Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Теоретическое и экспериментальное обоснование применения аэросила в технологии лекарственных форм

9 % Ь ьд,

КИНЕСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ СССР

•МОСКОВСКАЯ 1ВДИШНСКАЯ АКАДЕЯИ Ш. И.М.СЕЧЕНОВА

На правах рукописи

УДК (615.014.2 + 615.45):661.718.5

АСТРАХАЕОВА Маргарита Михайловна

ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ^АЕИЕ

ПРШЕНЕНИЯ АЭРОСИПА В ТЕХНОЛО1" ЛЕЕНШХ

ФОРМ

Специальность 15.00.01 - Технологи; икарс'лз п организация

Фармацевтического дела

Автореферат . диссертация на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук

Работа выполнена во Всесоюзном научно-гсследовательскоц... • институте фармации Министерства здравоохранения СССР* ■<

■ Научный консультант: доктор фармацевтических наук, профессор М.ТЛлвпшя

Официальные оппоненты:

доктор фармацевтических наук, профессор Т.С.Кондратьева доктор фармацевтических наук, профессор А.З.Кшгошк доктор медицинских наук, профессор Б.ВЛурашко '

Ведущее учреждение - Харьковский государственный фармацевтический институт

Защита состоится "

/О. 1990 г.'в /у час.

на заседании специализированного совета Д-074.05.08 при Московской медицинской академии им. КЛ.Сеченова (Москва, Б.Пироговская ул., д. 2/6).

С диссертацией шено ознакомиться в библиотеке ММ им. И. 1.1 .Сеченова (Москва, Зубовская пл., д. I).

Автореферат разделан ■ ^ " МЛЩя, 2990 г>

Ученый секретарь специализированного совета доктор фарлацевтиче скнх наук,

•профессор 1 .А .Иванова

^¿•кттмр I

М..-5ТЕЫ _ 3 -

« ^

¿шм СВВ^АЯ ХАРАКТЕРИСТИКА. РАБОТЫ

ЮГгуальность проблемы. Разработка новых лекарственных средств как и совершенствование существующих невозможна без использования вспомогательных вещеста. Поэтому кошлакеко8 изучение и внедрение новых вспомогательных веществ язляется одной из наиболее актуальных проблем современной фармацевтической технологии. Актуальность проблемы возрастает с необходимостью использования экономически доступных и эффективных отечественных вспомогательных веществ, отвечающих возросшим медико-фармацевтическим требованиям.

Несмотря на довольно значительный ассортимент, весьма ограничен перечень вспомогательных веществ, которые по своим , физико-химическим и технологическим свойствам являются активными стабилизаторам.! и носителями лекарственных веществ; способствуют значительно)^ продлению сроков годности лекарств, повышению их биодоступности и могут самостоятельно применяться в качества лекарственного средства.

К таким вспомогательным веществам относится аэросил, который в настоящее время широко используется в мировой фармацевтической практике, введен в Фармакопеи ¡¡нотах стран, выпускается отечественной промышленностью, имеет низкую стоимость я применяется в отечественной фармацевтической технологии. В основе применения аэроаила в фармацевтической практике лежит использование его многоплановых физико-хикически:: свойств: как большая удельная поверхность, высокая химическая и Аикрооная чистота, сорбционныв свойства, ¿¿и::ронизированкый размер частиц, загущающая способность, гермоотабилъностъ, стабильность физико-кигячгских показателей, нетоксичность. Вез это позволяет широко ясгользовать аэросил в фарьацеатичаской технологии.

Однако, до настоящего времени отсутствует научное обоснованна применения аэросила в фаршцовтической технологии, ш разработан научно-методический подход к решению использования аэросила как стабилизирующего агента в различных лекарственных формах, не установлено влияние аэросила иа стабильность действующих веществ, на изучено влияние аэросила на фаркакотера-пэвтическую активность лекарственных веществ в стабилизированных препаратах, не изучены закономерности влияния различных факторов на стабилизирующий эффект аэросыла в зависимости от физико-химических свойств дисперсионной среды, температуры и, наконец, до настоящих исследований аэросил не был изучен и рекомендован в качестве самостоятельного лекарственного средства.

Поэтому разработка новых лекарственных средств и усовершенствованна существующих с использованием аэросила с целью повышения стабильности, биодоступности, качества и продления сроков годности является актуальной проблемой, имеющей важное научно-практическое значение, решение которой возможно проведением кошлексных технологических, физико-химических, биофармацевтических и фармакологических исследований.

Цель работы и основные задачи исследования. Целью настоящего исследования явилось теоретическое и экспериментальное обоснование применения аорссила Ь технологии лекарственных форм в качества самостоятельного лекарственного средства. Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

- систематизировать и критически оценить исследования по применению аэросила в фармацевтической технологии;

- теоретически обосновать и экспериментально доказать целесообразность использования аэросила в качестве вспомогательного вещества при разработке стабильных суспензионных мае-

ляных линишнтов, шзовях основ в виде гелей, липофильных а гидрофильных суспензий, порошксз многокомпонентного состава;

- установить механизм стабилизирующего действия аэросила в зависимости от физико-химических свойств лекарственных веществ. Установить влияние аэоосяла на стабильность действующих веществ в лекарственной форма;

- разработать стабильную дозированную лекарственную форму знтеродеза дезиитоксикзционного действия на основе кнзко-ыолекулярного поливинилпирролидона С н-ПВП, Цолекулярная юо-са 12600^7000);

- изучить возможность использования аэросала в качестзе самостоятельного лекарственного средства;

- апробировать имеющиеся и разработать новые ттодикн физико-химического и биофаршцеагнческого анализа с критериями оценки качества и сроков годности разработанных лекарственных средств;

- разработать нормативно-техническую документацию и осуществить выпуск аэрссилсодеряацих лекарственных средств в производственных условиях. *

Научная новизна и теоретическая значимость работы зают-чаегся в той, что впервые проведено систематизированное комплексное исследование по изучению свойств аэроенла, которое позволило вывести определенные закономерности ого использования в качестве вспомогательного вещества. На основании собственных экспериментальных исследований, а такав критического обобщения данных литературы разработаны теоретические и кауч-но-штодичгские положения применения аэросила в качестве вспомогательного вещества стабильных и зффектизных лекарственных форц. Впервые разработано новое направление в фармацевтической

технологии по стабилизации лекарственных форм аэросилоы.

Впервые разработаны и исследованы состэбы гидрофобных аэроскясодерлащих основ в виде углеводородных гелей к липоге-лсй, в том числе и эсилон-аэроскльной основы, изучена их струк-•гурно-механические и биофэрмацевтические показатели, Установ-• лено, что реологические свойства аэросилсодержащих систем и высвобождение из них лекарственных веществ зависит от физико-химической природы гелеЕых композиций и содержания аэросияа.

Обоснована целесообразность использования аэросияа для стабилизации суспензионных масляных линиментов, а также суспензий с различными физико-химическими свойствам!! дисперсион-иой среды с целью повышения эффективности и увеличения сроков годности.

Изучены реологические свойства стабилизированных суспензий и установлена закономерность влияния на вязкость сушен- . зий изменений концентрации стабилизатора, скорость деформации, температуры и других-факторов. Установлен механизм стабилизирующего действия аэросила' в гетерогенных дисперсных систешх а зависимости от физико-химической природы дисперсионной средн.

Впервые теоретически и экспериментально обосновано исполь-аование аэросила для предотвращения отсыревания многокомпонентных несовместимых порошков, получения стабильных препаратов, обладающей пролонгированным действием.

в использованием электронной микроскопии, термического и спектрального анализа установлен механизм стабилизирующего действия аэрос*ила 3 твэрдых дисперснух системах. Показано преобладание физической стабилизации, которая наиболее предпочтительна физиологически и целесообразна с позиций биофармацаи и безвредности лекарстшннш: првпараюв.

Внервь» разработана стгбчльная лзкарс.тзешаи девая-

'¿•ошшкационного ддйствия для внутреннего применили на основе п-ГИП: энтерсдоз в виде порошков в одкодозозой упакоякз, содержащих аэросил, изучены их физико-химические а биофарши»«-таческмо свойства; показана ис высокая тораг.оатачвскал зффок-

ТИЕНОСТЬ.

С использованием физг^м-химнчэскях и биологических методов «сслздований научно обоснованы сроки годности лзкзритлэн-ких пр&шрагоз с введениям азросила.

Бпзрше зксперамэитально-тэоротачвски обосновала разработка нового сорбзита "Полксорба" на основе аэросил'! для кациониоЗ сорбция.

Приоритет исследований подтаараден Авторскими свидетельствами на нзсбре1йкиа: й ¿153299 на эсилон-аэрооильнуп основу, & 1Ьи?с892 "Цоатад дли купирогания приступов бронхиальной аог-

Практическая значимость раОсти, Результаты сравнительного азучигша отечественной марки аэросила А-380 и ззрубажых марок 2-97.2, А-кОи (ФРГ) позволило установить пзрспакт'лвнасть отвчестввняого аэроснла, который но уступает по эф.1бкт;!?лгсг(5 зр.рубашшы аналогам.

Аэросил А-Зби оключан а пзречвнь полямэрннх к других ш-тзриаяоа, рекоузндовишик г яачэстза з с п о ?,;о г а ? ел ьинх зещестз при изготовления допарита прк:шзон Шннитарства здравоо:;рало-ния СССР й 117 от '¿3 (1«вриля 1375 г.; разр-эман йаркакодогичез-ким комитетом з качестве вспоыогагольного вещ-зства в улгкйх ч твердых лекарственных формах, а гакка а порошках (протокол Кб от Ь.Об.1968 г. й »29 от Я&.ХЙ.1Э77 г.).

