Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Трансдермальные терапевтические системы на основе полимерной гидрофильной матрицы

На правах рукописи

Тохмахчи Виктория Николаевна

Трансдермальные терапевтические системы на основе полимерной гидрофильной матрицы

15 00 01 - технология лекарств и организация фармацевтического дела, 15 00 02 - фармацевтическая химия и фармакогнозия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

III

003167047

Москва - 2008 г

Диссертационная работа выполнена в Научно-техническом центре «Лекарства и биотехнология» (НТЦ «Лекбиотех»)

Научные руководители доктор химических наук, профессор Александр Евгеньевич Васильев доктор фармацевтических наук, профессор Иван Иванович Краснюк

Официальные оппоненты Доктор фармацевтических наук Виктор Владимирович Чистяков Кандидат фармацевтических наук Александр Иванович Бардаков

Ведущая организация Институт стандартизации и контроля лекарственных средств ФГУ НЦЭСМП Росздравнадзора

Защита состоится рьс&иЛ 2008 г в час на заседании

Диссертационного совета Д 208 040 09 при Московской медицинской академии им ИМ Сеченова (Москва, Никитский бульвар, 13)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии им И М Сеченова по адресу 117998, Москва, Нахимовский пр-т, 49 Автореферат разослан " £ " asi^cjtu-f 2008 г

Ученый секретарь Диссертационного Совета, доктор фармацевтических наук,

профессор

И

Садчикова Наталья Петровна

Актуальность темы. В мировой практике фармацевтического производства в последнее десятилетие наблюдается значительное увеличение выпуска препаратов с контролируемым высвобождением действующего начала, в первую очередь трансдермальных терапевтических систем (TTC) TTC созданы для длительного и непрерывного введения лекарственных веществ (JIB) в системное кровообращение с заранее заданной скоростью через неповрежденную кожу Использование TTC хроническими больными, позволяет им сохранять трудоспособность, а также существенно повышает качество жизни Практика их применения показала, что длительная трансдермальная подача веществ в концентрациях близких к минимальным терапевтическим, устраняет или значительно уменьшает их побочное действие Применение JIB в форме TTC может придавать им новые полезные свойства за счет использования технологии контролируемого высвобождения TTC удобны для применения больными, атравматичны и позволяют проводить непрерывную терапию в течение неограниченного времени при своевременной замене отработавших TTC на свежие Основной частью многих TTC являются полимерные матрицы различного характера, содержащие J1B

Цель и задачи исследования. Цель работы заключается в применении оригинальной высокоэффективной полимерной гидрофильной матрицы (ГМ) для создания на ее основе TTC с лекарственными веществами различной химической структуры и принадлежащих к различным фармако-терапевтическим группам

Для достижения цели работы необходимо было реализовать следующие задачи

□ применить конструкцию TTC, пригодную для ГМ,

□ обосновать выбор ЛВ для включения в TTC,

□ найти состав ГМ для использования в TTC с выбранными JIB,

□ получить с каждым JIB экспериментальные образцы TTC типа «лекарство в адгезиве» и определить состав матрицы, дающий наибольшую скорость

подачи данного JIB в опытах in vitro и обладающий оптимальным свойствами,

□ разработать методы изучения скорости подачи JÏB из TTC с ГМ в опыта m vitro (модифицированный тест растворения),

□ разработать методы количественного определения JIB в TTC и приемны растворах при изучении скорости подачи JIB in vitro

Связь работы с задачами фармацевтической науки. Диссертационна работа выполнена в НТЦ «Лекарства и биотехнология» по государственныр. заказам в рамках программ по созданию новых лекарственных препарате через новые лекарственные формы

Научная новизна работы заключается в создании TTC с выбранным JIB на основе ГМ, которая с незначительными вариациями состава може обеспечить непрерывную подачу в организм терапевтических концентраций JI без возникновения пиковых концентраций и эффекта первого прохождени через печень

Впервые получены TTC на основе ГМ, содержащие а2-адренобл<жато клонидин (основание и гидрохлорид), антиникотиновое JIB - цитизином НПВП диклофенаком (натриевая соль, кислота, диэтиламиновая соль) бензодиазепиновые транквилизаторы феназепам и диазепам Разработа модифицированный тест растворения для TTC с ГМ Получены ГМ различног состава с каждым из вышеперечисленных ЛВ, изучены свойства TTC с Г различной конструкции, составлены проекты ФСП для TTC с матрицам оптимального состава для вышеперечисленных ЛВ, разработана технологи получения TTC с ГМ на крупно-лабораторной установке и составлен соответствующие технологические регламенты

Практическая значимость работы заключается в

□ создании восьми новых TTC на основе ГМ с различными ЛВ,

□ разработке методов анализа TTC, составление проектов ФСП на вс разработанные TTC,

□ составлении регламентов получения TTC на крупнолабораторной установке,

□ составлении двух проектов общих фармакопейных статей 1) на TTC как ЛФ и 2) тест растворения для TTC

Доклинические и клинические испытания подтвердили целесообразность использования TTC с ГМ для непрерывной подачи в организм низких концентраций выбранных нами ЛВ с достижением положительного терапевтического эффекта при минимизации побочных эффектов

Положения, выносимые на защиту.

□ Использование ГМ для контролируемой трансдермальной подачи ЛВ

□ Получение и изучение in vitro TTC с широко применяемыми в медицине ЛВ

□ Разработка методов анализа TTC с ЛВ, в том числе модифицированного теста растворения для TTC через полимерные мембраны в различные среды

□ Разработка технологии получения TTC с ГМ

Апробация полученных результатов. Основные положения работы доложены на Российских национальных конгрессах "Человек и лекарство" (М, 1995,2002,2008 гг ), международном конгрессе по анализу лекарств (Брюссель, 1998 г), 24 и 28 Международных симпозиумах по контролируемому высвобождению биоактивных материалов (Стокгольм, 1997 г и Сан-Диего, США, 2001 г) и на научно-практическом семинаре «Стандартизация лекарственных форм» (Москва, 2008 г )

Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ Объем диссертации и структура Диссертационная работа изложена на 170 страницах печатного текста, содержит 66 таблицы и 55 рисунков Работа состоит из следующих основных частей введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, критического обсуждения собственных результатов и описания полученных TTC с ГМ (разделы, посвященные соответственно TTC с клонидином в двух формах, цитизином,

диклофенаком в трех формах, феназепамом и диазепамом), заключения, общи выводов, списка использованных источников, включающего 201 наименования Приложения 1, включающего таблицы с результатами количественног определения J1B в TTC, кинетики подачи JIB из TTC и результатам определения стабильности полученных образцов TTC

Основное содержание работы Материалы и методы исследования. В качестве J1B были выбраны клофели (ФС 42- 1776-91), цитизин (ФС 42-2791-91), диклофенак натрия (ФС 42-2824 92), диклофенак кислота и диклофенак диэтиламмониевая соль (по ВР5 2005 производитель Aarti Drugs ltd, Индия), феназепам (ФС 42-2411-99) и диазепа (ФС 42-2009-99)

Вспомогательными веществами служили поливинилпирролидон (ПВП (ВФС 42-2484-95 или НД 42-8482-98 для Коллидона F90 фирмы BASF) полиэтиленгликоль (ПЭГ400) (ФС 42-1242-96) и другие реактивы высоко степени очистки

Основные методы исследования УФ и ИК спектроскопия, ВЭЖУ тонкослойная хроматография (ТСХ), кинетика подачи JIB через полимерну мембрану, нанесение тонких регулируемых по толщине слоев растворов ГМ н пленку-подложку

Технология получения TTC. Опытные образцы TTC получали в небольши формах, установленных горизонтально Экспериментальные образцы ТТ получали методом полива или шпрединга растворов ГМ н крупнолабораторной установке с последующей сушкой полученного слоя д содержания летучих веществ 12-15%

