Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Исследования по разработке стабильных порошков, таблеток и гранулЮ содержащих ацетилсалициловую и аскорбиновую кислоты, применяемые в качестве симптоматических противогриппозных средств

: о а 1

* чу

министерство 3драеоохр анения рф

пятигорский фармацевтический институт

На правах рукописи

музалеба наталья владимировна

УДК 615.453.64.014,21:61,5.28:615.356 [ 083.74]

исследования по разработке стабильных порошков, таблеток и гранул,содержащих а^лясалищловую И аскорбиновую кислоты, ПРУМШ&иП В качества симпто'латических противогриппозных срздств

15.00.01 - технология лекарств я организация фармацевтического дела

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Пятигорск - 1992

& 1 / ■■■/ (>* /

/ ; / /) / .

Работа выполнена в Пятигорском фармацевтическом институте

Научный руководитель - засл.деятель науки РСФСР

доктор фармацевтических наук, профессор И.А.Муравьев

Научный консультант - кандидат биологических наук,

доцент В.З. Погорелый

Официальные оппоненты:

Доктор фармацевтических наук,профессор В.А.Головкия

Доктор медицинских наук .профессор Б.И.Левтин

Ведущая организация:

Санкт - Петербургский химико-фармацевтический институт

Защита состоится " "________1992 г.в__час.

та заседании специализированного совета Д 084.45.01 по защитам диссертаций при Пятигорском фармацевтическом гнетитутэ /357532 , Пятигорск, пр.Калинина,11 /

Автореферат разослан " "_______1992 г.

Ученый секретарь специализированного совета.доцект

У//\ ^ З.Б.Компадцева

ВВЕДЕНИЕ

"дггтальность проблемы.ЭЗФоктивная борьба с гриппом продолжает оставаться одной из самих актуальных проблем современной медицины.

Часто возникающие эпидемии гриппа наносят здоровью населения непоправимый урон, а народном/ хозяйству большой экономический ущерб.По некоторым данным только в крупных городах этот ущерб превышает 4 ьирд.рублей.

Грипп,ослайляя защитные силы организма,часто обостряет скрыто протекающие соматические заболевания.

При лечении гриппа требуются не только противовирусные препарат», но и большие количества симптоматических лекарственных средств,облегчающих состояние больных,ускоряющих их выздоровление, предупреждающих осложнения.

За последим года л целью отбора наиболее эффективных средств для ш.ттоматй'ческэго лечения гриппа были испробованы согни различных препаратов.

Отчетливо выраженный терапевтический эффект был получен при клинических испытаниях эффективности прописей антигриппина , проведенных в эпидемию гриппа в крупных городах.

Однако прописи антигриппина в технологическом отношении оказались несовершенными из-за физико-химических процессов,протекающие между отдельными ингредиентами,поэтому прописывались они только экствмпорально.В связи с обилиём «фасовочных работ экстеы-поралышй антигриппин нельзя рассматривать как оптимальную лекарств енную форму.

Ряд аптекоуправлений обратилась в адрес института с просьбой разработать стабильные прописи типа антигриппина,которые можно было бы перевести не только ео внутриаптечные заготовки,но и в

таблетки душ производства в промышленных условиях.

Таким образом очавидна целесообразность и актуальность исследований по разработке стабильиых при хранении и удобных да приема лекарственных форм антигриппина.

Цель работы. Целью настоящей работы является разработка и технологическое обоснование стабильных лекарственных форм антигриппина,как экстемпоральных порошков,так п заводского производства таблеток и гранул.

Для реализации поставленной цела необходимо било решить следующие задача:

- изучить влияние внешних факторов на стабильность ,входящая а антигриппины композиции - ацетилсалициловой кислоты с аскорбиновой кислотой;

- изучить возможность стабилизации композиций за счет введения вспомогательного вещества;

- разработать технологии таблеток,содержащих пропись антигриппина: ацетилсалициловую кислоту,димедрол,кальция лактат и аскорбиновую кислоту.Составить соответствующую нормативно-техническую документации;

- обосновать выбор оптимальных вспомогательных веществ для получения таблеток,обеспечивающих нх необходимые технологические

и биофармацевтические качества;

- разработать технологи® получения гранул для прописи:ацетилсалициловая кислота,димедрол,кальция лактат и аскорбиновая кислота. Составить соответствующую нормативно-техническу» документацию;

- провести стандартизацию предлагаемых лекарственных форм по различным параметрам.

Научная новизна работы. Впервые показана возможность перевода смесей антигриппинов в стабильяне лекарственные >уор'-и-зкс-темпоральныэ поропжи и лекарственные фэрш заводского изготов-

лепил - таблетки и гранулы.

