Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Разработка состава и технологии получения геля и линимента алпизарина
- Ученая степень
- кандидата фармацевтических наук
- ВАК РФ
- 15.00.01
Оглавление диссертации Керманиан, Фариборз :: 2003 :: Москва
1. Введение.
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Герпесвирусные инфекции, их клиническое проявление, лечение и профилактика.
1.2. Противовирусные лекарственные препараты.
1.3. Алпизарин и его использование в медицине.
1.4. Преимущества мягких лекарственных форм (МЛФ) на гидрофильных основах. 24 Заключение к главе 1.
Глава 2. Материалы и методы исследования
2.1 Материалы исследования.
2.1.1. Лекарственное вещество.
2.1.2. Вспомогательные вещества.
2.2. Методы исследования.
2.2.1. Методы качественного и количественного анализа алпизарина.
2.2.2. Методы определения физико-химических и структурно-механических свойств геля и линимента алпизарина.
2.2.3. Изучение высвобождения действующего вещества.
2.2.4. Определение стабильности лекарственных форм.
2.2.5. Микробиологические исследования мягких лекарственных форм алпизарина.
2.2.6. Биологические исследования изучаемых мягких лекарственных форм. 51 Заключение к главе 2.
Глава 3. Разработка состава и технологии геля и линимента алпизарина
3.1. Экспериментально-теоретическое обоснование состава и технологии геля и линимента алпизарина.
3.1.1. Изучение растворимости алпизарина.
3.1.2. Разработка основы.
3.1.3. Зависимость влияния количества полимера на реологические показатели и структурную стабильность гелевой основы.
3.1.4. Влияние типа нейтрализующего агента на вязкость гелей Ареспола.
3.1.5. Изучение осмотической активности гелевых систем на основе
Ареспола.
3.1.6. Изучение влияния количества масляной фазы на реологические показатели и структурную стабильность гелевой основы.
3.1.7. Изучение влияния эмульгатора на структурно-механические свойства эмульсионной основы Ареспола.
3.2. Разработка оптимального состава геля и линимента алпизарина 2 %.
3.3.Разработка технологии геля и линимента с алпизарином. 83 Заключение к главе 3.
Глава 4. Изучение полноты высвобождения, микробиологической чистоты, стабильности и общетоксического действия разработанных мягких лекарственных форм алпизарина
4.1. Изучение высвобождения алпизарина из МЛФ.
4.2.Микробиологическое исследование геля и линимента алпизарина 2 %.
4.3. Изучение стабильности геля и линимента алпизарина 2 % в процессе хранения.
4.4. Изучение общетоксического и противогерпетического действия МЛФ алпизарина. 102 Заключение к главе 4. 112 Заключение 114 Общие выводы 116 Список литературы 118 Приложение
Введение диссертации по теме "Технология лекарств и организация фармацевтического дела", Керманиан, Фариборз, автореферат
Актуальность темы.
Среди лекарственных средств, обладающих противовирусной активностью, особую группу занимают препараты растительного происхождения. Эти препараты отличаются, как правило, широким спектром действия и диапазоном лечебных свойств, хорошей переносимостью в терапевтических дозах [40,101].
Наибольшую угрозу для здоровья представляют герпетические вирусные инфекции, летальность которых достигает 20%, а частота инвалидизации - 50%. По данным ВОЗ, около 90 % общей популяции населения земного шара инфицировано вирусом простого герпеса (ВПГ), приблизительно у 10-20 % наблюдаются те или иные клинические проявления герпетической инфекции [97,122].
В большинстве случаев первичное и повторное инфицирование происходит воздушно-капельным путем при прямом контакте или через предметы обихода и гигиены (общие полотенца, носовые платки и т.п.). Доказаны также оральный, генитальный, орогенитальный, трансфузионный, трансплантационный и трансплацентарный пути передачи инфекции [18,27,148].
Многолетние медико-биологические исследования, проводимые во Всероссийском институте лекарственных и ароматических растений (ВИЛАР), связанные с изучением свойств алпизарина, выделяемого из копеечника альпийского, показали перспективность дальнейшей разработки лекарственных форм на его основе. Это объясняется сочетанием противовирусного действия алпизарина с наличием иммуностимулирующих, противовоспалительных и антимикробных свойств. Преимуществом этого препарата является отсутствие побочных эффектов со стороны многих систем и органов при длительном использовании, несложная технология получения из лекарственного растительного сырья (JTPC), а также относительная дешевизна по сравнению с зарубежными аналогами [58,131].
Анализ литературы показывает, что среди лекарственных форм для местного применения имеет место тенденция к росту ассортимента и объема выпуска мягких лекарственных форм. Наибольшую группу составляют мази, кремы, гели.
При местном использовании можно снизить побочные реакции, которые часто имеют место при оральном и инъекционном применении некоторых лекарственных препаратов [77,88,100].
В настоящее время в фармации отмечается тенденция замены гидрофобных основ там, где это возможно, гидрофильными, которые в отличие от первых, имеют ряд достоинств, характеризуются отсутствием токсичности и канцерогенности, а также способностью стимулировать регенерацию поврежденных тканей [9,10].
Однако до сих пор, мягкие готовые лекарственные средства на 90 % выпускаются на основах, в состав которых входят вазелин или вазелин с ланолином, и алпизариновая мазь не является исключением.
Цель и задачи исследования.
Цель исследования: теоретически и экспериментально разработать состав, технологию и методы стандартизации мягких лекарственных форм (МЛФ) алпизарина на основе редкосшитого акрилового полимера «Ареспола» для лечения вирусных инфекций.
Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:
- исследовать физико-химические и технологические свойства Алпизарина;
- обосновать выбор вспомогательных веществ для разработки лекарственных форм;
- теоретически и экспериментально обосновать состав и технологию изготовления мягкой лекарственной формы алпизарина в виде геля и линимента;
- модифицировать методику количественного определения алпизарина в разработанных лекарственных формах;
- изучить динамику высвобождения алпизарина из разработанных лекарственных форм на различных основах;
- изучить структурно - механические свойства лекарственных форм алпизарина;
- изучить стабильность геля и линимента алпизарина в процессе длительного хранения;
- изучить специфическую активность и токсикологическую безвредность разработанных мягких лекарственных форм;
- на основании полученных результатов разработать проекты нормативной документации на лекарственные формы алпизарина - гель и линимент.
Научная новизна.
Научная новизна исследований заключается в разработке лекарственных форм наружного применения, содержащих в качестве действующего вещества алпизарин, для лечения разных видов герпеса.
Впервые научно обоснована и разработана технология геля и линимента алпизарина на основе редкосшитого акрилового полимера - «Ареспола».
На основании исследований физико-химических свойств мазевых основ с различным содержанием Ареспола и вспомогательных веществ разработан оптимальный состав МЛФ алпизарина.
Результаты изучения противогерпетической активности геля и линимента алпизарина в опытах in vivo показали их высокую эффективность в отношении Herpes simplex virus и Herpes Zoster.
Практическая значимость работы.
На основании проведенных исследований разработаны:
- состав и технология геля и линимента алпизарина для лечения различных форм герпеса (проект Фармакопейных статей);
- технология получения геля алпизарина (проект опытно-промышленного регламента на производство геля алпизарина 2 %);
- исследованиями на животных показана безвредность, хорошая переносимость и терапевтическая эффективность разработанных лекарственных форм, проявляющих герпетическую активность при наружном применении для лечения различных форм герпеса (подготовлены отчеты по доклиническому изучению специфической активности и общей токсичности, согласно инструкции по клиническому изучению для представления в Фармакологический Комитет МЗРФ).
Публикации материалов исследований
По теме диссертации опубликовано 3 печатные работы.
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова (№ гос. Регистрации 0193006975), является частью комплексного исследования, соответствует проблеме Научного Совета РАМН № 48 «Фармация», частной проблеме 48.02 «Технология лекарств и организация фармацевтического дела».
Положения, выдвигаемые на защиту:
- результаты исследований по обоснованию составов и технологии мягких лекарственных форм с алпизарином;
- результаты экспериментальных исследований по доклиническому исследованию общей токсичности и фармакологической специфичности разработанных МЛФ аппизарина.
Заключение диссертационного исследования на тему "Разработка состава и технологии получения геля и линимента алпизарина"
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ.
1. Теоретически и экспериментально путем изучения реологических параметров гидрогелевых систем на основе полимера акриловой кислоты разработаны состав геля и линимента алпизарина 2%, соответствующие требованиям ГФ XI. Состав геля представлен ингредиентами: алпизарин, ареспол, натрия гидроксид или триэтаноламин, нипагин,вода; в состав линимента дополнительно входят масло касторовое и твин-80.
2. На основании изучения физико-химических свойств алпизарина подобрана система растворителей для лекарственного вещества (ПЭО и вода в соотношении 3:2). Модифицирован метод количественного определения алпизарина.
3. Метод ротационной вискозиметрии позволил выявить зависимость структурно-механических свойств МЛФ алпизарина (эффективная вязкость, структурная стабильность, касательное напряжение сдвига, коэффициенты динамического разжижения) от концентрации полимера и масляной фазы, рН растворов и эмульгирующего агента. Установлено, что гель и линимент обладают оптимальными реологическими параметрами.
4. Установлено, что разработанные гель и линимент алпизарина обладают неньютоновским характером течения и слабыми тиксотропными свойствами.
5. Изучена фармацевтическая доступность разработанных геля и линимента алпизарина 2 %. Метод равновесного диализа показал, что высвобождение лекарственного вещества достигает максимальной концентрации лекарственного вещества в диализате: из геля к 2 часам (83%), из линимента к 3,5 часам (76%) и удерживается на этом уровне в течение суток.
6. На основании изучения стабильности и микробиологической чистоты разработанных мягких лекарственных форм алпизарина установлено их соответствие требованиям ГФ XI издания в течение двух лет в условиях естественного хранения.
7. Исследованиями на животных (кроликах) показана безвредность, хорошая переносимость и терапевтическая эффективность лекарственных форм, проявляющих герпетическую активность при наружном применении.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ.
К лекарственным средствам, применяемым при местном лечении герпесвирусных инфекций предъявляются особые требования, среди которых -многонаправленность, т.е. препарат должен проявлять противовирусный, противовоспалительный, обезболивающий и регенерирующий эффект, а также иметь минимальное травмирующее действие на поверхность кожи и слизистой оболочки.
В настоящее время установлено, что известный оригинальный Российский противовирусный препарат алпизарин, полученный из травы копеечника альпийского и желтеющего или из листьев манго, не только ингибирует репродукцию вируса герпеса, но и обладает противовоспалительным, ранозаживляющим и обезболивающим действием.