На гинлон-аэроиильцую основу разработана и утЕерзуюна

ЕФС 42702-78. Основа входит я состав Государственного реестра лзкарстяенных средств, разрешенных к применению в фариацэвти-ческой практике. На линимент бальзаш:чзскиЯ (по Вйшявжжоцу) разработана производственные регламенты (утверждены 09.12. 1971 г. и 15.08.88 г.). Производственные предприятия ГАПУ МЗ СССР а ¿ёммедпрома с 1970 г. -выпускают линиизнг бальзамический (по Вишнезскоцу), стабилизированный аеросилом с продленным сроком годности. Социально-экономический аффект составляет более I млн.руб. в год.

Препарат дазинтоксикационного действия ентеро.цзя о аэро-оилоы разрешен Еармаколсгачсскии комитетом к меднцанскоцу пря-кгионив (протокол В 13 от 04.06.1986 г.). Получено разрешило Сарцакологического комитета 13 СССР о медицинское пфагззкгн&м скипидарной шэи с аэросилом (протокол Н2 от 33*01.1987 г.). Получено разрешат!а на клиническое испытанно препарата "Пояя-сорб" в качестве препарата доя аппликационной оорбцпй (прэго-кол И 17 от 27.12.1989 г.). В/О "Союзкармация*1 г;ра Минздраве СССР угзэрвдена чаадрэ ¡шодазвеяи указания иг, пркмгквкзэ взросла в суспензионных линиментах и по розгах, сэдэсзащах ву-фалллы и днмгдрод, кэготовляедая в условиях аптек (утверждены 16.09,74, 18.09.1989, 19*09.1989 г.). Результата кссЕОдоаз-ний по применению аероскла в фармацевтической ¡¡ракткке ексио» шзровались на выставках "Здравоохранение - 80" (ЬЬеша. 1980), специализированной выставке £ Шскае а 1982, 1985 гг. Получено рационализаторское предлогэкио.В 36 (626) о? 20.11.1985 г., вклачеющеэ бно^армацезтяческие всследо^анкл стабилизированных многокомпонентных порошков.

Иатерналы диссертации используются §сркахопе&шм кокпта-?оа Шнздравс СССР при разработке фармакопейных статей, а так-

29 при написания учебников по технологии лекарств для фаршцзв-тичэских учебных эа»адений и лекционных курсов а разделе "вспо-ьйгятедьныв ваздетаа о лекарственных форлэх".

Апробация работы. Основные полоаадшш работы долоаэны на кэядународных симпозиумах: IX падународной конференции по технологии лекарственных средств (г.Шопрон, I9B0, ЕР); coestciío-французекпх (Шиква, Парка 1977, 1980, 1985 гг.), а та ¡см на всесоюзных а республиканских съездах по технологии лакарста, кон^зранциях и совещаниях, научных конференциях ВНИИ5 (1969 -1990 гг.).

Публикации. По катериалаы диссертации опубликовано {монография ( о соавторами), два авторские свидетельства на изобретение и 44 статья, а тон числа 4 в зарубеаных курналах (ЕР, ГДР).

Ьольшая часть экспериментальных исследований (85$) выполнена лично автором, часть s комплексе с аспирантом О,В.Бар и В.А,Панорам, а такае о сотрудниками токсикологической лаборатории ВНИХ&И, экспарииантадьного центра ЦМА иы. И. И.Сеченова а др. учреадений.

Связь задач исследований с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена а лаборатории технологии ШШ вариации йшздрааа СССР и соответствии о планом кауыно-иссладоаатальских работ, J* гос. регистрации 80000077, Q1.84.00(JU63I, 01.BÓ.0010&41, 01.89,0004245; утверз-дана перспективный планом подготовки докторских диссертаций ВНИИ фаршцик Кинздравв CÜCP на 1981-1990 гг., утверядена на заседании секции "Фзршцевтнчвская технология и биофармация" проблемной koiíhccuh Ёаршция, соответствует Всесоюзной проблеме "Фармацевтическая технология и биофар^ация" Научного Со-1,

жета по фаркацкн АШ СССР, соответствует профилю Специализированного Ученого совета £ II по специальности 10.00.01 -технология лекарстс к организация фар^цевтачоского дзла.

На запкту шкосятся результаты теоретачвсюк ы окспзри-шиталышх исследований по обоснсааншо-примаиеиш аэрокка в фаршцеатичвской технологии и в качестве самостоятельного лекарственного средства.

Обгам и структура дяссептации. Диссертация »злокаыа еч 22-? страницах а состой!' из ваздения, обэорь литература, экспериментальных исследований (5 глав), обоуздешгя рэзульта-тоа, обцих выводов, сга:ска литературы и пралоззикя. Работа кллхсгркрована 23 таблицами и 40 рксункака. Библиография гшо» л чает источников литературу.

Ео вездзшш обоснована актуальность работы, сформированы цзяь и задача исследования, показана научная новизна теоретическая в практическая значимость исследований, внедрение вх результатов -а ¡¡¡ракетку.

В главе I представлен анализ отечественной и зарубежной литературы, позбодшщйй раскрыть соврзнэнкоо состояние проб-лат у. конкретизировать задачи, требукадаз тссрзткческой « екс--парИлЮйтзльной проработки. •

В гяаво II описана материалы а иитодч исследоааачд. Птез-иодаиы разработанные а юдефицмрозанныа штодзкн гсышадстваа-ного определения, а такяв ^изжсо-химическиа, бисяегнческяе и ввофаргацегтичоскка кгтоде 1;зуче:тг. носладгеиьк лсиясстяг.'3йяс средств.

Б главе III экепвримантяльиай часта арадог'амэки исследования па дримэнвняю кгроеияа а иягашх лзкарямбаша ¿орлах,

разработке технологии и оптимального состава аэросилсодсржЕ-

щих шзеных основ в виде гелей, изучению их реологических , биофаршцевтичоских и биологических свойств. ИсслвдоЕана такса возможность применения аэросила для устранения технологических затрудненна при приготовлении назай с несовместимыми ингредиентами и стабилизации шзей.

В главе 1У излоаены результаты по стабилизации суспензий аэросилон, изучению кх структурно-ыеханических сеойств, азлонены теоретические поз!Щии по механизму стабилизации суспензий а зависимости от физико-хицнческой природа входящих лекарственных веществ.

В главе У приведены исследования по стабилизации ааро-силом слояных отсыревающих порошков, влияния аэросила на фи~ зико-хчиччэские и технологические характеристики порошков, а также на биодоступность и специфическую активность. ИзлоЕекы теоретические пологения шханизиа стабилизации аэросилон в порошках.

Глава У1 содержит исследования по разработка технологии и исследований стабилизированного онтеродеза на основе н-ПВЛ, обладающего дезинтоксикационныы действием. В главе изложены такге результаты по разработке технологии, физико-хи^чесхо-ыу и биологическому исследованию лекарственной форьн стабилизированного энтеродеза а виде порошков в однодоэовой упаковке.

В главе УН представлено экспернмзнтально-теоратичеокое обоснование разработки и применения пзросала в еорбционной терапии для лечения гнойно-воспалительных инфекций.

• СОД^ШИИ РАБОТЫ

I. Материалы н иетоды исследования

В работе использованы лекарственные и вепоцогателыша вещества , удовлетворяющие требованная НТД. Применены лекаре?-

Аэросил (ГОСТ 14922-77) - кремния двуокись 5Ю2. Микронязи-рованный аморфный порошок с размером частиц от 4-40 ммк. Выпускается в СССР на Калушском химико-металлургическом комбинате по лицензии фирмы "Дегусса" (ЙРГ). В работе использованы отечественные и зарубежные марки аэросила А-380, А-300, И-972, А-200. Приманены лекарственные вещества: вуфаллин, димедрол, натрия гидрокарбонат, кислота аскорбиновая, кислота ацетилсалициловая, глюкоза, ксероформ, амидопирин, онтерадез на основе н-ПВП, цинка оксид. В качестве вспомогательных веществ применяли: касторовое масло, рыбий аир тресковый витаминизированный, деготь 'березовый, глицерин, парафин, вазелин, полизтилсвлоксан "Эсилон-б'.' В качестве исследуемых упаковочных материалов для однодозовых упаковок энтеродеза использованы пзиыерные материалы, разрешенные к применению в фармации.

3 процессе исследования, в соответствии с поставленными задачами использован комплекс различных физико-хшшчесхих,' био-фаршцевтичвских и биологических методов исследования, характеризующий свойства, стабильность и специфическую активность изучаемых препаратов.

Для репэния поставленных задач считали необходимым разработать или модифицировать методики количественного определения лекарственных веществ в лекарственных формах. Для количественного определения содержания действующих веществ использовали фотометрические методы анализа (спектрофотометр*:» и колориметрию), высокоэффективную газовую хроматографию, рефрактоьэтрию, гравиметрический метод, титриматрические метода анализа. При спектро-фотоиэтричэских определениях лекарственных веществ относительная ошибка составляла -2,5$. Разработана методика определения буфиллина и димедрола в крови при совместном нх присутствии методом газовой хроматографии (хроматограф "Хрэм-4"). Относитель-

пая ошибка определения эуфиллина составляет-2,9^, для димедрола i 7,5% р условия:: "ин витро".

Для качественного анализа действующих веществ использовали хпьяческие реакции, изложенные а соответствующей докуьвнтации. Для полуколичестзеиной оценки действующих веществ применяли sksc-саонный а рентгеновский флюоресцентный штод. Для идентификации и определения стабильности лекарственных препаратов в процессе «ранэния былй разработаны «зтоднки с использованием метода хроматографии л тонком слое сорбента, а также микробиологический знализ для определения микробной чистоты.

