Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Технология экстемпоральных мазей с применением редкосшитых акриловых полимеров

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ ХИМИКО-ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ АКАДЕМИЯ

УДК 615.014.24+615.07:615.454.12

СЛЕПНЕВ Михаил Владимирович

ТЕХНОЛОГИЯ ЭКСТЕМПОРАЛЬНЫХ МАЗЕЙ С ПРИМЕНЕНИЕМ РЕДКОСШИТЫХ АКРИЛОВЫХ ПОЛИМЕРОВ

15.00.01. Технология лекарств и организация фармацевтического дела

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

На нравах рукописи

САНКТ-ПЕТЕРБУРГ 2004 г

Диссертационная работа выполнена на кафедре аптечной технологии лекарств Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической академии (СПХФА) Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель: доктор фармацевтических наук, профессор Молдавер Бенюмен Лейбович

Научный консультант: кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник Фролова Наталья Юрьевна

Официальные оппоненты: - доктор фармацевтических наук, профессор Вайнштейн Виктор Абрамович - кандидат фармацевтических наук, Марьянчик Ирина Валерьевна

Ведущее учреждение: Санкт-Петербургская медицинская академия последипломно1 о образования

Защита состоится «22» __ 2005 г. в часов на

заседании Диссертационного Совета Д-208.088.01 при Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической академии по адресу: 197376, Санкт-Петербург, ул. проф. Попова, д. 14.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке СПХФЛ (Санкт-Петербург, ул. проф. Попова, д. 4/6).

Автореферат разослан 2004"г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета Д-208.088.01

доктор фармацевтических наук, доцент / Рыжкова М.В.

Общая характеристика работы Актуальность темы. В последнее десятилетие в технологии лекарственных форм стали широко применяться редкосшитые акриловые полимеры (РАП), многие из которых под названием Карбомеры, включены в зарубежные фармакопеи. I! России изучение и применение РАП в фармации началось позже, но уже разработаны и все более применяются лекарственные препараты на их основе. Наибольший вклад в развитие этого направления фармацевтической техноло1ии в России внесли труды сотрудников ВНИИФ Алюшина М.Т., Ли В.Н., Алексеева К.В. и его школы. В последние годы это направление развиваемся также в СГ1ХФА.

Большой интерес к РАП обусловлен ценными свойствами их гелей: высокой вязкостью при низких концентрациях (менее 1%), значительной эмульгирующей и суспендирующей способностью, обеспечением высокой биодоступности и пролонгирующего эффекта, возможностью использования в большинстве видов лекарственных форм, значительной биоадгезией, отсутствием раздражающих свойств, микробиологической устойчивостью, удобством применения, совмесшмостью со мно! ими группами лекарственных веществ и др. Немаловажное значение играет и низкая стоимость РАН по сравнению с другими вспомогательными веществами.

В настоящее время РАП используют при производстве эмульсий, суспензий, таблеток, офтальмологических препаратов и др. Весьма актуально и перспекшвно применение гелей РАП при изготовлении дерматологических мазей, широко встречающихся в рецегиуре большинства производственных аптек России. В настоящее время наиболее часто при этом используются вазелинсодержащие основы, обладающие рядом отрицательных свойств: нарушением многих функций кожи (тепло-, влаю- и газообмена), аллер! изирующим и сенсибилизирующим действием. В ряде случаев вазелин вызывает раздражение, тяжелые экземы, дерматозы. Кроме того, мази с вазелином весьма грудно удаляются с кожи. Это же в определенной сютени относится и к родственным вазелину гидрофобным компонентам мазевых основ. В связи с этим, актуальна разработка способов получения и анализа мазей с заменой в них вазелина на гели РАП, что позволи1 значительно повысить качество и безопасность указанных мазей, снизить их стоимость, улучшить условия труда.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей диссертационной работы явилось сравнительное изучение ряда технологических свойств гелей РАП и разработка технологии мазей антечного изготовления на их основе. В связи с этим были поставлены следующие задачи:

1. Исследовать зависимость реологических свойств гелей различных РАП от величины рН, степени нейтрализации и нейтрализующих агентов (НА).

2. Изучить влияние температуры на вязкость гелей РАП и исследовать возможность их термической и радиационной стерилизации.

3. Исследовать влияние марки РАП, природы НА, вида и концентрации масел на реологические свойства, дисперсность, коллоидную и термическую устойчивость эмульгелей.

4. Разработать составы и технологию гелевых аналогов гидрофобных экстемпоральных мазей, применяемых в дерматологии.

5. Разработать методики идентификации и количественного определения ингредисшов указанных выше экстемпоральных мазей на основе РАП.

6. Изучить некоторые фармакологические свойства композиций на основе гелей РАП.

Г^ОсТнАЦИОНАЛЬНАЯ |

БИБЛИОТЕКА 1

СПггер^ЯИ- 41 «

Научная новизна. Проведен сравнительный анализ технологических свойств ряда гелей РАП, находящихся на российском рынке: мАРС-06, Ареспол, Карбонол ЕТД 2020, Карбопол ЕТД 2001, Карбопол Ультрез 10.

Установлено, что величина максимальной вязкости геля, соответствующие ей С1епень нейтрализации и рН при использовании однокислошых НА значительно выше, чем при использовании карбонатов и гидрокарбонатов натрия и аммония В последнем случае на кривых нейтрализации отсутствует ишервал рН с постоянными значениями вязкости.

Дисперсность, коллоидная и термическая устойчивость эмульгелей РАП зависят 01 вида используемого масла, возрастая в ряду: вазелиновое, подсолнечное и касюровое масла, и не зависят от типа НА.

При повышении температуры от 20 до 90°С вязкость всех гелей РАП, независимо 01 вида НА, значительно снижается Стерилизация гелей РАП паром под давлением (120°С -12 минут) и дробная стерилизации текучим паром (45 минут) приводят к существенному уменьшению вязкости. Аналогичные изменения наблюдаются при радиационной стерилизации гелей по!лощенной дозой 3 и 5 кГр при мощности поглощенной дозы 6,94х10"5 и 7,71х10"5 кГр/с, соответственно. Деструкция РАП уменьшается при понижении рН и использовании триэтаноламина (ТЭА) в качестве НА. Радиационная стерилизация сухих РАП приводит к незначительной деструкции полимера.

Предложен алгоршм разработки технолмии гидрогслевых аналоюв ■жстемпор&тыгых мазей с учетом влияния вводимых отдельных лекарственных веществ и их комбинаций на вязкостные свойства образующихся композиций. Данный подход позволил обосновать технологию 18 прописей.

Для разделения лекарственных веществ и РАП при анализе полученных композиций предложено осуществлять разрушение структуры геля с применением кислоты или кальция хлорида с последующим отделением лекарственных веществ или их извлечением оршническим растворителем. При анализе гелей с неорганическими лекарственными веществами (например с цинка оксидом) удобно использовать их озоление с последующим растворением остатка.

Практическая значимость. Показано, что вязкость гелей изученных РАП возрастает в следующем ряду: мАРС-06 < Ареспол < Карбонол ЕТД 2020 < Карбопол ЕТД 2001 -Карбопол Ультрез 10.

Разработана технология 18 экстемпоральных мазей на гидрогелевых основах, наработаны опытные образцы для экспериментального изучения.

Разработаны методики качественного и количественного анализа однокомпонентных и двухкомпонентных мазей на гелевой основе, учитывающие специфику содержащихся в них РАП.

В -эксперименте доказана более высокая ранозажив.шющая активность мазей на гелевой основе в сравнении с мазью на вазелиновой основе.

Получен гель с синтетическим аналогом простагландина ПГЕ| - мизопростолом, перспективный для применения в акушерско-гинекологической практике

Апробация работы. Материалы исследования представлены в 3 статьях сборников трудов и материалов региональных и межрегиональных научно-практических конференций (Курск, Пяти) орск, СПХФА), в 3 тезисах X и XI Российских Национальных конгрессов «Человек и лекарство» (2003, 2004 гг.), доложены на научно-методической конференции СПХФА и межкафедральном заседании (2004 г.) и депонированы в ВИНИТИ (Москва).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 работ и получен патент на изобретение.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук.

Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских pa6oi Санкч-Петербургской государс г венной химико-фармацев гической академии на 2001 -2004 11.

Положения, выносимые на защиту. Результаты сравнительного изучения влияния природы НА и величины рН на реологические свойства гелей PATI.

Результаты исследований влияния температуры на вязкостные свойства гелей различных РАП и возможности их термической и радиационной стерилизации.

Результаты изучения влияния вида РАП и НА, а также вида и концентрации масла (вазелинового, подсолнечного и касторового) на стабильность и дисперсность эмульгелей РАП.

Составы, технология и методики качественною и количественного анализа гелевых аналогов гидрофобных экстемпоральных мазей, а также результата исследования их фармакологической активности.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на УЖ машинописного текста и состоит из введения (включающего- цель и задачи исследования, научную новизну, практическую значимое ib), обзора литературы, пяти глав экспериментальных исследований, выводов, библиографии и приложений.

Работа содержит .à? таблиц, ^графиков. Библиографический указатель содержит источников литературы, в том числе Зйна иностранных языках.

Глава 1 (Обзор литературы) включает: ассортимент, свойсхва и общую характеристику РАП как bchomoi ательных веществ; теоретические и практические аспекты производства гелей и эмульгелей PAJI, их физико-химические и технологические свойства, а также технологию мягких форм на их основе.

В главе 2 приведены объекты исследования, лекарственные и boiomoi а тельные вещества, использованная аппаратура, методики проведения эксперимента и полученные экспериментальные данные.

Глава 3 посвящена сравнительному изучению технологических свойств гелей отечественных и импортных РАП при использовании различных НА; изучению влияния марки РАП. природы НА, вида и концентрации масла на свойства эмульгелей РАП.

В Главе 4 описано влияние температуры на вязкость гелей РАП и воздействие на их реологические свойства термической (100 и

120°С) и радиационной стерилизации. Приведена техноло1 ия геля с мизопростолом для применения в акушерско-гинекологической практике.

В главе 5 приведены' характеристика рецептуры экстемпоральных мазей, разработка 1ехнологии их гелевых аналогов, а также резульгаш фармакологического исследования.

I лава 6 посвящена разработке методик качественного и количественного анализа композиций на основе i елей РАП.

В приложении приведенотаблиц.

3. СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ СВОЙСТВ ГЕЛЕЙ И ЭМУЛЪГЕЛЕЙ ОТЕЧЕСТВЕННЫХ

И ИМПОРТНЫХ РАП

3.1. Зависимость вязкости гелей РАП oi величины рН и степени нейтрализации при использовании различных НА

В качестве объектов исследования использованы 5 РАП: отечественные - Арсспол. мАРС-06 и зарубежные - Карбопол ЕТД 2020, Карбопол ЕТД 2001 , Карбопол Ультрез 10, в качестве НА - 10%-е растворы ТЭА, натрия гидроксида, аммония гидроксида, натрия карбоната, аммония карбоната, натрия гидрокарбоната и аммония гидрокарбоната.

Добавлением возрастающих количеств растворов указанных ИЛ для каждого из РЛП получено от 8 до 12 образцов 0,25% гелей, отличающихся величинами pli и вя¡кости. Изготовление гелей проводили при 20°С с использованием лопастной мешалки (300 об/мин) в течение 30 мин.

Полученные данные представлены в диссертации в виде 70 кривых зависимости вязкости гелей от величины рН и степени нейтрализации при использовании ряда ПА

На рис. 1 представлены кривые нейтрализации и соответствующие величины степени нейтрализации Аресиола и Карбопола ЕТД 2020 различными НА.

Кривые нейтрализации Ареспола растворами однокислотных оснований ТЭА, аммония гидроксидом и иатрия гидроксидом имеют иден1ичный характер \величение рН гелей ох 5,0 до 7,0 сопровождается резким возрастанием величины вязкости В интервале рН ог 7,0 до 8,0 и степени нейтрализации около 0,8 вязкость 1елей максимальна и достигает значения 12-13 с11з. Избыток основания приводит к повышению рН и снижению вязкости гелей.

Кривые нейтрализации Ареспола карбонатами и гидрокарбонатами аммония и натрия аналогичны. Однако полученные гели характеризуются, как правило, значительно меньшими величинами максимальной вязкости (около 8,8 сЛз). чем в предыдущем случае, которые достигались при меньших величинах рН - около 6,5 и степени нейтрализации от 0.3 до 0,6 Это отличие связано, вероятно, как с меньшей основностью указанных НА, так и с природой анионов.

Гели Карбопола ЕТД 2020, полученные нейтрализацией однокислотными основаниями, имеют максимальные значения вязкости около 14 сПз и рН от 7,0 до 8,0 при степени нейтрализации около 0,8. При нейтрализации карбонатами и 1идрокарбона1ами аммония и натрия полученные гели имеют вязкость 12-13 сПз, при величине рН около 6.5 и степени нейтрализации от 0,3 до 0,6.

Величины максимальной вязкости гелей Карбопола Ы'Д 2001 и Карбопола УлырезК) при нейтрализации однокислотными основаниями значительно выше вязкости соответствующих гелей Ареспола и Карбопола ЕТД 2020 и находятся в пределах от 23 до 26 сПз Нейтрализация их карбонатами и гидрокарбона г ами приводит к образованию гелей с вязкостью от 16 до 20 сПз для аммониевых солей, и от 21 до 23 сПз для натриевых Достижение указанных величин максимальной вязкости наблюдали в гом же диапазоне рН и при той же степени нейтрализации, что и в случае ЕТД 2020 и Ареснола.

Величины максимальной вязкости гелей мАРС-06 значительно меньше таковой всех исследованных гелей. При нейтрализации однокислотными основаниями их максимальная вязкость составила около 7 сПз, при нейтрализации натрия и аммония карбонатами и гидрокарбонатами - от 3,5 до 4,5 сПз в тех же диапазонах рН и при той же степени нейтрализации, что и в предыдущих случаях.

Из приведегшых данных следует, что вязкость гелей сравниваемых РАП увеличивается в следующем ряду- полимеров. мАРС-06 < Ареспол < Карбопол Г 1Д 2020 < Карбопол ЬТД 2001 = Карбопол Ультрез 10. Очевидно, отличие свойств гелей указанных РАП связано как с природой сшивок, гак и с их количеством.

3.2. Исследование реологических свойств гелей различных РАП

Анализ полных реограмм течения 0,25% гелей РАП, нейтрализованных различными НА до получения максимальной вязкости, показал, что гели всех изученных РАП являются п различной степени структурированными системами, о чем свидетельствует характер негель гистерезиса (рис. 2.1., 2.2., 2.3., и 3). При нейтрализации РАП ГЭА, натрия и аммония I идроксидами иегли гистерезиса полученных гелей лежат в области больших

1 2 3 4 5 6 7 в 9 10 11 12 13 14

рН

п(Тэ4) / П(РАГ$

18 16 п

4 /С4- о л § 7 г*. •

12 ■ г* \ 8 12 £

16

1 2 3 4 5 6 7 8 0 10 11 12 13 14

рН

и*-«-».

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 0 0,5 1 1,5 2

рН П(НА) I п(РАП)

Рис 1 Зависимость вязкости 0 25% гелей Карбопола ЕТД 2020 (—) и Ареспола (—) от величин рН и мольного соотношения нейтрализующего агента и полимера при нейтрализации их ТЭА (1,2), аммония гидроксидом (3,4), аммония карбонатом (5,6), аммония гидрокарбонатом (7,8),

натрия гидроксидом (9,10), натрия карбонатом (11,12), натрия гидрокарбонатом (13,14)

j1400

"-1200 -

« 800 i ■Д

eoo

g 400 I О

200 4

0 4— 0

Рис 2 1

10 20 30 40

Касательное напряжение сдвига, 0,1хПа

0 10 20 30 40 50 Касательное напряжение сдвига 0,1хПа

Рис 3 Полные реограммы течения 0,25% натриевых гелей мАРС-06 (1), Ареспола (2), Карбополов ЕТД 2020 (3), ЕТД 2001 (4) и Ультрез 10 (5)

Рис 2 2 Касательное напояжение сдвига 0 1хПа

10 lUV

10 20 30 40 50 Касательное напряжение сдвига, 0 1хПа Рис. 4 Экструзия 0,25% натриевых гелей мАРС-06 (1), Ареспола (2), Карбополов ЕТД 2020 (3), ЕТД 2001 (4) и Ультрез 10 (5)

зоо 1

о

*~_250 J

2 I

m 200

3 I

£ 150 J

50

0 10 20 30 4С

Рис 2 3 Касательное напряжение сдвига, 0,1хПа Рис 2 1, 2 2, 2 3 Полные реограммы течения 0,25% гелей Карбопола ЕТД 2020 (- - -) и Ареспола (—), полученных нейтрализацией ТЭА

(1,2), аммония гидроксидом (3,4), аммония карбонатом (5,6), аммония гидрокарбонатом (7,8), натрия гидроксидом (9,10), натрия карбонатом (11,12), натрия гидрокарбонатом (13,14)

Касательное напряжение сдвига, 0,1хПа Рис 5 Намазываемость 0,25% натриевых

гелей мАРС-06 (1) Ареспола (2), Карбополов ЕТД 2020 (3), ЕТД 2001 (4) и Ультрез 10 (5)

значений касательного напряжения сдвига, чем в случае нейтрализации карбонатами и гидрокарбонатами натрия и аммония (рис 2.1.. 2 2. и 2.З.). Ширина петли пропорциональна величине вязкости, зависит от степени структурированности гелей и увеличивается в ряду полимеров: мАРС-06 < Ареспол < Карбонол ЕТД 2001 - Карбопо.1 Ультрсз 10 (рис. 3). Лить гели Карбопола ЕТД 2020 характеризуются значихельно большей шириной петли гистерезиса, несмотря па меньшие величины вязкости, в сравнении с гелями двух последних марок РАП. Это. по-видимому, связано с механическим разрушением гелей Карбопола ЕТД 2020 при высоких сдвиговых скоростях, воздейС1вующих в процессе измерения вязкости.

Анализ графиков зависимости скорости сдвига от касагельною напряжения сдвига (рис 4) показал, чю гели Карбополов группы ЕТД и Ультрез 10, полученные нейтрализацией натрия гидроксидом, обладают удовлетворительной экструзией в концентрации 0,25% Реотраммы течения 0,25% гелей мАРС-06 и Ареспола, вследствие их меньшей вязкости, не укладываются в реологический оптимум экструзии. Однако, при увеличении концентрации последних вдвое, экструзионная способность их гелей находится в оптимуме.

Удовлетворительной намазываемостью обладают 0,25% гели Ареспола и Карбопола ЕТД 2020 (рис. 5). Рео1раммы течения гелей мАРС-06, а также Карбополов ЕТД 2001 и Ультрез 10 выходят за рамки реологического оптимума намазываемости, однако при увеличении концентрации первого из указанных РАП и уменьшении концентраций последних двух - они попадают в указанный оптимум.

3.3. Влияние углекислоты на свойства гелей при нейтрализации карбонатами

Так как при нейтрализации РАП карбонатами и гидрокарбонатами натрия и аммония образуется углекислый газ, то представляло интерес установить ею влияние на свойства образующихся гелей в сравнении с такими же I елями, полученными нейтрализацией гидр оксидами натрия и аммония Стехиометрический расчет и учет растворимости Г02 в воде показал, что при 20°С весь выделяющийся СОг должен остаться в геле, не насыщая его. При нагревании большая часть СОг должна выделиться из раствора. Действительно, после нагревания при 60°С в течение 45 минут 0,25%-! о свежеприготовленною геля Карбопола Ультрез 10. полученного нейтрализацией карбонатом аммония, вязкость его повышалась с 17 до 22,5 сПз. Гель этого же РАП, полученный нейтрализацией нагрия гидроксидом, при такой же термической обработке, не изменил вязкости (рис. 6). В аналогичных экспериментах с аммониевыми и натриевыми гелями Карбопола Ультрез 10, также полученными нейтрализацией карбонатами и I идрокарбонатами наблюдали те же результаты. В отдельных экспериментах 0,25% натриевый гель Карбопола Ультрез 10 и 0,5% натриевый гель Ареспола. полученные нейтрализацией иатрия гидроксидом, насыщали углекислым газом, пропускаемым при 20°С через гели в течение 15 мину 1 при перемешивании. При этом их вязкость падала на 13,5 сПз (57%) и 3,9 сПз (22%), соответственно. Параллельно происходило снижение рН на 0.35 и 0,34 единицы, соответственно Одновременно со снижением вязкости I елей, насыщенных углекислотой, наблюдалось частичное разрушение их структуры, в особенности выраженное у геля Карбопола Ультрез 10. В этом случае под влиянием С02 полностью исчезала петля гистерезиса (рис. 7), что подтверждает влияние выделяющегося углекислого газа при нейтрализации РАП карбонатами и шдрокарбонатами натрия и аммония, на свойства образующегося геля.