Известно также, что терапевтический эффект МЛФ в первую очередь определяется не только лекарственным веществом, но и мазевой основой, которая целенаправленно обеспечивает повышение активности действующего вещества и оказывает необходимое фармакотерапевтическое действие. Поэтому в настоящее время уделяется большое внимание использованию новых основ, обладающих ценными свойствами, соответствующими назначению мягких лекарственных форм.
Основное фармацевтическое требование к мазевым основам, входящим в состав мягких лекарственных форм для лечения герпетических высыпаний, образования экссудата, изъязвлений и присоединения вторичной инфекции, со всеми вытекающими последствиями, является наличие у них осмотической активности, обеспечивающей отток отделяемого. В настоящее время ассортимент основ с такими свойствами незначителен. С учетом этого разрабатываются новые мазевые основы, основным свойством которых является осмотическая активность, создаваемая за счет осмотически активных компонентов (OAK): ПЭО-400, глицерина и пропиленгликоля.
В течение последних лет в фармацевтической практике западных стран стали активно использоваться РАПы. В настоящее время Российской промышленностью производится редкосшитый полимер акриловой кислоты, который находит все большее применение в фармации.
Вспомогательные вещества из класса редкосшитых акриловых полимеров (РАП) применяются для получения вязких систем (мазей, линиментов и гелей) с высокой агрегативной и седиментационной устойчивостью (суспензии) при различном содержании твердой фазы, а так же таблеток, микрокапсул, лекарственных повязок и присыпок, стоматологических адгезивов, дисперсных систем на основе порошкообразных материалов, при получении вязких пролонгирующих растворов для глазных капель и суппозиторных основ. Гели РАПов обладают рядом преимуществ перед другими мазевыми основами: более высокой биофармацевтической доступностью, удобством применения, устойчивостью к факторам внешней среды.
Логично предположить, что сочетание активной мазевой основы с эффективным противогерпетическим препаратом алпизарином, обладающим ранозаживляющим и антимикробным действием обеспечит высокую эффективность разрабатываемых мягких лекарственных форм.
С учетом этих положений нами разрабатывались современные мягкие лекарственные формы, лишенные недостатков присущих многим препаратам для наружного применения, и обеспечивающие при этом высокую терапевтическую эффективность лекарственных средств. С целью обеспечения требуемой стабильности разрабатываемых геля и линимента алпизарина подбиралась основа, которая обеспечивала бы весь комплекс необходимых структурно-механических и медико-биологических свойств данной лекарственной формы в соответствии с ее терапевтическим действием и учетом течения герпетической инфекции.
Изучение реологических свойств мазевых основ показало, что концентрация структурообразующего компонента Ареспола равная 1 % при 60 % ПЭО-400 позволила получать гелевые системы, соответствующие требуемым фармакотерапевтическим и потребительским качествам. Реологические свойства эмульсионных основ при этом зависят от содержания масляной фазы, чем оно больше, тем в большей степени повышаются значения эффективной вязкости. Введение лекарственного вещества не изменили основные реологические параметры и биофармацевтические характеристики разрабатываемых мягких лекарственных форм.
С учетом этого были разработаны состав геля и линимента алпизарина. Наличие масляной фазы в линименте алпизарина внесло различия не только в состав, но и в стадии технологической схемы производства линимента алпизарина.
Таким образом, считаем уместным, что в результате проведенныхисследований были решены поставленные задачи: разработаны состав и технология мягких лекарственных форм с алпизарином на современной гидрофильной основе, повышающие эффективность хорошо известного противогерпетического лекарственного препарата, а также изучены их основные физико-химические, биофармацевтические и технологические свойства. Результаты проведенных доклинических испытаний позволяют надеяться, что разработанные лекарственные препараты займут достойное место при лечении герпетической инфекции различной локализации.
Список использованной литературы по фармакологии, диссертация 2003 года, Керманиан, Фариборз
1. Алексеев К.В. Теоретическое и экспериментальное обоснование применения редкосшитых акриловых полимеров в технологии мягких лекарственных форм (мазей и гелей) и биопрепаратов: Дис. докт. фармац. наук. -М., 1993.- 59 с.
2. Алексеев К.В. Исследование возможности применения редкосшитого акрилового сополимера в качестве вспомогательного вещества в технологии мазей // Автореф. канд. дис. М., 1984. - 20с.
3. Алексеев К.В. Современные тенденции в создании, исследовании и применении вспомогательных веществ в фармацевтической технологии // Тенденции развития фармации за рубежом. М.: ВНИИМИ, 1985. - С. 49-57.
4. Алексеев К.В., Ли В. И., Демишев В.Н., Алюшин М.Т. РАП в фармации. Получение и токсикологическая оценка // Фармация. 1986. №3. - С 19 -23.
5. Алексеев К.В., Бондаренко О.Л., Ли В.Н., Демишев В.Н. Особенности набухания редкосшитых акриловых полимеров // Фармация. 1988. - № 4. - С. 23 -26.
6. Алексеев К.В., Ли В.Н., Демишев В.Н., Бондаренко О.А. Редкосшитые акриловые полимеры в фармации // Фармация. 1987. - № 5. - С. 15 -18.
7. Алексеев К.В., Ли В.Н., Демишев В.Н., Алюшин М.Т. // РАП в фамации. Фармация. 1986. - № 4. - С. 22 -25.
8. Алексеев К.В., Суслина С.Н., Стародубова М.В., Слюсар О.И. Ареспол -новое вспомогательное вещество в технологии мазей. // Тез. докл. VTJ конгресса "Человек и лекарство" М., 2000-- С. 598.
