Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Технологические и биофармацевтические основы создания лекарственных форм, содержащих местный анестетик анилокаин

На правах рукописи

Ор л

АЛЕКСЕЕВА ИРИНА ВЛАДИМИРОВНА

ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ И БИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ СОЗДАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ, СОДЕРЖАЩИХ МЕСТНЫЙ АНЕСТЕТИК АНИЛОКАИН

15 00 01 - Технология лекарств и организация фармацевтического дела

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук

Пермь-2007

□03058Э18

003058918

Диссертационная работа выполнена в ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Росздрава»

Научные консультанты:

доктор фармацевтических наук, профессор

доктор фармацевтических наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор фармацевтических наук, профессор

доктор фармацевтических наук, профессор,

доктор фармацевтических наук, профессор

Ведущая организация -Самарский государственный медицинский университет

Защита состоится 29 мая 2007 г в 13 час на заседании Диссертационного совета Д 208.068 01 при ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Росздрава» по адресу 614990, г Пермь, ул. Ленина, 48

Чекрышкина Людмила Александровна Панцурхин Владимир Иванович

Вдовина Галина Петровна Гаврилов Андрей Станиславович Егорова Светлана Николаевна

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермской государственной фармацевтической академии

Автореферат разослан «Л^ » С^/глЛ-' 2007 г

Ученый секретарь

Диссертационного совета Д 208 068 01 кандидат фармацевтических наук, доцент

Метелева Е В

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы Обеспечение населения России отечественными доступными и эффективными лекарственными средствами является одной из важнейших проблем фармацевтической науки и практики Сравнительный анализ ассортимента лекарственных средств по основным фармакотерапевтическим группам показывает, что лекарства отечественного производства на фармацевтическом рынке в настоящее время составляют около 31% (Г Барышникова, 2004, И Власова, 2004)

Актуальной проблемой современной медицины является лечение раневых и воспалительных процессов Независимо от этиопатогенеза они характеризуются наличием болевого синдрома, патогенной микрофлоры, гнойного экссудата, избыточной гидратации и т д Создание лекарственных форм для наружного применения, сочетающих в своем составе активные субстанции и вспомогательные вещества, направленно действующие на каждый фактор раневого процесса, является актуальной задачей фармакотерапии, в решении которой одно из главных мест занимает лечение с использованием мазей, суппозиториев, пленочных покрытий, аэрозолей и т д

Учитывая необходимость снятия болевых ощущений и воспалительных явлений, целесообразно в составе лекарственной формы использовать компоненты, обладающие местноанестезирующич и противовоспалительным действием С этой точки зрения интерес представляет высокоэффективный отечественный местный анестетик анилокаин, синтез которого осуществлен в Пермской государственной фармацевтической академии (В И Панцуркин, 1993) Как лекарственное средство анилокаин зарегистрирован (per номер 97/292/2) приказом министра здравоохранения РФ № 292 от 3 10 1997 года и внесен в Государственный реестр лекарственных средств России Ценным свойством анилокаина является выраженное поверхностноанестезирующее действие, а также наличие противовоспалительной и умеренной антимикробной активности, чем он выгодно отличается от применяемых в медицинской практике других местных анестетиков Спектр фармакологического действия анилокаина предопределяет его использование в лекарственных формах наружного применения для медицинской и ветеринарной практики

V

Цель и задачи исследования

Целью настоящей работы является разработка на основе комплекса технологических, биофармацевтических, физико-химических, химических, микробиологических и фармакологических исследований эффективных и стабильных лекарственных форм анилокаина, обладающих полифакгорным воздействием на раневые и воспалительные процессы

Для реализации указанной цели поставлены следующие задачи => проанализировать и обобщить данные литературы, касающиеся лекарственных средств, обладающих местноанестезирующим, противовоспалительным и антимикробным действием,

=> провести выбор действующих компонентов и вспомогательных веществ с целью создания эффективных лекарственных препаратов,

=> разработать составы и рациональную технологию лекарственных форм анилокаина, обеспечивающие оптимальные технологические и потребительские характеристики,

=> установить факторы, влияющие на биодоступность анилокаина из лекарственных форм,

=> разработать показатели качества и способы контроля создаваемых лекарственных форм,

=> исследовать влияние вида упаковки и условий хранения на стабильность разработанных лекарственных препаратов,

=> на основании полученных результатов подготовить нормативную документацию на предлагаемые лекарственные препараты анилокаина,

=> провести лабораторно-клинические исследования по изучению специфической активности разработанных лекарственных форм Научная новизна

Проведен комплекс технологических, физико-химических, биофармацевтических и фармакологических исследований для обоснования разработки лекарственных форм анилокаина для наружного применения, которые проявляют анестезирующий, противовоспалительный, ранозаживляющий и антимикробный эффект

Разработаны составы и технология эффективных мазей для местного лечения ран различной этиологии в медицинской и ветеринарной практике - мази «Анилкам»

и «Лникол», обладающие при минимальном компонентном составе и малой токсичности многонаправленным действием на гнойно-воспалительные процессы Биофармацевтическими исследованиями установлено, что добавление диметилсульфоксида в мазь «Аникол» увеличивает биодоступность анилокаина

На основании скрининга антимикробных средств по отношению к основным возбудителям раневой инфекции в качестве компонента мази «Анилкам» выбран ди-оксидин, установлена его оптимальная концентрация в лекарственной форме

В процессе доклинических и клинических исследований доказана эффективность действия мазей при лечении послеоперационных, поверхностных ран и воспалительных процессов, сопровождающихся сильными болевыми синдромами