3.4. Получение и свойства эмульгелей на основе РАП

Известно, что на свойства эмульгелей (дисперсность 1идрофобной фазы, коллоидная и 1ермическая устойчивость, структурно-механические свойства) влияют: гидрофобное гь дисперсной фазы, соотношение дисперсной фазы и дисперсионной среды, наличие ПАВ в системе, поверхностно-активные свойства РАП, а также 1ехноло1Ическне факторы (тип мешалки, скорость и длшельнос1ь эмульгирования, 1емнерагура и др.).

Предваригельно было проверено влияние скорости вращения пропеллерной мешалки на дисперсность, коллоидную и термическую устойчивость эмульгелей 5% касторовою масла в 0,5% натриевом геле Ареспола. При возрастании скорости перемешивания от 300 до 700 об/мин средний размер капель эмульсии уменьшайся от 20 до 8 мкм (рис. 8). Дальнейшее увеличение числа оборотов до 1500 об/мин повышает дисперсность лишь до 5 мкм В связи с этим во всех последующих опытах изготовление эмулы елей проводили при 700 об/мин в течение 5 мину!.

Изучены свойства эмульгелей Ареспола и Карбопола Ультрез 10, нейтрализованных ГЭА, натрия и аммония гидроксидами, натрия и аммония карбонатами, натрия и аммония гидрокарбонатами, с использованием, отличающихся гидрофобностью касторового, подсолнечного и вазелиновою масел в концентрациях 5, 10, 15 и 20%. Готовые эмульгели оценивали по величине вязкости, рН, среднему размеру капель масла.

Для всех указанных эмульгелей наблюдается возрастание размера капель масла и вязкости при увеличении концентрации масла. Одновременно установлено, что на стабильность и дисперсность эмульгелей влияет вид масла. Эмульгели с касторовым маслом стабильны при концентрации последнего до 15%, подсолнечной) - до 10%, вазелинового - лишь до 5%. Средний диаметр капель касторового и подсолнечного массл при их содержании в эмульгелях 5 и 10%, одинаков и составляет 8 и 12 мкм, соответственно Средний диаметр капель вазелинового масла в соо1ветствующих эмульгелях существенно больше - 15 и 20 мкм.

Стабильность и дисперсность эмульгелей не зависят от вида НА и РАП. Однако, величины вязкости эмульгелей, полученных нейтрализацией '1ЭА, натрия и аммония гидроксидами, превышают таковую для эмульгелей, нейтрализованных карбона 1ами и I идрокарбонатами натрия и аммония.

Набор полученных эмульгелей с маслами различной степени гидрофобности живоляел подбирать наиболее подходящие из них для введения липофильных лекарственных веществ. Варьируя вид и концентрацию масла и РАП можно влиять на реологические свойства препарата, его коллоидную и термическую стабильность, преодолевать некоторые возможные несовместимости РАП с лекарственными веществами.

4. ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ НАГРЕВАНИЯ НА ВЯЗКОСТЬ ГЕЛЕЙ РАП И ВОЗМОЖНОСТИ ИХ ТЕРМИЧЕСКОЙ И РАДИАЦИОННОЙ СТЕРИЛИЗАЦИИ 4.1. Исследование влияния нагревания на вязкостные свойства гелей отечественных и импортных РАП

В литературе встречаются сведения о том, что вязкость гелей РАП незначительно зависи! 01 1емнературы. Однако, так как данная проблема имеет значительное практическое и экономическое значение, представляло интерес провести более у1лубленное исследование указанного вопроса для полученных нами гелей Учшывая сушес1венно большую вязкость гелей импортных РАП, чем отечественных, в эксперименте первые использовались в концентрации 0,25%, вторые - 0.5%. Навески гелей гермостатировали в течение 20 минут при температурах от 20 до 90°С с шагом 10°С и определяли их вязкость.

(О 26

1= о 24

Í 22

о о 20

X

т ос 18

m 16

14

12

10

О 10 20 30 40 50 60 70 Время, мин Рис 6 Зависимость вязкости 0,25% гелей Карбопола Ультрез 10, полученных нейтрализацией растворами аммония гидрокарбоната (1) и натрия гидроксида (2) от времени термостатирования при температуре 60 С

О -г-.-,-,-1

О 20 40 60 80 100

Температура, С Рис 9 Влияние нагревания на вязкость 0,25% гелей Карбопола ЕТД 2020, полученных нейтрализацией натрия гидроксидом (1), аммония гидроксидом (2), ТЭА (3), аммония карбонатом (4), натрия карбонатом (5), аммония гидрокарбонатом (в), натрия гидрокарбонатом (7)

.о 1400 1200

0 10 20 30 40 50 касательное напряжение сдвига, 0,1хПа

Рис 7 Полные реограммы течения 0 25% гелей

Карбопола Ультрез 10, полученных нейтрализацией натрия гидроксидом, до (1) и после (2) насыщения их углекислым газом

с

"20

б 15 g

ш ю

1231

20

40

30. 80 1D0 Температура, С Рис 10 Влияние нагревания на вязкость 0,25% гелей Карбопола Ультрез 10, полученных нейтрализацией натрия гидроксидом (1), аммония гидроксидом (2), ТЭА (3), аммония карбонатом (4), натрия карбонатом (5), аммония гидрокарбонатом (6), натрия гидрокарбонатом (7)

25

S х 2

га с

Я 15

20

£ 10

.20

£10

до 0,5 1 1,5 2

о- Скорость перемешивания, х 1000 об/мин

Рис 8 Зависимость среднего размера капель касторового масла от скорости перемешивания в олеогелях на основе Ареспола 0,5%

100

О 20 40 80 80

Температура, С Рис 11 Влияние нагревания на вязкость 0,5% гелей мАРС-06, полученных нейтрализацией натрия гидроксидом (1), аммония гидроксидом (2), ТЭА (3), аммония карбонатом (4), натрия карбонатом (5), аммония гидрокарбонатом (6) натрия гидрокарбонатом (7)

Для гелей всех солей различных РАП, независимо от вида НА, наблюдается существенное, почти прямолинейное снижение вязкости в указанном интервале температур При этом наименьшее снижение вязкости (около 35% 01 исходной) характерно для всех гелей Ареспола. Наибольшее снижение вязкости (51%) наблюдалось для всех гелей Карбопола ЕТД 2020 (рис. 9).

Для близких по реологическим свойствам гелей Карбопола 2001 и Карбопола Ультрез 10. полученных нейтрализацией однокислотными основаниями, снижение вязкости составляет около 40%. В случае гелей этих же РАП, полученных нейтрализацией карбонатом и гидрокарбонатом натрия и аммония, вязкость снижается на 41 и 47%, соответственно (рис. 10). Почти такие же величины уменьшения вязкости характерны для двух групп гелей отечественного РАП - мАРС-06 (рис. 11).

Следует отметить, что гели всех исследуемых марок РАП в интервале температур от 20 до 90°С характеризуются как структурированные системы. При нагревании их 01 20 до 40°С их вязкость уменьшается незначительно - от 4 до 10%, в то время, как такое же воздействие на вазелин и его сочетания с ланолином, широко применяемых в ¡ехнологии мягких лекарственных форм, приводит к существенному снижению их вязкости и приближает течение этих систем к нькноновскому.

Полученные результаты исследования могут быть использованы в производстве лекарственных препаратов на основе гелей РАП в заводских условиях.

4.2. Изучение возможности стерилизации РАП и их гелей

В связи с высокими требованиями, предъявляемыми к микробиоло! ической чистоте дерматологических и интравагиналыю вводимых мазей, практический ишерес представляет изучение возможности стерилизации РАП и их 1елей.

По данным литературы термическая и радиационная стерилизация 1слсй РАП приводит к некоторому снижению их вязкости, однако количественная оценка этих изменений не приведена. Мы провели предварительное исследование возможности стерилизации РАП и их гелей радиационным и термическими методами на примере 0,25% геля Карбопола Ультрез 10 и 0,5% геля Ареспола.

Стерилизацию гелей паром под давлением (120°С-12 мин) проводили в гермешчно укупоренных флаконах вместимостью 250 и 450 мл, содержащих 100 и 200 г 1еля, соотве1ствснно. Сравнительный анализ полных реограмм течения исходных и простерилизованных гелей (рис. 12, 13, 14) показал, что последние характеризуются необратимым уменьшением величины касательного напряжения сдвига и ширины петель гистерезиса. При стерилизации 0,5% натриевого геля Ареспола с величиной рН 7,19 происходит снижение вязкости на 71%, геля с более низкой величиной рП (5,78) - па 50% (табл. 1).

Таблица 1

Влияние вида нейтрализующего агента и исходной величины рП на снижение

X. Гели Пока-4, затель 0,5% гель Ареспола 0,25% гель Карбопола Ультрез 10

N8 гель ТЭА гель № гель ТЭА гель

РН 7,19 1 5,78 7,80 6,11 7,11 7,62

Дт], % 71 1 50 33 18 88 33

Замена вида НЛ - натрия гндроксида на ТО А, приводит к существенно меньшим изменениям реологических свойств гелей в процессе стерилизации. Так, вязкость 0,5% ТЭА геля Ареспола с величиной рН 7,8 снижается при стерилизации на 33%, с величиной pli 6,11 - лишь на 18%. Влияние НА на изменение вязкости гелей, подвергшихся стерилизации, также подтверждено на примере 0,25% гелей Карбопола Ультрез 10. Натриевый гель указанного РАП с рН 7,11 характеризуется снижением вязкости на 88%, ТЭА гель, даже с несколько большим рН (7,62), - лишь на 33%. На основании этого можно заключить, что при стерилизации протекаст процесс деструкции гелей, степень которой, как установлено, зависит от вида нейтрализующего агента и величины рН исходного геля.

Сопоставление УФ спектров натриевых и ТЭА гелей Карбопола Ультрез 10 до и после стерилизации позволяст сделать вывод об отсутствии появления в стерилизованных гелях хромофоров, что, однако, не исключает возможности разрыва связей полимера (рис. 15) Аналогичный результат был получен для соответствующих i елей Ареспола.