9. Алчангян Л.В., Ли В.Н., Алексеев К.В., Айвазян А.А. Исследование переносимости акриловых гелей при накожных аппликациях // Вестник дерматологии и венерологии.- 1984.-№ 11.-С.50-53.
10. Алюшин М.Т., Алексеев К. В., Ли В.Н. Редкосшитые акриловые полимеры в фармации // Фармация. 1986. №1. - С 71 - 76.
11. Алюшин М.Т. Роль новых вспомогательных веществ в совершенствовании технологии мягких лекарственных форм // Фармация. 1980. -Т.29. - №1. - С.51-52.
12. Алюшин М.Т., Грицаенко И.С., Каменская М.В. Современное состояние научных исследований по применению полимеров в фармации // Синтетические и биологические полимеры в фармации: Сб. научн. трудов ВНИИФ. М., 1990. - Т.28. -С.5- 11.
13. Апоян К. А., Мелконян М.С. К методике изучения противовоспалительных средств местного действия. // Экспериментальная и клиническая медицина. М.-1986.-Т.26.-№ 5.-С.432-436.
14. Аркуша А.А. Исследование структурно-механических свойств мазей с целью определения оптимума консистенции: Автореф. дисс. канд. фармац. наук. -Харьков., 1982. 22 с.
15. Багирова В.Л., Демина Н.Б., Кулинченко Н.А. Мази. Современный взгляд на лекарственную форму // Институт стандартизации лекарственных средств. НЦ ЭГКЛС // Фармация. Москва. 2002. № 2.
16. Башура Г.С., Исследования в области применения основ и поверхностно активных веществ в технологии производства готовых лекарственных форм. // Диссертация на соискание ученой степени д.ф.н. - Харьков, 1971.-269 с.
17. Баринский И.Ф., Каспаров А.А., Каламкарян А.А.и др. Клиника, диагностика и лечение герпетической инфекции: Метод, рекоменд. М.: Медицина, 1986, с. 272.
18. Баринский И.Ф., Шубладзе А.К., Каспаров A.JL, Гребенюк В.Н. Герпес (этиология, диагностика, лечение) //. М.: Медицина, 1986. - 272 с.
19. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. М.: Высшая школа, 1993. -С.349-357.
20. Бернштейн И.Я., Каминский Ю.Л. Спектрофотометрический анализ в органической химии. JI.: Химия, 1986. - с. 383.
21. Букринская А.Г., Жданов В.М. Молекулярные основы патогенности вирусов. М.: Медицина, 1991. 107 с.
22. Борисов Л.Б., Смирнова A.M., Фрейдлин И.С., Широбоков В.П. Медицинская микробиология, вирусология, иммунология // Москва: Медицина, 1994.-528с.
23. Борисенко J1.K. Сравнительная терапевтическая и профилактическая эффективность алпизарина и ацикловира у больных рецидивирующим герпесом // -М, 1998.-С. 105 IX.
24. Вичканова С.А., Шипулина Л.Д., Глызин В.И., Баньковский А.И. и др. А. с. 1336301 А 1 СССР. А 61 К 35 / 78. Противовирусное средство «Алпизарин» -2с.
25. Владимирова Е.В. Герпетическая инфекция кожи и слизистых оболочек // Новые клинические аспекты. 1997. № 2 - С. 45 - 51.
26. Волынский Б.Г., Бендер К.И., Фрейдман С. JL, Богословская С.И. и др. Лекарственные растения в научной и народной медицине // Саратов: Саратовского университета, изд. 5-е., 1978. - 265 с.
27. Воробьев А.А., Быков А.С., Пашков Е.П., Рыбакова A.M. Микробиология // Москва: Медицина, 1999. - 288с.
28. Гаврилин М.В., Компанцева Е.В., Ушакова Л.С. Изучения возможности использования геля полиэтиленоксида в фармации // Фармация.-1998.-№ 2.-С.20-22.
29. Гаврилин М.В., Компанцева Е.В., Ушакова Л.С., Карпеня Л.И. Использование геля полиэтиленоксида для получения мази бутадиона // Хим.-фарм. журнал.-1998.-№ 6.-С.53-56.
30. Геодакян С. В., Воскобойникова И.Н., Колесник Ю.А., Тюкавкина Н.А. и др. Анализ мангиферина в плазме крови и моче крыс методом ВЭЖХ. // Фармация. 1993. - № 1 - С. 59 - 60.
31. Геодакян С. В., Воскобойникова И.Н., Колесник Ю.А., Тюкавкина Н.А. и др. Экспериментальная фармакокинетика алпизарина // Фармация. 1992. - № 6 -С. 57 - 59.
32. Глушков Р.Г., Гуськова Т.А., Николаева И.С. и др. Оригинальный отечественный противовирусный препарат оксолин; уточнение структуры и опыт применения оксолиновой мази в медицинской практике // Хим.-фарм. журнал.-1999.-№ 9.-С.47-53.
33. Глызин В.И., Николаева Г.Г., Даргаева Т.Д. Природные ксантоны. -Новосибирск: Наука, 1986. 174 с.
34. Глызин В.И., Баньковский А.И., Пименов М.Г., Боряев К.И. Ксантановые гликозиды Hedysarum flavescens. // ХПС. 1973. №3. - С.434-435.
35. ГребенюкВ.Н. Рецидивирующий генитальный герпес: клиника, особенности иммунореактивности, лечение /Автореферат дис. доктора мед. наук. -М.- 1983.-27 с.
