этот препарат способствует выбросу ФВ из эндотелиального депо. Уровень ФВ у одного их пациентов достоверно не изменился после ДДАВП, тогда как у 4 больных значения ФВ повысились на 46-166'% (в среднем на 105%) с последующим резким снижением после проведенного плазмафереза. Относительно небольшое число наблюдений позволяет нам сделать лишь предварительные выводы. Применение ДЦАВП, вероятно, может быть использовано для более полного истощения запасов ФВ К как тест при решении вопроса о

необходимости продолжения лечения методом плазмафереза.

• » •

Таким образом, в результате проведенного исследования нам удалось разделить всех больных стенокардией на две принципиальные группы, одна из которых характеризовалась преимущественным изменением тромбоциТирного гемостаза, а во второй наблюдалось преимущественное изменение липидного обмена. Исходя из литературных данных, можно было предположить, что в группах больных с гиперлипидемией будет более выражен атеросклероз. Однако результаты коронарографии показали, что количество пораженных артерий было одинаковым в этих группах, что позволяет сделать вывод о том, что активация тромбоцитарного гемостаза также может быть связана с формированием бляшки. Более того, видимо, тип атеросклеротического поражения зависит от пускового механизма. 'Диффузный тип поражения наблюдается в основном у больных с высоким уровнем фактора Виллебранда, тогда как у больных с гиперлипидемией наблюдаются преимущественно локальные стенозы. Различия между этим вариантами развития ИБС не сводится тольхо к типу атеросклеротического поражения, но могут сказываться и на клинической картине заболевания. В тех случаях, когда у пациентов отсутствует активация тромбоцитарного гемостаза, в клинической картине заболевания преобладают приступы стенокардии напряжения, поддающиеся обычно антнангинальной терапии. Повышенный выброс фактора Виллебранда в плазму при повреждении эндотелия ведет к активации тромбоцитарного гемостаза и повышению вязкости. Это, в свою очередь, приводит к появлению приступов стенокардии покоя и уменьшению толерантности к физической нагрузхе. Традиционная антиангинальная терапия оказывается малоэффективной у

болышх с высоким уровнем фактора Виллебранда. Средством выбора у таких пациентов на данном этапе является проведение плазмафереза на фоне активной дезагрегантной терапии.

Указанные два пути патогенеза ИБС не являются взаимоисключающими. Чаще всего, в той или иной степени, задействованы оба механизма. Однако выделение ведущего звена патогенеза позволяет выработать оптимальную тактику ведения пациента а каждом конкретном случае.

Выводы

1. Проведенные исследовании тромбоцнтарного гемостаза показали, что у больных ишемнческой болезнью сердца, по сравнению со здоровыми людьми, морфология циркулирую«!«" тромбоцита ::г изменена, однако, при контакте тромбоцитов с чужеродной поверхностью выявляется их резкая активация: повышена адгезпмюстъ, рисплр.стынание, реакция освобождения гранул. При остром инфаркте миокарда, ре:ие у больных стенокардией, ускоряется время образования индуцированных агрегатов тромбоцитов, а также появляется их спонтанная агрегация.

2. В плазме болышх ишемнческой болезнью сердца определяется значительное повышение содержания п плазме фибриногена и, особенно, фактора Виллебранда, что может играть важную роль в активации тромбоцитов. Уровень этих белков в плазме высоко коррелирует с адгезивностыо, распластыванием тромбоцитов, а также с вязкостью плазмы.

3. Активация тромбоцнтарного гемостаза нарастает при прогрессированин стенокардии, особенно, при учащении приступов стенокардии покоя. При этом показатели липидного обмена в большинстве случаев остаются стабильными.

4. У больных стабильной стенокардией напряжения П1-1У функционального класса изменения тромбоцнтарного гемостаза более выражены, чем у больных со стенокардией 1-11 функционального класса. Наибольшие изменения п моста за наблюдались при сочетании стенокардии напряжения и покоя.

5. Выделена группа болышк стенокардией, у которых после нагрузки происходит выброс в плазму фактора Виллебранда, сопровождающийся учащением приступов болей; у других пациентов со

стенокардией уровень фактора Внллебравда и частота приступов не менялись после нагрузки.