2изико-химичзскйа в технологические характеристики порошка з были изучены по следуюацш показателям: форма и размер час-:иц, насшидя масса, сыпучесть, удельная поверхность, угол естественного откоса. Пра этом были использованы общепринятые ма-•одики. Определенна массовой доля влаги проводили фаршкопоЕннм штодои по сухоцу остатку, а такге с применениец микроанализа ю кетоду К. йкяара.

Удельную поверхность порошков определяли по воздухопроницз-ности при атмосферной давлении, а такзз ызтодои тепловой дэсорб-ин нзота. Сыпучесть, насыпную »iaccy, угол естественного откоса о цатодпкам, принятым я фармацептическоЯ практике. Микрасгрукту-у порошков изучаян о помаыью электронного сканирующего шисроско-а OSH-50 А (Япония) с разрешающей способностью х Ю ООО крат.

Изучение структурно-кэха;егч0ских свойств аэроскясо&з^заглх злей проводили на визкозимэтре Гепплвра, ротационных вискози-этрах с коаксальнымя нилиндра.ми "Фиш" (США),"Реотест'ЧГДР), Ротовиоко" (SFD, мзтодоы Еайлера-Рэопндера (РВ-8). Использо-ание различных Еискозамзтроа обосновано целесообразностью срав-шня реологических характеристик гзлеЛ на различных приборах с альп возможной стандартизации реологических параметров. С по-

мощью указанных приборов были изучены вязкостные и прочностные свойства гелей - эффективная вязкость и предельное напряжение сдвига, а танка период структурообразоваиия.

Для выяснения механизма стабилизирующего действия аэросила использовали методы термического (дериватограф ОД 102, ЕР) » спектрального анализа (спектрофотометры UR-20 и Спекорд, ГДР). Относительная ошибка 2-3$, чувствительность методов

Для определения высвобовдения лекарственных веществ из лекарственных форм использовали физико-химический метод диализа через полупроницаемую целлофановую пленку, физико-химический метод коштлексообразования, а также иетод диффузии в агар. Количество лекарственного вещества рассчитывали с помощью унифицированных или разработанных методик. Фаршкокинетику аэросилв л лекарственных веществ в крови определяли на кивотных (белые крысы, кролики породы "Шиншилла") с помощью разработашшх котодик с использованием газовой хроматографии.

Изучение воздажюго зсасывания аэросила в кровь и распределения его в организма проводили с помощью эмиссионного и рентгеновского флюоресцентного методов анализа с использованием приборов кварцевого спектрографа ИСП-30 (СССР) и ронтганофлюо-роецэнтной установки "1SCA - 1044" (Великобритания); чувствительность цэтода ХО"10 - относительная ошибка определен!» 2-3SS.

Изучение гипотензивного действия аэросилсодерлащих препаратов проводили с помощью полуавтоматического измерителя артериального давления марки К-209 (Япония).

Биологическое исследование аэросила, аэросилсодершащих гелей и уногокомпонентных порошков включало изучение специфической активности "и биологической безвредности.

Изучение биологической безвредности внлючало исследование возможного токсического, местнораздражающего, сзнсибилизирумца-го и парааллергического действия на организм и козу кивотних.В эксперименте использованы морские сванки, крысы, кролики. При пероральнон применении лекарственных препаратов изучали их токсичность путем определения ЬДзд» а также с использованием па-рамецийного теста. Куиулятишый эффект аэросилсодзряащж препаратов изучали на крысах путем определения индекса куцудлции. Изучение специфической активности проводили с созданием моделей соответствующих заболеваний на экспериментальных аивотных.

Излагаемый в диссертационной работе материал обработан ¡¿е-тодоц вариационной статистики по Стьюденту, считая данные достоверными при р » 0,05. Для обработки результатов использовали компьютер Mizovia С-1914 (ПР).

2. Применение аэроснла а мягких лекарственных форшх

В на стояще э время ограничен ассортимент тердастабилышх гидрофобных мазевых основ, обеспечивающих стабильность лекарственных веществ, лабильных з присутствий воды. К то!щг se требования клинической дерматологии диктуют разработку носителей для ряда лекарственных веществ поаорхностного действия, для которых зсасыздниа s кровь нежелательно я виду проявления токсического действия.

Одним из свойств аэросила являеюя его загущающая способность и структурообразовакиа, а результате чего образуются тзр-ыостабилыше гели. Это свойитзо аэросила было использовано для получэниг. аэросидсодерзшщнх номпозлшй, которые бы могли применяться з качестве мазашх осноа или являться самостоятельными лекарственными препаратами при лечении ран, язв, ожогов.

В качестве жидкой фазы для аэросилсодержаших коьпозиций бы-

ли использованы масла: вазелиновое,' парфюмерное, силиконовое "Эси-лон-4". Аэросил добавляли в количестве от 5 до 16$. Критерием оценки аэросиясодержащкх композиций являлись консистентные свойства, коллоидная стабильность, термостабильность, реологические свойства. Наибольшей коллоидной стабильностью и тердастабильностыо обладала система, состоящая из силиконовой жидкости Эсилон-4, загущенной 16$ аэросила, получившая впоследствии название Эсилон-аэроскльной основы (Силиконовой основы). Изучены реологические свойства основы в зависимости от концентрации аэросила, температуры и напряжения сдвига. Установлено, что вязкость всилон-азро-сильной основы с повышением температуры от 10° до 45° практически остается постоянной, между тем как вязкость вазелина в зтия се условиях уменьшается более чем в Ю раз (рис. I). Это свидетельствует об устойчивости аэросилсодержащих систем к воздействию повышенных температур. Изучены биофармац-евтмческиз, микробиологические и фармакологические свойства основы. Биофаршцэв-тическне свойства основы изучали методом *ин внтро". Изучение

г,

Па<

7

Рис. I. Зависимость динамической вязкости эсилон-аэросильной основы от температуры I -эсилон-аэросильная

основа 2 -вазелин

г .

о ю го за «а п ¿'С

утробной обсешненности и выживаемости микроорганизмов в эси-лон-аэросильной основе показало, что эсилон-аэросильная основа на является благоприятной средой для развития микроорганизмов* бал^кологические исследования оановн показали отсутствие кзст-но раздражала го, сенсибилизирующего и парааллер1,ического действия. Эсилон-аэросильную основу реко1?зндуется использозэть а качества липофильной основы поверхностного действия с пролонгированный эффектом для веществ лабильных в присутствии вода и самостоятельно-использоваться в качестве защитного срадстЕЭ при кя-'лзчных сайтах и пролежнях, для рассасывания келлоидных рубцоа и сти!.уляцйи заживления асептических послеоперационных ран. Приоритет данного исследования подтвержден Авторским свидетельством. Йсилон-азросильная основа входит в Государственный реестр лекарственных средств и в Государственную Фармакопею XI изд., БФО 42-708-78.

По просьбе дерматологов разработаны 0,5% и 2% неомицин-праднизолоновыз мази на зсилон-аоросильной основе, для которых всасывание в кровь нежелательно ввиду ототоксического и нафроток-сическох'о действия, Изучены структурно-механические сзойства указанных кззай а зависимости от температуры и в процессе хра-нания* Стабильность мазей и их биофармацевтическиз свойства изучены физико-химическими и биологическими методами. Установлен стабильность биологической активности неомицина сульфата пря длительно« хранении. Разработана методика количественного определения прзднизолсна и неомицина сульфата спектрофотометрическим катодом с использованием хромогешшх реакций. Максимум поглощения окрашенных продуктов отмечается для праднизолона при 405 нм, для неомицина сульфата - два максицума при 402 и 570нм. Относительная ошибка определения не правшает ¿2,50%. Клшшчес-

лог* нзучешаа разработанных мазей показало их терапевтическую г.ффьктивнооть при лечении дер?ятозоБ различной этиологии.

Совместно с венгерскими специалиста!® разработаны и изучены аросило оде ршщие аазешв основы в виде гелей, предсташгяа-щчо липсгедк (белый поск 10£, касторояоо ыаелс 90^) к углеводородные гели (парафин микрокристаллический 10л, гидкий парафин •О/с); содьржациа Ь-8% ааросила. Изучены реологические и оиофар-Асщсятич'-'ские свойства нэросилсодержавдх гелей ь зависимости от содержания ааросила и физико-химической природ« яхрдящих яещеоп:. О цедг.е аслучвниь conocxaBKi.'ux результатов при иэучеикЕ реологических свойств гелей использовали различные ротационные аиснози-азт^щ РЗ-С, кавболвб часто арвыенянмыз б савчвстгешюй промыш-лаичос.'ти, JJtiCTfi:T (ГДР! к Г'стсвиоко (&РГ),

На '¿, ¿ лрь,иг,таилены ресграьш текучести липогелей в углэЕо.порад11Ш гелей, Характер кригых текучести показывает, .ччс Ect ааросилсод&ряащиа гвла одаяются пластичными, тмксотрспш-№. голлшг о чвы свидетельствую? ''петля гкоюрвзкеа", Пласг??--^е.:к£)й вязкость и твкссг'ропность находятся в експоненцигльной заяискуссти от концентрцм!) аэроенла. Наибольшая пластическая кязкссг-ь н ткксотрокность наблюдаются прй нанизньшай степени деформации на виокоэиштре PB4i, наименьшая пластическая вязкость при няиболш&Й степени деформации на приборе "Fgtobkgko". Таким обрагом, реологические паранзтры, полученные на различных йрийорах, отличаются маед собой. Это наобходииз учитывать при герийных исследованиях месей.