На основе физико-химических, структурно-механических, технологических и биофармацевтических исследований разработаны составы и технология суппозиториев анилокаина экстемпорального изготовления и для промышленного производства С использованием математической модели планирования эксперимента проведен выбор основообразующих веществ для суппозиториев промышленного производства рекомендована гидрофильная основа на основе полиэтиленоксидов, для суппозиториев экстемпорального изготовления - гидрофобная на основе твердого жира Установлены сроки хранения, которые составили для лекарственной формы на гидрофильной основе 2 года, на гидрофобной основе 10 дней

Обоснован состав пленочной матрицы-носителя и технология биорастворимых лекарственных пленок (БЛП) анилокаина Методом математического планирования эксперимента выбраны композиции на основах, содержащих натрий карбоксиметил-целлюлозу, натрия альгинат и Натросол 2500-РЬагт Установлено, что высокая скорость высвобождения анилокаина наблюдается из пленочной матрицы на основе Натросол 2500-РЬагш, а композиции на основе натрий карбоксиметилцеллюлозы и натрия альгината можно отнести к пролонгированным системам В качестве антимикробных компонентов в составе пленок предложено использовать хлоргексидина биг-люконат и диоксидин, обладающие широким спектром антибактериальной активности

На основе технологических, физико-химических и химических исследований разработана экспериментальная аэрозольная лекарственная форма анилокаина для лечения ран животных

Разработаны унифицированные методики оценки качества действующих веществ, входящих в состав разработанных лекарственных форм

Для определения биодоступности и кинетики высвобождения анилокаина из лекарственных форм разработана методика кондуктометрического анализа

Новизна исследования подтверждена тремя патентами РФ на изобретения № 2091070 от 3 07 95 г , № 2139050 от 23 07 96 г и № 2116786 от 30 04 97 г Получена приоритетная справка № 2006100951 от 10 01 2006 г на патент и свидетельство № 7300600015 на интеллектуальный продукт, зарегистрированное ФГУП «ВНТИЦ» 24 01 2006 г

Практическая значимость работы.

На основании проведенных исследований разработаны

> состав, технология и способы контроля качества мази «Анилкам», проведены ее доклинические исследования Материалы нормативной документации (проект ФСП, отчет по доклиническим исследованиям, проект инструкции по применению) подготовлены для представления в ФГУ НЦЭСМП Росздравнадзора,

)■"■ состав, технология и способы контроля качества мази «Аникол» Фармакологическим комитетом МЗ РФ на основе проведенных клинических исследований (протокол № 9 от 11 09 97 г ) и представленной НД мазь «Аникол» рекомендована для применения в медицинской практике (протокол от 30 01 03 г ) ФСП «Мазь «Аникол» и «Инструкция по применению мази «Аникол» находятся на рассмотрении в ФГУ НЦЭСМП Росздравнадзора (письмо № 270-ИД от 20 02 07 г )

ТУ «Мазь «Аникол» и отчет о производственных испытаниях представлены в Ветфармбиосовет, на основании которых мазь рекомендована для применения в ветеринарной практике в качестве местноанестезирующего, противовоспалительного и репаративного средства Разработано и утверждено «Наставление по применению мази «Аникол» в ветеринарии» (№ 13-5-2/1066 от 28 10 97 г ),

> с целью усовершенствования переработана ФС «Эмульсия консистентная вода/вазелин», используемая в качестве основы для мази «Аникол» Материалы находятся на рассмотрении в ФГУ НЦЭСМП Росздравнадзора (письмо № 679 от 20 02 07 г),

«Методические указания по приготовлению и контролю качества суппозиториев с анилокаином в условиях аптечных учреждений различных форм собствен-

лости», которые утверждены Региональным испытательным центром «Фарматест» г Перми 25 10 2005 г

У составы, технология и методы стандартизации биорастворимых лекарственных пленок (БЛП) на основе анилокаина «Анилгек» (анилокаин с хлоргексидина биглюконатом) и «Анилдиокс» (анилокаин с диоксидином)

>• разработана аэрозольная лекарственная форма на основе анилокаина для лечения ран животных, которая апробирована в производственных условиях ООО "ТиЛ" (г Пермь) (акт апробации от 08 11 2006 г)

У получено свидетельство на рационализаторское предложение «Способ лечения гнойных ран в челюстно-лицевой области у детей» (удостоверение ПГМА № 2166 от 13 02 01 г)

Результаты работы внедрены в учебный процесс кафедры фармацевтической технологии очного факультета и факультета дополнительного последипломного образования ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Росздра-ва» (акты от 24 04 03 г и 19 10 06 г ), в учебный процесс кафедр ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им ак Е А Вагнера Росздрава» стоматологии ФПК И ППС (акт от 09 10 06 г ), кафедры детской стоматологии и ортодонтии (акт от 18 10 06 г ), фармакологии (акт от 01 12 03 г ), а также в учебный процесс курса фармакологии ГОУ ВПО «Пермская государственная сельскохозяйственная академия» (акт от 21 01 03 г)

Клинические исследования мази «Аникол» проведены в 15 медицинских учреждениях гг Москвы, Санкт-Петербурга, Перми, Ижевска, Тольятти, Уфы, а также поликлиниках и медицинских пунктах предприятий Пермского края

Получены положительные отзывы о производственных испытаниях мази «Аникол» в ветеринарной практике кинологического центра МО РФ (г Дубна, Моек обл), школы служебного собаководства Северо-Западного пограничного округа (Респ Карелия), конезавода № 9 (ст Ферма, Пермского р-на, Пермского края), свинокомплексов Самарской обл и «Пермский» (пос Майский, Краснокамского р-на, Пермского края)