Дано телюлогическоо VI биофармацовтичоскоо обосновании использовании аэроспла для стабилизации сложных порошков .

доказана и теоретически обоснована возможность сочетания н таблеткруемоЛ массе л гранулах ацетилсалициловой кислоты,димедрола, етьшш лактага и аскорбиновой кислоты с использованием в качестве ьеломогагельпах веществ аэросила,микрокристаллической х:а-ллщозн,стеариновой кислот»,масла какао и гранулирующего агента-спиртового раствора ¡челлака.

Изучены технологмчзскио и биофармацевтические параметры лекарственных ¿орм.Обоснованы сроки их годности.Дня каждой лекарственной формы ирелпо.кэны собственные методики анализа.

1!^х)ведены фармакологические исследования по изучению влияния вспомогательных веществ на противовоспалительную активность лекарственных аорм.

Приоритет исследований подтвержден Авторским свидетельством на изобретение $ 4761660 на "Способ получен/я твердой лекарственной '¡.орш противовоспалительного средства".

Практическая значимость работы.Б результате разработки технологии стабилизлроваяных при хранении трех прописей антигриппина в виде сло,?.;шх порошков показана возможность перевода их во внут--риаптечную заготовку.

Разработана лекарственные -¿ерш, содержащие комбинагчю анти -гркплин.ч - таблетки я гранулы,обладающие противовоспалительным действием.Разработаны способы стандартизации предлагаемых лекарственных ■Ьо.рч, изучена их стабильность, определены сроки действия в течения 2 лет.

Внедрение в практ/ку. Технология стабилизации сложных пороа-ков по прояисям антигриппина апробирована в аптечных условиях. Утверждено лопсультацхонпое письмо по изготовлению стабильных

сложных порошков симптоматического противогриппозного действия.

На предлагаемые таблетки и гранулы антигриппина разработана нормативно-техническая документация,прошедшая алробацюо на опытном заводе Ш.ЙХТЛС г.Харьков.Бея необходимая предклиническая до кументация направлена в Фармакологический комитет ¡.'лнздрава Pi.

Срячь задач исследования с проблемным планом Фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы Пятигорского фармацевтического института /номер госрегистрации 01870045165 /.соответствует проблеме # 100¡3 А'/Ш СССР "Фармация" «секция "Фармацевта -ческая технология и биофармация".

Апробация работн. Основные положения диссертационной работы доложены и о^сувдены на научных конференциях молодых ученых Пятигорского фармацевтического.института /198? - 1992 гг./.Всесоюз ной научно-технической конференции "Актуальные проблемы создания лекарственных форм с заданными биофармацевтическими свойствами" /Харьков,1989 г./,научно-практической конференции Всероссийского НОФ /Владимир,Î991 г./.научно-практической конфере нци и"Актуал ь-йые вопросы'фармацевтической науки и практкки"Аурск,1991 г./.

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 10 работ," которых отражено основное ее содержанке.

На залшту внносятся: результаты исследований по стабилизации сложных порошков симптоматического противогриппозного действия; технология производства таблеток антигриппина л их стандартиза-ция;обоснование применения оптимальных вспомогательных рэ:цеств при производстве таблеток;технология производства гранул и их стандартязацш1;реэультаты испытания противовоспалительной активности предложенных лекарственных форм.

Объем л структура диссертапии.Дисоертац.юниая работа /ллок^-

на 189 страницах машинописного текста.Состоит из ьмдеялл.оозо^ а

литературы,экснеримонтальиой части,вклпчаюдих 6 глав,выводов, списка используемой литературы и приложений.

Работа иллюстрирована 47 таблицами и 17 рисунками.Указатель литературы содержит 179 источников, из них 67 на иностранных языках.

СОДЗРЖАШЗ работы. 1. Объекты и метода исследования

Объектами исследования явились слсшше порошки по-прописям антигриппина /составленные ВШМ гриппа/,содержащие ацетилсалициловую кислот/,димедрол, аскорбиновую кислоту,анальгин,кальция лактат и кальция гавжонат,используемые в качество симптоматических луотивогрптюзных средств.