При стерилизации гелей РАП текучим паром по типу тиндализации (3 раза по 45 минут с выдержкой между ними при 20°С в течение 24 часов в герметично укупоренных флаконах вместимостью 450 мл, содержащих 200 г геля) происходит гораздо меньшее снижение вязкости, чем при стерилизации паром под давлением, также зависящее от вида используемого НА. Для 0,5% геля Ареспола с рН~7,19 и 0,25% геля Карбопола Ультрез 10 с рН~7,11, полученных нейтрализацией натрия гидроксидом, уменьшение вязкости составило 34 и 30%, соответственно. Для ТЭА гелей указанных марок с величинами рН 7,80 и 7.62 уменьшение вязкости составило лить 13 и 9%, соответственно (рис. 16 и 17).

Анализ микробиологической чистоты гелей Ареспола и Карбопола Ультрез 10, стерилизованных паром под давлением и теку там паром, показал, что всс полученные образцы - стерильны. Анализ проведен заведующей лаборатории биотехнологии, старшим научным сотрудником, канд. биол. наук - Коссиор JI.A.

Радиационную стерилизацию ТЭА и натриевых гелей Ареспола 0,5% и Карбопола Ультрез 10 — 0,25%, расфасованных по 4,0 г в полимерные шприцы вместимостью по 5 мл, проводили с использованием установки К-120000 (источник ГИК-7-4) поглощенной дозой 3 и 5 кГр. Мощность iioi лощенной дозы составила 6,94х10"5 и 7.71x10"5 кГр/с, соответственно. (Исследование проведено при содействии заместителя дирекюра НИИ ядерной физики СПБГПУ, кандидата технических наук Князева Н.Н.). Изучение реологических свойств радиационно стерилизованных натриевых гелей этих РАП показало, что они превратились в ньютоновские жидкости. Несколько лучший результат был получен при стерилизации ТЭА гелей. Снижение вязкости геля Ареспола в обоих случаях составило около 65 %, а геля Карбопола Улмрез 10 - около 90 % от исходной.

Предварительно проведенный анализ микробиологической чистоты всех исходных сухих РАП (мАРС-06, Ареспол, Карбопол ЕТД 2020, Карбопол ЕТД 2001, Карбопол Ультрез 10) показал отсутствие роста бактерий и грибов. Однако, в связи с возможной контаминацией в процессе производства препаратов, теоретический и практический интерес представляло изучение возможности их стерилизации.

Субстанции Ареспола и Карбопола Ультрез 10, расфасованные по 5 г в двойные полиэтиленовые пакеты, стерилизовали в описанных выше условиях поглощенной дозой 5 кГр при мощности поглощенной дозы 7,71х10"5 кГр/с. Натриевые гели, полученные из простерилизованных субстанций, характеризовались как структурированные системы. Однако, величины их вязкости, в сравнении с гелями, полученных из исходных субстанций, имели несколько меньшие значения. Для Ареспола снижение вязкости составило 13 %, а для Карбоггола Ультрез 10-19 % (рис. 18).

О 10 20 30 40 50

Касательное напряжение сдвига, 0,1хПа Рис 12 Полные реограммы течения 0,25% натриевого с рН 7,11 (1,2) и ТЭА с рН 7,62 (3,4) гелей Карбопола Ультрез 10, до (1,3) и после (2,4) стерилизации паром под давлением

0 10 20 30 40 50

Касательное напряжение сдвига, 0,1хПа

Рис 16 Полные реограммы течения 0,5% натриевого (1 2) и ТЭА (3,4) гелей Ареспола, до (1,3) и после (2,4) стерилизации текучим паром

10 20 30 40 50 Касательное напряжение сдвига, 0,1хПа Рис 13 Полные реограммы течения 0,5% ТЭА гелей Ареспола с величиной рН=6,11 (1,2) и рН=7,74 (3,4) до (1,3) и после (2,4) стерилизации паром под давлением

А .2 .1 Л

0 10 20 30 40 50

Касательное напряжение сдвига, 0,1хПа

Рис, 17 Полные реограммы течения 0,25% натриевого (1,2) и ТЭА (3,4) гелей Карбопола Ультрез 10 до (1,3) и после (2,4) стерилизации текучим паром

2 0 10 20 30 40 50

О Касательное напряжение сдвига, 0,1хПа

Рис 14 Полные реограммы течения 0,5% натриевых гелей Ареспола с величиной рН=5,78 (1,2) и рН=7,19 (3,4), до (1,3) и после (2,4) стерилизации паром под давлением

О 10 20 30 40 50

Касательное напряжение сдвига, 0,1хПа

Рис 18 Полные реограммы течения гелей Ареспола 0 5% (1,2) и Карбопола Ультрез 10 -0 25% (3,4), полученных из непростерилизованных (1,3) и простерилизованных (2,4) радиационным методом (5 кГр) субстанций РАП

320 370

Длина волны,нм

Рис 15 УФ спектры исходных 0,25% натриевого (1) и ТЭА (2) гелей Карбопола Ультрез 10 и после их стерилизации паром под давлением (3) и (4), соответственно

Таким образом, установлено, что при стерилизации гелей, как радиационным, 1ак и термическими методами, происходят существенные изменения их структурно-механических свойств (не восстанавливающихся в течение 2 месяцев хранения), что указывает на необходимость дополнительно! о проведения токсикологического и химического анализа стерилизованного геля.

Установлено также, что менее значительным изменениям подвергаются гели со слабо кислыми или нейтральными значениями рН. Оптимальным загущающим агентом при этом > является ТЭА.

Наименьшие изменения в свойствах наблюдаются при радиационной стерилизации исходных РАП Это позволяет надеяться на возможность применения данного метода . после подбора оптимальной поглощенной дозы и мощности поглощенной дозы.

4.3. Разработка геля с мизопростолом

Изютовление геля с мизопростолом вели в соответствии с требованиями приказа МЗРФ №309 от 21.10 97 г. «Об утверждении инструкции по санитарному режиму в аптечных организациях» и «Методических указаний по изготовлению стерильных растворов в аптеке». Основу (0,7% гель Ареспола) получали в асептических условиях на стерильной воде в ламинарном боксе. Анализ микробиологической чистоты гелей, полученных в указанных условиях, показал их соответствие требованиям к препаратам катеюрии 2 изменения №3 (анализ проведен под руководством заведующей лабораюрии биотехнологии - Коссиор Л.А.).

Используя установку для перекачивания, фильтрования и порционно! о розлива жидкостей «Контур П1» в асептических условиях, полученный гель фасовали по 4,0 I в стерильные флаконы из стекла марки НС-1 вместимостью 10 мл. Предварительно полученный и профильтрованный через мембранный стерилизующий фильтр раствор мизопростола, в количестве 1 мл переносили во флаконы с гелями. Флаконы укупоривали простсрилизованными резиновыми пробками и фиксировали алюминиевыми колпачками под обкатку, а затем интенсивно встряхивали для равномерного распределения раствора мизопростола во всем объеме геля.

Таким образом, на основе 0,7% I еля Ареспола получено несколько серий геля расфасованного по 5,0 г с содержанием мизопростола 50 мкг (0,001%) и 25 мкг (0,0005%).

5. РАЗРАБОТКА ЭКСТЕМПОРАЛЬНЫХ МАЗЕЙ НА ОСНОВЕ ГЕЛЕЙ РАП (Глава 5) 5.1. Изучение экстемпоральной рецептуры мазей

Качественный анализ рецептуры дерматологических мазей аптечного изготовления проведен методом интервьюирования главных врачей, заведующих отделениями и дерматологов 5 кожно-венерологических диспансеров Приморского, Выборгского, Калининского, Центрального и Московскою районов, а также методом анализа документов. В период с 2002-2003 гг., проанализирована рецептура 34 производственных аптек, расположенных в различных районах Санкт-Петербурга.

Количественный анализ экстемпоральных мазей проведен за два месяца на базе ГП «Аптека №224» города Санкт-Петербурга. Из 840 прописей лекарственных препаратов для наружного применения 285 (около 40%) - составы дерматолот ических мазей.

Проведетпгый анализ рецептуры позволил установить частоту встречаемости отдельных лекарственных веществ в экстемпоральных мазях, их основные сочетания и используемые концентрации.

Анализ основ экстемпоралышх мазей, показал, что примерно с одинаковой частотой используется гидрофобная основа - вазелин, эмульсионные основы вазелин - ланолин водный (1:1) и ланолин - вода - масло оливковое или подсолнечное (1:1:1). Мази на гидрофильных основах и эмульсионных основах первого рода практически не изготавливаются (исключение составляет паста Унна).

На основании проведенного анализа экстемпоральной рецептуры мазей и предварительного изучения совместимости гелей РАП с лекарственными веществами, были отобраны составы мазей (табл. 2) и изучена возможность замены их гидрофобной основы на гидрогели РАП.

Таблица 2

Соаавы (на 100 г) изготовляемых в аптеках гидрофобных мазей и разработанных

аналогов на основе гелей РАП

" ~. Л'»>- составон Компоненты,г 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

1 аыхп оксид 5 10 25 5 5 5 5 5

Дичедрот* 1 1 1 1 1 1 —

Новокаина! идрохлорид* - 2

Ментол 5 1 1 3 1

Анестезин

Норсульфаил 3 5

Масляный р-р Ретинола ацетата 3,44% 5 10

Масляный р-р Токоферола ацетата 5% 1 5

Стрептоцид растворимый**

Фурацилин 0,02

Метилурацил 5 10 5 5 5

Винилин 5

Катапол 1

Танин 5

Гидрофобная или эмульсионная основа*** До 100,0 г

или |

Масло касюровое 5 5 5 5 5 1 5 5 10

Гель Ареспола До 100,0 г

Примечание композиции составов 1-3 готовили на основе 0,5 % геля Ареспола и 0,25% 1еля Карбопола ЕТД 2020,1116 - на основе 0,5 % геля Ареспола, состава 4 на основе 1 % геля Ареспола и 0,7% 1еля Карбопола ЕТД 2020, составов 5, 7, 9, 10, 17, 18 на основе 1 % геля Ареспола, сосгава 6 - на основе 1,2% геля Ареспола, 8 - на основе 1,2% геля Ареспола и 0,7% геля Карбопола ЕТД 2020

* при изготовпении композиции на основе гелей РАП димедрол и новокаина гидрохлорид переводили в основание за счет добавления 1,37 мл и 2,93 мл, соответственно, 10% раствора натрия i идроксида

** при изготовлении композиции на основе гелей РАП С1рептоцид растворимый растворяли в 2 мл водь? очищенной *** вазелин; вазелин ланолин водный (1 1), ланолин вода масло оливковое или подсолнечное (1 1 1)

5.2. Изготовление гидрогелевыт аналогов гидрофобных экстемпоральных мазей

вели, используя стандартное аптечное оборудование (мешалка и ступки) с целью максимального приближения условий изготовления к аптечным.