Клиническая апробация суппозиториев анилокаина экстемпорального изготовления с положительными отзывами проведена в 3-х медицинских учреждениях гг Москвы и Перми

Комплексное клинико-функциональное исследование биорастворимых лекарственных пленок проведено на базе кафедры стоматологии ФПК и ППС, стоматологического отделения № 1 стоматологической клиники, клиники кафедры хирургической стоматологии ГОУ ВПО «ПГМА им ак Е А Вагнера Росздрава», МУЗ «ГСП № 2» и ЛПО № 1 (г Пермь)

Апробация работы Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научно-практических конференциях профессорско-преподавательского состава Пермской государственной фармацевтической академии 1997-2005 гг , 11-й, 12-й межгосударственной межвузовской научно-практической конференции «Новые фармакологические средства в ветеринарии» (Санкт-Петербург, 1999, 2000), I Республиканской научно-практической конференции «Применение лекарственных пленок в практической медицине» (Тюмень, 1999), Международной научно-практической конференции «Достижения и перспективы в стоматологии» (Москва, 1999), Российской научно-практической конференции «Патологическая боль» (Новосибирск, 1999), Международной конференции «Проблемы здоровья семьи - 2000» (Хургада (Египет), 1999), научных сессиях ПГМА (Пермь, 2000, 2002, 2006), III, IV Международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2002, 2003), 8-м Всероссийском съезде анестезиологов и реаниматологов (Омск, 2002), Международной научно-практической конференции «Образовательно-методическая система службы медицины катастроф» (Пермь, 2002), 3-ей Международной научно-практической конференции молодых ученых «Санкт-Петербургский научный Форум - 2003» (Санкт-Петербург, 2003), X, XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003, 2006), 6-й Всероссийской конференции с международным участием «Раны и раневая инфекция Новые технологии в диагностике и лечении хирургической инфекции на основе доказательной медицины» (Москва, 2003), 3-ей Международной научной конференции молодых ученых «Актуальные вопросы спортивной медицины, лечебной физкультуры, физиотерапии и курортологии» (Москва, 2004), 2-й Всероссийской научно-практической конференции «Здоровье и образование» (Пермь, 2004), Международной научно-практической конференции «Выпускник фармацевтического ВУЗа (факультета) в прошлом, настоящем и будущем», посвященной 85-летию академии (Санкт-Петербург, 2004), научной конференции с международным участием «Актуальные проблемы колопрокгологии» (Москва, 2005), 2-

м Всероссийском съезде фармацевтических работников (Сочи, 2005), Всероссийской научно-практической конференции «Современные проблемы фармакологии и фармации» (Новосибирск, 2005), I Международном Форуме «Актуальные проблемы современной науки» (Самара, 2005), конференции Российского фонда фундаментальных технологий с международным участием «Фундаментальная наука в интересах развития критических технологий» (Владимир, 2005)

Публикации Основное содержание диссертации представлено в 59 публикациях, из них 1 монография, 3 патента РФ на изобретения, 1 удостоверение на рационализаторское предложение, 9 статей в изданиях, рекомендуемых ВАК Всего по теме диссертации опубликовано 107 печатных работ

Связь задач исследоватшя с проблемным планом фармацевтических наук Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Пермской государственной фармацевтической академии (№ государственной регистрации 01 9 50 007426)

На защиту выносятся результаты теоретических и экспериментальных (технологических, биофармацевтических, физико-химических, химических, микробиологических, фармакологических) исследований по обоснованию и разработке составов, технологии, способов стандартизации стабильных и эффективных лекарственных форм отечественного местного анестетика анилокаина

Структура и объем диссертации Диссертационная работа содержит введение, обзор литературы, б глав экспериментальных исследований, общие выводы, список литературы и приложение, в котором представлены документы, подтверждающие практическую значимость полученных результатов

Диссертация изложена на 296 страницах машинописного текста, иллюстрирована 77 таблицами, 50 рисунками Библиографический список включает 304 источника отечественных и зарубежных авторов

Во введении обоснована актуальность темы, сформулированы цель и задачи исследования, охарактеризованы научная новизна и практическая значимость работы Перечислены доклады и публикации по теме диссертации

В обзоре литературы (глава 1) обобщены сведения о местных анестетиках, применяющихся в медицинской практике, приведены данные по строению и краткая характеристика Рассмотрен вопрос состояния и перспективы применения лекарст-

венных препаратов с поверхностноанестезирующей активностью Обобщены сведения о вспомогательных веществах, используемых при разработке лекарственных форм наружного применения полифункционального действия

Во второй главе описаны материалы и методы исследований, охарактеризованы объекты и условия проведения экспериментов, приведены различные методики, использованные при выполнении работы

В третьей главе изложены результаты экспериментальных исследований по обоснованию состава, технологии и оценки качества мазей анилокаина Представлены результаты изучения фармакологической эффективности (местноанестезирующей, ранозаживляющей, противовоспалительной и антимикробной)

В четвертой главе представлены экспериментальные данные по разработке составов, технологии и оценки качества суппозиториев с анилокаином экстемпоральио-го изготовления и промышленного производства

Пятая глава отражает биофармацевтические аспекты создания биорастворимых лекарственных пленок анилокаина

Шестая глава посвящена разработке аэрозольной лекарственной формы анилокаина для ветеринарной практики

В Приложение включена нормативная документация - проекты ФС, ФСП, ТУ, Методические указания, акты внедрения и отзывы