6. Сопоставление показателей тромбоцнтарного гемостаза, липндного обмена и данных суточного мониторирования ЭКГ показало, что при наличии у больных только стенокардии (ишемии) напряжения, более выражены изменения липидного. обмена, тогда как при наличии у пациентов приступов стенокардии (ишемии) покоя определяется большая активация тромбоцнтарного гемостаза.

7. По данным коронарографйи количество пораженных артерий не отличалось в группах больных с преимущественной активацией тромбоцнтарного гемостаза по сравнению с пациентами с дислнпопротеидемиен. Однако диффузный тип поражения коронарного русла чаще отмечался у больных с высоким уровнем фактора Внллебранда в плазме. В то же время, количество артерий с локальными стенозами повышалось в ростом концентрации ХС ЛПНП и плазме.

8. Из испытывавшнхся в работе дезагрегантов (аспирин, тиклнд, антуран), только тнклид снижает адгезивность тромбоцитов. При этом на уровень фактора Внллебранда в плазме этот препарат не оказывает влияния.

9. Применение плазмафереза позволяет снизить активацию тромбоцнтарного гемостаза: уменьшается адгезивность, распластывание тромбоцитов, реакция освобождения гранул и уровень адгезивных белков.

10. Эффективность янтианпшальных препаратов (нитратов, р~блокпторов, антагонистов кальция) ниже у больных стенокардией с высоким уровнем фактора Внллебранда в плазме. Напротив, применение плазмафереза наиболее эффективно именно у этой группы больных.

11. Полученные в настоящей работе данные позволяют выделить два варианта развития ишемнческой болезни сердца, один из которых связан преимущественно с повреждением эндотелия, ростом уровня фактора Внллебранда в плазме и активацией тромбоцнтарного гемостаза, а второй

с изменениями липидного спектра крови. Они отличаются друг от друга характером поражения коронарных артерий, клиническим течением заболевания и требуют различной тактики лечения.

Практические рекомендации.

1. Для выявления активации тромбоцнтарного гемостаза у больных

ИБС наиболее чувствительными методами являются: исследование факкцш Виллебранда, адгезивности н распластывания тромбоцитов, реакции освобождения гранул из тромбоцитов, а у больных инфарктом миокарда необходимо также исключение спонтанной агрегации тромбоцитов.

2. Исследование тромбоцитарного гемостаза показано всем больным стенокардией для выбора оптимальной тактики ведении больных. Прежде всего, подробная оценка тромбоцитарного гемостаза (си. п. 1) необходима у больных прогрессирующей стенокардией а также со стабильном стенокардией напряжения в сочетании со стенокардией покои.

3. Высокий уровень адгезивных белков в плазме, прежде всего, фактора Виллебранда, повышение вязкости плазмы являются показана-ши для проведения плазмафереза у больных стенокардией. Дли более по/инии истощенна запасов фактора Виллебранда в зпдотелпа.тьнмх депо перед сеансами плазмафереза возможно применение Ьдезамшш-З-Д-иргишш-вазопрессина.

4. При усилении агрегации тромбоцитов показано назначение дезагрегантов и контроль их эффективности лабораторными методами (индуцированная агрегация методом G. V. R. Вогп и спонтанная агрегация ни К. Wu и J. Ноак). При отсутствии эффекта от дезагрегантнон терапии и наличии у больных достоверной спонтанной агрегации (ИСД < 0,7), показано проведение плазмафереза.

5. При повышении у больных ИБС адгезивности тромбоцитов, а так:тсе после курса плазмафереза, препаратом выбора является тиклид

Список основных работ, опубликованных по теме диссертачии.

1. Upper surfaces of epithelial sheets of fluid lipid films are nonadhesive for platelets // Proc. Natl. Acad. Sci. USA - 1978 - v.76 - N 5 -p. 2303-2305 (в соавт. с L В. Margolis, J. M. Vasiliev, J. M. Gelfand)

2. Platelet adhésion to fluid and solid phospholipid membranes // Cell

- 1980 - v. 19 - p. 189-195 (в соавт. с L В. Margolis, A. N. Tikhonov).

3. Исследование морфологии тромбоцитов при помощи сканнирующен электронной микроскопии // Лаб. дело - 1982 - N 6 -с. 26-30 (в соавт. с 3. С. Баркаганом).