При разработке лекарственных <Ьорм антигриппина - поролкоп, таблеток, гранул использовал*:ацетилсалициловую кислоту /ГФ Х.стЗ/, димедрол /Г$ X,ст.225 /,кальция лактат /Тф Х.ст.124/,аскорбино -вуга кислоту / ГФ Х.ст.6 /.анальгин / ГФ X,ст.57/,кальция глюк--яаг / ГФ Х,ст. 121 /.полимерный материал:шеллак /ОПТУ 585 - 69/; разтзоритель и вспомогательные вещества:спирт этиловый / ГОСТ 5962 - 67/,.масло какао /ГЗ X,ст.474/, кислоту стеариновую /ГОСТ :Э4 - 19 - 78/,микрокристаллическую целлюлозу /ТУ 6 - 09-3575-74/, касторовое масло / ГФ X,ст.479/, .аэросил /ГОСТ 1,4922 - 77/,

.Методы исследования. Для характеристики разработанных яорояков, таблеток и гранул, а такжа для изучения их стабильности разрабо-галы и модифицированы предложэшшс ранее методики определения действующих хещэств. Показана возмоленость использования метода ¡{вводного титрования для количественного определения компонентов з лекарственных аортах:ацетилсалициловой шглоты,аскорбиновой кислоты л ди«едрола;комплог;сонометряи определения кальция лакта-Га кальция глхжоазга.

Относительная ошибка ояредзлениЧ в попонках от 1,4 до ¿,1» ,

в таблетках и гранулах от 1,6 до 4,5%.

При проведении технологических исследований определяли свойства порошков,таблетируемой массы и гранул:сыпучесть,объемную плотность.гранулометрический состав, прессуемость.нарышую массу, а также такие свойства таблеток и гранул ,как прочность ка истирание, (точность на сжатие, раепадаомость,точность дозирования.

Для определения высвобождения лекарственных веществ из предлагаемых лекарственных форм в опытах 1л V1 + г о ,позволяющего су дить о биологической доступности и влиянии на нее фармацевтических факторов,предложен тест"растворение" с использованием прибор "вращающаяся корзинка". Растворимость таблеток определяли по око рости и полноте высвобождения ацетилсалициловой кислоты,которую определяла по кодифицированной нша методика Ь. 19? 1г

с применением спектрофотометра, Откооитальк&я ошибка метода не превышала 5,1^.

Дпя идентификации »изучения стабильности лекарственных преда ратов и возможного взаимодействия ыевду ними к вспомогательными веществами аспойьзовак метод хроматографии в тонком слое сорбента - пластинки "Силу[ол",силикагель КОК с применением систем рас твор;:тшмЯ:зтилаистат - уксусная кислота 8:2 ; н-бутанол - уксус ноя кнслота - вода 4:1:5 { эфир - этанол - 25^ аммиак 10:5:15.

Специфическую противовоспалительную активность разработанных лекарственных форм изучали на взрослых беспородных крысах массой 200-250 г по способности ингибироаать отек лапок крыс,вызванный оксперш/екталышм способом.

Острую токсичность разработанных лекарственных форм изучали по истоду Кврбора 1931 г. на нелинейных белых мьшах массой 18-20: и белых беспородных крысах массой 180 - 200 г.

Экспериментальный материал обработан статистически.

2. Исследован£я_по подиЕэрю стайюгмгостд йлдзщы^ по£зшков_ до_щзояясям антигриппина.

Порвем этапом наших исследований явилось изучения влияния различных внешних факторов на устойчивость трех сложных порошков по прописям антигриппина следуюцих составов¡ацетилсалициловая кислота.димедрол.кальция лактат,аскорбиновая кислота; анальгин,димедрол,аскорбиновая кислота ;ацетилсалициловая кислота,кальция глюконат,аскорбиновая кислота.Наш изучено влия -ние таких факторов,как относительная влажность воздуха,температуры, материала упаковки.

Изготовление исследуемых порошковых смесей проводили согласно указаниям ГФ XI издания.Приготовленные порошки хранили в различном упаковочном материале:капсулы из писчей бумаги /Г0СТ11836-76/,вощаной бумаги /ГОСТ 9569-79/,пергаментной бумаги/ГОСТ 1341- 2 - 74/.Заданную от.;осительн;то влажность воздуха поддерживали в эксикаторах экспериментально / 50'?,601,75V.Исследования влияния повышенных температур проводились при 30°,40°,50° в термостатических условиях.

Проведенные эксперименты показали,что довышзнная относительная влажность воздуха,а таюкэ исходная влажность ингредиентов оказывает существенное влиянкз на поведение их при хранении. Нарушались сыпучесть вследствга комкования я отсыревания персиков, изменялась насыпная масса,внелний вид.Деструктивные изменения .происходящие в лороиках подтверждались хроматографичзски-исследованиями я определениемхоличестБвнного содержания инг-рециентов. Установлено,что,уже при относительной влажности воздуха 50? и выше происходит разложение ацетилсалициловой кислоты с образованием продуктов- салициловой кислоты и уксусного ангидрида.Аскорбиновая кислота подвергается гидролизу с образованием продуктов - дигидроаскорбиновой и 2,3 дикетогулоповой

Продукты разложения установлены хроштс£рафкчески. Количественное исследование состава порогов подтвердило результаты хроматографических исследований:количество ацетилсалициловой и аскорбкново! кислот уменьшилось за период храпения.Показано рйзкоо возрастание салициловой кислоты в порошках:до 1,8? за 28 суток хранения. Признаки разложения в порошках .помещенных в капсулы из писчей бумаги наступали значительно раньше.