Возможность получения гелей различных составов оценивали, исследуя изменения реологических характерисгик геля после последовательного введения в него лекаре 1 венных веществ. Реограммы течения полученных одно- и двухкомпонентных композиций представлены в диссертации.

Установлено некоторое уменьшение величины вязкости 0,5% геля Ареспола после введении в него 5% танина вследствие понижения рН с 7,06 до 5,51 Получение 5% танинового геля с удовлетворительными консистентными свойствами и рН 6,51 было досги1 нуто увеличением конпен грации Ареспола до 1,0%

Фурацилип в количестве 0,02% вводили в 0,5% гель Ареспола в виде водного раствора. Учитывая малую растворимость фурацилина. его растворяли во всем объеме воды, а затем в полученном растворе получали суспензию Арсспола, которую переводили в гель нейтрализацией раствором натрия гидроксида. При этом вначале происходило взаимодействие фурацилина со щелочью, сопровождающееся появлением ярко-оранжевой окраски, которая, по мере взаимодействия РАП со щелочью, исчезала вследствие обратимости реакции, сменяясь желтым цветом, характерным для раствора фурацилина

При введении в 0,5% гель Ареспола 1% катанола происходило полное разрушение структуры геля с образованием ньютоновской жидкости Величина рН при этом не изменялась (7,43). Увеличение концентрации Арсспола до 1,5% позволило получить гель с катаполом с удовлетворительными консиспенхными свойствами Замещение 10% основы на касторовое масло позволило уменьшить концентрацию Ареспола с 1,5 до 1,0%.

Стрептоцид растворимый в количестве 1% в виде водного раствора вводили в 0,5% гель Арсспола. Данный компонент является сильным электролитом, поэтому его введение сопровождалось резким снижением вязкости и разрушением структуры геля, приближая его свойства к свойствам ньютоновской жидкости. Сохранение оптимальных консистентных свойств геля достигалось увеличением концентрации Ареспола до 1%

Изучение вопроса совместимости 0,5% геля Ареспола с новокаина гидрохлоридом и димедролом показало, что введение последних в концентрации 2 и 1%, соответс1венно, приводит к разрушению структуры геля и полной потери вязкости. Возможным гту1ем преодоления указанной несовместимости, обусловленной воздействием электролита, может служить получение эмульгелей с растворимыми в масле основаниями новокаина и димедрола. Для этого к навеске указанных веществ прибавляли эквимолекулярное количество раствора натрия гидроксида, а затем образующиеся основания растворяли в масле и часами смешивали с гелем РАП. Предварительно проведенный сравнительный анализ коллоидной и термической устойчивости эмульгелей РАП с некоторыми растительиыми и минеральным маслами показал, что наиболее стабильны эмулыели с касторовым маслом, в связи с чем ею использовали (в концентрации 5%) при изготовлении указанных композиций.

На основе 0,5% натриевого геля Ареспола с величиной рН 7,0-7,5 получали гели с 5, 10 и 25% цинка оксида. Установлено, что введение цинка оксида в гель, независимо от его концентрации, сопровождалось повышением рН геля до значения 10,0.

Полученные гели с цинка оксидом указанных выше концентраций на основе 0,5% геля Ареспола и 0,25% геля Карбонола ЕТД 2020 коллоидно и термически стабильны и характеризуются удовлетворительной экструзией и намазываемостью.

Введение в 0,5% гель Ареспола 3% норсульфазола, а также 5 и 10% метилурацила не приводит к столь значимому изменению реологических свойств геля и его величины рН. Суспензии коллоидно и термически устойчивы.

Введение от 1 до 5% ментола в гель Ареспола 0,5% осуществляли как в виде спиртового, так и масляною раствора. При этом установлено, что присутствие 95%-го спирта снижает вязкость геля и приводит к образованию конденсационной суспензии ментола. Введение же ментола в виде масляного раствора не изменяет структурных свойств геля и позволяет сохранить ментол в растворенном состоянии.

о

12 14

2 116108 Б б18717159 1113 , 34 2

25 30 35 40 45 Касательное напряжение сдвига, 0,1хПа

19. Экструзия гелей составов 1-18*

АБВГ - реологический оптимум экструзии для гидрофильных мазей

300

Е

§26<н

Л

ь

о

о 200 о

150

100

Б

А

50

0 5 10 15 20 25 30

Касательное напряжение сдвига, 0,1 хПа

Рис 20 Намазываемость гелей составов 1-18*

АБВГДЕЖЗИ - реологический оптимум намазываемое™ для гидрофильных мазей * Номера кривых соответствуют номерам прописей табл 2

Поскольку растворимость анестезина в маслах невелика, то получение его эмульгелей не представляется возможным.

В связи с этим анестезин в количестве 3% вводили в гель в виде раствора в 95% этиловом спирте. При этом также происходило образование конденсационной суспензии анестезина, однако существенною изменения реологических свойств геля Ареспола 0,5% не наблюдалось.

Введение в 0,5% гель Ареспола до 5% винилина, а также 10% масляных рас 1 воров регинола ацетага и 5% шкоферола ацетата показало, что присутствие этих кочпоненюв не изменяет структурно-механических свойств геля.

Установлено, что вязкость гелей, содержащих 1% димедрола в сочетании с 1% стрептоцида растворимого, существенно снижается. Композиция, содержащая указанные вещества и 5% цинка оксида характеризуется как коллоидно неустойчивая система (расслоение при 6000 об/мин). Однако при хранении в течение 20 суток при комнатной температуре гель не изменю! своих консистентных свойств, что позволяет рекомендовать его для изшювления в условиях аптек.

Двухкомпонснтный гель с 10% масляного раствора ретинола ацетата (3,44%) и 5% метилурацила имеет величину рН 7,04 и является коллоидно устойчивым. Однако, при проведении испытания на термическую устойчивость наблюдалась коалесценция капель масла, что следует учитывать при выборе условий хранения. С целью повышения стабильности данного суспензионного эмульгеля в него, на стадии смешивания масляного раствора ретинола ацетага с основой, вводили 1% эмульгатора Твин 80. Это позволило уменьшить размер капель масляного раствора с 35,4 до 8,1 мкм и получить коллоидно и термически устойчивую систему. Присутствие эмульгатора практически не повлияло на реологические характеристики композиции.

Композиция с 5% винилина и 5% метилурацила, полученная на основе 0,5% геля Ареспола, имела рН 7,08 и была коллоидно устойчива. В то же время, при проверке термической устойчивости наблюдалось некоторое укрупнение капель винилина. С целью повышения стабильности композиции в нее также вводили 1% эмульгатора Твин 80. Таким образом, получен коллоидно и термически устойчивый гель.

Учитывая указанные особенности взаимодействия РАП с лекарственными веществами разработана технология двух- и трехкомпонентных гелей, составы которых представлены в таблице 2. Все исследуемые композиции коллоидно и термически стабильны и характеризуются удовлетворительной экструзией и намазываемостью (рис 19 и 20).

Показатели качества полученных композиций (рП, реологические свойства, коллоидная и термическая стабильность) сохранялись в течение не менее 20 суток хранения при комнатной температуре (20-25°С).

5.3. Изучение фармакологической активности гелевых аналогов гидрофобных экстемпоральных мазей

Для фармакологических исследований были отобраны композиции, включающие цинка оксид и метилурацил являющиеся перспективными, по мнению специалистов (составы 1-4, 8, 15-18табл 2).

1 Сравнительную оценку ранозаживляющей активности однокомпонентных композиций с 5, 10 и 25% цинка оксида, полученных на основе геля Ареспола, и мази с 25% цинка оксида на вазелиновой основе изучали на модели плоскостных кожно-мышечных ран крыс.

Эффективность мазей оценивали по величине коэффициента заживления и состоянию ран по данным на 5-е и 10-е сугки эксперимента (табл. 3 и 4 в приложении).

Установлено, что увеличение содержания цинка оксида в I елях и замена вазелиновой основы на гель РАП сопровождается значительным повышением фармакологической активности. Равный терапевтический эффект получен при использовании 25% цинковой мази на вазелиновой основе и геля РАП с 10% цинка оксида. На примере мазей с цинка оксидом и Аресполом показано преимущество гидрогелевых основ в сравнении с традиционно применяемой вазелиновой основой при изготовлении ранозаживляюгцих мазей.

2. Фармакологическую активность двухкомпонентных композиций на основе геля Арсспола, содержащих 5% цинка оксида и 1% димедрола, 5% цинка оксида и 2% новокаина, а также однокомпонентного геля с 5% танина, применяемых д,ш лечения дерматитов, исследовали на модели аллергического контактного дерматита. Морских свинок сенсибилизировали 5% спиртово-ацстоновым (21) раствором 2,4-динитрохлорбензола (ДНХБ) по методу Залкан и Иевливой в модификации О тяжести развившегося дерматита судили по изменениям состояния кожного покрова и величины кожной складки (табл. 5 и 6 в приложении).

Установлено, что животные всех опытных групп характеризуются значительно меньшими значениями среднего показателя тяжести кожных проявлений и толщины кожной складки (вследствие меньшей отечности) в сравнении с животными контрольной группы Это свидетельствует о менее ярком проявлении дерматита. К 10-12 дню эксперимента у животных всех опытных групп образовавшаяся корочка отторгалась и обнаруживался полноценный кожный покров В контрольной группе животных отторжение корочки наблюдалось к 11-13 дню, при этом раны заживали вторичным натяжением.

Таким образом, при местном применении гелей с танином, а также с цинка оксидом в сочетании с димедролом и новокаином проявляется характерное аншаллершческое и противовоспалительное действие, характеризующееся снижением выраженности клинических признаков контактного аллергического дерматита.

3. Фармакологическую активность грех двухкомпонентных I елей, содержащих 5% метилуратшла в комбинации с 10% масляного раствора ретинола ацетата 3,44%, 5% винилина и 1% катапола, изучали на модели линейных ран крыс.

Эффективность мазей определяли, исходя из результатов тензиометрии и оценки состояния ран но ланпым осмотра (табл. 7 в приложении)

Образовавшиеся на месте разреза рубцы у крыс всех опытных групп были более прочными на разрыв, чем у животных контрольной группы, и характеризовались сопоставимыми величинами разрывной нагрузки. Во всех опытных группах животных процесс заживления ран характеризовался меньшей выраженностью воспалительной реакции в сравнении с контролем, а образовавшиеся рубцы были более тонкими, эластичными и прочными на разрыв.

Таким образом, анализ полученных результатов свидетельствует о том, что все варианты исследуемых мазей обладают ранозаживляющим действием.