Технология изготовления всех TTC была однотипна и отличалась основном количественными параметрами Полотно TTC после сушк ламинировали с антиадгезионным защитным слоем (силиконизированна пленка или бумага), который служил также одновременно жесткой осново TTC и отбрасывался перед аппликацией TTC на кожу Ламинированно полотно TTC разрезали на отдельные пластыри и упаковывали в саше и

полиплена, герметизируя саше тройным термосвариваемым швом. Крупнолабораторная установка позволяла получать стандартные партии TTC, в количестве достаточном для проведения доклинических и клинических испытаний. На получение каждой TTC составлен технологический регламент. Анализ TTC. Для каждого вида TTC предложены методы испытания на подлинность (идентичность УФ-спектров и цветные реакции). Содержание ЛВ в TTC определяли УФ-спектрофотометрически. Посторонние примеси в TTC определяли с помощью ВЭЖХ и ТСХ. Адгезию TTC измеряли тестом Пила под углом 180°. Срок годности TTC определяли исследуя стабильность TTC. Критерии оценки - внешний вид, испытания на подлинность, количественное определение ЛВ в TTC, посторонние примеси, тест растворения и т.д.. Модифицированный тест растворения TTC с ГМ проводили, изолируя TTC от приемного раствора полимерной мембраной Карбосил.

Общие проблемы создания TTC. В работе использована конструкция TTC типа «лекарство в адгезиве» (рисунок 1), наиболее рациональная для TTC с ГМ.

I РисУн<зк 1 - Схематическое изображение

{ 2 поперечного разреза TTC на основе ГМ (не в

Б ' 4 масштабе).

1 A - пленка-подложка( например, ПЭТФ):

g I - металлизированная поверхность;

2 - полимерный слой.

Б-ГМ:

3 - матрица, содержащая JIB;

4 - влагопоглощающий слой.

В - защитное антиадгезионное покрытие.

Поскольку ГМ гидрофильна и гигроскопична, накопление воды в ГМ приводит к снижению вязкости матрицы. При содержании летучих 4-15% TTC обладают оптимальными свойствами. Поэтому введение в TTC водопоглощающего слоя (ткани) внутрь матрицы необходимо при нормативных сроках аппликации TTC свыше 2 суток (TTC Клоперку ген, TTC Циперкутен).

Включенные в TTC с ГМ ЛВ должны отвечать ряду требований. Из фармако-терапевгических требований важнейшими являются: 1) необходимость длительного и непрерывного применения (для хронических больных);

2) высокая фармакологическая активность (до 40-60 мг/сутки), 3) отсутстви существенного местнораздражающего действия J1B

Из физико -химических требований 1) ММ<500 Да, 2) приемлема скорость проникновения через кожу из ГМ, 3) достаточная растворимость ГМ, 4) минимальное влияние на адгезионность ГМ

Исходя из этого для включения в TTC с ГМ выбраны следующие J1B

□ Центральный сь -адреноблокатор клонидин (основание и гидрохлорид) лечение гипертонии - TTC Клоперкутен и TTC Клофотен

□ н -Холиномиметик и конкурентный антагонист никотиновых рецепторо цитизин (основание) - облегчение отвыкания от курения - ТТ Циперкутен

□ Нестероидное противовоспалительное средство - диклофенак (кислот натриевая и диэтиламмониевая соли) - для лечения артритов, артрозов т д - TTC Диклотранс, TTC Ортоперкутен, TTC Дэаперкутен

□ Бензодиазепиновые транквилизаторы - феназепам и диазепам - ка антистрессоры и антифобики - TTC Фенаперкутен и TTC Диаперкутен Изучение этих TTC вплоть до клиники показало их пригодность дл

лечения указанных заболеваний, а также проявление ряда новых полезны свойств, отсутствующих у соответствующих пероральных препаратов Краткая методология создания TTC на основе ГМ. Все ТТ разрабатывались по единой методологии с незначительными отклонениями

Проводимые исследования включали: выбор J1B для включения в TTC ГМ; выбор конструкции TTC для конкретных JIB, разработку состава ГМ дл TTC, разработку методов анализа TTC, разработку и проведение тест растворения для TTC с ГМ, определение стабильности TTC, составлени проектов ФСП на TTC, наработку TTC на стендовой установке дл доклинических и клинических исследований

Технологические исследования включали получение экспериментальны образцов TTC с различным составом ГМ, выбор оптимальных ГМ, создани крупнолабораторной установки для изготовления TTC с ГМ для доклинически

и клинических испытаний, создание лабораторной технологии TTC с ГМ методами полива и шпрединга, составление технологических регламентов получения TTC с ГМ

TTC с клонидином.

Основание клонидина получено из гидрохлорида нейтрализацией раствором едкого калия На субстанцию был составлен проект ФСП (ФСП 420003-0774-01) и технологический регламент на способ получения JIB

Для TTC Клофотен (с гидрохлоридом клонидина) состав ГМ ЛВ ПЭГ400 ПВП = 0,100 2,24 4,0 TTC содержит влагопоглощающий слой внутри ГМ Количество ЛВ в одной TTC площадью 10,5см2 0,010410,0014 г (1,43%) Для TTC с клонидином гндрохлоридом тест растворения оказался неприменим

TTC Клоперкутен (с клонидином основанием), площадь пластыря 10,5 см2, состав ГМ ЛВ ПЭГ ПВП = 0,086 2,24 4,0 Содержание ЛВ в одной TTC 0,0082+0,0012 г (1,40%) TTC содержит влагопоглощающий слой Скорость подачи клонидина из TTC зависела от его содержания в ГМ (26,8+0,8 мкг/см2 час при концентрации клонидина 7,7% и 5,0+1,5мкг/см2 час при концентрации 1,4%) Скорость подачи через эпидермис трупной кожи для этих же TTC практически одинакова (0,75+0,06 мкг/см2 час и 0,78+0,04 мкг/см2 час), что означает видимо максимальную проницаемость эпидермиса для клонидина Кривая подачи клонидина из TTC Клоперкутен представлена на рисунке 2 Величина скорости подачи клонидина из TTC через мембрану составляла 4,5+2,5 мкг/см^час

Рисунок 2 - Кинетика подачи клонидина основания из TTC Клоперкутен через мембрану Карбосил в 0,15 M раствор натрия хлорида

Разработанную нами TTC Клоперкутен сравнили с TTC Катапресс

(фирмы Boehnnger Ingelheim) по тесту растворения На рисунке 3 приведен кривые подачи клонидина из TTC Клоперкутен (1) и TTC Катапресс (2) в 0,1 M раствор хлорида натрия В первые 48 часов подача из обоих TT происходила равномерно, но из TTC Кпоперкутена была заметно выше, чем из

КОЯ-ВО ТВ, МК1*/КВ.СМ

гидрофобной матрицы TTC Катапресс Затем скорость подачи JIB из ТТ Катапресс остается постоянной, а из TTC Клоперкутен падает, по-видимом из-за гидратации ГМ При замене водного приемного раствора на ПЭГ40 стационарная кинетика подачи JIB из TTC Клоперкутен восстанавливалась, скорость подачи была выше, чем из TTC Катапресс По фармакокинетически данным m vivo обе TTC практически эквивалентны, скорость подачи клонидин через кожу 1,19 мкг/см2 час

Доклинические исследования TTC Клоперкутен и TTC Клофоте показали, что обе TTC обладают выраженным гипотензивным эффекте свойственным пероральному клонидину, в течение 7-10 суток при одно аппликации Кинетика подачи клонидина из TTC в плазму крови кролико показана на рисунке 4 При изучении хронической токсичности этих ТТ установлено, что TTC с клонидином не оказывала общетоксического действи на организм животных Обе TTC с клонидином не оказывали выраженног местнораздражающего действия и не вызывали аллергических реакций

Клинические испытания TTC Клоперкутен показали антигипертензивну активность препарата у 89% пациентов достоверно снижалось систолическое диастолическое давление на 25-30% Местнораздражающее действие был отмечено у 8% пациентов (у TTC Катапресс 15-20%)

о

о so "rcö~Tiä~" 2мГ »Г время, час

Рисунок 3 - Сравнение кинетики подач клонидина через мембрану Карбосил из ТТ Клоперкутен (1,3) и TTC Катапресс (2) 0,15М раствор натрия хлорида (1,2) ил ПЭГ400 (3)

Î т^.