Вдквнив содержания езрссклгх на' леличицу пластической вязкости и высвобождение салициловой кислоты иетодоу "и» в:!тро" представлено в табл. X, Результаты исследования показывают, ч?о ре-зербтиакыз свойства аэросилсодвржащих галвй зависят от концсит-

- Ь% аэросила, II - азросила, III - 7% аэросяла, У - 8% аэросила

ррссиломд снятые на прибо-

. » к» U* 2Х Я* па

Püc. Кривые текучести липогелои с

Dax Pß-e VА), "Рчотест" ib)."Ротовкско" U) 1 - 5% аэросила, II - 6Í азрос.ила, III - 7% аэроомла, 1У - 5ла aopocHJU

рации аэросила и физико-химической природы - высвобождение из липогелей выше, чем из углеводородных гелей. Выявленные закономерности позволяют прогнозировать технологию вновь создаваемых гелей с еэросилом.

Таблица I

Влияние аэросила на пластическую вязкость и высвобождение из гелей.

Л*! : Содиржа-п/п: ние азро-: сила,»

Пластическая вязкость, Па с ¡Коэффициент диф-

■—————-' фузии,

РВ-8 :Реотест : Ротовиско :.„/*/г

I 5 Углеводородные 8,9 4,8 гели 3,4 11,6

а 6 12,5 6,4 5,7 11,3

3 7 29,7 11,9 12,5 9,9

4 8 40,3 18,5 19,8 9,3

Липогели

5 & 6,3 5,5 3,8 13,6

6 6 13,8 - 11.7 5,4 12,5

7 7 26,4 17,1 7,1 11,8

8 8 39,1 32,& 14,4 10,8

Проведены исследования по стабилизации аэросилом нестабильных мазей аптечного изготовления, содержащих несовместимые и жидкие лекарственные вещества и скипидарной мази промышленного изготовления, что позволило значительно продлить их сроки годности. В эксперименте на животных установлено, что стабилизированная скипидарная мазь оказывает при нанесении на кожу равноценную вазомоторную реакцию, характеризующую микроциркуляцию в тканях, аналогичную контролю. Получено разрешение Фармакологического комитета Минздрава СССР на медицинское применение скипидарной мази с аэросилом (протокол .>¿2 от 1У8? г.).

3. Применение аэросила для стабилизации суспензий

Впервые обоснована целесообразность применения аоросклэ для стабилизации суспензий с различными физико-химическими свойствам] дисперсионной среды, Аэросил обладает загущающим:« и сгрукурирующими свойствами в липофильной среде, что приводит к увеличению вязкости дисперсионной среды. Учитывая, что седн^енгацнонная'и агрегагивная устойчивость суспензий связана с вязкостью дисперсионной среды, для стабилизации суспензий с липофильной средой были использованы загущающие п структурирующие свойства аэросила.

Изучение устойчивости суспензионных масляных линиментов, широко применяемых в фгрмзцзвтичаской практике как линшлент бальзамический (по Вишкевскоцу), борно-цинковый линимзнт и лишисзи? окиси цинка показало, что расслоение их происходит сразу же после приготовления, что приводит к снижению их терапевтического действия. Как показали проведенные исследования, расс.лознне суспензионных масляных линиментов происходит вследствие то^о, что частицы твердой фазы на способны к образованию пространственной ксагуляциокной структуры, а вязкость дисперсионной среда недостаточна, чтобы удерживать твердао частицы во взвешенном состоянии. Установлено, что введение Ь% азросила з состав суспензионных ли-ня«_янтов обеспечивало их стабильность, значительно продлевало сроки годности. Устойчивость линиментов характеризовали сздп^и-тационшы отношением и реологическими характеристиками - пластической вязкость» и динамическим предельным напряяеннзл сдвига. На рис о 4 представлена седиьгентационная устойчивость Оорно-пинкового суспензионного линиюнта, содержащего аэросил. Изучение пластической вязкости и дпнаяаческого предельного напряжения сдепгз лк.чш-знтов до и после стабшиэашш их азросилом проводили на ротационном «пароэлектрическом Еискозиыетрв "йанн" уодель 35

-па-

рна. '1. Зависимость се-диыентациошюй устойчивости борно-цинкового линимента от содержания аэросила I - без евросила

2,3,4,5 - соответственно Х-4.% азросила

ЧОШ» г;ри температуре Ю±0,5°С,- 20±0,5°С, .32±0,Б°С, 45±0,Ь°С. Установлено, что введение азросила в состав суспеноионшх масляных линиментов значительно повышало пластическую вязкость г динамическое предельное напряжение сдаяга, Пра увеличения температуры от 20 до 45°С значения реологически показателей взросют-содержащих систем изменялись незначительно. Пра увзлячаши! вязкости дисперсной системы и возня:шоввнии достаточно прочной пространственной.структуры, способной удерживать иммебилизнроьак-1ше частицы дисперсной фазы во взвешенном состоянии, возрастает седиыентациашшя устойчивость. Одновраетно возрастает 5! агрега-тшдаая устойчивость, т.к. частицы твердой фазы твряазт при втоы овса подвижность. Поэтов стабилизирующее деЛстаиз азросила в млел -яных суспензионных линиментах связано с повышением седимен-тоционной и агрчгатквней устойчивости.

Биологические испытания на крысах показали, что стабилизированный лннимзнт бальзамический (по Вишньвскоцу) на оказывает иастнораздражаюшигэ а аллергизирукашго действии на кожу животных.

о

C-t

о

M о п и

Я

л ш

я \о

M

'i

¡4

ra »

(3

В' •з

<n

и « «

01 О

1 ч р- о

аа

. «

§ а

iO

о £1 О.

Si

)

VW

, ----с-

S?

О

Дяс.'.брсЕошшй анализ, гтроведеншгй с помощью оптического иклрс^кгпа ШЕ-3442 (СССР) показал, что размер частиц ксероформа £ огчбилизировашюл линименте уменьшился в 2 раза. Срок годности диадментэ увеличился с 1 года до 5 лет. Разработан типовой технологический рэглаьйнт ка производство стабилнзнровакно-го линимента фармацевтическим производствзнншш предприятиям. >т!еугдон ГАПУ" Минздрава СССР 9.11.1577 г. Позес был разработан ткпсвсР технологический регламент на производство линимента баль-замичасгого (по Еишневсксцу) с использованием нового совремзнно-го оборудования - роторно-пульсационного аппарата (РИА) (Рис.5). Производство ликкшдаа по новому технологическому типовое регламенту ьсяволялс полностью механизировать производство линшкн-чч, улущыть аго качество и значггтелыю повысить прокзводкхеяь-нэс/гь труда. йактичзский экономический аффект от внедрения новой технологии яиниывкта в условиях-лишь одной фершцевтической ' фабрик» Ызсг-ораптексуправления составляет 2,5 тыс.руб в год, Рег-лмдант о ногой аппаратурной схемой производства дктшпа утвержден РАДУ шнэдраяа СССР 15.08.68 г.

Стабилизирующее действие азросила проявляется к ь водно-сйфтово-глщбршоыаХ суспензиях". Турбодиызтрнчзским методом било устаныдашо, что оседание частиц твердой фасы происходит в 3-5 раз щцдвшее, чек в нестабидкзироЕакчнх суспензиях. Взаимодействие аэроскяа с водой объясняется способностью полярного конца диполя молекулы адсорбироваться на полярной поверхности аэро-онда с образованием водородных связей иезду поверхностью адсор-"бсита н адсорбате, что приводит к образованна сотовидной структуры, ограничивающей поступательное движение частщ. Ос^ако, учитывая небольшой размер молекул воды и отсутствие в ее> строении гибких связей, образование водородных связей в системе Еода-аэ-

росил довольно ограничено, что и приводит со временен к расслоению систем. Определенную роль в стабилизации зодно-сг.иргсъо-глицоринс::нх суспензий играют электрокинетичеекке явления.Определен знак электрического заряда лекарственных ревзстг, применяемых в суспензиях для наружного применения. С стсй целью оп~ рздвлзно направление поступательного движения дисперсных чпепгц в 10% годной среде при налояении разности электрического потенциала на олентроды. Установлено, что лее исследовашаде лчк&рст-геннка вещества (стрептоцид, лпвомицетин, ксероформ, тальк, крахмал, сера, цинга окись и т.д.) и ачреелл имеют отрицательный заряд. Одноименномь зарядов обуславливает нахождение дке-персных частиц во взвешенном состоянии. Однако, стабилизация водно-спиртово-глицериновых суспензий аорссилом, обуслоллешгзя влеитрокинетическим! и адсорбционными явлениями, на обаспечиэа-гл длительную стабильность указанных суспензий, чтобы пер'ереоти их на промышленное производство.

4. Аэросил как стабилизатор порошков

В фармацевтической практике известны терапевтически весьма эффективные сочетания порошков, которое отсырезьют вследствие физико-химической несовместимости. и не отвечают основного' требованию - стабильности. При изучении применения авроспла й качестве стабилизатора несовместимо: порошков Еспользоваггк адсорбционные свойства аэросила и его большая удельная поверхность. Исследованы несовместимые сочетания порошков на основе частопса-теряющзпея рецептуры: зуфиллин с аскорбиновой кислотой 1:1; гу-<риллш с; кофейной, фенобарбиталом, аезеорбиновой кислотой к глюкозой 1,5:1:0,2:2; гидрокарбонат натрия с ацетилсалициловой кислотой 1:1; димедрол с гидрскарбонатом натрия 1:5 и 1:25; зуфиллин, кофегш Сенаоат натрия, димедрол 1:1,5:3; ацетилсалициловая

кислота с амидопирином 1:1. Установлено, что только добавление 1-5$ аэрооила замедляло или предотвращало отсыревание порошков, они сохраняли способность сыпаться, а следовательно дозироваться. Другие вспомогательные вещества как декстран, лактоза, активированный уголь - не оказывали стабилизирующего действия.При шзуальной сценке стабильности порошков исходили из оценки цвета и сыпучести. В эксперименте использован аэросид отечественных трок А-380 и A-I75 и зарубежных А-200 и К-972. Отсыревание ' т происходило во всех сериях.