36. Гребенюк В.Н. Простой герпес (простой пузырьковый лишай) // Русский Медицинский Журнал, 1997. Т. 5 № 11.
37. Грецкий В.М., Гузев К.С., Голощапов Н.М. Изучение фармакокинетики и биологической доступности димоцифона из мазей // Фармация.-1990. № 2 с. 3134.
38. Гринкевич Н.И., Сорокина А.А. Легенды и быль о лекарственных растениях. М.: Наука, 1988. - 176 с.
39. Грязина А.Г., Загорученко Е.А. О действии ланолина на кожу // Фармация. 1981. № 2 - С. 42 - 46.
40. Государственная фармакопея XI изд., вып. 2, ч. 1 и 2. М., 1990.
41. Государственная Фармакопея X изд., С. 756.
42. Гунько В.Г. Проблемы рационального подбора вспомогательных веществ в мазях с учётом их назначения // Современные аспекты создания и исследования лекарственных форм. Тез. докл. Всес. конф., Баку, 1984. -С.87-89.
43. Даценко Б.М. Теория и практика местного лечения гнойных ран. // Киев: Здоровье, 1995.-384 с.
44. Денисова О.А., Глызин В.И., Патудин А.В. и др. Определение содержания ксантонового гликозида мангиферина у некоторых растений различных родов // Хим.-фарм. журнал.-1980.-№ 2.-Т.14.-С.76-77.
45. Дерягин Б.В., Чураев Н.В., Овчаренко Ф.Д. Вода в дисперсных системах //Химия.-1989.-С.288-289.
46. Егоров Н.С. Основы учения об антибиотиках // М., МГУ, 1994.-512 с.
47. Зайдиева З.С., Тютюнник B.JL, Данченко О.В. Патоморфологические изменения в последе при генитальной герпетической инфекции // Вестник Российской Ассоциации Акушеров-Гинекологов, 1999. № 1, - С. 1- 4
48. Зеликсон Ю. И., Кондратьева Т.С. Изготовление мазей в России в конце XVIII в. начале XX в. // Фармация. - 1997. - № 5. - С. 40-42.
49. Зимон А.Д. Занимательная коллоидная химия М.: РАДЭКОН, 2000.193 с.
50. Иванова Л.А., Кондратьева Т.С. Технология лекарственных форм. В 2-х томах. М.: Медицина, 1991. - 543 с.
51. Иванова Л.А., Сыченников И.А., Шестаков A.M. и др. Биодоступность лекарственных препаратов. В кн.: Актуальные проблемы фармации. М., 1981. С. 18 - 19.
52. Изменение № 2 к статье Госфармакопеи XI издания "Методы микробиологического контроля лекарственных средств" (ГФ XI, вып. 2, с. 187) от 01.01.2002 г.//М, 2002.-14 с.
53. Инструкция по применению алпизарина / МЗ РФ. 4 с.
54. Коломиец А.Г., Малевич Ю.К. Современные представления о значении гснитальний герпетической инфекции в акушерской и гинекологической практике//Акушерство и гинекология. 1985. № 6 - С. 9-13.
55. Коростелева Л.К. Исследования в области разработки составов и технологии мазей дибутирина и их фармакологическая оценка. // Автореферат.-Пермь, 1997.-19 с.
56. Кудрин А.Н. Краткий словарь терминов фармацевтической фармакологии // М., ММА им. Сеченова И.М., 1992.-110 с.
57. Кудрякова Э.А., Молдавер Б.Л., Марченко Л.Г., Цветкова Ю.А. Исследование возможности получения гелей нового отечественного редкосшитого акрилового полимера " Ареспол"// Фармация на современном этапе проблемы и достижения, 2000, - Ч. 1 - С. 207 - 211.
58. Кудрякова Э.А., Молдавер Б.Л., Марченко Л.Г., Цветкова Ю.А. Реологические свойства гелей редкосшитого акрилового полимера "Ареспол" //
59. Фармация на современном этапе проблемы и достижения, 2000, - 4.1 - С. 212217.
60. Кулагин В.И., Кряжева С.С., Хамаганов Н.В., Матвеенкова М.В. Алпизарин в лечении вирусных заболеваний кожи у детей // Вестник дерматологии и венерологии.-1992.-№ 2-С.61-63.
61. Кулага В.В., Романенко И.М. Лечение заболеваний кожи. // Киев: Здоровье, 1988.-304 с.
62. Ларионова Е.В., Абрамович Р.А. Разработка технологии и методов анализа вагинальных противогерпесных суппозиториев с алпизарином // Фармация на современном этапе проблемы и достижения, 2000, - 4.1 - С.233 - 237.
63. Лотоцкая М.Е. Применение акмида в качестве вспомогательного вещества в технологии гормональных мазей: Дис. канд. фарм. наук. М., 1992. -281с.
64. Ляпунов Н.А., Малякова Н.Ф. Структурно-механические свойства эмульсий в зависимости от технологии. // Фармация.-1991.-№ 6.-С.12-14.
65. Мавров И.И., Жигулин В.А., Шабалин А.Р. Проблемы генетических поражений, вызванных вирусом простого герпеса. // Заболевания, передаваемые половым путем. -1997. №4 . С. 19-21.
66. Майорова А.В., Алексеев К.В., Суслина С.Н. Опыт использования редкосшитого полимера Ареспола в составе новых дерматологических препаратов // Мат. Научно-практ. Конф. Актуальные вопросы косметологии. -Санкт-Петербург. -2000. -с.80.