и

1 i 1

1

1 2 3 4 S & ~ 8 С ш^л

Рисунок 4 - Сравнение кинетики подачи клонидина из TTC в плазму крови кроликов А - TTC Клофотен, Б - TTC Клоперкутен

S 7 S I S

TTC Клоперкутен обладает выраженным гипотензевным действием и рекомендован для длительного лечения гипертонии (ФСП 42-0003-077501). Побочные эффекты, характерные для перорального клонидина, практически отсутствуют.

TTC с цитизином.

Растворимость цитизина достаточно высока, что позволило использовать для создания TTC "стандартный" состав ГМ (соотношение ПЭГ400ПВП = 2,0 4,0) Скорость подачи цитизина через мембрану уменьшалась с уменьшением концентрации JIB в ГМ Для TTC была выбрана максимально возможная по содержанию цитизина ГМ JIB ПЭГ400 ПВП=0,5 2,0 4,0

Площадь TTC Циперкутен - 30,0 см2 Содержание цитизина 0,125+0,019 г на одну TTC При изучении теста растворения TTC Циперкутен оказалось (см рисунок 5), что первоначальная стационарная скорость подачи цитизина через мембрану (17,5 мкг/см2час) наблюдается только в течение первых пяти часов с начала опыта, после чего постепенно уменьшается до 10,5 мкг/см2час, оставаясь постоянной по меньшей мере в течение 36 часов

Рисунок 5 - Кинетика подач цитизина из TTC Циперкутен чере мембрану Карбосил в 0,15 раствор натрия хлорида в течение 3 часов

Причиной двухфазной кинетики JIB (не наблюдавшейся нами для други JIB), по-видимому, является гидратация молекул цитизина в матрице в ход опыта Поэтому введение в ГМ TTC Циперкутен водопоглощающего ело необходимо

Скорость подачи цитизина из TTC Циперкутен составила 17,5+7, мкг/см2ч за 1 - 5 ч и 10,5+4,5 мкг/см2ч за 5 - 24 ч

Доклинические исследования TTC Циперкутен проводили н экспериментальных моделях добровольного потребления раствора никотина вдыхания табачного дыма крысами TTC Циперкутен значительно снижал влечение крыс к никотину Фармакокинетические исследования ТТ Циперкутен (рисунок 6) показали двухфазные стационарные уровн концентрации препарата в плазме крови кроликов, концентрация цитизина первой фазе - 0,125 + 0,029 мкг/мл (скорость транедермального перенос 9,80+2,54 мкг/см2 ч сохранялась в среднем с 1-го по 24-ый час), концентраци цитизина во второй фазе 0,061 + 0,010 мкг/мл (скорость транедермальног переноса - 4,74 + 0,89 мкг/см2 ч), сохранялась в течение четырех суток

Клинические исследования TTC Циперкутен проводили на 130 пациентах течение 14 дней Рекомендуемое время аппликации одной TTC - 3 дня терапевтическое действие начинается после первой аппликации TTC через 1-часа 79% больных отмечали резкое изменение «вкуса» курения, 57% больны уменьшили за время исследования количество выкуриваемых сигарет вдвое, 30% больных полностью отказались от курения Местнораздражающе действие TTC Циперкутен незначительное - легкая эритема у 8% пациентов, н требующая дополнительной терапии

концентрации цитизина в плазме крови кроликов при аппликации TTC Циперкутен

Рисунок 6

Средние значения

TTC Циперкутен зарегистрирован в России как медицинский препарат (приказ № 185 от 07 05 1996 г, регистр удостоверение 96/185/11, ВФС 42-261595)

TTC Циперкутен - первый известный антиникотиновый препарат не содержащий никотина и поэтому менее токсичный и более технологичный. Принцип действия препарата отличается от известных TTC с никотином.

Наиболее распространенная форма диклофенака - его натриевая соль -способна к значительной ионизации в полярной среде Поэтому были получены TTC с тремя формами диклофенака диклофенаком кислотой (TTC Диклотранс), ее натриевой (TTC Ортоперкутен) и диэтиламмониевой (TTC Дэаперкутен) солями Они в разной мере склоны к ионизации и образованию ионных пар и поэтому проницаемость кожи для них различна Сравнительные клинические испытания позволят выбрать наиболее эффективную форму TTC

TTC с диклофенаком кислотой - TTC Диклотранс. Были использованы составы ГМ, в которых соотношение ПЭГ 400 и ПВП составляло 2,5 4,0 Концентрация кислоты варьировала от 6,9% до 13,2% Скорость подачи НПВП в 0,15М хлорид натрия составляла от 7,4 мкг/см2 час для матрицы с соотношением диклофенак кислота ПЭГ400 ПВП = 0,5 2,54,0 до 11,65 мкг/см2 час для матрицы с соотношением компонентов 1,0 2,5 4,0 Последняя матрица была выбрана для дальнейших исследований Кривая подачи диклофенака кислоты приведена на рисунке 7 Величина скорости подачи диклофенака кислоты из TTC Диклотранс 11,65 + 1,15 мкг/см2 час Содержание

TTC с диклофенаком

диклофенака кислоты в TTC Диклотранс площадью 36 см2 было 0,1181+0,017 г TTC стабильна при хранении в естественных условиях в течение 2,0 лет

TTC с диклофенаком натрия - TTC Ортоперкутен. В данном случае как и в случае других солей НПВП, в качестве приемного раствор использовали спирт 95%, так как в водные растворы соли НПВП из TTC чере мембрану Карбосил не переходят

Скорость подачи диклофенака натрия в спирт 4,0+0,2 мкг/см2 час пр содержании диклофенака натрия в ГМ 6,37+0,77% При увеличени содержания JIB до 13,35+0,45%, скорость была 5,85+0,15 мкг/см2 час Это состав ГМ был выбран для TTC

На примере диклофенака кислоты, которая может быть подана чере мембрану и в водный и в спиртовый растворы (рисунок 7) видно, что скорост подачи НПВП из TTC одного состава выше для спирта как приемного раствора чем для 0,15М раствора хлорида натрия Для диклофенака кислоты с Г состава 1,0 2,5 4,0 эти скорости составляют 43,6 + 2,0 мкг/см2 час для спирта 16,3+1,0 мкг/см2 час для водного хлорида натрия Этот факт указывает н устойчивость ионных пар НПВП в спирте На рисунке 8 приведены кривы подачи кислоты, натриевой и диэтиламмониевой соли диклофенака чере мембрану Карбосил в спирт из соответствующих TTC с ГМ

Рисунок 7 - Кинетика подач диклофенака кислоты из TTC Диклотран через мембрану Карбосил в спирт 95 %(1 и в 0,15М раствор хлорида натрия (2)

012345678 время,час

Содержание ЛВ в TTC Ортоперкутен площадью 30 см2 составляе 0,12701+0,01905 г, а скорость подачи диклофенака натрия из TTC в спирт 95° 5,4 + 0,50мкг/см2 час Кривая подачи диклофенака натрия приведена на рисунк 10 Стабильность TTC изучена методами ускоренного старения и при хранени в естественных условиях Срок годности TTC Ортоперкутен - 2 года

TTC с диклофенаком диэтиламмония - TTC Дэаперкутен. Выбор диэтиламмониевой соли для трансдермальной подачи связан с большой прочностью ее ионной пары и более высокой ее проницаемостью через кожу Диэтиламмониевая соль входит в состав 1% геля для местного применения в качестве НПВП