6. РАЗРАБОТКА МЕТОДИК КАЧЕСТВЕННОГО И КОЛИЧЕСТВЕННОГО АНАЛИЗА КОМПОНЕНТОВ ГЕЛЕВЫХ АНАЛОГОВ ГИДРОФОБНЫХ ЭКСТЕМПОРАЛЬНЫХ МАЗЕЙ Методики качественного и количественного анализа разработаны для гелевых анало! ов экстемпоральных мазей следующих составов:

- однокомпонентные: гель с 5% танина, гели с 5, 10 и 25% цинка оксида, гели с 5 и 10% метилурацила;

- двухкомпонентные: гель с 5% цинка оксида и 2% новокаина, гель с 5% цинка оксида и 1% димедрола, гель с 5% метилурацила и 10% масляного раствора ретинола ацетата 3,44%, гель с 5% метилурацила и 5% винилина.

При разработке методик анализа компонентов полученных гелей мы ориентировались, в первую очередь, на соответствующие ФС и ФСП их гидрофобных аналоюв и исходных лекарственных веществ.

Проведение анализа без предварительного отделения лекарственных веществ от других компонентов препарата и основы затруднено. Существующие методики j пробоподготовки, предложенные для мазей на гидрофобных основах, в большинстве случаев неприемлимы для анализа композиций на основе гелей РАП. Так для обеспечения лучших условий отделения лекарственных веществ от вазелиновой и др. гидрофобных . основ, за счет снижения вязкости, широко применяют нагревание. Учитывая сравнительно невысокое снижение вязкости гелей РАП под действием высоких температур этот прием не дает желаемых результатов. Необходимо применение новых подходов при разработке методик пробоподготовки.

Для разделения лекарственных веществ и основы нами использованы следующие приемы:

- экстракция лекарственною вещества или его раствора в масле (ретинола ацетат, винилина) ле! колетучим органическим растворителем;

- осаждение РАП солями двухвалентных металлов, например кальция хлоридом, с последующим отделением фильтрата, содержащего лекарственное вещество;

- коагуляция РАП под действием кислоты;

- озоление геля с неорганическим лекарственным веществом с последующим анализом несгоревшего остатка.

Выбор указанных способов разделения осуществляли, исходя из свойств входящих ингредиентов.

Coi ласно ФС на танин, его подлинность устанавливают используя цветную реакцию с хлоридом железа (III). Учитывая возможное взаимодействие указанной соли не только с [анином, но и с основой (гелем Арсспола) необходимо было провести их разделение. С этой целью была использована возможность осаждения РАП кислотой хлористоводородной. После разрушения структуры геля полученную невязкую жидкость фильтровали через бумажный фильтр и в фильтрате, используя указанную выше реакцию, доказывали наличие танина.

Количественное определение танина обычно проводят комплексонометрически. Однако эта методика сложна, трудоемка, а химическое взаимодействие РАП с используемыми в анализе веществами 01раничивает возможность ее использования для определения танина в геле. Поэтому нами разработана методика спектрофотомстрического определения количественного содержания танина.

Отделение танина от основы также проводили, подкисляя препарат кислотой хлористоводородной. После отделения РАП измеряли оптическую плотность разведенно! о фильтрата при 277 нм. Относительная ошибка определения при доверительном интервале 0,95 составила 1,33 %.

Подлинность цинка оксида в одно- и двухкомпонептных гелях устанавливали по реакции с ферроцианидом калия после его отделения oí основы с помощью кислоты хлористоводородной или озоления. В первом случае, наряду с коагуляцией полимера, происходило его частичное осаждение образующимся (под действием кислоты) цинка хлоридом. По этой причине указанный метод пробоподготовки не подходит для количественного анализа. Во втором случае, после озоления геля, цинка оксид также

переводили в цинка хлорид, и после фильтрации проводили его идентификацию. Эту же методику пробоподготовки использовали для количественного трилонометрическо! о определения цинка оксида в однокомпонентных и двухкомпонентных гелях. Относительная ошибка определения при доверительном интервале 0,95 во всех случаях не превышала 3,85 %.

Качественный и количественный анализ метилурацила в одно- и двухкомноненгных гелях проводили спектрофотометрически. Для разделения метилурацила и основы гель смешивали с раствором кальция хлорида и нагревали. При этом происходило как осаждение РЛП, так и переход метилурацила в раствор. Фильтрат использовали для идентификации и количественного определения метилурацила но характерному максимуму при 260 нм и минимуму при 231 нм. Относительная ошибка определения метилурацила при доверительном интервале 0,95 во всех случаях не превышала 2,23%.

Для качественного и количественного анализа димедрола и новокаина гидрохлорида также был использован спектрофотометрический метод. Отделение лекарственных веществ от основы проводили подкислением геля раствором кисло 1ы хлористоводородной. Димедрол (или новокаин), образуя соль, иереходил из масла, где он находился в виде основания, в водный слой. Подлинность димедрола устанавливали по характерному максимуму при 257 нм, новокаина - при 290 нм и минимуму при 242 нм. Количественное определение проводили спектрофотометрически. Относительная ошибка определения при доверительном интервале 0,95 для димедрола составила 2,51%, для новокаина гидрохлорида 3,22%.

Подлинность винилина устанавливали по его показателю преломления, который должен находиться в пределах от 1,450 до 1,457. Для отделения винилина от геля осаждали РАП раствором кальция хлорида, экстрагировали винилин хлороформом и после отгона растворителя определяли показатель преломления.

Согласно ФС на винилин, его количественное определение пе проводят Нами предложена и апробирована методика количественного определения винилина в геле гравиметрическим методом, после проведения указанной выше пробоподготовки, включающей экстракцию хлороформом. Относительная ошибка определения при доверительном интервале 0,95 составила 6,43 %.

При анализе композиции с масляным раствором ретинола ацетата осаждали РАП раствором кальция хлорида, проводили экстракцию указанною масляного раствора хлороформом. В хлороформном экстракте идентифицировали, по характерному максимуму поглощения при 326 им, и количественно определяли решнола ацетат. Относительная ошибка определения при доверительном интервале 0,95 составила 2,78%.

Используя разработанные методики качественного и количественного анализа, провели оценку качества полученных гелей десяти составов. Все полученные образцы соответствовали нормам допустимых отклонений для мазей, изготовляемых в аптеках.

ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ

1. Впервые установлено, что величина максимальной вязкости 1 сля, соответствующие ей степень нейтрализации и рН при использовании однокислогных нейтрализующих агентов (НА) значительно выше, чем при использовании в качестве НА карбонатов и гидрокарбонатов натрия и аммония. В последнем случае на кривых нейтрализации отсутствует интервал рН с постоянными значениями вязкости. Максимальная вязкость 0,25% гелей Карбопола Ультрез 10 и Карбопола ЕТД 2001 превосходит в 1,8 раза вязкость гелей Карбопола НТД 2020, в 2 раза - Ареспола и в 4 раза -мАРС-06.

2 Гели исследуемых РАП являются структурированными системами, о чем свидетельствуе! образование петель гистерезиса, ширина которых растет в ряду мАРС-06 < Ареспол < Карбопол ЕТД 2001-Карбопол Ультрез 10 < Карбопол ЕТД 2020.

3. При повышении температуры от 20 до 90 С для 35 видов гелей, отличающихся НА и РАП, наблюдается существенное снижение вязкости в среднем на 42% Стерилизация гелей Ареспола 0,5% и Карбопола Ультрез 10 - 0,25% паром под давлением (120°С - 12 минут) приводит к частичной или полной потере вязкости, дробная стерилизация текучим паром вызывает гораздо меньшее падение вязкости 'Гриэтаноламмониевые (ТЭА) гели при стерилизации более устойчивы, чем натриевые гели. В обоих случаях снижение величины рН геля повышает его устойчивость к термическому воздействию.

4 Радиационная стерилизация Г)А гелей Ареспола 0,5% и Карбопола Ультрез 10 -0,25% поглощенной дозой 3 и 5 кГр при мощности поглощенной дозы 6,94х10"5 и 7,71х10"5 кГр/с, соответственно, вызывает частичную потерю их вязкости, натриевые гели превращаются в ньютоновскую жидкость. При радиационной стерилизации исходных с\бстанмий РАП вязкость полученных из них гелей уменьшается незначительно, что указывает на существенно меньшую деструкцию, чем при стерилизации гелей.

5 Дисперсность, коллоидная и термическая устойчивость эмулыелей Ареспола 0,5% и Карбопола Ультрез 10 - 0.25% практически не зависят от НА. а определяются свойствами и концентрацией гидрофобной фазы и повышаются в ряду эмульгелей с вазелиновым, подсолнечным и касторовым маслами. Эмулыели с вазелиновым маслом коллоидно- и термически устойчивы при концентрации масла до 5%, с подсолнечным - до 10%. с касторовым - до 15%

6 Разработана технология 18 одно-, двух- и трехкомпонентных экстемпоратьных мазей на основах гелей РАП, включающих водорастворимые, нерастворимые в воде и жирорастворимые лекарственные вещества.

Показана возможность преодоления несовместимости гелей РАП с солями органических оснований (новокаина гидрохлорида, димедрола) за счет их перевода в гидрофобные основания с последующим изготовлением эмульгелей. а также при увеличении концентрации РАП в геле.

С соблюдением правил асептики изготовлен 1ель с синтетическим аналогом природного простагландина ГГГЕ, - мизопростолом, перспективный для применения в акушерско-гинекологической практике.

7. Установлена специфика анализа мягких лекарственных форм с РАН: необходимость и возможность отделения их от анализируемых лекарственных веществ осаждением кислотой или раствором соли двухвалентного метатла, а также использование сжигания образца препарата.

Разработаны методики качественною и количественного анализа одно- и двухкомпонентных препаратов, включающих цинка оксид, новокаин, димедрол, мегилурацил, масляный раствор ретинола ацетата.

Разработаны оригинальные методики количественного определения танина (сиектрофотометрически), винилина (весовым методом после экстракции хлороформом), мизопростола (спектрофотометрически).

8 В эксперименте на животных установлено, что замена вазелина в мазях с цинка оксидом на 1ель РАП сопровождается существенным повышением ранозаживляющей активности препарата. Равный по силе терапевтический эффект достигается при использовании 25%-ой мази с цинка оксидом на вазелиновой основе и геля РАП с 10% цинка оксида. Показана высокая антиаллергическая и противовоспалительная активность гелевых аналогов экстемпоральных гидрофобных мачей с танином, цинка оксидом и

димедролом, нинка оксидом и новокаином. Установлена ранозаживляютцая активность двухкомпонентных гелей, содержащих метилурацил в комбинациях с ретинола ацетатом, винилином и катаполом.