67. Майорова А.В., Суслина С.Н. Разработка состава и технология геля противовоспалительного действия // в сб.: «Современные проблемы фармации». -1999 г. -депонирована в ГЦНМБ за № Д-26485 от 2000 г. -с. 209-214.
68. Майорова А.В., Алексеев К.В., Суслина С.Н. Дерматологические композиции с настойкой арники // «Косметика и медицина». № 4. -2000 г. -с. 59-64.
69. Малевич Ю.Г. Генитальная герпетическая инфекция в современной гинекологии / Итоги и достижения научных исследовании в гинекологии: Сб. науч. Трудов.-М., 1988. -С. 15-18.
70. Марченко JI. А. Генитальный герпес. Новые клинические аспекты // Проблемы репродукции. 1996. № 4. - С. 29 - 33.
71. Марчук Ю.Ф. Селективные противовирусные средства Зовиракс и Валтрекс в лечении герпетических кератитов.// М.2001. -С.12
72. Масюкова С.А., Владимирова Е.В., Покровская С.Б. Опыт применения препарата ацигерпин в качестве противовирусной терапии при лечении генитального герпеса // Гинекология, 2001. Том 3 № 1, - С. 1.
73. Машкиллейсона А.Л. Лечение кожных болезней // Руководство для врачей. М., Медицина, 1990.-560 с.
74. Машковский М.Д. лекарственные средства // В 2 т.-14 изд., перераб., испр. и доп. М., ООО "Издательство Новая волна", 2000.-608 с.
75. Методические указания к обработке результатов эксперимента по технологии лекарств. // Ташкент, 1980.-71 с.
76. Михайловская В.П. применение алпизарина в лечении острого герпетического стоматита у детей. // Здравоохранение Белоруссии. 1992. № 7 - С. 40-41.
77. Никитина Е.В., Климова P.P., Кулагин В.И., Кущ А.А. Выявление антигенов вируса простого герпеса на разных стадиях генитальной герпетической инфекции с помощью моноклональных антител// 2000. №4. -С. 17-21.
78. Николаева С.С., Быков В.А., Рацина А.А., Савина А.А. и др. Особенности воды и полиморфизм в арбутине. // Хим.-фарм. журнал.-1999. № 12.-С.24-26.
79. Никонов А.П., Асцатурова О.Р. Генитальный герпес и беременность. // Инфекции и антимикробная терапия, 1999.-№ 3.-С.1-8.
80. Онищенко Г.Г. Заболеваемость вирусными инфекциями в Российской Федерации. // Вопросы вирусологии. 1997. - № 4. Т. 42 - С. 148-152.
81. Опытно-промышленный регламент № 39-19-128 на производство алпизарина из технического мангиферина. НПО "ВИЛР", М., 1991.
82. ОСТ 42-510-98. Стандарт отрасли. Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP). // М., 1998.-33 с.
83. Панкрушева Т.А., Сурина Л.В., Вельский В.В. Средство для лечения гнойно-воспалительных процессов кожи и слизистых оболочек различной этиологии. // Пат. № 2102979 (RU) 6 А 61 К 9/06,35/48 от 27.01.98.
84. Перельсон М.Е., Шейнкер Ю.Л., Савина А.А. Спектры и строение кумаринов, хромонов и ксантонов. М.: Медицина, 1975. - 230 с.
85. Перцев И.М., Даценко Б.М., Гунько В.Г. Многокомпонентные мази на гидрофильной основе // Фармация. 1990. - №5. - С.73-77.
86. Пилько Е.К. Исследование стабильности лекарственных препаратов и пути ее повышения. // Автореф. Дис. д.ф.н. Москва, 1992.-58 с.
87. Пименова М.Е., Ефремов А.П. Сырьевая фитомасса и экспресс-метод её определения. // Раст. ресурсы. 1984. Т. 20, Вып.1 - С.54-60.
88. Попова Т.И., Стороженко Л.Г., Тимофеев Б.Я., Кравченко В.В. Цитологическая диагностика некоторых урогенитальных инфекций и взаимосвязь урогенитальной инфекции и неоплазии // Кремлевская медицина. Клинический вестник, 1998.-№ 1 (январь-март) С. 1 -6.
89. Посевая Т.А., Цукерман Б.Г., Шуваева Н.И. и др. Роль герпетической инфекции при эпителиальных дисплазиях шейки матки и опыт их лечения противогерпетическими препаратами //Вопросы вирусологии. 1991. - Т. 36, № 1. - С. 78-80.
90. Прозоровский А.С. Мази, пасты, линименты, пластыри. // М., Мир, 1963.-285 с.
91. Сельков С.А., Павлов О.В., Коваленко А.Л. Эффективность таблетированной (кишечнорастворимый) формы циклоферона в терапии герпетической инфекции // Лечащий врач.-2000.-№ 1.-С.56-59.
92. Семёнова Т.Б., Губанова Е.И. Современные представления о клинике, особенностях эпидемиологии и лечении простого герпеса // Лечащий врач. 1999. №2-3. -С. 10-16.
93. Семенова Т.Б. Генитальный герпес у женщин // Русский медицинский журнал, 2001. том 9 № 6, - С. 1-11.
94. Семенова Т.Б., Е.И.Губанова Клиническая эффективность валацикловира в терапии генитального герпеса // Клиническая фармакология и терапия, 1998. том 8 № 2, - С. 1 - 2.
95. Семенова Т.Б., Губанова Е.И. Современные представления о клинике, особенностях эпидемиологии и лечении простого герпеса// 1999. № 2-3. -С. 10-16.