¡Влияние аэросяла на технологические и физико-химические показатели оценивали путем изучения сыпучести, насыпной массы и угла естественного откоса порошков до и после введения аэросила. При определении указанных характеристик были использованы общеизвестно методики и приборы. Введение аэросила уменьшило величину угла естественного откоса в 2 раза (с 55° до 28°). Это свидетельствует о высокой сыпучести стабилизированных порошков. Определение сыцучести и насыпной массы проводили с использованием Екброворонкиг обеспечивающей равномерное высыпание порошка. В значениях сыпучести нестабилизированных порошков наблюдался значительный разброс, т.к. при хранении изменение сыпучести связано на просто с увеличением или уменьшением времени равномерного высылания из виброворонки, само определение затруднено к рззуль-таты определения невоспроизводимы. Для стабилизированных порошков характерно постоянное значение сыцучести. Аналогичные результаты были получена при определении насыпной массы порошков. Таким образом, еэросил предотвращаем отсыревание порошков, улучшает их технологические и физико-химические характеристики.

Совместно с венгерскими специалистам! изучено влияние еэро-сила на эффективность процесса смешивания порошков на примере ди-

медрола и натрия гидрояарбошиим. Псрошхв готовили йи в^-.р, хи^-ицвы смесителе типа " ТигЬц1а. " (БГ) с числом ссорится Ьи <?е/кмк. Время взятия проб через I; 2,5; 5; 10; 20 и 30 мин. Содсралкке димедрола определяли спектро^отоьятрическа при длине волны 259нм. Гомогенность смешения рассчитывали по форцулс:

ЮО -]]-<>* : - , где

И - гомогенность (%); х - содержание действующего Евщества в пробе; х - теоретическое содержание вещества (равно 100$); И - число проб, равное 5.

Из приведенных данных (табл.2) видно, что аэросилссдеушвде порошки гомогенны после перемешивания а течении ] мш. Влияния аэросила марок А-380, А-йОО, на процесс сызшеиня примерно

равноцешюе. У стабилизированных пороакоь наблюдается большой разброс в содержании действуй^.* веществ и последующий рост кристаллов.

Таблица к

Влияние пг' "а на смешение бинарных порошков

ОТ—г------:——--—— —

Пропись Перемешивание в мин

! Г : 5 : 10 I 30

х=99,64 ~

н«ез,еб

х«9?,1Ь Н=9б,71

х«99,19 Н-.96.79

х=59,95 К=95,95

1. Ди.чедро" - ■■т-х=65,46

2. Димедрол+нат-х«=Э7,31 рил гидрокар-Н1=9Г су

родила А-380

3. Димидрол+нат-х=97,46 рин гидрокар-и о^ -¿а бонат+Ь» аэросила А-2О0

4. ДнмздроЛтНят-х,а94,Зи

рин гиррокар-н^и иг

сопат-»ао аэ-

.,„..,..,, о СУ .'и

.х-95,77 5М02,21 х=95,03

Н=83,68 Н=78,53 Н-93,68

5с«96,98 х-=96,33 х=96,00

Н-93,07 Н-95,13 Н=96,29

х=97,13 5=98,28 х-=99,80

Н<=96,54 Н-95.С0 И=96;57

х«97,68 х=98,и5 .х«98,75

¡1^5,03 Н=95,03 Н=95,48

С цнлыо перевода стабилизированных порошков на мелкосорийноа

производство, была изучена стабильность порошков при хранении пс качественный и количественным характеристикам и микробной чистоте. Исследование проводили на порошках на основе димедрола; димедрол с эуфиллином в соотношении 1:5 ЦШ и димедрол с гкдрокарбонатои натрия 1:15 (12). При количественном определении эуфиллина, димедрола и гидрокарбоната натрия использованы тятриматричеокие методы определения и метод спектрофотометрии. Для подтверждения стабильности был использован спектрофотомет-рический метод: я прописи $1 димедрол при длине волны 259 ни, в прописи эуфиллин при 272 нм, димедрол - эхстракционно-спехтрофотоштрическим методом при длине волны 533 нм.

Для изучения стабильности порошков при хранении использован метод тонкослойно!": хроматографии. В качестве носителя для неподвижной фалы использовали силикагель марки Ли Ь/40 (ЧС.СР), толщина слоя сорбента на стеклянных пластинках 13x18 см стандартная 250-300 мк, а также пластинки "Сияуфол УФ-!бЬ4", В качестве подяижных фаз использовали системы растворителей: хлороформ - этанол - ледяная уксусная кислота (40:10:5) и хлороформ -ледяная уксусная кислста (50:20). Чувствительность обнаружения димедрола 0,4 мкг, зуфиллина I мкг.

В качестве детектирующих реагентов на димедрол н эуфиллин использовали 10% раствор сульфата меди и 0,1 н раствор иода ( а последовательности).Установлено, что в нестабялизированшх по-роика> через 7-3 дней появляйся продукта разложения ь виде до-полнятелышй зо1Ш адсо^оцми. В стабилизированных порошках в этих ке условиях дополнительных зон адсорбции не оыло, что свк-дегальстьует о '.лабильности аэросилсодержащих поролков при хранении.

.'/.икрооиологичеокие исследования показали, что изучаемые

тт!

-л-кЯ».'

^ , к

А Б

Рис. 6. Микроструктура порошков димедрола с эуфиллкнсм (хранение) А - без аэросила хЮОО крат. Б - с аэросилом хЭООО краг.

порошки на являются благоприятной средой для раззх!тмя кикроорга-низмов. В настабилиэированных порошках отмечали рост плесневых грибов. Таким образом, аэросил ингибирует химическое взаимодействие между ингредиентааи\ физико-химическое и гакробиологичес-кие показатели стабилизированных порошков остаются неизменными а процессе хранения.

Механизм стабилизирующего действия аэроспла в порояках изучали с помощью инструментальных методов исследования.

Электроннокикроскопические исследования показали, что микроструктура стабилизированных пороакол и нестабилизированных различна. В отсыревающих порошках наблюдается образование углублений в виде кратеров в результате реакции мзвду веществами и образования влаги, после ваиуумировапин которой остались углубления, кристаллы разрушаются,становятся меньше в 4 раза, вдет деструкция.В стабилизированных пороР1ках аэросил образует на поверхности лекарствен-

мих щщзотз экракнрукодй слой, препятствуший контакту наяду частицами и шгвбярукщнй их взаимодействие (рис. 6).

Методом тэрмическсго анализа исследованы термоэффекты аз-роамда, а также процесс распада отсыревающих порошков кислоты ацетилсалициловой с амидопирином и ачияниз на этот процесс яэро-саяа. Установлено, что термоэффекты стабилизированных порошков яшхаг з г>оласти Х£0-230°С, что соотадтствует термоэффекта« инди-зидуальных веществ. Следовательно, аэросил ннгибирует взаимодеи- ' сгва« лекарезванных земств. Без аэросила ыивду компонентами происходит взаимодействие, на что указывает появление ряда ко-большу термоэффектов в области температур 350-450°С. Полученные ^нэультатм диффаронциальяо-тнрмичаского анализа, показавший ог-оутетрдм в^йимодействия лекарственных веществ с аэрооияом, ези-детэльствуют о преобладании в механизме стабилизации аэросилои защитного обволакивающего эффекта, т.е. преобладание физической стабйлизадаи. Учитывая, что поверхность аэросила равна 380 ы^/г, а поаархноста аослздуэиш: лекарственных вещбств раана 1-1,6 см*У'г образованна ьзхзнмческого оар^ера вокруг капдой частицы дейст-зусцвго еэщзстза, праплтетвукщего контакту между частицами, »подне очввндно, что и подтверждено результатами электрокиоынк-роскопического и термического анализа.

Ш'Содоу ЙК-спзктроскопзл установлено, что при совшстиок присутствии эуфиллина я димедрола происходит отщаплениэ этилен-диаижа ос эуфиллина. На это указывает появление в ИгС-спектре полосы при 3394 см"1, соответствующий ьалентнок^у колебанию свободной аминогруппы о парзичнкх адана/. Отсутствие а ИК-споктре по..ос поглощения, отвечающих гидроллорилям Iл700-«&и0 ко-

торый хорело проявляются в спектре одною димедрола, свидвтвльот-вуит оО сти,щле;и:и от имекулы дкмкщ.оал Ч^х. Таким о^р-лом.при

совместном присутствии эуфиллина и ди.чедрола происходит яг кзякю--действие с выделением в зону реакиии этилевдиашна и хло>г'«и'!Ч т<: водорода. Образумцаяся при гтом влага, по-аидимоцу. нателкзрру^т эти процзссн. В стабилизированных порошках взаимодействие ми^то-.•¡нгрвднентагд? отсутствует, о чем свидетельствуют ]К-спяьтрв, показавшие, что общее число фушщиональшх групп к их характеристики не изменялись.

Влияние азросила на биодсступность пороиков.