Изучение влияния повышенных температур на устойчивость порошков показало,что при сравнительно малой относительной влажности воздуха - не выше 40? - при температуре свыие 30°С происходит подсушивание порошков.Этот процесс несколько замедляет разложение ацетилсалициловой и гидролиз аскорбиновой кислот.однако цол-ностьо не предотвращает его,изменяются сыпучесть,насыпная масса.

По результатам экспериментальных данных определена ьоиболее приемлемая упаковка порошков - вощаные капсулы.Стабильность порошков колеблется в пределах 5-10 суток.

С целью устранения отсыревания,комкования сложных порошков а также их возможных деструктивных изменений изучали влияаио вспомогательных веществ на их стабильность: каолина.окиси мапшя, подсушенного крахмала, смеси крахмала и окиси магния,аэросила.

Оптимальные результаты получены при использовании аэросила. Азрооил марки А- 380 вводили в сложные порошки в количестве 31, от массы ингредиентов,причем каждый кочпонент смешивали с аэросилом отдельно,кроме кальция лактата и кальция глпконатл.Затем фракции объединялись и дозировались в всланне капсулы.

Изучение сложных порошков по прописям антигриппина показало, что добавление аэросила в количестве стабилизировало порошки: постоянными оставались сыпучесть,насыпная масса,внелний влц.хро-матографичоские исследовалия подтвердили отсутствие продуктов гидролиза аскорбиновой кислоты,количество салициловой кислоты не

/см?

,8 :

,6 ' ,5 Е .4 .

,з ■ .2 ,1

5 10 15 20 Зй 40 50/яки/ РисЛ. изменение насыпной масон сложных порошков по пропя-сятл антигриппина во времени: 1,2,3 - насыпная масса сложных порошков без аэросила; 1',2> ,3'- насыпная масса сложных порогаков ,стабилизированных аэросилом в количестве 558.

.Рис.2. Содержание свободной салициловой кислоты .образующейся ся б процессе хранения в сложном порошке антигриппина по прописи 1.

1- порошок ацетилсалициловой кислоты /контроль/;

2- сложный порошок без аэросила;.

3- сложный пороиок с Ж азросила;

4- сложный порошок с А% аорссила;

5- сложный порошок с азросила.

х- взять навеску порожа не представлялось возможным из-за его отсыревания.

превышало 0,21 % на протяжении 2,5 месяцев,Количественное опреде ление ингредиентов в прописях показали ,что содержание их находится в допустимых пределах в течении 2,5 месяцев хранения при температуре 19-20°С и относительной влажности воздуха не выше 70Я./ рве.1,2 /.

Изучение влияния аэросила на процесс высвобождения лекарст -венных веществ1 из сложных порошков проводвд в оютаг. 'т у . Для оценки биологической доступности использовала метод диализа. Результаты определения .высвобождения лекарственных ведеств из порошков показали,чго аэросил практически не оказывает оуивствошог влияния на скорость и полноту диф$узйи я в процессе хранения не взаимодействует о компонентами изучаемых прописей.

3. И^сдедо^ара до_Т£Хнрло£ИИ £а£л§тш>ования_антигЕипаина.

Б разработку технология тактирования антигриппина воило обоснование метода раздельного гранулирования .проведения поиска вспомогательных веществ, обладающих наименьшей гигроскопичностью,

оптимальных условий габлатирования,обеспечивающих оптимальные » 4

технологические показатели таблеток.биологическую доступность.

На основании результатов изучения устойчивости лекарственных веществ в прописях антигриппина установлено,что важным дестабилизирующим фактором является влага,В присутствии ее наблюдается раз локение их и образование продуктов,не обладающих терапевтической ценностью. Результата проведенных исследований 1 отношении технологических и физико-химических свойств лекарственных веществ и их емзек:ацетилсалициловая кислота,димедрол,кальция лактат и аскорби нова" кислота - свидетельствовали о необходимости проведения гранулирования, это исключило использование прямого прессования .

Основными принципами при поиске вспомогательных веществ явля -лисъ - широкое использование ах в фармацевтической промышленности деяевизна,доступность.наличка утвервдешкх НТД.

Исследования по определению гигроскопичности вспомогательных веществ позволили над выделить следующие вещества,влажность которых не превышала 0,1 % - 0,3 % при относительной влажности воздуха

¿микрокристаллическую целлюлозу.стеариновую кислоту,стеарат кальция,тальк,лактозу.