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Объекты и методы исследования В процессе исследований и разработки оптимальных составов лекарственных форм использовали следующие лекарственные и вспомогательные вещества, разрешенные к медицинскому применению и отвечающие требованиям действующей нормативной документации анилокаин (ВФС 42-2846-97) (лабораторный образец), ди-мексид (ФС 42-2980-98), диоксидин (ФС 42-2308-97), йодопирон (ФСП 42-0210-670505), хлоргексидина биглюконат 20% (ФС 42-2761-98), фурацилин (ФСП 42-00370783-01), этоний (ФС 42-1599-94), вазелин медицинский (ФС 42-2456-97), ланолин безводный (ФС 42-2520-99), масло какао (ГФ X, С 474), парафин твердый (ГОСТ 23683-89), твердый жир (ФС 42-3466-97), витепсол марок Н-15 и (НД 42-958488), масло касторовое (ГФ X, С 479), ПЭО-400 (ТУ 2483-167-05757587-2000), ПЭО-

1500 (ТУ 2483-166-05757587-2000 с изм 1), ПЭСМ000 (ТУ 2483-166-05757587-2000 с изм I), натрия альгинат (ФС 42-1680-97), метилцеллюлоза (ТУ 2231-107-05742755-96м), натрий карбокеиметилцеллюлоза (ТУ 2231-034-07507908-01), Бланозе Целлюлозе Гам (Blanose Gum) типов 7MF и 7M8SF (МФ 3-е изд , Т 4, С 190), Натросол 250 Фарм (Natrosol 250 Pharm) типов 250 НХ, 250 М, 250 G (МФ 3-е изд, Т 4, С 228), желатин (ГОСТ 11293-89), полимер биорастворимый (ВФС-42-439-75), агар-агар (ГФ X, С 866), вода очищенная (ФС 42-2619-97), глицерин (ФС 42-2202-99), лимонная кислота (ГОСТ 908-79), эмульгатор твердый - 2 (Т-2) (ТУ 18 07/05-75), эмульгатор № 1 (ФС 42-2121-92), пентол (ТУ 18-16/350-80), спен-80, твин-20, твин-80 (ФС 42-254088), моноглицериды дистиллированные твердые (МГД-94) (ТУ 10-1197-95)

Для достижения поставленной цели и решения задач использовали физические, физико-химические, технологические, микробиологические и фармакологические методы

Для количественного определения действующих веществ, входящих в состав разработанных лекарственных форм, модифицированы известные методики В количественном анализе анилокаина использовали экстракционно-титриметрический метод, димексида - дихроматометрический метод, диоксидина и хлоргексидина биглю-коната - спектрофотометрический метод

Для определения возможных продуктов разложения или взаимодействия лекарственных веществ в мазях использовали метод тонкослойной хроматографии

Структурно-механические показатели измеряли на ротационном вискозиметре «Реотест-2» (тип RV, Германия) Работу осуществляли на экспериментально подобранном устройстве Н

Определение коллоидной стабильности эмульсионных систем проводили на лабораторной центрифуге типа 310 фирмы "METRONEX" (Польша) по ГОСТ 29188 3-91 «Изделия косметические Методы определения стабильности эмульсии»

Определение термостабильности при резко меняющихся температурных условиях проводили согласно ОСТ 18-21-81 «Кремы косметические»

Осмотическую активность мазей определяли гравиметрическим методом Определение потери в массе при высушивании и средней массы БЛП проводили по методикам ГФ XI изд

Определение механической прочности БЛП проводили по разработанной на кафедре физиологии ПГФА методике (С М Горбунов, 1979) тензиометрическим методом

Определение средней массы, времени полной деформации, температуры плавления и времени растворения суппозиториев проводили по методикам ГФ XI изд

Определение кислотного и йодного числа гидрофобных суппозигорных основ проводили по методикам ГФ XI изд

Определение перекисного числа проводили согласно ГОСТ 8285-91 «Жиры животные топленые» йодометрическим методом

Испытание аэрозольной упаковки проводили по методикам ГФ XI изд Определение рН водного раствора лекарственных форм проводили потенцио-метрическим методом на иономере универсальном ЭВ-74 по методике ГФ XI изд

Биофармацевтические исследования проводили методом равновесного диализа через полупроницаемую мембрану и кондукгометрическим методом

Специфическую фармакологическую активность лекарственных форм исследовали на моделях полнослойных кожных ран и термических ожогов у крыс Местноа-нестезирующее действие изучали методом Ренье на роговице глаза кролика Для изучения противовоспалительной активности мазей использовали каррагениновую модель экссудативного асептического воспаления Острую токсичность мазей изучали при внутрижелудочном пути введения Антимикробную активность определяли методом диффузии в агар (мази, БЛП) или методом серийных разведений (БЛП, аэрозоль) по методикам ГФ XI изд Испытание на микробиологическую чистоту проводили двухслойным методом в соответствии со статьей ГФ XI изд , раздел «Методы микробиологического контроля лекарственных средств» и Изменением к ней № 3 от 25 06 2003 года

При постановке и проведении экспериментов применяли методы математико-статистического планирования эксперимента

Статистическую обработку результатов проводили по общепринятым методикам ГФ XI изд с использованием стандартных компьютерных программ EXCEL

ОБОСНОВАНИЕ СОСТАВОВ, ТЕХНОЛОГИИ И СТАНДАРТИЗАЦИЯ МАЗЕЙ АНИЛОКАИНА

При разработке составов и технологии мазей исходили из современных требований комплексного (обезболивающего, противовоспалительного, ранозаживляющего, антимикробного) воздействия на рану при малокомпонентном составе