Изучено влияние аэрссила на вксвоСияденпе лекзратьрншгх 1!евдств в бшарнкх пороиках зуфиллина с дгсмздролси, димедрола с гицрокарбонатом натрия методом " ни витрэ" на' приборе "прущаяся коргян.нэ". Полнчествегшоа ссдоржанли оуфидлииа и далед-рола определяли спекгрсфстомгт^Еческв при 272 ни и 533 ну (со-ствотстззгшо). Полученные результаты соответствуют уравнению 1-го порядка: наблюдается тенденция г. уввличетт высгобевдзккя димздрола и зуфиллина из стабилизированных пороппог, При кзу?«-шш биодоступчостн порошков катодом гт гиво" разработаке гаяо-хро;.гатографическая мзтодииа одновременного определения ауфиллян* и димедрола при их совместном присутствие. йспсдьаовак ху^ьпто-граф "Хро?.<-4" с пламзнно-ионизах'ионнкн детектором, колонка ьтекляннаг»гэ0х0,3 см, сорбент - 3% Дексил 410 на супелкогюрть, скорость гбза-носктбла (аго^а особой чистоты) - 40 ья/инн. температура испарителя - 200°С, температура колодки П5°С. Бремя удерживания для димедрола - 3 мин 10 сек, зуфиллина '25 сы. Л эксперимента былс. задействовано 20 кроликов поводы "Шиншилла" уассой 3,300-2,800 иг. Дикаре л вводили через зонд в количестве 7 ¡¿г/кг, эуф!шнш - 30 мг/кг.

Оснсишв $а риз комшеткческив ягралзтрк дт$едрояа я еуфшпшз

а порошах представлены в табл. 3.

Таблица 3

йаршЕокшатические параызтры порошков бинарного состава

баршкоЕНне-гПоротки нестабилизироеан-:Порошки стабилизированного тичзскнэ :нае (димедрол, эукиллин) : спставз (димедрол,эуфкллан, яарамтры : (мкг/мя) :аэросил), мкг/мя

; димедрол :зу^нллин : димздрол :эуфилл^н

45,5^4,46 105,5^1,25 56±4,84 127,5*1,49

85,2-11,43 384,8*4,56 114,4*9,89 440,4*4,81

- 509,8^4,27 - 545,8*6,96

30 45 45 '15

- 150 - 150

150 270 180 300

180 300 210 330

- первая максимальная

I шкс.

п

т

Д1 ьакс. 12. макс.

¿V

Обозначения: 2- пкощадь под кривой,' мкг/мя шч; 0^ макс> концентрация, ыкг/ця; С^ шкс< ~ вторая максимальная концентрация, ыяг/ш; Т| шко> - время достижения первой максимальной концентрации, мин; Т^ с - время достижения второй максимальной концентрация, мин; Ьг время последнего обнаружешы прзпарата,з крови, время взятия последней пробы. Введение азросияа

повлекло урсдзнь концентрации препаратов в крови и пролонгирова-хо-и^пьл их терапевтического дзйстбйя на 30 минут, что весьма взгшо, учитывал быструю утилизацию эуфиллина и димедрола в организм.

Определение аэроснла в организме.

С цолыо опраделачия аэрооила в организме был использован эмиссионный мтод, позволяющий определять олеиентний состав вещества. Исследозаи; оголенную кровь и печень кроликов до и после перор?лыкн'о введения азросияа. Установлено, что азросил не всасывается а кровь и на куцулируется в пзче;ш. Следует предположить, что аэросил выводится через желудочно-кишечный тракт. С этой

цельа исследоЕали фекалии кроликов на элементный состав до кори-■ ления аоросилом и после его введения. Изучение проводили рентгеновским флюоресцентным методом. Сравншие рентгеновских спектров фекалий кроликов до и после введения аэросила установило, что интегральная интенсивность пика кремния в фекалиях проликоз, получавших аэросил, больше интегральной интенсивности пика крайняя контрольного образца. Это свидетельствует о вызеденни азросила через кишечник. Изучение срезов внутренних органов: печени, легких, толстого и тонкого кишечника свидетельствуют об отсутствии кремния в этих органах

Биологическое исследование аэросила и стабилизированных бинарных порошков

Изучены биологические свойства стабилизированных порошков (эуфмллина с димедролом) и самого азросила при пероральном применении. Биологические исследования включали определение острой токсичности, местнораздражающего действия и кумулятивного эффекта при пероральном применении. Исследования проводились на базе ВНИХФИ им. Орджоникидзе (лаборатория токсикологии, зав. доктор мед.наук Т.А.Гуськова).

В опытах на белых кышах массой 18-20 г установлено, что LJlgQ аэросила превышает 5000 мг/кг, т.е. он относится к нетоксичным и иалоопасным веществам. Изучение местнораздракающего действия аэросила на крысах массой 200-220 г путем макроскопического и микроскопического (увелич. х50) исследования слизистой гелудка и кишечника показало отсутствие у азросила мэстно-раздралсающего дейстяия. Изучение куцулятивных свойств азросила проводили путем определения индекса кумуляции. Показано отсутствие цуиулятивных свойств азросила. Определение острой токсичности стабилизироганннх порошков проводили на мышах и крысах. По-

рошхи вводила перорально через зонд шлам в дозировках 43825? «г/иг, крысам - 231-551 иг/кг в желудок в вида взвеси в 1% крахцадьной слизи. Устанослако, что 1-Дэд порошка без аэросила шш'Л составляет 131,2 мг/кг: крысам - 283,8 мг/кг; с добавлением аэросила - 131,5 и 379,6 мг/кг массы соответственно. I. Дед димедрола составдяло 35,6 мг/кг, зуфиллина 103,3 мг/кг (без горо-сш) в 36,8 мг/кг и 109,6 мг/'кг ( с аэросилом) (для иывэй).

Таким образом, увеличение биодоступности стабилизированных порошков не изменяет их токсичность.

На экспериментально разработанной модели бронхоспазма в опыте на 30 морских свинках установлена актиастматическая активность стабилизированных порошков димедрола с эуфиллинои. Показана целесообразность введения порошков с профилактической цальв, предотзращавдаго наступление бронхоспаэш. В эксперименте на 30 крысах изучено влияние стабилизированных порошков на артериальное давление тавотных.

ь 13 33 35 ¡"0 30 110 130 150 мин

Рис. 7. Артериальное давление крыс, получавших стабилизированные поросиса спазмолитического действия »рисунок выполнен с помощью компьютера) I - без аэросила, 2-е аэросилом, 3 - контроль

Установлено, что порошки при введении крысам а дозе 20 кг/кг для эуфиллина и б кг/кг дая димедрола снижают артериальное дааленка на 18-30% через 45 минут после введения. Выявленный гипотензивный эффект является обратимым. Установлена тенденция к увеличению гипотензивного эффекта у стабилизированных поросхов (рис.7). Приоритет исследований по применению азросила в качестве вспомогательного вещества подтвержден Авторским свидетельством И 1Б07392, разрешениями Фармакологического комитата Минздрава СССР (протокол № 29 от 22.12.57 г.) и утвержденными В/О "Союз^армация" методическими указаниями для практических работников (утв. 18.0989 и 19.09.69 г.).

5. Разработка и исследование лекарственных ферм дозин-токсикационного действия, на основе н-полшзиквлпирро-

лидона (ПОП)

Проведены исследования по стабилизации энтзродеза на основе н-ПВП для пзрорального применения, обладающего широкий спектром дозинтоксинациошюго действия при отравлениях различной этиологии. Энтеродоз является гигроскопичным препаратом, бистро отсыревает, что значительно енниазт ого лечнбкыэ свойства и сроки годности. Введение 0,3% аэросила в состав онтеродеза значительно улучшило его фязако-химические и технологические свойства, кз изменив его иоцплексообраэувщзй способности, на чей основан его терапевтический эффект (табл. 4, 5). Разработана стабильная лекарственная форга стабилизированного онтеродеза в виде порошка з однодоэоеой упаковке. С использованием физико-химических методов исследования, в основу которых положена домплексообразуицая способность ентародеза, а также биологическим методом с использованием парамеиийного теста и экспериментальной модели пищевой интоксикации доказана высокая терапевтическая эффективность ле-

Таблица 4

Влияние аэросила на физико-химические и технологические свойства эитеродеза

Препарат : уд.поверх-:Сыпучесть,:Насыпная:Угол естест-:Слипаа-:ности/ : ¡масса, :венного от- :мость,

1Ю3 1^/кг : Ю~3кг/с :10_3кг/м:коса' :Н/м2

Энтзродез 0,242

Энтеродез+ 0,259 0,3% ааро-сила

1,53*0,07 0,377*0,01 55*1,90 3,32*0,13 5,31*0,12 0,447*0,01 26*0,90 0,62*0,30

Таблица 5

Результаты спектрофотометрического определения растворов зктеродеза с красителем.