96. Соколов С.Я., Белова Л.Ф., Багинская А.И. и др. Фармакологические свойства нового противовирусного препарата алпизарина. // Фармакология и токсикология.-1998.-№4.-С.93-96.
97. Соколов С.Я., Замотаев И.П. Справочник по лекарственным растениям (Фитотерапия). // М., Медицина, 1988.-464 с.
98. Соколовский Е.В. Лимфомы кожи. Урогенитальная герпесвирусная инфекция. Санкт-Петербург: СОТИС, 2000. - 184 с.
99. Тенцова А.И., Алюшин М.Т. Полимеры в фармации // М., Медицина, 1985.-256 с.
100. Тенцова А.И. Современные аспекты использования вспомогательных веществ в фармацевтической технологии: научн. обзор. // обзор информ. ВНИИМИ. Сер.: Фармакология и фармация. М. 1981. -72 с.
101. Тенцова А.И., Грецкий В.М. Современные аспекты исследования и производства мазей. М.: Медицина, 1980. - с. 192.
102. Фержтек О. Косметика и дерматология. // пер. с чешек. М., Медицина, 1990.-256 с.
103. Фомина Е.В., Чибиляев Т.Х., Вайнштейн В.А. и др. Коллоидная устойчивость и структурно-механические свойства эмульсионных мазей // Фармация. 1998. -№ 2. - С. 22 - 25.
104. Флора СССР. М.-Л., 1948, Т.13.
105. Фомина Л.И. Первые этапы онтогенеза в Читинской области// Раст. ресурсы. 1990. Т. 26, Вып.З. - С.370 - 382.
106. Хаждай Я.И. и др. Особенности изучения безвредности мазей и суппозиториев//Фармация, 1983.-Т.32,№ 1.-С.22-26.
107. Хакимова Д.Р. Унификация методов стандартизации флавоноидов в процессе производства препаратов боярышника, зверобоя и календулы : Автореф. дисс.канд. фармац. наук. -М., 1994. 23 с.
108. Хахалин Л.Н., Соловьёва Е.В. Герпетические инфекции // Клиническая фармакология и терапия. 1998. Т 7. № 1 - С. 72 - 76.
109. Хахалин Л.Н., Соловьева Е.В. Герпесвирусные заболевания человека // Клиническая фармакология и терапия, 1998. т. 7, № 4.-С.47-49.
110. Хвещук П.Ф., Рудакова А.В. Основы доказательной фармакотерапии. // Спб., 2000.-235 с.
111. Хоциалова Л.И. Сырьевая продуктивность копеечника альпийского в условиях культуры// Тр. 7 Конф. мол. учёных ВНИИ лекарств. раст.-М., 1985. Ч. 2.-С.157- 161.
112. Цагарейшвили Г.В., Головкин В.А, Грошовый Т.А. Биофармацевтические, фармакокинетические и технологические аспекты создания мягких лекарственных форм. // Тбилиси: Мецниереба, 1987.-263 с.
113. Чайка Л.А. Фармацевтические факторы лекарственной формы: влияние на фармакокинетику, фармако- и токсикодинамику лекарств. // Тез. докл. II Рос. Нац. Конгресса "Человек и лекарство".-М., РЦ "Фармединфо", 1995.-С.37.
114. Чащина С.В., Колла В.Э., Горнова Н.А. и др. Изучение местноанестезирующего и ранозаживляющего действия мазей на гидрофильных основах. // Фармация. 1992. - № 3.- С. 17-20.
115. Чижова Е.Т., Михайлова Г.В. Медицинские и лечебно-косметические мази. -М.: ВУНМЦ, 1999. -404 с.
116. Чирков А.И., Киликеев А.А. Фитотерапия аллергических заболеваний кожи // Военно-медицинский журнал.-1992.-№ 10.-С.43-45.
117. Шемерянкина Т. Б. Исследование растительных источников мангиферина и разработка аналитического контроля производства препарата «Алпизарин» методом ВЭЖХ: Автореф. дисс. .канд. фарм. наук. М., 1993. - 22 с.
118. Шипулина Л.Д., Вичканова С.А., Нестерчук С.Д., Покидышева Л.И. Антивирусные свойства алпизарина. // Первый национальный конгресс "Человек и лекарство": Тезисы докладов. 1992, 300 с.
119. Broom N.D., Oloyede A. The importance of physicochemical swelling in cartilage ;llustrated with a model hydrogel system. // Department of Mechanical Engineering, University of Auckland, New Zealand. / Biomaterials 1998 Jul., V.19, № 13.-P.1179-1188.
120. Callens C., Adriaens E.,Dierckens K., Remon J.P. Toxicological evaluation of bioadhesive nasal powder cjnteining a starch and Carbopol 934 P on rabbit nasal mucosa and slug mucosa // Laboratoy of Pharmaceutical Technology. J-Control-Release/ 2001 Sep
121. Cloor M., Wolnicki D., Do polyethylene glycol gels have a protective effect on the skin? / Department of Dermatology, Germane. Contact-Dermatitis. 2001 May. № 5. -p.316-7.
122. Davis S.S. Rheological aspects of topical preparations // Acta Pharm. Suec.-1983.V.20, № 1.-P.32.
123. Esmann J., The many challenges of facial herpes simplex virus infection// Centre for Laser Surgery, J-Antimicrob-Chemother. 2001 Feb. 47 Suppl T1:17-27.