С целью выбора рациональной концентрации анилокаина проведены исследования поверхностноанестезирующей активности его водных растворов по методу Ре-нье-Валетта, которые показали, что оптимальной является 5% концентрация анестетика

В связи с тем, что оптимальный носитель для мазей должен обеспечивать легкость, нетравматичность нанесения на поврежденные участки кожи и слизистых оболочек, высокую осмотическую активность в I фазе раневого процесса и создавать благоприятные условия для регенерации раны во II фазе, равномерность распределения и высокую биологическую доступность лекарственных веществ, необходимо было провести комплекс исследований с использованием физических, физико-химических, микробиологических и биологических методов анализа Из анализа литературных данных следует, что максимальное терапевтическое действие местных анестетиков проявляется в мазях, приготовленных на эмульсионных или гидрофильных основах

В качестве основ изучено 43 композиции гидрофильного и 20 - эмульсионного характера Критерием оценки изучаемых составов явились следующие показатели органолептические, физико-химические (коллоидная, термостабильность, стабильность при замораживании у эмульсионных составов), структурно-механические, биофармацевтическая доступность, осмотическая активность

На основании отсеивающего эксперимента композиций гидрофильного характера по органолептическим и физико-химическим показателям отобрано 18 гидрофильных составов (табл 1) и 9 эмульсионных (табл 2)

Таблица 1

Составы гидрофильных основ для мазей аиилокапна

№ "В1апо "В1апо 'Т^го "Ла^о "Шио N3 N3 МЦ Гли- Вода

ко ее ее яо1 С эо1 Бо1 М" КМЦ альги- церин очищен

МП 7МР 7М8Б Г НХ" нат

1 3 10 до 100

2 4 10 до 100

3 5 10 до 100

4 4 10 до 100

5 4 10 до 100

б 5 10 до 100

7 6 10 до 100

8 3 10 до 100

9 3 0 до 100

10 3 10 до 100

11 4 10 до 100

12 3 10 до 100

13 4 10 до 100

14 5 10 до 100

15 5 10 до 100

16 6 10 до 100

17 4 10 до 100

18 5 10 до 100

Таблица 2

Составы эмульсионных основ для мазей

№ Компоненты основы, г

ко Ва- мгд пэо Гли Эм Т-2 Пен Спен Лано- Основа Аэ- МЦ Вода

МП зе- 400 цер тол 80 лин б/в ГХФЗ росил очищ

лин

1 60,0 10,0 30,0

2 60,0 10,0 30,0

3 10,0 30,0 60,0

4 47,5 2,5 50,0

5 60,0 15,0 10,0 15,0

6 38,0 15,0 2,0 45,0

7 1,0 89,0 10,0

8 70,0 10,0 8,0 0,6 11,4

9 60,0 10,0 30,0

Структурно-механические характеристики основ оказывают заметное влияние на процессы высвобождения ЛВ из мазей, а также на их потребительские свойства

намазываемость, адгезию, способность выдавливаться из туб Исследование реологических свойств модельных систем проводились на ротационном вискозиметре «Рео-тест-2» (Германия) Используя показания прибора рассчитывали касательное напряжение сдвига и строили графики зависимости от скорости сдвига В реологический оптимум вошли составы на гидрофильных основах №№ 2, 3, 13, 14, 15, 16, 18 и на эмульсионных основах составы №№ 1,3, 8

Для изучения тиксотропных свойств для выбранных составов строили кривые кинетики деформации в координатах скорость сдвига - напряжение сдвига в области изменения градиентов скорости течения от малых к большим и от больших к малым (рис 1 и 2) Наличие восходящих и нисходящих кривых указывает на то, что исследуемые мази обладают тиксотропными свойствами, характеризующие хорошую намазываемость мазей и способность выдавливаться из туб

Напряжение сдвига, н/м2

Рис 1 Реограммы течения мазей анилокаипа на гидрофильных основах

Напряжение сдвига, н/м2

Рис 2 Реограммы течения мазей анилокаина на эмульсионных основах

Проведено определение механической стабильности и коэффициентов динамического разжижения, характеризующих структурно-механические свойства мазей (табл 3)

Таблица 3

Показатели механической стабильности и коэффициентов динамического разжижения мазей анилокаина

Составы Реологический параметр, %

мазей МС Юн Кд2

2 1,28 36,49 74,90

3 1,23 20,43 71,82

13 1,06 23,47 47,51

14 1,06 30,74 60,24

15 1,16 20,86 72,41

16 1,17 36,49 69,75

18 1,13 40,58 76,30

1эм. 1,44 40,74 76,85

Зэм. 1,19 29,24 68,16

8эм. 1,41 9,96 65,28

Небольшие значения показателей механической стабильности свидетельствуют о Незначительной степени разрушения структурного каркаса систем и позволяют предположить наличие в мазях коагуляционнцх связей, которые после разрушения системы могут восстанавливаться. Эта способность к восстановлению структуры имеет важное значение в производстве мазей. Она свидетельствует о возможности выдерживать механические воздействия в процессе гомогенизации, а также позволяет прогнозировать стабильность при длительном хранении. Коэффициенты динамического разжижения мазей составов 2, 16, 18, )1М, 3,,, превышают* аналогичные коэффициенты мазей составов № 3, 13, 14, 15 и № 8,и . что свидетельствует о возможности более качественного нанесения последних при механическом растирании и характеризует лучшее разжижение в режиме перемешивания, более качественное диспергирование внесенных в основы ЛВ и облегчает заполнение туб или банок.

Результаты проведенных реологических исследований позволяют сделать вывод о том, что указанные мази являются дисперсными системами с коагуляционпым типом структуры, для которых характерны упруго-вязко-пластичные свойства.