Проведенное в клинике дерматовенероло1 ии СПб МАЛО (зав. отделением Котрехова JI.II) опробование геля с 10% цинка оксида показало его эффективность при подостром воспалительном процессе со скрытым мокнутьем и возможность применения в наружной терапии воспалительных процессов, сопровождающихся экссудацией (экземе, контактном и аюпическом дерматите).

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1 Молдавер Б.Л., Кудрякова O.A., Марченко Л.Г., Фролова Н.Ю, Цимбал И.Е., Абрамченко В.В., Слепнев М.В. Разработка геля с простагландинами для применения в акугаерско-гинеколот ической практике // Труды 67-й научной сессии КГМУ и отделения медико-биологических наук центральною Черноземья научного центра РАМП: В 2 ч.— Курск: КГМУ, 2002. Ч. II. С.107- 108.

2 Молдавер Б.Л, Кудрякова O.A.. Марченко Л.Г., Слепнев MB. Иванова О.В. Изучение возможности получения олеогелей с местными анесхешками на основе редкосшитых акриловых полимеров // X Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тез. докл., Москва, 7-11 апреля 2003 г. М., 2003. С.636.

3 Молдавер Б.Л., Кудрякова Э.А., Марченко Л.Г., Слепнев М В., Чубарова А.Л. Сравнительное изучение физико-химических и технологических свойств зарубежных и отечественных редкосшитых акриловых полимеров // X Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тез. докл., Москва, 7-11 апреля 2003 г. - М., 2003. С 636.

4 Молдавер Б.Л., Кудрякова Э.А., Марченко Л.Г., Слепнев М.В. Изучение возможности использования редкосшитых акриловых полимеров в тсхнолоти жстемпоральных мазей // Разработка, исследование и маркетиш новой фармацевтической продукции Материалы 58-й межрегиональной конф. по фармации и фармакологии. Пятигорск: Изд-во Пятигорской i осу дарственной фармацевтической академии, 2003. С. 136- 138.

5. Патент 2223101 РФ. МПК 7 А61К 31/5575, 9/06, 47/30; A61J 3/04; А61Р 15/04. Набор для стимуляции родовой деятельности / Кудрякова Э.А., Молдавер Б.Л., Абрамченко В.В., Марченко Л.Г., Фролова Н.Ю., Слепнев М.В. № 2001126757/15; Заявл.04.10.2001; 0публ.10.02.2004; Бюл. № 4.

6. Слепнев М.В., Кудрякова Э.А., Молдавер Б.Л., Марченко Л.Г., Фролова Н.Ю Разработка экстсмпоральных )елей на основе редкосшитого акриловою полимера Ареспола // XI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тез. докл., Москва, 19-23 апреля 2004 г. - М., 2004. С.836.

7 Слепнев М.В. Исследование возможности получения олеогелей на основе редкосшитых акриловых полимеров с использованием различных видов масел и нейтрализующих агентов // Состояние и перспективы подготовки специалистов для фармацевтической отрасли: Материалы науч.-метод конф., Санкт-Петербург, 20 февраля 2004 г. - СПб.: Изд-во СПХФА, 2004. - С.138.

8 Исследование свойств различных марок редкосшитых акриловых полимеров (РАП) и их применение в технологии мягких лекарственных форм / Кудрякова Э.А., Молдавер Б.Л., Слепнев М.В., Фролова НЛО , Марченко Л Г./ - СПб.; 2004,- 47с.; ил. - (Мин-во здравоохранения и социального развития РФ. СПбГХФА.) Библиогр.: 22 назв. Рус. Деп в ВИНИТИ 24.11.04 №1846-В2004

ПРИЛОЖЕНИЕ

Таблица 3

Влияние вида основы и содержания цинка оксида в мазях на величины коэффициентов заживления плоскостных ран к 5-ому (К5, %) и 10-ому (Кю, %) дню (п=7, Р-95%)

№№ групп животных Вид мази Коэффициент заживления

К,, % Кю, %

1 Интактные 20+9,1 5419,3

2 Мазь с 25% цинка оксида на вазелиновой основе 24+7,2* 68+8,4

3 Гель с 5% цинка оксида 21+8,4* 60+10,1*

4 Гель с 10% цинка оксида 25+11Д* 66+6,7

5 Гель с 25% цинка оксида 31+7,6 77±8,5

Примечание: * отличия 01 контроля статистически незначимы

** различие измеряемых показателей между (руппами и внутри групп на разных сроках исследования оценивали по критерию Стьюдента /ГФ XI, том 1, стр 221/

1аблица 4

Оценка состояния плоскостных ран у крыс по данным осмотра на 5-ый и 10-ый день эксперимента

№№ Ф животных Вид мази Общее количество животных Рана без корки, мокнущая Частичное затягивание раневой поверхности коркой Полное покрытие раневой поверхности коркой

сухая мокнущая сухая | мокнущая

К 5-му дню эксперимента

I Интактная 7 1 1 5 - -

2 Мазь с 25% цинка оксида на вазелин, основе 7 1 (умер) 2 3 - 1

3 Гель с 5% цинка оксида 7 1 1 4 - 1

4 I ель с 10% цинка оксида 7 - 3 2 1 1

5 Гель с 25% цинка оксида 7 - 4 1 2 -

К 10-му дню эксперимента

1 Интактная 7 - 4 2 1 -

2 Мазь с 25% цинка оксида на вазелин, основе 7 - 2 1 3 -

3 Гель с 5% цинка оксида 7 - 5 1 1 -

4 Г ель с 10% цинка оксида 7 - 4 - 3 -

5 Гель с 25% цинка оксида 7 - 2 5 -

Примечание, цифры в таблице указывают количество животных

Таблица 5

Оценка тяжести аллергического контактного дермагита вызванною ДНХБ (п ' 8. Р 95%)

групп животных Вид геля Дни наблюдения Тяжесть кожных проявлений, баллы

Контроль 1 0

1 (гель Ареспола) 3 0,5 + 0,31

6 4,8 + 0,38

1 0

2 Гель с 5% танина 3 0,6 ь 0,18

6 3,0 i 0,63

Гель с 5% цинка оксида 1 0

3 и 1% димедрола 3 0,5 ± 0,22

6 3,3 ± 0,38

Гель с 5% цинка оксида 1 0

4 и 2% новокаина 3 0,6 + 0,18

6 4,0 + 0,63

Примечание' * 0 - отсутствие реакции; 0,5 - появление изолированных красных пятен, 1 - диффушая умеренная гиперемия, 2 четкая гиперемия и отечность; 3 - резкое покраснение и отек, 4 - образование небольших эрозий, 5 - образование гемморрагической корки и обширных язв.

** Различие измеряемых показателей между группами и внутри групп на рашых сроках исследования оценивали по критерию Стьюдента

1аблица 6

Изменение тяжести кожных проявлений с 3-го по 6-ои день эксперимента (А3 6)

№№ групп животных (Дз,б)

Баллы | % Относительный %

1 4,3 860 100

2 2,4 381 44

3 2,8 560 65

4 3,4 1 540 63

Таблица?

Результаты тензиометрии и оценка состояния ран (п=5; Р-95%)

№№ гр животных Вид геля Данные тензиометрии Нскротич массы Зажив первич. натяж

Абсолютная величина, г % к контролю по всей пов-ти рубца около швов

1 I ель Ареспола 0,5% 500 + 39,6 - 3 1 1

2 1 ель с 5% метилурацила и 10% масляного раствора peí инола ацетата 3,44% 627 ± 26,2* 125,4 1 2 2

3 Гель с 5% метилурацила и 5% винилина 611+32,5« 122,2 - 1 4

4 Гель с 5% метилурацила и 1%катапола 642 + 14,6* 128,4 - 1 4

Примечание * - отличие от показателя в группах статистически значимо, по критерию Стьюдента, Р £ 0,05

СЛЕПНЕВ Михаил Владимирович

ТЕХНОЛОГИЯ ЭКСТЕМПОРАЛЬНЫХ МАЗЕЙ С ПРИМЕНЕНИЕМ РЕДКОСШИТЫХ АКРИЛОВЫХ ПОЛИМЕРОВ

15 00 01 Технология лекарств и организация фармацевтического дела Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Сдано в набор 05 11 04 Подписано к печати 12 11 04 Формат 60x90'/, Бумага тип Гарнитура «Тайме» Заказ 531 Тираж 100 экз.

Санкт-Петербургская государственная хичико-фармаиевтическая академия 197376 Санкт-Петербург, Профессора Попова, 14

IP-1оов

РНБ Русский фонд

2006-4 3190

В последнее десятилетие в технологии лекарственных форм стали широко применяться редкосшитые акриловые полимеры (РАП), многие из которых под названием Карбомеры, включены в зарубежные фармакопеи [86, 123, 133, 134]. В России изучение и применение РАП в фармации началось позже, но уже разработаны и все более применяются лекарственные препараты на их основе. Наибольший вклад в развитие этого направления фармацевтической технологии в России внесли труды сотрудников ВНИИФ Алюшина М.Т., Ли В.Н., Алексеева К.В. и его школы [6, 8, 10, 11, 13, 22, 24, 25, 30]. В последние годы это направление развивается также в СПХФА [54, 63 -66, 73 - 75, 84, 85].

Большой интерес к РАП обусловлен ценными свойствами их гелей: высокой вязкостью при низких концентрациях (менее 1%), значительной эмульгирующей и суспендирующей способностью, обеспечением высокой биодоступности и пролонгирующего эффекта, возможностью использования в большинстве видов лекарственных форм, значительной биоадгезией, отсутствием раздражающих свойств, микробиологической устойчивостью, удобством применения, совместимостью со многими группами лекарственных веществ и др. Немаловажное значение играет и низкая стоимость РАП по сравнению с другими основообразующими вспомогательными веществами [86, 107, 113, 129].

Широкий ассортимент РАП на современном мировом и отечественном рынке и все возрастающий к ним интерес в нашей стране обусловливает актуальность сравнительного изучения способов получения и свойств их гелей, что необходимо при выборе марки полимера для конкретных лекарственных препаратов. Наиболее распространенным способом получения гелей РАП является нейтрализация их веществами основного характера: гидроксидами натрия, калия, аммония, органическими аминами [19, 22, 25]. Вопросы о применении того или иного нейтрализующего агента

НА) и влиянии его на свойства гелей освещены недостаточно и требуют углубленного изучения.