Изучение возможного взаимодействия меаду лекарственными и вспомогательными веществами показало,что наиболее приемлемыми являются микрокристаллическая целлюлоза,стеариновая кислота,аэросил.

Результаты исследования влияния природа растворителя гранулирующего агента на стабильность лекарственных веществ при их гранулировании показали,что оптимальными являются спиртовые растворы.

Сравнительное изучение гранулирующих агентов по влиянию их на качество получаемых гракулятов,таблеток из них,стабильности компонентов позволило выделить спиртовые растворы шеллака,при использовании в качестве пластификатора - касторового масла. 3.1. Разработка_технологии £аблетирования_антиг2иппина

Для обеспечения сохранности лекарственных веществ в таблетиро-ванном препарате.уменьшения присутствия влаги и максимального изолирования компонентов друг от друга мы остановили выбор на раз -дельной грануляции ингредиентов¡ацетилсалициловой кислоты,.димедрола и аскорбиновой кислоты.При этом способе исключается возможность взаимодействия между ними благодаря образованию барьера из вспомогательных веществ.

Ь исследования по оптимизации процесса таблетирования изучаемой прописи вошло изучение влияния таких факторов,как связываю -щих,разрыхляющих и антифрикционных веществ.

Критериями оптимизация служили прочность и распацаемость таблеток,выталкивающее усилие. ' •

Использование математического планирования эксперимеята-латин-ских квадратов позволило количественно определить влияние кавдого

из трех изученных технологических факторов в отдельности и в совокупности и определять оптимальные условия и состаэ всяомога -твлышх веществ при таблотирогании.Для получения таблеток антигриппина,обладающих достаточной прочность» и распадаемостью и наименьшим выталкивающим усилием выбраны вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлплоза - б£,аэроскл - Ъ% .стеариновая кислота - И .масло какао -51!, 10 % стартовый раствор шеллака в качестве гранулирующего агонта.

Изучена зависимость прочности таблеток от удачьного давления прессования при различной влажности гранулятов /ркс.З /.

влзйшост!

3 - 3,5%

80 60

«40

л

ь

о

о

и

о 20 &

2 " U5Í

- 0,81 - 5,6%

40 80 100 120 140 160 Удельное давление прессования / МцаУ

Рис.3.Зависимость прочности таблеток от удельного давления прессования при различной влажности гранулята

Как видно из рисунка, для получения таблеток с достаточной прочностью,удельное давление прессования находится в пределах 80-12С Мпа при остаточной влажности гранулята не выше 3,5.2.

Зависимость распадаемости таблеток от удельного давления прессования показана на рпс. 4.При этом оптимальной влажностью табле-тирояакной массы считали влажность 1,5+ 0,5?,при которой стабильность компонентов ке нарушалась.При удельном давлении прессования 120 «ла распадаемость таблеток находится в пределах»удовлегворяо-щим требованиям ГФ К1 издании.

1S

12

8 4

1 - 5t аэросила

3 - смесь их

•2 - 6i микрокристаллической - целлшозы

40 80 IDO 120 140 160 Удельное давление прессования /Мпа/

Рис. 4 Зависимость распадаемости таблеток от удельного давления

прессования и состава вспомогательных веществ. На основании проведенных исследований разработан состава таб-

гок антигриппина:

Кислоты ацетилсалициловой 0,2500 г

Димедрола 0,0200 г

Кальция лактата 0,0600 г

Кислоты аскорбиновой 0,1500 г

Кислоты стеариновой 0,0055 г

Аэросила 0,0210 г

'/дела какао 0,0240 г Микрокристаллической

целлшозы 0,0270 Г

Шеллака 0,0126 г

"075700 г

Средний масса таблетки Результаты проведенных исследований легли в основу разработки снологической схемы и лабораторногорегламента производства табле-{ антигриппина /рисИзготовление таблеток состоит их следую-с стадий: подготовки сырья /ВР-1/,приготовления таблеточной мас-/ТЛ-1/,куда входит раздельное гранулирование ингредиентов,кроме [ьция лактата,прессование полученной масса /ТП-2/ и фасовка таб-:ок /ТП-3 /.

!. Исследованиями) стандаЕГИзацга_таблетрк антигриппину. Таблетки антигриппина стандартизировали по внешнему ваду,отк-ении от средней массы,механической прочности,расдадазыости.Экс-иментаяьные данные показали,что таблетки отвечает всем требован ч Г$ XI,предъявляемым к этой лекарственной форме.Количественное

Сушка

ингредиентов.

Просеивание

ингредиентов

Раздельное — гранулирование/ацетилсалициловой, ас-корбиковой кислот»димедрола/.