124. Gardner H.L. Herpes genitals: our most important veneral disease. // Amer. J. Objet. Gynec.- 1979- v.135 -N.5 -P. 553 554.
125. Giron D., Thermochimica Acta, 248,1-59 (1995).
126. Guy R.H., Hadgraft I., Maibach H.I. Percutaneous absorption in man: a kinetic approach. // Toxylogy and Applied Pharmacology.- 1985/-V.78, № 1.-P. 123-129.
127. Hoppen Т., Eis-Hubinger A.M.,Schild R.L., Enders G., Hansmann M., Rister M., Bartmann P. Intrauterine Нефез-Зшркх-Х^гиз-п^есйоп // Zencrum fur Kinderheilrunde . Bonn. Klin-Padiatr. 2001 Mar-Apr. № 2. -P. 63-8.
128. Iseda S. The structure of mangiferin. Yakugaku Zasshi, 1969, № 77, p. 1629-1630.
129. Jackson S.J., Bush D., Perkins A.C., Queen's Medical Centre. Comparative scintigraphic assessment of the intragastric distribution and residence of cholestyramine, Carbopol 934 P and sucralfare // Int-J-Pharm. 2001 Jan 5 № 212(l).p.55-62.
130. Karzel K., Lidtke R.K. Mechanismen transkutaner Resoption. Pharmakologische and biochemische Aspekte. // Arzneim.-Forsch.-1998.-39, № 11 A. S. 1487-1491.
131. Korhonen M., Hellen L., Hirvonen J., Yliruusi J. Rheological properties of creams with four different surfactant combinations effect of storage time and conditions.// Turku, Finland. Int-J-Pharm. 2001. Jun . № 1-2.-P. 187-96.
132. Lele B.S., Hoffman А/S/ Mucoadhesive drug carriers based on complexes of poly (acrylic acid) and PEGylated drugs having hydrolysable PEG-anhydride-drug linkages. USA. J-Control-Release. 2000 Nov 3. № 69 (2). -P.237-48.
133. Lin H R., Sung K.S. Carbopol/pluronic phase change solutions for ophthalmic drug delivery. J-Control-Release. 2000. 3. № 3. -P. 379-88.
134. Masa,, t'ujita, Takao Inone. Studies on the constituents of Iris florentina L. 11 .C-glucosides of xanthones from the leaves.-Chem. Pharm. Bull., 1982, v.30, №7, p. 2342-2348.
135. Megdam M.M., Todd D., Al-Abosi М/ Detection of herpes simplex and varicella zoster viruses in clinical cpecimtns using direct immunofluorescence and cell culture assays. // Microbios. 2001. № 411, -p. 111-8.
136. Michailova V., Titeva S., Kotsilkova R., Krusteva E., Minkov E. Water uptake and relaxation processes in mixed unlimited swelling hydrogels// Bulgaria. Int-J-Pharm. 2000. Nov 19. № 209, -p.45-56.
137. Ming-Zend-X, Martin G.P., Marriot C., Pritchard J. The use of lactose recrystallised from carbopol gels as carrier for aerosolized salbutamol sulphate // Eur-J-PharvBiopharm. 2001, Jan. № l.-p.55-62.
138. Nass P.H., Elrins K.L., Weir J.P. Protective immunity against herpes simplex virus generated by DNA vaccination compared to natural infectijn // USA. Vaccine. 2001 Jan, 8. № 11-12, -p.1538-46.
139. Owen D.H., Peters J.J., Katz D.F. Pheological properties of contraceptive gels. // USA. Contraceptiin. 2000. Dec. № 6. -p.321-6.
140. Realdon N., Ragazzi E., Ragazzi E. Effect of gelling conditions and mechanical treatment on drug availability from a lipogel // Italy. Drug-Dev-Ind-Pharm. 2001. Feb. № 2. -p. 165-70.
141. Rook A., Wilkinson D. S., Ebling F.J. Textbook of Dermatology.-Oxford etc.: Blackwell Sci. Publ, 1982.-257 p.й^ ©
142. Sarpotdar P.P., Gashill J.L., Giannim R.P. Effect of polyethyleneglycol-400 on the penetration of drugs through human cadaver skin in vitro. //1. Pharm. Sci. 1986.-V.75. - № 1.-P.26-28.
143. Shankaranarayan D.,Gopalakrishnan C., Kameswaran L. Phrmacology of mangiferin. Ind. J. Pharm. Sci., 1979, v. 41, № 2, p.78-79.
144. Stuttgen G., Schaefer H. Funktionelle Dermatologie.-Berlin etc.: Springer-Verlag, 1984.-P.81-89.
145. Warren S.J., Kellaway I.W. The synthesis and in vitro characterization of the mucoadhesion and swelling of poly (acrylic acid) hydrogels. // Welsh School of Pharmacy, UWC, Cardiff, UK. / Pharm-Dey-Technol 1998 May.-V.3.- № 2.-P. 199-208.
146. Welin-Berger K., Neelissen J.A., Bergenstahl B. The effect of rheological behaviour of a topical anaesthetic formulation on the release and permeation rates of the active compound // Sweden. Eur-J-Pharm-Sci. 2001 Jun. № 3. -p. 309-18.
147. Whintley R.J., Miller R.L. Immunologic to herpes simplex virus // USA. Virol-Immunol. 2001 Jun. № 2. -p. 111-8.
148. Whintley R.J., Roizman B. Herpes simplex virus infections // USA. Lancet. 2001. May, 12. № 357 (9267). -p. 1513-8.