Важным показателем мазей является способность биологически активного вещества высвобождаться из ЛФ, о чем можно судить по результатам исследования его

диффузии через полупроницаемую мембрану. Ани-локаин в диализате определяли методом экстракционного титрования 0,005 М раствором натрия лаурил-сульфата. Результаты исследований показали, что основы оказывают значи-

/

£ тельное влияние на степень

с?

высвобождения анилокаина из мази. Более полное вы-Рис. 3. Зависимость высвобождения ани.юкннна от свобождение анилокаина из времени из мазей на гидрофильны! основах гидрофильных основ наблю-

дается из составов: № 3 на основе 5% Еланозе 7М1;, № 14 на основе 5% Ыа КМЦ, №

1,8 " 7,:

1ЧК*,«

> (КЙШЦ л.

■ + 5*ЬБл?№

♦ З'Ч Г>лаиете 'V- (гищ)

10 20 25

1 ' 1(1*4

16 на основе 6% Ыа альгината и № 18 на основе 5% МЦ (рис.

3), а из эмульсионных - из ос- * новь! № 1 - консистентной й

N

о

эмульсии вода/вазелин (рис. 1

я

4)- I

С целью изучения ки- 5 нетики высвобождения анилокаина из мазей на гидрофильных основах использовали кондукгометрический метод анализа. По экспериментальны^ данным построены кинетические кривые высвобождения анилокаина из композиций на различных основах, что показано па рие. 5 и 6.

Рис. 4. Зависимость высвобождении анилокаина от времени из мазей на эмульсионных основах

-в—-и • я

я' г

► »

-•- 6% М» *.ъгн1*1 * 6% N1 »т.ги«1 (пяа 1 *-5*МЦ ♦ ЭДШЦпш)

/ ♦ -<- » »—*—♦ ♦

Рис. 5. Кинетические кривые высвобождения анилокаина из композиций на ое-вовэх натрия альгниатв и МЦ

Рнс, 6. Кинетические кривые высвобождения анилокаина из композиций на основах натрии карбоксиметилжмлкшозы и Бланозе 7МР

Установлено, при равных условиях проведения эксперимент^ с увеличением времени значение удельной электропроводимости возрастает для всех четырех основ, т, с. количество высвобождаемых ионов в воде увеличивается.

Па основании данных зависимости удельной электропроводимости от времени построены графики скорости растворения мазей (рис, 7). Как следует из рисунка, их значении проходят через максимумы. Редкое увеличение скорости наблюдается в начальный момент времени, снижение со временем может быть объяснено уменьшением количества ЛВ в поверхностных слоях матриц-носителей, С большей скоростью в начальный момент времени высвобождение анилокаина происходит и-i мази на основе 5% Na КМЦ

■ S% R-IMHOW 7MF —6% Na альгннат —Лс- 5°/о Na КМЦ 5в/о МЦ

г Sir^-^

1

О [<» 20 ЗА 40 зо

С ср.МО с

Рис. 7. Зависимости скорости растворения от времени для различных основ

Таким образом, в результате определения скорости высвобождения анилокаина химическим и физико-химическим методами, изучения кинетических закономерностей высвобождения выбрана мазевая КОМПОЗИЦИЯ на основе 5% № КМЦ.

Следующим этапом работы явилось изучение возможности повышения степени высвобождения анилокаина из эмульсионной осно-Г вы путем добавления в нее димексида - общепринятого стимулятора чрезкожного

t * w, с

11,6 24

Рнс. 8. Степень высвобождении анилокаина из эмульсионной основы в зависимости Ol концентрации димемекда

всасывания Зависимость между высвобождением анилокаина из мази и содержанием в ней димексида исследовали по методике равновесного диализа Результаты исследования приведены на рис 8

Из рисунка следует, что увеличение количества анилокаина в диализате наблюдается при повышении концентрации димексида в мази до 20% Дальнейшее повышение его концентрации не оказывает существенного влияния на диффузию анилокаина

Критерием, определяющим дегидратирующую способность основ, является осмотическая активность Результаты исследований, представленные в табл 4 показали, что изучаемые гидрофильные составы обладают высокой и продолжительной осмотической активностью по сравнению с контролем, необходимой для раневого процесса с обильной экссудацией, а эмульсионная композиция обеспечивает "мягкое" по силе и менее длительное дегидратирующее действие, способствующее очищению раны от образующегося секрета и не оказывает повреждающего действия на процессы репарации

Таблица 4

Осмотическая активность мазей анилокаина

Лекарственный препарат Абсорбировано физиол р-ра, % Время абсорбции, час

Контроль (10% раствор натрия хлорида) 22,1 ±2,4 2

Композиция на эмульс основе (без димексида) анилокаин - 5,0, эмульсия консистентная вода/вазелин до 100,0 55,8 ±2,0 8

Композиция на эмульс основе (с ДМСО) анилокаин - 5,0, димексид - 20,0 эмульсия консистентная вода/вазелин до 100,0 70,6 ±4,2 8

Композиция на основе 5% Ыа КМЦ анилокаин - 5,0 N3 КМЦ-5,0 глицерин - 10,0 воды очищенной до 100,0 155 ±2 14

Наличие патогенной микрофлоры в I фазе раневого процесса требует введения антимикробного компонента. На первом этапе исследований осуществлен скрининг антисептиков, проявляющих максимальный антимикробный эффект: фу рицинина, этония, диокеидина и хлоргексидина биглюконата в различных концентрациях. Анализ полученных данных показал, что высокую антимикробную активность в отношении бактерий 'золотистого стафилококка и кишечной палочки проявили ХГБ в концентрациях от 0,7% до 2% и диоксидин в концентрациях от 0,2% до 2%.