ЕР -1 Подготовка сырья СЫРЬЕ

ТП-4 Переработка некондиционных таблеток

Таблетирование

ТП-1 Приготовление таблеточной массы

Ш-1Д Увлажнение — ингредиентов

-ТП-1,2 Влажное грану -лирование

ТП-1.3 Сушка транулята

ТП~1.4.Сухое гранулп -рование

ТП-1.5.0лудриванне гра- — нулята

ТО-1.6 Смешивание граку-лятов с кальция ■ . лактатом

ТП-1.7 Смешивание со вспомогательными веществам

ТП-2 Прессование

-ТП-3 Фасовка и упаковка таблеток

I

Готовый продукт

Шеллак растворителе / этанол /

10% сшртовый раствор шел -лака

аэросил

микрокристаллическая целлюлло за.масло какао, стеариновая кис лота

■ стандартизация

Рис.5' Технологическая схема получения таблеток "Антигриппина"

одержание препаратов в таблетках было в пределах установленных орм.

Биофармацезгическую оценку полученных таблеток проводили в пытах ¡п по высвобождению ацетилсалициловой кислоты .Усга-

эвлено,что скорость растворения ее подчиняется кинетическому урав-епмю первого порядка.Константа скорости растворения 5 кислой срез 0,11 мик"*,в буферном раствора -0,07мин~^,что позволило выб -1ТЬ оптимальные условия эксперимента,позволяющие контролировать 2с?чрасгвор0!тмз киолой среда,

Установлен! срок, годности таблеток ,когорий составляет 2 года орок наблюдения/.

, Иседздор&им. ^ЧШйЩ^ШУй аятдш^дана«

При разработке технологии гранул антигриппина ш учитывали ре-

гяатагв.получоялыэ в продыдущйх исследованиях по таблеткам.но

¡бору вспомогательных вещестз от гигроскопичности я взаимодейст-

!ю с компонентами прописи.

3 качеств'? вспомогательная веществ использовали микрокристал-

(чеокую целлюлозу, аэроеил и гранулирующий агент - стартовый рас-

юр шеллака 10 Па основании проведенных исследований разрабо-

■н и предлагаемся следующий состав гранул антигриппина на прием:

Кислоты ацетилсалициловой 0,1250 г

Димедрола 0,0100 г

1«льцйЯ лактата 0,0250 V

Кислоты аскорбиновой 0,0750 г

Аэросила 0,0060 г Микрокристаллической

цел-тшозы 0,0060 г

¡¡¡аллаха 0,0050 г

Средняя масса гранул

На один прием 0,2520 г

Разработанная технология получения гранул / рис. 5 / легла вос-ву лабораторного регламента производства гранул, в капсулах.

Изготовление гранул состоит из следующих стадий .-подготовка зья /ВР-1',получение гранул /ТП - 2/, наполнение и запечатыза-мул/ТП - 3/,фасовка и упаковка капсул/ГП - 4/.

Сушка,

ингредиентов,

Просеивание

ингредиентов

ВР - 1 Подготовка сырья ОНРЬЕ

Шеллак растворитель / этанол /

ТП - 2 Получение гранул

ТП - 2,1. Смешивание

микрокристалли-

ТП - 2.2, Увлажнение смеси

ческая целлюлоза .аэросил

ТП - 2.3. Блажное

' гранулирование

ТП - 2.4. Сушка влажных гранул

ТП - 3. Надоляение капсул, запечатывание

ТП - 3.1. Просеивание сухих гранул

I

ТП - 3.2. Опудривание -- Аэросил

. гранул .

I

ТП - 3.3, Наполнение капсул ТП - 5.Обра---ТП - 4. Фасовка к упаковка

Рис.6 Технологическая схема получения

ботка некондиционных гранул

Готовый продукт

гранул "Антигриппина"-

Качество полученных гранул стандартизировали по внешнему ви~ iy,no содержанию действующих веществ,размерам гранул.содержа -ши ышги.распадаемости .точнооти дозирования гранул в капсу -тах.Экспериментальные данные доказали,что гранулы отвечают зсем требованиям ГФ XI издания .предъявляемым в этой лэкарст-зеиной форме.

Исследования по установлению сроков годности гранул, проведенные методом "ускоренного старений"показали,что срок годнос-'и гранул .антигриппина - 2 года / срок наблюдения/. »• рсл^ованид_раз£аботааных_лекар£твенных

Изучено противовоспалительное действие таблеток,гранул и ложных порошков и влиянии на него вспомогательных веществ, ;римеияемых при их получении.Противовоспалительную активность исшивали по способности лекарственных препаратов ингибировать теки лапок крыс,вызванных экспериментально« Разработанные ле-арствешше формы обладают выраженной противовоспалительной ктивностыо,доказано отсутствие влияния вспомогательных веша-тв,применяемых при получении лекарственных форм антигриппина а специфическую активность в сравнении с интактными животными.