В настоящее время РАП используют при производстве эмульсий, суспензий, таблеток, офтальмологических препаратов и др. [36, 38, 57, 58, 67, 111, 118]. Весьма актуальной и перспективной областью применения гелей РАП может явиться использование их при изготовлении дерматологических мазей, широко встречающихся в рецептуре большинства производственных аптек России [83]. Наиболее часто при этом используются вазелинсодержащие основы, обладающие рядом отрицательных свойств: нарушением многих функций кожи (тепло-, влаго- и газообмена), аллергизирующим и сенсибилизирующим действием. В ряде случаев вазелин вызывает раздражение, тяжелые экземы, дерматозы. Кроме того, мази с вазелином весьма трудно удаляются с кожи. Это же, в определенной степени, относится и к родственным вазелину гидрофобным компонентам мазевых основ [39, 48, 94]. В связи с этим, актуальна разработка способов получения и анализа мазей с заменой в них вазелина на гели РАП, что позволит значительно повысить качество и безопасность указанных мазей, снизить их стоимость, улучшить условия труда.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей диссертационной работы явилось сравнительное изучение ряда технологических свойств гелей различных РАП и разработка технологии мазей аптечного изготовления на их основе. В связи с этим, были поставлены следующие задачи:

1. Исследовать зависимость реологических свойств гелей различных РАП от величины рН, степени нейтрализации и нейтрализующих агентов.

2. Изучить влияние температуры на вязкость гелей РАП и исследовать возможность их термической и радиационной стерилизации.

3. Исследовать влияние марки РАП, природы НА, вида и концентрации масел на реологические свойства, дисперсность, коллоидную и термическую устойчивость эмульгелей.

4. Разработать составы и технологию гелевых аналогов гидрофобных экстемпоральных мазей, применяемых в дерматологии.

5. Разработать методики идентификации и количественного определения ингредиентов указанных выше экстемпоральных мазей на основе РАП.

6. Изучить фармакологическую активность полученных композиций на основе гелей РАП.

Научная новизна. Проведен сравнительный анализ технологических свойств ряда гелей РАП, находящихся на российском рынке: мАРС-06, Ареспол, Карбопол ЕТД 2020, Карбопол ЕТД 2001, Карбопол Ультрез 10.

Установлено, что величина максимальной вязкости геля, соответствующие ей степень нейтрализации и рН при использовании однокислотных НА значительно выше, чем при использовании в качестве НА карбонатов и гидрокарбонатов натрия и аммония. В последнем случае, на кривых нейтрализации отсутствует интервал рН с постоянными значениями вязкости.

Дисперсность, коллоидная и термическая устойчивость эмульгелей РАП зависят от вида используемого масла, возрастая в ряду: вазелиновое, подсолнечное и касторовое масла, и не зависят от типа НА.

При повышении температуры от 20 до 90°С вязкость всех гелей РАП, независимо от вида НА, значительно снижается. Стерилизация гелей РАП паром под давлением (120°С - 12 минут) и дробная стерилизации текучим паром (45 минут) приводят к существенному уменьшению вязкости. Аналогичные изменения наблюдаются при радиационной стерилизации гелей поглощенной дозой 3 и 5 кГр при мощности поглощенной дозы 6,94х10"5 и 7,71х10"5 кГр/с, соответственно. Деструкция РАП уменьшается при понижении рН и использовании триэтаноламина (ТЭА) в качестве НА. Радиационная стерилизация сухих РАП приводит к незначительной деструкции полимера.

Предложен алгоритм разработки технологии гидрогелевых аналогов экстемпоральных мазей с учетом влияния вводимых отдельных лекарственных веществ и их комбинаций на вязкостные свойства образующихся композиций. Данный подход позволил обосновать технологию 18 прописей.

Для разделения лекарственных веществ и РАП, при анализе полученных композиций, предложено осуществлять разрушение структуры геля с применением кислоты или кальция хлорида с последующим отделением лекарственных веществ или их извлечением органическим растворителем. При анализе гелей с неорганическими лекарственными веществами (например с цинка оксидом) удобно использовать их озоление с последующим растворением остатка.

Практическая значимость. Показано, что вязкость гелей изученных РАП возрастают в следующем ряду: мАРС-06 < Ареспол < Карбопол ЕТД 2020 < Карбопол ЕТД 2001 = Карбопол Ультрез 10.

Разработана технология 18 экстемпоральных мазей на гидрогелевых основах, наработаны опытные образцы для экспериментального изучения.

Разработаны методики качественного и количественного анализа однокомпонентных и двухкомпонентных мазей на гелевой основе, учитывающие специфику содержащихся в них РАП.

В эксперименте доказана более высокая ранозаживляющая активность мазей на гелевой основе в сравнении с мазью на вазелиновой основе.

Получен гель с синтетическим аналогом простагландина ПГЕ] -мизопростолом, перспективный для применения в акушерско-гинекологической практике.

За чуткое руководство, постоянно оказываемую помощь и внимание при выполнении настоящего исследования, особо благодарю своего научного руководителя докт. фарм. наук, проф. Молдавера Б.Л.

Автор глубоко признателен за помощь и поддержку: заведующему кафедры ATJI, канд. фарм. наук, проф. Марченко Л.Г.; старшему преподавателю кафедры ATJT, канд. фарм. наук Кудряковой Э.А.; научному консультанту, ведущему научному сотруднику НИИ фармакологических исследований, канд. биол. наук Фроловой Н.Ю.

Автор выражает благодарность за оказываемую помощь и содействие заместителю директора НИИ ядерной физики СПБГПУ, канд. техн. наук Князеву Н.Н., а также заведующей лаборатории биотехнологии, старшему научному сотруднику, канд. биол. наук Коссиор JI.A.

За предоставленную возможность выполнения диссертационного исследования благодарю руководство Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической академии.

ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ

1. Впервые установлено, что величина максимальной вязкости геля, соответствующие ей степень нейтрализации и рН при использовании однокислотных нейтрализующих агентов (НА) значительно выше, чем при использовании в качестве НА карбонатов и гидрокарбонатов натрия и аммония. В последнем случае на кривых нейтрализации отсутствует интервал рН с постоянными значениями вязкости. Максимальная вязкость 0,25% гелей Карбопола Ультрез 10 и Карбопола ЕТД 2001 превосходит в 1,8 раза вязкость гелей Карбопола ЕТД 2020, в 2 раза - Ареспола и в 4 раза -мАРС-06.

2. Гели исследуемых РАП являются структурированными системами, о чем свидетельствует образование петель гистерезиса, ширина которых растет в ряду: мАРС-06 < Ареспол < Карбопол ЕТД 2001=Карбопол Ультрез 10 < Карбопол ЕТД 2020.

3. При повышении температуры от 20 до 90°С для 35 видов гелей, отличающихся НА и РАП, наблюдается существенное снижение вязкости в среднем на 42%. Стерилизация гелей Ареспола 0,5%) и Карбопола Ультрез 10 - 0,25% паром под давлением (120°С - 12 минут) приводит к частичной или полной потере вязкости, дробная стерилизация текучим паром вызывает гораздо меньшее падение вязкости. Триэтаноламмониевые (ТЭА) гели при стерилизации более устойчивы, чем натриевые гели. В обоих случаях снижение величины рН геля повышает его устойчивость к термическому воздействию.

4. Радиационная стерилизация ТЭА гелей Ареспола 0,5% и Карбопола Ультрез 10 - 0,25% поглощенной дозой 3 и 5 кГр при мощности поглощенной дозы 6,94х10"5 и 7,71x10° кГр/с, соответственно, вызывает частичную потерю их вязкости, натриевые гели превращаются в ньютоновскую жидкость. При радиационной стерилизации исходных субстанций РАП вязкость полученных из них гелей уменьшается незначительно, что указывает на существенно меньшую деструкцию, чем при стерилизации гелей.

5. Дисперсность, коллоидная и термическая устойчивость эмульгелей Ареспола 0,5% и Карбопола Ультрез 10 - 0,25% практически не зависят от НА, а определяются свойствами и концентрацией гидрофобной фазы и повышаются в ряду эмульгелей с вазелиновым, подсолнечным и касторовым маслами. Эмульгели с вазелиновым маслом коллоидно- и термически устойчивы при концентрации масла до 5%, с подсолнечным - до 10%, с касторовым - до 15%.

6. Разработана технология 18 одно-, двух- и трехкомпонентных экстемпоральных мазей на основах гелей РАП, включающих водорастворимые, нерастворимые в воде и жирорастворимые лекарственные вещества.

Показана возможность преодоления несовместимости гелей РАП с солями органических оснований (новокаина гидрохлорида, димедрола) за счет их перевода в гидрофобные основания с последующим изготовлением эмульгелей, а также при увеличении концентрации РАП в геле.

С соблюдением правил асептики изготовлен гель с синтетическим аналогом природного простагландина ПГЕ! - мизопростолом, перспективный для применения в акушерско-гинекологической практике.

7. Установлена специфика анализа мягких лекарственных форм с РАП: необходимость и возможность отделения их от анализируемых лекарственных веществ осаждением кислотой или раствором соли двухвалентного металла, а также использование сжигания образца препарата.

Разработаны методики качественного и количественного анализа одно- и двухкомпонентных препаратов, включающих цинка оксид, новокаин, димедрол, метилурацил, масляный раствор ретинола ацетата.

Разработаны оригинальные методики количественного определения танина (спектрофотометрически), винилина (весовым методом после экстракции хлороформом), мизопростола (спектрофотометрически).

8. В эксперименте на животных установлено, что замена вазелина в мазях с цинка оксидом на гель РАП сопровождается существенным повышением ранозаживляющей активности препарата. Равный по силе терапевтический эффект достигается при использовании 25%-ой мази с цинка оксидом на вазелиновой основе и геля РАП с 10% цинка оксида. Показана высокая антиаллергическая и противовоспалительная активность гелевых аналогов экстемпоральных гидрофобных мазей с танином, цинка оксидом и димедролом, цинка оксидом и новокаином. Установлена ранозаживляющая активность двухкомпонентных гелей, содержащих метилурацил в комбинациях с ретинола ацетатом, винилином и катаполом.

Проведенное в клинике дерматовенерологии СПб МАПО (зав. отделением Котрехова Л.П.) опробование геля с 10% цинка оксида показало его эффективность при подостром воспалительном процессе со скрытым мокнутьем и возможность применения в наружной терапии воспалительных процессов, сопровождающихся экссудацией (экземе, контактном и атопическом дерматите).