Окончательный выбор антисептика осуществляли вышеназванным методом по отношению к 4 видам микроорганизмов на мазях изучаемого состава, содержащих анилокаин (рис. 9).

60

У 50 -

к

л 40

г»

а с. 30 -

£

Я 20 -

си

я 1«

л

в. н 0

я

а £

Ч

X «1С

Л* 4

□ ЯГ. аиг. IIЕ. соИ

□ Рз.аегиу.

□ Свп&41Ь.

А А А #

¿Г Лг ^

ч- Л> в-' й-

¿Г &

А А

Ф V

* г

Составы

Рис, 9. А НТИМНкроин а я активность мазей импликации с различными антисептикам и

При выборе антисептика ориентировались па концентрацию, при которой проявляется высокая антимикробная активность. Такому условию отвечает диоксидин в концентрации 2%, обладающий широким спектром антибактериального действия и ■эффективный в отношении основных возбудителей раневой инфекции.

Таким образом, н результате проведенных физико-химических, технологических и микробиологических исследований по разработке оптимальных составов мазей

анилокаина для лечения раневого процесса на различных стадиях предложены следующие составы, названные условно

«Анилкам» Анилокаин - 5,0 Диоксидин - 2,0 Иа КМЦ - 5,0

«Аникол» (синоним «Апиксид») Анилокаин - 5,0 ДМСО - 20,0

Консистентной эмульсионной основы до 100,0

Глицерин - 10,0

Воды очищенной до 100,0

Мазь «Аникол» имеет второе название «Аниксид» ввиду того, что одно из внедрений ее в ветеринарную практику при лечении маститов проходило под названием «Аниксид» совместно с Всероссийским научно-исследовательским институтом ветеринарной санитарии, гигиены и экологии (г Москва)

Технологический процесс приготовления мазей осуществляли в соответствии с общепринятыми правилами приготовления мазей с учетом природы и физико-химических свойств лекарственных и вспомогательных веществ

Стандартизацию мазей «Аникол» и «Анилкам» проводили в соответствии с требованиями ГФ XI изд по органолептическим, физико-химическим показателям (рН), подлинности, количественному содержанию действующих веществ, микробиологической чистоте и наличию посторонних примесей Полученные результаты использованы для составления проектов ФСП "Мазь «Аникол»" и "Мазь «Анилкам»"

По внешнему виду мази представляют собой однородные, вязко-пластично-упругую массу белого или слегка желтоватого цвета (мазь «Аникол») или желтого цвета гелеобразной консистенции (мазь «Анилкам») со слабым характерным запахом аминов Однородность мазей, определенная визуально, свидетельствует об отсутствии расслоения

При разработке методик качественного и количественного анализа анилокаина, диоксидина и димекеида в мазях за основу были взяты методики, используемые для субстанций и модифицированные применительно к разработанным лекарственным формам

Количественное определение анилокаина в мазях проводили методом экстракционного титрования 0,015 М раствором натрия лаурилсульфата, обеспечивающим унификацию способа оценки качества от субстанции до лекарственной формы Нами было исследование влияние условий рН водной фазы, природы экстрагента и его соотношения с водной фазой на количественную экстракцию продукта, образующегося в результате взаимодействия анилокаина с натрия лаурилсульфатом

Количественное определение димексида в мази «Аникол» проводили дихрома-тометрическим методом, а для количественного определения диоксидина в мази «Анилкам» использовали методику спектрофотометрического анализа в УФ-области спектра

Изучение стабильности разработанных составов мазей проводили методом естественного (на 5-ти сериях мазей) хранения при комнатной температуре в защищенном от света месте Результаты изменения параметров определяли через промежутки времени, равные 6 месяцам хранения Критериями качества служили следующие показатели внешний вид, подлинность, наличие посторонних примесей, количественное содержание действующих веществ, значения рН водных растворов, микробиологическая чистота

Оценивая стабильность физико-химических показателей и количественного содержания действующих веществ в мазях в течение 2 лет 3 мес позволило установить срок хранения для данных мазей 2 года

Доклиническое изучение мазей проводилось путем оценки их специфической местноанестезирующей, противовоспалительной, ранозаживляющей и антимикробной активности в сравнении со стандартной мазью заводского производства «Лево-син»

Сравнительное изучение вышеуказанных активностей показало, что разработанные мази обладают рядом преимуществ Они значительно превосходят мазь «Ле-восин» по глубине и продолжительности анестезирующего эффекта, не оказывают местнораздражающего действия, показывают более выраженное стимулирующее влияние на заживление резаных ран кожи, незначительно уступают по выраженности противовоспалительного действия Цитологическое исследование раневого процесса, проведенное в клинической лаборатории стоматологической клиники ГОУ ВПО «ПГМА Росздрава», показало, что мазь «Аникол» обладает не только противовоспа-

лительным действием, но и усиливает регенеративные процессы в тканях, стимулирует эпителизацию ран, а значит, обладает выраженным репаративным действием

Мазь «Анилкам» исследовали на эффект заживления ожоговых ран Установлено, что площадь ожоговых ран уменьшилась значительно быстрее, чем при применении мази «Левосин», формирование первичного струпа и его отторжение также происходило в более ранние сроки

По антимикробной активности мазь «Анилкам» превосходит мазь «Левосин», а мазь «Аникол» обладает умеренным антимикробным эффектом