№

Исследуемый объект

Окраска :Длина волны, при которой :наблюдается максимум поглощения, нм

1. Р-р конго-красного 0,1$ красный 500

2. Р-р знтеродеза Ь% бесцветный нет

3. Р-р конго-красного + красный 500 стабилизатор

4. Р-р конго-красного + вишневый 525 р-р эитеродеза

5. Р-р конго-красного +. вишневый 525 р-р знтеродеза с 0,3%

аоросила

6. + р-р знтеродеза с вишневый 525 1% аоросила (1:1)

7. + р-р эитеродеза с вишневый 525 3% аэросила (1:1)

вишневый 525

е. -

+ р-р знтеродеза с 5% аоросила (1:1)

■сарственной формы стабилизированного энтеродеэа. Введение аэросила продлило срок годности гнтеродзза с I до 5 лет. Получено разрешение фармакологического комитета Минздрава СССР на медицинское пр1.мен4ние стабилизированного знтеродеза (протокол № от 23.01.67)

6. Экспериментально-теоретическое обоснование разработки и применения "Полисорба" в сорбционной терапии

' Высокая химическая чистота аэросила, отсутствие бактериальной загрязненности, высокая адсорбционная способность, обеспечивания большую осмотическую активность и создание дегидратирующего Эффекта обосновали необходимость изучения применения азросила как самостоятельного лекарственного средства в качестве сорбента в аппликационной терапии при лечении гнойно-воспалителышх инфекций. Проведение исследований з этом направлении вызвано зеська ограниченным перечнем дешевых к эффективных отечественных сорбентов. Изучение поглощения воды аэросилон показало, что он обладает высокой осмотической активностью, значительно превышающей дегидратирующее действие применяемого а настоящее время гипертонического равтвора натрия хлорида в 70-80 раз. За 2-е суток аэросил поглощает 1529% воды. При этом его осмотическая активность возрастает с 500% до 1529% от первоначальной массы. По:.жо большой ос-кптической активности, аэросил обладает уникальным свойством сорбировать белки и иянрооргаяизцы. Исследования я этом направлении проводились соемвстно с бйннкцним кбдициксены институтом (д-р 119д.наук, профессор Н.Б.Дуц;ок, канд.¡¿ед.наук, О.И.Бондарчук). Адсорбция белка изучалась э сравнений с адсорбцией белка активированным углем. Аэросил А-300 полностью связывал белок в количестве 320-240 мг/г, аэросйл А-ЗвО связывал белка 230-250 мг/г.Сорбция белка происходит очень бистро, з'течение первых 5 дан сорбируется 80% белка. Этим объясняется быстрое очищение раны от эксудата. Связывание белков, т.е. протеонектический эффект, является уникальным свойством аэросила, которое отличает его от угольных сорбентов. Учитывая, что фермзны, эндо- и экзотоксины, антитела и антигены являются белками, открываются широкие возможное-

ти использования азросила в аппликационной терапии. Протеонек-тичаское свойство является наиболее важным для проявления терапевтического действия аэросила. Это явление позволило изучить сарбцию микроорганизмов, имеющих белковую природу. Учитывая более выраженную сорбцию белков на аэросиле А-300, чем А-380, изучали сорбцию микроорганизмов на этой марке аэросила. Установлено, что азросил обладает высокой сорбцией по отношению к грамлолоки-тельнам и грамотрицательным микроорганизмам: золотистый стар-

д

лококк 3 10 микробов на грамм аэросила, кишечная палочка 2,4 х

о о о

10'; энтерококк 2,0 10 ;синегнойная палочка 2,9 ДО ;

о о

различные виды протея 2,9 ДО ; кандкда 3,9 10°.

Ва^но отметить, что аэросил ооладает выраненной сорбцизнной способностью в отношении госпитальных штаммов стафилококка. Полученные результаты свидетельствуют о выраженной сорбционной способности аэросила по отношению к микроорганизмам и целесообразности использования его для лечения гнойно-воспалнтвяьных заболеваний. Название '"Полисорб" отражает назначение препарата, основанноэ на физико-химических и биологических свойствах и способности сорбировать влагу, белки, микробы, экссудат.

Проведены фармакологические исследования, показавшие» отсутствий раэдрааакцего действия "Полнсорба" на козу и слизистые оболочки. На экспериментальной модели гнойно-некротической раны в опы-•Iсх ка иазотшк а сравнении с гелевином показано, что "Полисорб", благодаря дегидратирующим свойствам, высокой осмотической активности, и гакке сорбции белков и микробов, купирует развитие ышс-рофдоры а ране, ускоряит процесс заживлзния раны и сокращает срою: лаийния. Зпителиэацкя начинается в срок 6,0040,22 суток, с га-левиноы - 10,40*0,35 суток.

йарь-акологичаский комитет йшздрзаа СССР разрешил кдмничес-

кое испытание "Полисорба" в качестве сорбента при лзченгп гной- ' rm-воспадителышх ннфокцкй (протокол J2 17 от 27.15.83 г.).

ВЫВОДЫ

1. Впервые проведено систематизированное комплексное ассло-доааняэ свойств аэросила, которое позволило аывеста оараделеяш» З5коно«горкпот15 попользоааняя зго л фаркшввтичесяой звхнологая. Тесрссичоски обоснована и эуспзрщгзктааыю доказана целесообразна иссть причинения азросила з яччеотм вспомогательного гегцзстза при разработке стабльннх мазей, лянвиактов, суспензий, сязаннх порсаноз.

2. Научно разработаны составы и технология ааросилзодеряа-щюс гелей, как носителей лекарственных .веществ. Результаты физико-химических и биологических методой исследований свидетельствует о терю- и микробиологической стабильности и кх биологической безврздностк. Установленные закономерности влияния концентрации азросила, температуры, скорости деформации на етрук-турно-кехазгачоскиа сяойстса га лай и высвобовдение леаареявенных вещзств позволяет прогнозировать технологию вновь создаваем« гелей.

3. Разработана зсидоп-аэросилькая основа в виде геля, обеа-печиваюацая местное псвэрхносигов действие н стабильность ксцсзгэ, лабильных в присутствии воды п Езцвотв, для когорше эссснзззилв

з кровь нежелательно. Разработана 0,5 а ?£ неогглрзноша иэзп я гяяь нзоыицана сульфата о 0,5$ пг-одгазологш ацзтата ка аоа-лок-аэроенлыюЭ основе,

4. Экспертэнталыю-гэоротнчэсхи сбес;:езана целесообразность прндданения азросяла для сяабяяяззцйй суспензий в ааьяопкостй о? физиго-хамачвокс^ природа доспврсяонной ерзеда. 1Ь~лакизм стаби-явз';рует;эго дзйстаяя аэросяла заклвзавяся в повкзекй« плаоттиес-крЧ ;гяз::сг,тя и создрют пространсвдегптай коа1ул*чко«етой отруету-jsj суспензий с лгпофнльной дисг»еровойНо9 средой. Стабилизация суспзнзкй с гидрофильной днепзречотюй средой оСуслокдепа влчзт-фосакохдоэоаодв к адсорбционную евдвниягя, связанный! о образованием гидогэдлых едяэей -Oil групп аэросгсза и фуикциояалыдоз группа«:! лсгглрстйе^'гс веадаотй. Роолг-з л^заие свойства стабплмз;;ролан-нкх зуспензай зависят от хекцеяг^зипи заросах», скорости дефзр-ызцик, с.аз^га температуры.

- 4i> -

5. Обоснована целесообразность применения аэросила для стабилизации отсыревающих многокомпонентных порошков. Ваеденмз аэросила улучдает физико-химические н технологические свойства ьороякоз? доливает сыцучес»'ь, насыпную кассу, поникает гигроскопичность. и величину угла естественного откоса, которые на из^е-шдотся 8 процессе длительного хранения. Биофариацевткческие исслз -доаакиа по;)ош'.оа, стабилизированных аэросилом в опытах "ин внтро" е ийН еазо" свидетельству!« о повышении на 8Q~Zb% Саодостутшости порошков спазмолитического действия и пролонгировании их эффекта без увеличения токсичности порошков.

6. При сравнительном изучении влияния различных марок аэро-Сйла: отечественных А-200, А-330 и зарубежных А-200, R 972 на физако-химзчзокие и технологические свойства порошков установлено, что отечественные марка аэросила не уступают зарубежным аналогам.

7. С использованием электронной микроскопии и термического аиадяза установлена защитная роль аэросила, заключающаяся в образований ркранируыцего слоя, купирующего взаимодействия лекарст-

веществ, а также адсорбцию влаги, катализирующей химическое взамиэдсйствае между компонентами сложных порошков. Преобладающей валяется физическая стабилизация, которая наиболее предпочтительна физиологически к целесообразна с позиций биофарыа-цка а безвредности лекарственных препаратов.

в. барьвкологическиш исследованиями установлено« что аэро-сил и аоросилсодержащие порошки при пероральном применении ка обладают гоксрчзским, дастнораздракающим и кумулятивным действием. Ронггвноеокям флюоресцентным и эмиссионным изтодаш показано, ч?о aapociw tie всасывается в крОЕь, не куцулируатся внутренние органа« и выводится авлудочно-кишечным срактом. Вэедение аэросала нз цзманязт Li^Q поросшие, однако повышает их биологицае-зу» доступность. На экспериментально разработанной модели Срои-хсспаэма в опытах на властных показана антиастматичвская актнв-ность порошков с аэросилим. Установлена тенденция к увеличению гипотензивного эффекта сгабзлизпрозаюшх порошков.

9. Разработана стабильная дозированная лекарственная оорма антвродзза не основе ниэкомолекулярного полиатшлпиррелидона (молекулярная масса I2600-27GC) а виде порошок в однодоаоаой упаковке. Введение аэросила повышает стабильность антеродеза при длительном хранении, а также дезинтоксикационную активность, что

подтлорддано на модели пиэдвой пнтоксиксця.Стеб^гчгяроагпас.З эн-тзродеэ биологически бввзреден.

10. С учотом меди:<с-<|арыацовтйчесглх треболяшгЛ я !.яд?сцкн-охкм сорбентам, применяемым э ппплакацяогаой теракгп, разработал когый сорбент па основе аэросила "Полисорб", который благодаря снль-Iша дегидратирующим свойствам, высокой осмотической активности (поглощения вода 1529% по отнотенн» к первоначальной масса), сорб-цэд белков я юкрооргаиизмэв, яздяатся эффективным яэйэрстлеюпгу ерздетаои при лечения гнойно-воспалитольннх процессов 15?гких ткана Й. Прикешнне "Полвсорба" ускоряет процесс зан^яенил, с окрасках сроки я стоимость лечения.