4. Влияние лиокаина на тромбоцитарный гемостаз // Кардиология

- 1982 - N 12 - с.79-82 (в соавт. с В.Н.Орловым, Л.Л.Кириченко, В. А. Горшковым).

5. Форма н распластывание тромбоцитов при остром инфаркте миокарда. Тезисы докладов зональной научно-Практической конференции "Мнкроциркуляторные аспекты сердечно-сосудистых заболеваний", Казань - 1982 - с. 31-32.

6. Морфологические типы тромбоцитов здоровых людей. В книге: "Современные проблемы сердечно-сосудистой патологии", М., "Наука" -1982 - с 37-39.

7. Морфофункциональные характеристики состояния тромбоцитов в норме и при остром инфаркте миокарда. Автореф. дисс. кавд. мед. наук // 1983 - 22 с.

8. Оценка состояния тромбоцитов при остром инфаркте миокарда // Кардиология - 1983 -т.23, N 7 - с.43-47 (в соавт. с В.Н.Орловым,

М. И. Васильевой).

9. Shape and spreading of platelets from the blood of patients with acute myocardial infarction // Thrombos. Haemost - 1984 - v. 52 - N 2 -p. 201-204. (в соавт. с V.N.Orlov, Z.S. Barkagan).

10. Исследование адгезии и распластывания тромбоцитов при помощи микроскопии с интерференционным контрастом в норме и у больных инфарктом миокарда // Лаб. дело -1986 - N 8 - с 476-479 (в соавт. с И. А. Беспалько).

11. Содержание фактора Внллебранда в плазме больных ишемической болезнью сердца // Тер. Архив - 1986 - N 3 - с. 57.-60 (в соавт. с В.Н.Орловым, И-А.Беспалько).

12. v. Willebrand factor in the blood of patients with coronary heart disease // IX World Congress of cardiology, Washington, 1986 - No 573 (в соавт. с 1. A. Bespalko).

13. Адгезия и распластывание тромбоцитов у больных с высоким содержанием в плазме фактора Виллебранда // Гематология и трансфузиология - 1986 - N 4 - с. 58-60 (в соавт. с И. А. Беспалько,

А. Б. Раскуражевым).

14. Сочетание второго типа ТАР-синдрома с дефицитом фактора X, иммунной недостаточностью и пролабированием митрального клапана // Тер. Архив - 1986 - N 9 - с. 137-141 (в соавт. с 3. С. Баркаганом.

И. В. Тамариным, Г. Б. Кондаковой и др.)

15. Роль фактора Виллебранда и тромбоцитов в патогенезе ишемической болезни сердца // Тезисы XIX Всесоюзного съезда

терапевтов, г.Ташкент 1987 г. - с.76-77 (в соавт. с В.Н.Орловым, И. А. Беспалъко)

16. Тромбоциты и фактор Виллебранда при ишемической болезни сердца // Сов. мед. - 1988 - N 1 - с.9-13 (в соавт. с В.Н.Орловым, И. А. Беспалько).

17. Особенности гемостаза и липидного обмена у больных с различными патогенетическими формами стенокардии // Кардиология -1990 - N 8 - с. 14-17 (в соавт. с В.Н.Орловым, А. В. Шпектором,

А. Б. Раскураясевым, С. С. Лекохмахер).

18. Фактор Виллебранда и ишемнческая болезнь сердца, возможности коррекции // Материмы Всесоюзного совещания "Совершенствование методов диагностики, лечения и диспансеризации больных гемофилией и болезнью Виллебранда" - Барнаул 1991 - с. 115116.

19. Platelet function and plasma lipid levels in patients with stable and unstable angina pectoris // Am. J. Cardiol - 1991 - v. 68 - p. 959-961 (в соавт. с A. V. Shpector, А. В. Raskuragev, S. S. Lekochmacher, I. A. Bespalko).

20. Влияние тиклопедина на тромбоцитарный гемостаз у больных ншемической болезнью сердца // Тезисы Российского национального конгресса "Человек и лекарство", 12-16 апреля 1992 г. - М. 1992 - N 150 (в соавт. с И.А. Беспалько, В.Г.Артамоновым).

ВНИИНМАШ Mik-kbs. у п. Шеногине. 4 Заказ № 050-02-1 Подписано к почлти 13.01.0? г. Тираж 150 экз.