При соотношении J1B ПЭГ 400 ПВП = 0,5 2,5 4,0 скорость подачи диэтиламмониевой соли в спирт составляла 23,3 + 2,2 мкг/см2 час, а при соотношении компонентов 1,0 2,5 4,0 она увеличивалась до 45 мкг/см2 час, что значительно выше, чем для диклофенака натрия (~5 мкг/см2 час)

Рисунок 8 - Кинетика подачи различных форм диклофенака из соответствующих TTC в спирт 95 % 1- кислота, 2 - натриевая соль, 3 -диэтиламмониевая сонь

Содержание диклофенака диэтиламмония в TTC Дэаперкутен площадью 30 см2 0,0624+0,0114 г Скорость подачи JIB в спирт 95% через мембрану Карбосил 24,0+1,0 мкг/см2 час

Доклинические исследования TTC Ортоперкутен Сравнительные фармакокинетические исследования двух трансдермальных ЛФ диклофенака натрия - TTC и 2 % гидрофильной мази - в опытах на крысах имели целью оценить терапевтическую и системную доступность Было также исследовано поступление диклофенака натрия в системный кровоток после аппликации TTC кроликам

Максимальная концентрация диклофенака натрия в мышцах составляла 22,8+11,5 мкг/г для TTC и 4,06+2,10 мкг/г для мази Уровень диклофенака натрия в плазме крови животных в 7,0 и 5,0 раз ниже, чем в мышцах соответственно для TTC и мази, что указывает на преимущество трансдермальной подачи Соотношение AUCt в сыворотке крови и в мышцах

составляло 17% в случае TTC и 24% в случае мази. Это говорит о сходной системной биодоступности для диклофенака натрия из TTC (в течение 48 часов) и мази (в течение 8 часов). Расчетные фармакокинетические профили диклофенака натрия в мышцах крыс представлены на рисунке 9. Там же представлен гипотетический профиль изменения концентрации диклофенака натрия при многократном (каждые 8 часов) нанесении мази в течение 48 часов, рассчитанный из предположения о линейности фармакокинетики. Отношение AUCo-48 для TTC и мази в мышцах было 3,3, что свидетельствует о том, что| TTC обеспечивает достижение и поддержание в ткани-мишени значительно! более высоких уровней диклофенака натрия, чем мазь. Максимальная! концентрация диклофенака в сыворотке крови кролика при аппликации TTCj Ортоперкутен достигается в среднем через 30 часов и составляет 0,93+0,73 мкг/мл.

Системная доступность диклофенака натрия в обоих случаях примерно одинакова. Соотношение AUC в сыворотке крови и в мышцах составляет «1:5.

TTC Ортоперкутен не обладает местнораздражающим И| аллергизирующим действием при аппликации на кожу животных. ^

Ограниченные клинические исследования TTC с НПВП. Исследования^ проводили по решению Ученого совета Института ревматологии РАМН на ограниченном контингенте больных простым слепым методом с целью получить оценку аналгетического действия НПВП в форме TTC, а также переносимость TTC. Площадь аппликации TTC составляла 30 см2.

TTC

Рисунок 9 - Сравнительные расчетные фармакокинетические профили диклофенака натрия в мышцах крыс после применения TTC и мази.

Исследования проводили 10 дней, пластырь меняли каждые двое суток Эффективность TTC оценивали по наиболее пораженному суставу

TTC Ортоперкутен показал выраженное обезболивающее действие при аппликации больным остеоартрозом

Все три TTC с разными формами диклофенака (кислотой, натриевой и диэтиламмониевой солями) обладают выраженным аналгетическим действием и хорошей переносимостью.

TTC с бензодиазепиновыми транквилизаторами.

TTC с феназепамом. С увеличением концентрации JIB в ГМ (рисунок 10) скорость подачи феназепама увеличивается до ~ 10 мкг/см2 час

Нами было выбрано для TTC с феназепамом соотношение JIB ПЭГ400 ПВП=0,5 2,5 4,0 Такой состав, однокомпонентный по пластификатору, обладает высокой скоростью подачи JIB и необходимыми для TTC качествами (стабильность, адгезионно-когезионные характеристики и т д ) TTC с этой матрицей была представлена на доклинических и клинических испытаниях (TTC Фенаперкутен)

Рисунок 10 - Зависимость скорости подачи феназепама из TTC через мембрану Карбосил в 0,15 M раствор хлорида натрия от его концентрации в ГМ состава JIB ПЭГ400 ПВП = X 2,5 4,0

Размеры TTC Фенаперкутен (40,0+2)х(60,0+2) мм, площадь 24,0 см2 Содержание JIB в TTC Фенаперкутен 0,0600 + 0,0090г Величина скорости подачи феназепама из TTC Фенаперкутен 5,0+3,0 мкг/см2час Кинетическая кривая подачи феназепама из TTC приведена на рисунке 11 TTC Фенаперкутен стабилен в течение 3,0 лет

Рисунок 11 - Кинетика подачи феназепама из TTC Фенаперкутен через мембрану Карбосил в 0,15М раствор натрия хлорида

Кроме TTC со "стандартной" ГМ были получены TTC с феназепамом, содержащие помимо ПЭГ400 другие пластификаторы Использование в качестве пластификатора смеси ПЭГ 400 с ПРОГ дает высокую скорость подачи феназепама m vitro 6,54+0,45 мкг/см2 час при более низком содержании ЛВ

Содержание феназепама в TTC с ГМ ЛВ ПЭГ 400ПрогПВП= 0,4 1,25 1,25 4 - 1,55+0,06 мг/см2 (5,58±0,67 %) Стабильность TTC с феназепамом с ГМ состава ЛВ ПЭГ 400ПрогПВП (0,4 1,25 1,25 4,0) составляет 2,0 года

Доклиническое изучение фармакодинамики TTC Фенаперкутен показало, что TTC Фенаперкутен обладает выраженным анксиолитическим действием, начиная с четвертого часа аппликации с максимумом развития через 24 - 48 часов По выраженности эффекта TTC превосходит в два раза субстанцию феназепама в дозе 2,5 мг/кг внутрь Седативный эффект у TTC выражен в существенно меньшей степени, миорелаксантный практически отсутствует

Фармакокинетическое исследование TTC Фенаперкутен показало, что при аппликации на животных TTC обеспечивает концентрации феназепама в системном кровотоке, при которых проявляется анксиолитический эффект препарата На рисунке 12 представлена усредненная кинетическая кривая после аппликации TTC

Доклинические испытания TTC Фенаперкутен показали, что TTC сохраняет свойства транквилизатора, но практически не обладает существенными побочными эффектами перорального препарата - снотворным и миорелаксантным действием. Причиной этого является изменение путей

метаболизма феназепама при трансдермальной подаче (отсутствие С(зу гидроксиметаболита), по-видимому, вызывающему указанные выше эффекты

"Pi f

I ^ j Рисунок 12-Кинетика феназепама в плазме

| } ^ I крови кроликов после аппликации TTC

! s f Фенаперкутен

f Ошт

f tireur

» й * й К î-й эта н»

Клинические испытания TTC Фенаперкутен проводились на 20 больных, находившихся на стационарном лечении по поводу тревожно-истеро-фобических расстройств в течение 14 дней У 48% больных после курсового применения TTC Фенаперкутен вызывал улучшение с остаточной симптоматикой, у 13% больных - незначительное улучшение, а у 38% больных полная редукция тревожно-фобической симптоматики

При изучении клинической фармакокинетики TTC Фенаперкутен было показано, что постоянные уровни концентраций феназепама в крови больных после применения TTC сопоставимы с минимальными эффективными концентрациями феназепама после перорального приема феназепама, в плазме крови больных не обнаружен активный метаболит феназепама, наблюдающийся при пероральном введении - С(3)-гидрокси-феназепам Через 24 часа после удаления TTC наблюдается двукратный спад концентрации феназепама в плазме крови больных

TTC Фенаперкутен обладает выраженным анксиолитическим эффектом, но по спектру действия отличается от феназепама в пероральной форме отсутствием миорелаксантного, седативного эффектов и незначительным гипнотическим действием. Это делает возможным его применение в медицинской практике как антистрессора и антифобика.