Острая токсичность таблеток,гранул и сложных порошков по мэ-оду Кербора.Показана их малая токсичность./ табл.М /; •

Микробиологические исследования сложных портиков,стабили -яиовгшннх аэросилом показали,что они не являются благоприят -э:! средой для развития микроорганизмов; бактерий и ллзене -ix грибов.

Получен-ше результаты исследований послужили основанием тя оформления нормативно-технической документация на таблет-í к гранулы антигриппина.

-Динамика- изменения объема лапки

Таблица $ 1 крыс при эксудативном воспалении / М ± м /

.'Уё тру-- • Объект изу- Вес крыс, лш крыс ч9ния . . • г

Реагент Изменение прироста объема лапки , %

1 Интактные крысы 226 ±1?

/ контроль/

2 Крысы после вве- 231±11 дэния сложного порошка

33 Крысы после вве- 226+14 дания сложного порошка,содержащего аэросил

4 Крысы*после вве- 232+12 дения измельченных таблеток

5 Крысы после вве- 229+11 дения гранул

1 ч 2 ч 3 ч 4 Ч • 5 ч 24 ч

1% раст- 11,1 + 20,2 ± 25,3 ± 36,7 + 37,6± '22,5+

вор каоли на 2,0 4,8 4,9 4,6 4,6 5,8 "

1% раст- 20,0 ± 15,4 ± 25,4 + 25,7 + 21,2± 11,2 ±

вор каолина 5,0 • 2,9 3,4 3,7 4,3 2,2

1% раст- 17,9 ± 11,6 + 23,4 ± 24,5 ± 18,0± 6,7±

вор каолина 3,0 2,7 2,1 1,4 1,8 1,3

1% раст- 18,1 +± 5,4 + 17,4 ± 19,1 ± Ю, 6± 4,6 ±

вор каолина ПО 2,3 2,4 3,1 2,3 1.7

1% раст- 10,8 + 9,6 ± 17,7+ 20,8± 8,1± 3,6 ±

вор каолина 2,0 4,0 2,4 2,6 2,0 0,8

<о I

Примзнчаниегво всех случаях Р - 0,05

.. Показано,что широко прописываемые врачами в качестве симптоматических противогриппозных средств / "антигриппина"/пропи-си.содзриащкв одновременно ацотялоашщяовую я аокорбиновую кислоты,нестабильны.Порошки быстро отсыревают,теряот сыггу -честь,измоняотся юс цвет»появляется и усиливается Запах уксусной кислоты/гидролиз ацетилсалициловой кислоты/,образуются продукты деструкции аскорбиновой кислоты-дегидроаскор-биновая кислота я 2,3-дикетогулоновая кислота.Лекарство становится непригодным.

. Обоснована целесообразность использования в прописях антигриппина аэросма з качества вспомогательного вещества.В количестве 6% от массы горошка аэросюг сникает его гигроскопичность, величину угла естественного откоса,повышает сыпучесть,насыпную массу,которые на изменялись в течении более двух месяцев. Биофармацевтические исследования ¡и свидетельствовали

об отсутствии взаимодействия аэросила с ингредиентами и какого - либо влияния на полноту и скорость высвобождения всех: ингредиентов лекарственной формы.

, Разработана технология трех стабилизированных аэрссклом порошков антигриппина:ацетилсалициловая хсислота,димедрол,аскорбиновая кислота,кальция лактат;анальгин,димедрол,аскорбиновая кислота: ацетилсалициловая кислота,кальция гляконат,аскорбиновая кислота.Перевод этих часто лропиокваэшх прописей- е условия внутриаптечной- заготовки существенно ускорит оказание лэкаротпонной помощи населенней особенности в период веды -шок эшщоми3 гриппа.

С цэльга дальнейшего совершенствования лекарственных форм для прописей антигриппина и перевода их в промышленное производ-

ство предложены в качества симптоматического противогриппозно го средства таблетки состава¡ацетилсалициловой кислоты 0,25 г димедрола 0,02 г,кальция лактата 0,06 г,аскорбиновой кислоты 0,15 г и детская лекарственная форма в виде гранул в твордых желатиновых капсулах с содержанием половинного количества лекарственных веществ,входящих в таблетку.

5. При разработке технологии таблеток установлено,что для изолирования друг от друга ацетилсалициловой и аскорбиновой кислот и димедрола,наиболее оптимальным является способ раздельного гранулирования спиртовым раствором шеллака.Для достижения оптимальных технологических свойств гранулята и качества таблеток в качестве вспомогательных веществ использованы в определенных количествах и последовательности аэросил,микрокристаллическая целлюлоза,масло какао и стеариновая кислота.