11. Апробированы кызхвдеся и разработана новнэ г-зтодикн ф::-зпко-хикзшеского, биофарлацевтического анализа для оценки качества и сроков годности разработанных лекарственных ергдзтз, Разработана «этодякз газохрокатографмческого определения Еуфзилина я дяуздролэ пря совюстном присутствии, позволявшая опрзд'глпть ах еар«зкокинэтяческяе параметры в крови. Относительная сплбка определения препаратов а крооа а опытах "ш витро" для детдрола состдаляет для эуцяллина ±2,9$. Разработана «годика определения стабильности порошков димедрола и'эуфклдгнп прп нх ссл-¡гестиэм присутствии ьзгодом хроматографии в тонких слоях сорбен-яъ. Чувствительность обнаружения димедрола и эуфпллкка 0,4 »«аз? ч I ьзя* (соответственна). Разработаны нэтедякч ■^отенгтрй'гзопогэ определения проднязолена и тоияцяна сульфата при ях сстдстпом пря-сутстэап а ?аза на зсплон-оаросильной основа. 0тнссн?зльпая с-пп'б-гз определения для рбо?х препаратов не превышает^, 5*.

12. Результата работы реализованы в разработке нормативно-«дгс-зчссиой документами для йарцзкологичзского коютзяа .43 СССР й яодучгме&к соответствующие разрешен?.»'! на: при'^таип'з аэросияа я качество вспомогательного яещзстга в мягких и тяордке лзкартт-дмнкьз: фориах; приязненна аэросила в качества вспошгатольного гадзотза з порошках; медицинское прикзпзние гнтородеза изизнзн-:?огэ состава; авдицинское пртянениз казн скипидарной ззизишюго состаяа; примэнаниа аэросила а порошках для детей; ¡ш^етвекое исюяскго "Лояясэрбо" в сорСцяонной терапии; мздпцйотхсо прагя-. некие 0,6 и £% изоипцлноьой и неомяцин-прзднизолокоаоЗ итгзй п силиконовой основа. Разработаны КТД и утверждены Глистой Лптвчпнм Управлением Минздрава СССР а 3/0"Союзфаршцик" при Мжзлрсвэ СССР

3 кгтодичеаких указания по применений аэросила при приготовлении порошков в услогаа::: аптек н стабилизации линиментов с суспензий; ?, тапоаьк технологически; регламента на производство линимента Йадьззгзмзского (го Вишневском/); Р. приказа, включающие перечень поедгзрйых материалов, рекомендуемых к мадкцинокоцу применению; £>5С ка о с нл о i i-a э р о о ил ьнул основу; SC на лииинйчт бальзамический (яо Вишваскоц/). Получено рационализаторское предложение, каса-здсася определения биодоступнооти ппрошеов оу^иллииа о димедролом Q поуощьв разработанной котодкаи методом газовой хроматография, Пряорйтот исследований подтвержден ?, Авторским«! свидвтельст-ьалги

Основное содержание диссертации отражено г следукцих работах:

1»Аорэсил а его применение а шашацеетичаской практике // •Ьршцпя. -Т.17, ¿958. - С. 73-75.

й. Композиции лхйшызнтоэ ч шзей с аэросалом (скеыом) // 1кзеоок.з.научл,консс. по совзраанствозанию проазйодотяа лек.средств а Галановых щзепаратоа.-Тггаент'.Медзднна УзССР, ¿969. -С. 45-47.

■ К приготовлению а анализу линимента бальзаикческого (по l'4KSteBCK0iiy)/7iiayuH.методкч.isaTsp, -1970. »I, -С. S-I2.

4. Ньомццмновая и иео-зщш-прйдда.зодоновйз щзи на силиконовой (всг»лоа~соросильчой осиоьз) я иззультста же клинического изучения //Научи.тр. ЦАШ1И. - 19*0. ~Т ,10. -С. 50-56.

о. Вспомогательныз зецзстяа дтя фарцэцеатшаскях и космэти-иас:жк целей //Аптечное лоло за nyiieisoif (Научный обзор) .-М., 2Н»5!Й'1. -1972.'-йЗ. -С. 73-75.

5. Резорбция из каз^й а елиянкв на нее оснобн а всиомогатель-ише ьтяизед //Проблемы баофарыации (научный обзор),-М,, ВНИШЯ -1973. -G. Sö-72,

■?, Получение ii исследование всилон-аэроснльной основы // •Хзо.дохл. И Всесоюзного съезда фармацевтов.-Рига, 1975. -С, 11-12.

6. Улучазииа качества некоторых cycn3H3r.ii путем sx стабили-пацна//11атео. Ш Бгевосс. съезда йармаццатоьгтеа.док*. -Свзрддовсх-1976. - 0. 129-130/ *

9. Результаты клинического изучения креннзеодергаадх препа-рато»//Всвсокз.сммпоз. по биологически активным соединениям.

- Иркутск, 1975. - С. 49-52.

10. А?роснл ка к вспомогательное веэдетво в '¿ехнология ла-хярсгв//Сб. ВЯИИШ.Применена« санге^иадских полимерных ывтвра«лоя s ^армацеагичосьой практике.-М. - 1575. - С. 19-27.

j.1, Вязкость у. тиксотропность эсйлон-аэросильной основы icaк показатель ее; качесава //й)армаийя.-'1.24.-1575.-ЗЙ,~С. 15-17=

12. Прочностг!;« свойства зсалон-аэроскльчой основы как показатели ее :«1иестйа//1£арясцич.-т.25,/.976. -Н.-С. 22-2-1.

13. гЬьыа иаслздйзияи/' с мазевыми осясммй, со^ержзщисз Up. Рболоп-.чт!Скис исчледсаанкя образования к стабильности

структуры // Лесл Phaisn. И«,, fax. • - 1979. - С. 135-142.

с

14. О стабилизации аэросилом кекотошзс несовместимых лекар-' гтзенннх средств//4аршция,1980. «Т.29.-£3.-С. 21-24.

15. Стабилизация лекарственных форм аэроснлом//:йтер.Ш Все-зоюз.съезда фармацевтов: тоз.докл. - Кишинев, I960. - С. 85.

Стабилизация порошковых сизсей на основе дикадрола//Ь'атеа. LX Шядународ.конф. по технологии лекарственных препаратов: теа/ цокл. -Шопрон (HPT, 1980. - С.6.

17. Изучение реологических свойств и высвобождения из озпо-зилсодержащих мазевнх осноз//5а рмация.-Т.50.-1981.-,';"6. -С.28-31.

18. Получение и исследование аэрсснлсодерзащях гелей//Матер. [-У Всеросс. съезда фармацевтов.Воронеж,I98I.-C.281-282.

19. Изучение скоаивання и стабильности димедролсодернаиих по-зошковых смесей //Фармация.-Т .36, IS8I.- М. -С. 274-276.

20«. Актуальные вопросы применения полимзрзп в фармации // гЁгер.Республ.научн.практич.хонф.:тэз.докл. -Йебиг-Даг., 1981. ■ Q. 10—13.

21.Применение аэросила в экспериментальной рецептуре //'&тер. J съезда фармацевтов Литовской ССР:тзз.докл.-Каунас, I9a2.-C.68.

22. Совершенствование технологии и повышение качества лекар-;твенных форм аэросилом //Всесою.научн.конф. Состояние и перспективы разработки, производства и использования вспомогательных ¡еществ ,^ля изготовления лекарственных средств:тез.докл. -Харьков, .982. - 0 . 75-76.

23. Исследование вспомогательных веществ в технологии новых окарственных препаратов //Всесоюз.научн.конф."Современные аспок-ы создания и исследования лекарственных форм" тез.докл. -Баку, ,984. - С. 34-35.

24. Пэроральные лекарственные форма ¡газкомолекулярного по-нашилпирролидона. Порошки в однодозовых упаковках //Фармация. Т. 35. - 1985. - Jf.6. - С. 22-25.

25. Разработка пероральных лекарственных Форм дезинтокепка-аошого действия-//Матер. съезда фармацевтов Йэлдавии: тез.докл.

Кишинев, 1985. - С. 165-166.

26. Полимеры в фармации/'/Мэнография.-М.,Мздицкна,I9S5. -244с.

(37. Интенсификация производственного процесса при изготов-ении мягких лекарственных аррм о использованием роторно-пульса-ионного аппарата//Матер. 1У Всесоюз.съезда фармацевтов: тез.докл.

Казань, 1986. -0. 205.

28. Изучение дезинтонсикациошшх свойств стабилизированных репататов на основе н-ПБД//Сб.:1аучН'.твудсв:В1ШК&"Тзх15олоп5ческк9 сп<зктн создания лекарственных форм".-Т.¿9.-М.,1986. - С. 21-22.

29. Газохтзсматографичесхое определение зуфидлкна я дикздро-з при совместном присутствии//Гр.1 Шл "Современные методы х<:-ико-тош-нхолоп^еского анализа".-М.-Г286. -С.164.167.

,30» Раэгг'.ботка рациональной технологии многокомпонентных по-у-г< о а с использованием стпЛргазгзугщях средств//fia тер. У Всороос. ьаэпа аармгцевтоа:тез.дохях.-Ярославль, I98v. - С. 205.

31. Авторское свидетельство "Состав для купирования приемов Оронхиальной астмы" № 1507392 //Бюллетень "Открытия.Изо-¡етения" - 1989. - Jfi 34.