Рисунок 13 - Усредненные концентрации феназепама в плазме крови больных после курсового применения TTC Фенаперкутен Смена TTC через двое суток

TTC с дназепамом.

Увеличение содержания диазепама в матрице (с 3,4 % до 10,9% J1B в ГМ) не приводило к повышению скорости его подачи в 0,15М раствор натрия хлорида, из-за более низкой, чем у феназепама растворимости диазепама в ПЭГ400

Оптимальный состав ГМ для TTC с диазепамом J1B ПЭГ 400 ПВП=0,2 2,0 4,0, которая дает наибольшую скорость подачи JÏB При этом ГМ стабильна, обладает хорошей адгезией, гомогенна и не проявляет когезии Кривая подачи диазепама из TTC с матрицей оптимального состава (TTC Диаперкутен) приведена на рисунке 14

Рисунок 14 - Кинетика подачи диазепама из TTC Диаперкутен через мембрану в 0,15 M раствор натрия хлорида

Размеры TTC Диаперкутен (40,0+2)х(60,0+2) мм, площадь равна 24,0 см Содержание диазепама в TTC было 0,0300+0,0055 г (0,95 мг/см2) Скорость подачи диазепама для TTC Диаперкутен в первые пять часов составила 25,0 + 10,0 мкг/см2 час

Доклинические исследования TTC Диаперкутен показали, что при сохранении транквилизирующего эффекта в течение не менее 2 суток (начало эффекта до 4 часов с момента аппликации TTC), снотворный (седативный) и

миорелаксантный эффекты отсутствуют Выход на стационарный уровень концентраций происходил в течение 4-8 часов и поддерживался 48-72 часа в результате одной аппликации Скорость трансдермального переноса диазепама 1,75+0,38 мкг/см2 час В течение 48 часов после удаления TTC концентрация диазепама в плазме крови животных линейно уменьшалась до минимально детектируемых значений (рисунок 15) Отсутствие местнораздражающего и аллергизирукмцего действия говорит о возможности клинических испытаний препарата

и

4

4U

Ч

SI

Рисунок 15 - Усредненный фармакокинетический профиль диазепама в плазме крови кроликов после однократной аппликации TTC Диаперкутен

72 84 96 108 1

По характеру действия TTC Диаперкутен аналогичен TTC Фенаперкутен.

Заключение. Результаты работы показывают, что оригинальная ГМ, при небольших вариациях состава пригодна для создания TTC с J1B (таблица 1) по единой технологии Доклинические и клинические испытания TTC, указанных в таблице 1, показали выраженную специфическую активность J1B, включенных в TTC

Общие выводы

1 На основе оригинальной гидрофильной матрицы получено восемь матричных TTC типа «лекарство в адгезиве» Клоперкутен (с клонидином), Клофотен (с клонидином гидрохлоридом), Циперкутен (с цитизином), Ортоперкутен, Диклотранс и Дэаперкутен (с диклофенаком и его солями), Фенаперкутен (с феназепамом) и Диаперкутеном (с диазепамом)

Таблица 1 - TTC на основе ГМ

Название TTC Субстанции Вид активности Площадь одной TTC, см2 Содержание ЛВ Скорость подачи ЛВ in vitro, мкг/см 2ч Скорость подачи ЛВ in vivo, мкг/см 2ч Нормативное время аппликации одной TTC, сутки Уровень разработки

в одной TTC, мг в матрице, % по весу плотность вгм, мг/см ~

Клоперкутен клонидин аг-адре-ноблокатор 10,5 8,2 1,35 0,95 5,0+1,5 0,78+0,04 3-4 Регистрация

Клофотен клонидин гидрохлорид ао-адре-ноблокатор 10,5 10,0 1,43 0,98 ai 0,75+0,06 3-4 Доклиника

Циперкутен®Т ТС цитизин агонист никотиновых рецепторов 30 125 7,42 4,17 10,5+4,5" 14,8+4,0"1 5,5+0,3" 2-3 Зарегистрирован

Ортоперкутен диклофенак натрия НПВП 30 127,1 13,8 4,24 4,0+2,5 2 Регистрация, клинические испытания

Диклотранс диклофенак кислота НПВП 30 118,0 13,5 3,7 11,8+1,5 2 Клинические испытания

Дэаперкутен диклофенак диэтиламмони евая соль НПВП 30 62,4 7,5 2,08 24,0+1,5 2 Клинические испытания

Фенаперкутен фемазепам транквилизатор 24 51,6 45,6 7,4 4,3 2,15 1,79 5,0+3,0 4,2+1,9 0,72+0,04 1-2 Клинические испытания

Диаперкутеи диазепам транквилизатор 24 30,0 3,2 1,25 25,0+10,0 1,75±0,38 1-2 Доклинические испытания

Примечание а) количество клонидина гидрохлорида не определяется из-за низких концентраций JIB, б) 1 - 6 часов, в) 6 - 24 часа

2 По данным доклинических и клинических исследований TTC не обладают побочными эффектами, свойственными соответствующим пероральным препаратам В отличие от них TTC Клоперкутен пригоден для лечения хронической гипертонии, TTC Циперкутен — первая антиникотиновая TTC, не содержащая никотина, TTC с диклофенаком - удобная форма для лечения артритов и артрозов при минимальном содержании диклофенака в системном кровообращении, TTC Фенаперкутен и TTC Диаперкутен - мощные антифобики и антистрессоры, так как не вызывают снотворного и миорелаксантного эффектов и не мешают нормальной повседневной деятельности и работе

3 Разработаны различные технологии получения TTC с гидрофильной матрицей полив в формы, полив и шпрединг на подложку Технология производства TTC с гидрофильной матрицей успешно апробирована на фармацевтических заводах

4 Составлены проекты фармакопейных статей на все полученные в работе TTC, два из них - утверждены Препарат TTC Циперкутен разрешен к медицинскому применению и производству

5 Составлены проекты ОФС на TTC как лекарственную форму и тест растворения для TTC

Список основных работ по теме диссертации.

1 А Е Васильев, H А Плата, M M Фельдштейн, И Ш Шварц, А П Титов, В H Тохмахчи, JIБ Малхазов, О О Максименко, Р Г Оганов, В И Метелица, В К Пиотровский, Г Э Дуденас, И И Макаускас, А П Бертулис «Состав полимерной диффузионной матрицы для трансдермального введения лекарственных веществ», Патент России № 1459215, приоритет от 30 12 1986, Бюллетень изобретений, 1995, №32

2 А Е Vasiliev, N A Plate, I Sh Schwarz, А Р Titov, О О Maximenko, V N Tokhmakchi, L В Malkhasov, R G Oganov, V I Metelitsa, V К Piotrovsky, G E Dudenas, 11 Makauskas, A P Bertulis «Composition de matrice de diffusion polymerique pour introduire par voie transcutane des substances pharmaceutiques», WO 89/03859, Gazette du PCT, 1989, No 10, P 24-25

3 A E Васильев, H А Плата, M M Фельдштейн, И Ш Шварц, А П Титов, В H Тохмахчи, Л Б Малхазов, О О Максименко, Р Г Оганов, В И Метелица, В К Пиотровский, Г Э Дуденас, ИИ Макаускас, АП Бертулис «Полимерная диффузионная матрица для трансдермального введения лекарственных веществ», Патент России № 1705319, приоритет от 23 10 1987, Бюллетень изобретений, 1992, № 2