6. Разработана методика количественного определения лекарствен -ных веществ,входящих в состав порожа,таблеток и гранул э при сутствии вспоюгательшх веществ,основанная на сут.марном опре делении в неводной среда ацетилсалициловой кислоты,аскорбиновой кислоты и димедрола с последующим определение аскорбиново

- кислоты иодомэгрически.димедрола морхурометрически / в отдель ной навеске/ и ацетилсалициловой кислоты;кальция лактат определяли в водной среде комшшксонометрически с Трилоном Б.От -носителькая ошибка определения от 1,4 до 4,5$.

7. Проведена стандартизация разработанных лекарственных форм. Установлено,что таблетки и гранулы сохраняют физико-химичес -кие и технологические показатели в течении 2 лет /срок наблюдения /.

8. Проведены испытания на микробиологическую чистоту порошков,

включающих аэросил.Порошки,стабилизированные аэросилом не яв-

- 22 -

лягатся благоприятной средой для развития микроорганизмов. Установлено,что специфическая активность для прописей антигриппина в формэ таблеток и гранул не снижается по сравне -нию с порошками и что присутствие вспомогательных-веществ не влияет на рротивовоспалительную активность.Разработанные лекарственные формы малотоксичны. 5. На разработанные лекарственные формы составлена необходи -мая нормативно-техническая документация /методические письма, проекты ВФС,лабораторные регламенты/. Лабораторные регламенты на таблетки .гранулы и методики анализа апробированы в промышленных условиях /опытный завод ВНИИХПГС,г.Харьков/. Нормативно-техническая документация на таблетки направлена в Фармакологический комитет.

Основнне_работн по_темэ оиссертауии : .. A.C. А 61 К 9/16 , Л 14761660 .Способ получения твердой лекарственной формы противовоспалительного средства / Муравьев И.А..музаяева Н.В.,Закржевская T.Ii.,Стачинский А.Н. 1991. 3. Кузалзва ¡1.В.Выбор вспомогательных Еешеств для стабилизации аскорбиновой кислоты в сочетании с димедролом и амидопирином в таблетках // Тоз.докл. X науч.конф.молодых ученых.-Пяти -горек.-1937.-С.46. 3. !.!узалева Н.В.Изучение возможности стабилизации аскорбиновой кислоты в сложных прояис.ях//Таз.докл.Х1 науч.конф.молодых ученых.-Пятигорск,-1988.-С.22-23. I. ..узалева H.Ü. 0 возможности изготовления неогсиреваицях сложных порогаков,содержащих амидопирин,димедрол,кальция глю-конат и аскорбиновую кислоту /Дез.докл.XII науч.конф,молодых ученых.-^ятигорск.-С.1989.-С.36. ). .'.¡уравьев ¡I.A., .1уззлева d.В. .Андреева Я.Н.Использование плен-кообразовататеЯ для стабилизации аскорбиновой кислоты в таб-

летках сложного состава и пролонгации теофиллина в шкро-калсулах//Актуальные проблемы создания лекарственных форм с заданным биофармацевтическпми свойствллшТез.довд.всесо-юз.науч.конф: Харьков,1989.- С.СЗ.

6. Музилева II.Е.Определение технологических параметров граиу-лята,включающего аскорбиновую гаслоту//Газ..:юкл.Х111 науч. колф.молодых ученых.-Пятигорск.-1990.-С. 17-1У.

7. Музалеьа Н.В..Погорелый В. 13.Сравнительное изучение противовоспалительной активности твердых лекарственных форм/порошков .таблеток,гранул/,вшгочавдих ацетилсалициловую кислоту

и аскорбиновую кислоту//Тез.докл.46-(!р'Згпоналыюй конф.ло фармации и фармакологии.-Пятигорск.-1991.-С.60.

8. Муз ал ева Н.В., Погорелый В.?.. .Муравьев И. А.Определение противовоспалительной активности симптоматического иротивогрнп позного препарата //Актуальные вопросы флртацзвтпчоской науки и практики:Тез.докл.науч.-практкч.копр.-Курск.-1991.-С.1

9. Муравьев И.А..ЭДузатева Н.В.,Погорелый В.З.Исследования по разработке таблетирования многокомпонентной проп::сп//Резер-вы совершенствования обеспечения населенна РС5СР и Птенца Всероссийского научного общества фармацевтов:Тез.докл.науч. ■ практич.конфгЕтадишр 12-13 марта, 1991.-Владимир. 1991,-С<42 - 43.

10. йузалева Н.В.Разработка технологии получения гранул симптоматического противогриппозного действия//Тез.локл.47 региональной конф.по фармации и фармакологии.-Пятигорск.- 1992. - С. 37.

/