4 А Е Васильев, M Е Пудель, А П Бертулис, В Е Доумантас, В H Тохмахчи, M M Фельдштейн "Параметры технологического процесса производства

трансдермальных терапевтических систем, обеспечивающие требуемое качество готовой продукции ", Сб "Проблемы качества лекарственных средств ", М, 1991, С 62-68

5 А Е Васильев, В Н Тохмахчи, JIБ Малхазов, И В Парий, Н М Петухова М М Фельдштейн "Разработка фармакопейных методов анализа трансдермальны терапевтических систем с пропранололом, нитросорбидом и нитроглицерином" Сб "Проблемы качества лекарственных средств ", М, 1991, С 76-85

6 А Е Васильев, JIБ Малхазов, В Н Тохмахчи, И Ш Шварц, М М Фельдштейн "Разработк метода определения скорости высвобождения лекарственных веществ из полимерны матриц трансдермальных терапевтических систем для включения в фармакопейны статьи Сб "Проблемы качества лекарственных средств ", М, 1991, С 91-97

7 А Е Васильев, В Н Тохмахчи, Н М Петухова, М М Фельдштейн, М Е Пудель «Трансдермальная терапевтическая система Циперкутен ТТС - лекарственное средств для лечения хронического никотинизма», II Конгресс "Человек и лекарство", Тезись докладов, Москва, 1995, С 207

8 М М Feldstein, IV Рапу, IFDlickman, LBMalhazov, V N Tohmakhchi, NMPetyhova A E Vasiliev, N A Plate «Influence of the matrix hydration on cytezine in vitro delivery fro Cypercuten ТТС», in К R Brain, V J James, К A Walters (eds) "Prediction of Percutaneou Penetration", 1995, vol 4a, STS Publishing, Cardiff 17

9 MM Feldstein, V N Tohmakhchi, LBMalhazov, AEVasiliev, N A Plate «Hydrophili polymeric matnxces for enhanced transdermal drug delivery»// Int J Pharm , 1996, vol 131 H 2 p 229-242

10 AEVasiliev, NMPetouhova, VNTohmakchi, IV Pariy, RGVasilov ,VP Zherdev T A Voronma "Transdermal therapeutic systems (TTS) based on "universal" hydrophihc matrix Phenapercuten TTS conversion of the night tranquilizer to the day drag", Proc Int Symp Controlled Release Bioactive Mater, 1997, 24, P 599-600

11AE Vasihev, V N Tohmakchi, IV Pariy, T A Kostinskaya «The method for drug delive investigation in vitro by transdermal therapeutic systems containing water-soluble matrix»// J Pharmacie Belgique, 1998, 53 (3), p 266

12 S Ravicumar, VN Tohmakchi, А В Belov, AE Vasihev «Hydrophylic matrix fo transdermal drug delivery systems (TDDS) NSAID delivery in vitro", Proc Controlled Releas Bioactive Mater, San Diego, 2001, 28, # 5064

13 A E Васильев, И И Краснюк, С Равикумар, В Н Тохмахчи «Трансдермальны терапевтические системы доставки лекарственных веществ»// Химико-фармацевгически журнал, 2001, 35 (11), С 29-42

14 Г Г Незнамов, С А Сюняков, О А Дорофеева, А Е Васильев, В Н Тохмахчи «Применение препарата ТТС Фенаперкутен при тревожных и тревожно-фобически расстройствах», IX Конгресс «Человек и лекарство», Тезисы докладов, Москва, 2002, С 138

15 В П Жердев, Т А Воронина, В Н Тохмахчи и др «Оценка фармакокинетики эффективности феназепама у крыс при трансдермальном и энтеральном способа введения»// Экспериментальная и клиническая фармакология , 2003, т 66, (1), С 50-53

Из истории фармации известно, что на первых этапах ее развития, вплоть до XX века, лекарственной форме (ЛФ) придавалось отнюдь не первостепенное значение при поиске новых препаратов. Главным было лекарственное вещества (ЛВ) - действующее начало, от которого и зависела активность препарата: Постепенно выяснялось, что это не так. Некоторые ЛВ, активные в форме ингаляций, не действуют при пероральном приеме. Другие ЛВ, активные парэнтерально, в значительной мере разрушаются в кислой среде желудка. ЛФ должны использоваться в первую очередь для создания оптимальных условий действия ЛВ.

Принципиальные изменения произошли в последней трети XX века, когда А. Дзаффарони [1] была разработана концепция технологии контролируемого высвобождения (ТКВ) действующего начала из ЛФ. Наиболее удачными и популярными ЛФ с ТКВ оказались трансдермальные терапевтические системы (ТТС), которым и посвящена эта работа.

ТТС предназначены для непрерывной атравматической подачи ЛВ в системный кровоток с заранее заданной скоростью в течение длительного времени. Тем самым ТТС представляют собой значительно упрощенный аналог инфузионного насоса или, как мы его называем, «сухую капельницу». От последней они отличаются значительно более длительным действием при однократном применении, атравматичностью, отсутствием необходимости иммобилизации больного и наличия медицинского персонала при их применении. Однако подача адекватных объемов жидкости с помощью ТТС невозможна, поэтому ТТС - «сухая капельница», подающая ЛВ без заметного количества жидкости. Применение ТТС для лечения хронических больных позволяет значительно повысить качество жизни, а в ряде случаев является наиболее эффективным методом терапии (например, в случае сердечнососудистых заболеваний, таких как стенокардия или гипертония, или облегчение менопаузального синдрома).

Основной частью многих ТТС является полимерная матрица, содержащая ЛВ и определяющая скорость и характер его высвобождения на кожу. В нашей лаборатории при моем участии, была разработана оригинальная гидрофильная матрица (ГМ), обладающая значительными преимуществами перед гидрофобными матрицами, использующимися в большинстве коммерческих ТТС, в частности, с помощью ТТС с ГМ можно трансдермально подавать ЛВ различной химической структуры и различных фармако-терапевтических групп с большей скоростью, чем из гидрофобных матриц.

Технология получения ТТС с ГМ, содержащих различные ЛВ, мало отличается друг от друга и ТТС могут производится на однотипном оборудовании. Это дает значительный фармако-экономический эффект как на стадии разработки ТТС, так и на стадии производства.

Данная работа содержит получение и изучение свойств ТТС с ГМ, содержащих: а2 -адреноблокатор клонидин (в виде основания и гидрохлорида), антагонист никотиновых рецепторов цитизин (в виде основания), нестероидный противовоспалительный препарат диклофенак (в виде натриевой или диэтиламмониевой солей, а также кислоты) и бензодиазепиновые транквилизаторы феназепам и диазепам.

В результате нам удалось получить ТТС с новыми свойствами по сравнению с пероральными препаратами, содержащими те же субстанции и ослабить или значительно уменьшить побочные эффекты ЛВ.

Цель и задачи исследования. Целью данной работы является применение оригинальной высокоэффективной полимерной ГМ для создания на ее основе ТТС с ЛВ различной химической структуры и принадлежащих к различным фармако-терапевтическим группам.

Для достижения цели работы необходимо было найти способы получения биосовместимых ТТС с адгезионными ГМ, более производительными, чем обычно применяемые гидрофобные матрицы и не обладающими местнораздражающим и аллергизирующим действием.

Задачи исследования: а применение конструкции ТТС, пригодной для ГМ; о выбор лекарственных веществ для включения в ТТС; а разработка оптимального состава адгезионной ГМ для использования в ТТС для каждого ЛВ; получение экспериментальных образцов ТТС с JIB и определение состава матрицы, дающих наибольшую скорость подачи данного JIB в опытах in vitro; модификация теста растворения для ТТС с ГМ (метод изучения скорости подачи ЛВ из ТТС в опытах in vitro); разработка методов количественного определения ЛВ в ТТС и в приемных растворах при изучении скорости подачи JIB in vitro, а также иных фармакопейных методов анализа; составление проектов ФСП на ТТС с выбранными ЛВ; разработка технологии получения ТТС с ГМ и составление технологических регламентов.

Научная новизна работы. Научная новизна работы заключается в разработке высокопроизводительных ТТС с оригинальной ГМ. Матрица обеспечивает непрерывную подачу в организм низких терапевтических концентраций ЛВ без создания пиковых концентраций и эффекта первого прохождения через печень.

Впервые получены ТТС на основе ГМ, содержащие а2-адреноблокатор клонидин (основание и гидрохлорид), антиникотиновое ЛВ - цитизин, НПВП диклофенак (натриевая соль, кислота, диэтиламиновая соль), бензодиазепиновые транквилизаторы феназепам и диазепам. Разработаны методы исследования кинетики высвобождения ЛВ из ТТС с гидрофильной матрицей (модифицированный тест растворения через полимерную мембрану). Получены гидрофильные матрицы различного состава с вышеперечисленными JIB, изучены свойства этих ТТС различной конструкции, составлены проекты ФСП для ТТС с матрицами оптимального состава.

Практическая значимость работы заключается в: создании научной основы для разработки препаратов в форме ТТС на основе ГМ; I разработке методов исследований ТТС с ГМ, выборе состава ГМ для перечисленных выше JIB, о разработке методов анализа ТТС, составлении проектов ФСП (два из которых утверждены) и двух проектов ОФС, разработке технологии получения ТТС с ГМ и составлении технологических регламентов на крупнолабораторной установке, что позволило сформулировать исходные требования к непрерывной опытно-промышленной установке, реализованной в металле. Доклинические, фармакокинетические и клинические' испытания подтвердили целесообразность использования ТТС с ГМ для непрерывной подачи в организм низких концентраций упомянутых ЛВ с достижением четко выраженного терапевтического эффекта, а также устранение некоторых побочных эффектов.

Положения, выносимые на защиту, о Использование оригинальной высокоэффективной ГМ для контролируемой трансдермальной подачи ЛВ различной химической структуры и принадлежащих к различным фармако-терапевтическим группам. ® Получение и изучение in vitro ТТС с широко применяемыми в медицине ЛВ: клонидином (гидрохлоридом и основанием), цитизином, диклофенаком (кислотой, натриевой и диэтиламмониевой солями), феназепамом и диазепамом.

• Разработка методов анализа ТТС с ЛВ, в том числе модифицированного теста растворения для ТТС через полимерные мембраны в различные среды, о Разработка технологии получения ТТС с ГМ.

Апробация полученных результатов. Основные положения работы доложены на Российских национальных конгрессах "Человек и лекарство" (Москва, 1995, 2002, 2008 гг.), международном конгрессе по анализу лекарств и

Брюссель, 1998 г.), 24 и 28 Международных симпозиумах по контролируемому высвобождению биоактивных материалов (Стокгольм, 1997 г. и Сан-Диего, США, 2001 г.) и на научно-практическом семинаре «Стандартизация лекарственных форм» (Москва, 2008 г.)„

Публикации. По теме диссертации опубликованы 15 печатные работы* из них одна в журнале, рекомендованном ВАКом и 6 за рубежом.

Объем диссертации и структура. Диссертационная работа изложена на 170 страницах печатного текста, содержит 34 таблицы и 55 рисунков. Работа состоит из следующих основных частей:

• Введения.

• Обзора литературы.

• Описания материалов и методов исследования.

• Критического обсуждения собственных результатов и описания свойств полученных ТТС.

• Заключения, в котором подведены итоги исследования.

• Общих выводов.

• Списка литературы, включающего 201 наименование.

1. Трансдермальные терапевтические системы — перспективная лекарственная, форма для контролируемой подачи лекарственных веществ

Препарат включает в себя две основные части - действующее начало — одно или несколько лекарственных веществ (ЛВ) — и вспомогательные вещества, образующие лекарственную форму (ЛФ). Под ЛФ нового поколения обычно подразумевают те ЛФ, в которых используется технология t контролируемого высвобождения (ТКВ) и/или целенаправленный транспорт ЛВ в орган-мишень [1 ~ 7]. Использование ТКВ при создании препаратов сейчас приняло широкий характер [8].

Суть ТКВ заключается в длительной и непрерывной доставке в организм ЛВ с заранее заданной скоростью [9,27, 28]. Целенаправленный транспорт ЛВ в орган-мишень также может быть достигнут в ряде случаев с помощью ТКВ.

Под заранее заданной скоростью обычно подразумевается такая скорость непрерывного поступления ЛВ в кровоток, которая позволяет поддерживать в нем постоянную или близкую к ней концентрацию ЛВ (C?s)> покрывающую убыль субстанции в результате экскреции, метаболизма и депонирования. Эту скорость стремятся выбрать так, чтобы она незначительно превышала ту, которая необходима для создания в крови минимальной терапевтической концентрации ЛВ и не превышала бы токсическую концентрацию ЛВ, когда проявляются побочные эффекты. Из рисунка 1 видно, что традиционные ЛФ (кривая 1) позволяют только кратковременно находиться в "терапевтическом коридоре" между минимально действующей концентрацией ЛВ в плазме крови

A) и предельно допустимой вследствие токсических эффектов концентрации

B). Уменьшение частоты введения ЛВ в пролонгированных препаратах улучшает положение, но не позволяет задавать программу равномерной подачи ЛВ на длительное время. Между тем существует большая группа препаратов, которые приходится назначать больным долговременно, а иногда -пожизненно. Обычно это происходит при замещающей и/или симптоматической терапии. Кривые 2 и 3 показывают наиболее распространенные программы подачи ЛВ во времени: стационарную, т.е. подачу с постоянной скоростью (кривая 2) и подачу с первоначальным выбросом с постепенным снижением скорости и ее перехода в постоянную (кривая 3). Изменение состояния организма приводит к некоторым колебаниям концентрации ЛВ.

Рисунок 1 - Доставка ЛВ с помощью традиционных ЛФ и ЛФ с контролируемым высвобождением действующего начала.

А — уровень токсичности, В — минимальный терапевтический уровень.

1 - препараты в традиционных ЛФ, 2 - препараты в ЛФ с контролируемым высвобождением действующего начала (стационарная подача), 3 - то же, что на кривой 2, но с первоначальным повышенным выбросом ЛВ.

Наиболее важными преимуществами препаратов с ТЕСВ являются:

• длительное действие одной дозы препарата; снижение количества поступающего в организм ЛВ (площади под кривыми 2 и 1 на рисунке 1); снижение или исчезновение побочных эффектов ЛВ (площадь над линией Б для кривой 1);

• исключение эффекта первого прохождения через печень (для ТТС), повышающее биодоступность ЛВ;

• одномоментно в организме находится только то количество ЛВ, которое необходимо для оказания эффекта, а "запас" ЛВ поступает в кровообращение постепенно.

Так же, как и для традиционных ЛФ, для систем с ТКВ существуют

-I ЬА

Время различные виды (не говоря уже о конструкциях) систем [10-19].

По движущей силе, вызывающей высвобождение (подачу) JIB, системы с ТКВ можно разделить на пассивные (движущая сила — диффузия ЛВ за счет разности концентраций, осмотического давления и т.д.) и активные, в которых движущей силой могут быть электрический ток, ультразвук, разность температур и т.д.[18]. Для активных систем может быть реализована обратная связь между состоянием организма (потребностью в ЛВ, например, в случае инсулина [19]) и скоростью подачи ЛВ. ТТС представляют собой пассивные системы, так как реализация активных трансдермальных систем значительно сложнее (ионтофорез, сонофорез и т.д.).

5. Общие выводы

1.Ha основе оригинальной гидрофильной матрицы получено восемь матричных ТТС типа «лекарство в адгезиве»: Клоперкутен (с клонидином), Клофотен (с клонидином гидрохлоридом), Циперкутен (с цитизином), Ортоперкутен, Диклотранс и Дэаперкутен (с диклофенаком и его солями), Фенаперкутен (с феназепамом) и Диаперкутеном (с диазепамом).

2. По данным доклинических и клинических исследований ТТС не обладают побочными эффектами, свойственными соответствующим пероральным препаратам. В отличие от них ТТС Клоперкутен пригоден для лечения хронической гипертонии, ТТС Циперкутен - первая антиникотиновая ТТС, не содержащая никотина, ТТС с диклофенаком - удобная форма для лечения артритов и артрозов при минимальном содержании диклофенака в системном кровообращении, ТТС Фенаперкутен и ТТС Диаперкутен — мощные антифобики и антистрессоры, так как не вызывают снотворного и миорелаксантного эффектов и не мешают нормальной повседневной деятельности и работе.

3. Разработаны различные технологии получения ТТС с гидрофильной матрицей: полив в формы, полив и шпрединг на подложку. Технология производства ТТС с гидрофильной матрицей успешно апробирована на фармацевтических заводах.

4. Тест растворения модифицирован применительно к ТТС с гидрофильной матрицей и составлены проекты общих фармакопейных статей на ТТС как лекарственную форму и тест растворения для ТТС.

5. Составлены проекты фармакопейных статей на все полученные в работе ТТС, два из них - утверждены. Препарат ТТС Циперкутен разрешен к медицинскому применению и производству.

Моя глубокая благодарность коллективу лаборатории систем доставки лекарственных веществ НТЦ «Лекарства и биотехнология». Особенно хочу поблагодарить:

Академика РАН |Н. А. Плате!, рекомендовавшего нам разрабатывать ТТС и помогавшего в работе.

Руководителей работы: профессора А. Е. Васильева и профессора И. И. Краснюка за предоставление темы и повседневное руководство работой.

Академика РАМН Д.А. Харкевича и его сотрудников за помощь в выборе лекарственных веществ и ценные обсуждения работы.

Профессора С.Ю. Марцевича (ИПМ РАМН) за проведение клинических исследований и практические советы по диссертации.

Профессора Л.И. Алексееву и профессора P.M. Балабанову и их сотрудников (Институт ревматологии РАМН) за проведение клинических исследований.

Профессора В.П. Жердева, профессора Т. А. Воронину, профессора Г.Г. Незнамова (ГУ ИФ РАМН) и их сотрудников за проведение доклинических и клинических исследований, включающих фармакокинетические исследования.

Доктора В. К. Пиотровского и профессора А. К. Стародубцева и профессора А.А. Фирсова за проведение фармакокинетических исследований

Заключение

Результаты, приведенные в работе, показывают, что оригинальная адгезионная ГМ, на основе ПВП и ПЭГ, использованная с небольшими вариациями для создания ТТС с JIB различных фармако-терапевтических групп и разнообразной химической структуры (таблица 34), имеет широкую область применения. Показаны преимущества ГМ перед гидрофобными матрицами ТТС по скорости подачи ЛВ и совместимости с кожей. Хорошие адгезионные свойства ГМ позволили создать комплаентные ТТС, удобные для применения больными и персоналом. Решены проблемы гидратации ГМ, возникающие в процессе аппликации ТТС на кожу, посредством влагопоглощения и окклюдирующей подложки.

В зависимости от сроков аппликации выбраны конструкция ТТС типа «лекарство в адгезиве», пригодные для ГМ и различных ЛВ, подобраны пленочные материалы для их реализации. ТТС различных конструкций испытаны in vitro и in vivo.

Разработаны методы физико-химических и фармацевтических исследований ТТС с ГМ и составлены частные фармакопейные статьи. Предложен модифицированный тест растворения для ТТС с ГМ посредством подачи ЛВ через полимерную мембрану. Составлены проекты общих фармакопейных статей на тест растворения для ТТС и ТТС как лекарственную форму.

Разработаны три вида технологии получения ТТС: о Простая лабораторная технология для получения экспериментальных образцов ТТС в небольших количествах для выбора состава ГМ для различных ЛВ и изучения свойств ТТС in vitro. • Периодическая технология для получения более крупных партий ТТС методом полива на пленку-подложку с последующей сушкой полотна ТТС, позволившая создать на заводе опытно-промышленную установку для получения ТТС и выпускать партии ТТС реализованные через аптечную сеть. Усовершенствованная периодическая технология получения крупных партий ТТС методом шпрединга высоковязких растворов ГМ, позволившая нарабатывать на крупнолабораторной установке ТТС в количествах, достаточных для доклинических и клинических испытаний. По этой технологии на заводе («Алтай», г. Бийск) налажен выпуск ТТС для коммерческой реализации в аптеках. Составлены исходные требования для конструирования непрерывной опытно-промышленной установки с целью маштабирования производства ТТС. Для всех ТТС, приведенных в таблице 34 составлены технологические регламенты на их получение по одной из двух последних указанных здесь технологий.

Доклинические и клинические испытания ТТС, указанных в таблице 34, показали выраженную активность ЛВ, включенных в ТТС. Местнораздражающее действие ТТС было незначительным и не требовало дополнительного лечения. Сравнительное изучение ТТС Клоперкутена с ГМ и ТТС Катапресс (гидрофобная матрица) показало, что местнораздражающее действие ТТС на основе ГМ вдвое ниже.

ТТС Клоперкутен лишен многих побочных эффектов клонидина в таблетках (нет ортостатического эффекта, синдрома отмены и т.д.) и в целом действует значительно мягче. Поэтому он рекомендован для лечения гипертонии.

ТТС Циперкутен - первый известный нам антиникотиновый препарат в форме ТТС, не содержащий никотина (основание никотина - нестабильная, высокотоксичная жидкость). Механизм его действия иной, чем у ТТС с никотином (вместо постепенного насыщения рецепторов происходит изменение «вкуса» курения). Эффективность препарата - более 80%, что хорошо для препаратов такого типа.

ТТС с НПВП — диклофенаком в трех формах показали выраженную активность при артритах и артрозах и удобство применения больными.

Концентрация диклофенака в плазме крови в несколько раз ниже, чем при приеме таблеток диклофенака, которые вызывают эрозии желудочно-кишечного тракта за счет неизбирательного ингибирования ЦОГ, и поддерживается длительно (аппликация один раз в два — три дня для ТТС против трех — четырех раз в сутки для мазей и гелей). Для постановки на производство должен быть выбран один из видов ТТС с диклофенаком по данным углубленных клинических испытаний.

ТТС с бензодиазепиновыми транквилизаторами - феназепамом и диазепамом (Фенаперкутен и Диаперкутен) близки по характеру активности (транквилизаторы и антифобики). Однако, в отличие от пероральных JIC эти ТТС не обладают ни снотворным, ни миорелаксантным действием и не лишают человека работоспособности. Это мощные и перспективные антистрессоры, не влияющие на умственную деятельность при недолгом употреблении (несколько последовательных аппликаций). Причина этого - изменение метаболизма JIB при подаче через кожу.

Учитывая, что разрабатываемые нами ТТС с ГМ проявляют выраженную активность при отсутствии или очень низких побочных эффектах, следующим этапом работы должно быть завершение клинических испытаний и постановка препаратов на производство. Одна из ТТС, Циперкутен, зарегистрирована в России, Клоперкутен находится в процессе регистрации.

Постановка ТТС с ГМ на производство (методом шпрединга) основана на результатах этой работы. Наши технологические разработки позволили развернуть опытно- конструкторские работы по созданию гибкой автоматической опытно-промышленной линии по производству ТТС с непрерывным характером производства. Такая линия может быть перенастроена на производство любой ТТС с ГМ, описанной в данной работе и дает возможность коммерциализовать ТТС после получения необходимых документов.