На основании результатов доклинических исследований решением Фармакологического комитета МЗ РФ (протокол № 9 от 11 09 97 г) для мази «Аникол» разрешены клинические испытания у взрослых больных в качестве местноанестезирующе-го и противовоспалительного средства, в том числе для лечения ограниченных ожогов, обморожений, пролежней На основании материалов клинических исследований комиссия по химиотерапевтическим препаратам Фармакологического комитета МЗ РФ (протокол от 30 01 03 г) рекомендовала применение мази «Аникол» в медицинской практике

РАЗРАБОТКА СОСТАВОВ, ТЕХНОЛОГИИ И МЕТОДОВ СТАНДАРТИЗАЦИИ СУППОЗИТОРИЕВ С АНИЛОКАИНОМ ЭКСТЕМПОРАЛЬНОГО ИЗГОТОВЛЕНИЯ И ПРОМЫШЛЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА

Разработка состава и технологии суппозиториев с анилокаином экстемпоралъного изготовления

Вопросы, связанные с изготовлением лекарственных средств в условиях аптеки, являются предметом обсуждения специалистов-практиков и организаторов фармацевтической и медицинской деятельности Эта группа ЛС будет востребована всегда, т к экстемпоральные прописи обладают целым рядом положительных моментов по сравнению с ГЛС

Разработка состава и технологии суппозиториев с анилокаином включала выбор оптимального состава суппозиторных основ, разработку рациональной технологии и оценку качества полученных суппозиториев

При разработке состава суппозиториев экстемпорального изготовления учитывали опыт использования доступных для аптечной практики различных вспомогательных веществ, состав которых представлен в табл 5

Таблица 5

Состав основ для суппозиториев эксгемпоральиого изготовления

Наименование компонента Количество компонентов в основе (г)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Масло какао 100 30 25

ГХМ 95

Твердый жир 60 95 90 88 60 100 95 95

Парафин 10 10 10 10

Эмульгатор Т-2 5 2 5

Эмульгатор № 1 5

Моноглицериды дистиллированные 5 5

Лекарственное вещество в расплавленную основу вводили в виде водного раствора Полученные суппозитории имели правильную овально-торпедовидную форму белого или желтоватого цвета в зависимости от вида носителя Физико-химические и структурно-механические свойства суппозиториев представлены в табл 6

Таблица б

Физико-химическое свойства суппозиториев

№ композиций Средняя масса (г) Т плавления (С ) Т затвердевания (С^) Время полной деформации, мин

1 2,01±0,1 31 25 5,02

2 1,99±0,1 36 27 18,50

3 2,04±0,1 35 28 6,47

4 2,02±0,1 36 26 2,70

5 2,00±0,1 35 32 3,15

6 2,02±0,1 37 29 18,50

7 1,99±0,1 36 26 17,20

8 1,97±0,1 31 26 7,00

9 2,00±0,1 33 27 5,06

10 2,02±0,1 33 26 4,39

Сравнительный анализ по внешнему виду и основным технологическим показателям (время полной деформации, температура плавления, температура чат вер дева-mi я) суппозиториев показал, что состав № 8 не удовлетворяет по внешнему виду, а составы № 2,6, 7 по времени полной Деформации.

С целью окончательного выбора основы изучена биологическая доступность методом равновесного диализа через полупроницаемую мембрану (рис. 10) Анализ полученных результатов показывает, что наилучшей основой для суппозиториев эке-темпорального изготовления является композиция: твердый жир 88%, парафин 10% и эмульгатор Т-2 - 2%.

Рис. 10. Динамика высвобождения аннлоканиа из суппозиториев

Разработка состава и технологии суппозиториев с анилокаином промышленного производства

С целью установления потенциальных носителей дня суппозиториев промышленного производства на первом этапе исследования изучено 57 композиций, представляющих собой различные сочетания гидрофобных, гидрофильных и дифильных основ в сочетании с поверхностно-активными веществами. После проведенной пер-

воначальной оценки основ и определения физико-химических и структурно-механических характеристик внешнего вида (отсутствие вкраплений, отсутствие расслоений, однородность на срезе), времени полной деформации (для гидрофобных основ) или времени растворения (для гидрофильных основ), температуры плавления, температуры затвердевания удовлетворяющим всем этим показателям осталось 24 композиции (табл 7)

Таблица 7

№ п/п ТЖ Витеп Ш-35 Витеп Н-15 МГД Эмульг № 1 Эмульг Т-2 ПЭО-1500 ПЭО-400 ПЭО-4000 Глицерин

2 99 1

3 97 3

4 95 5

5 93 7

6 90 10

7 99 1

8 98 2

9 97 3

10 95 5

11 93 7

12 99 1

13 97 3

14 95 5

15 93 7

20 98 2

21 97 3

22 95 5

23 93 7

24 99 1

25 98 2

26 97 3

27 95 5

28 93 7

29 90 10

30 99 1

31 98 2

32 97 3

33 95 5

34 93 7

35 90 10

51 90 10

52 80 20

53 95 5

55 100

56 70 10 20

С использованием основ, приведенных в табл 7, готовили суппозитории методом выливания Концентрация анилокаина, определенная как оптимальная в предыдущих исследованиях, составила 5% Лекарственное вещество в расплавленную основу вводили в виде водного раствора

При разработке состава суппозиториев исследовали влияние основ и ПАВ на высвобождение анилокаина по схеме двухфакторного дисперсионного анализа с повторными опытами Параметром оптимизации избрали концентрацию высвободившегося анилокаина в течение 60 минут Высвобождение вещества изучали методом равновесного диализа через полупроницаемую мембрану Диализной средой являлся фосфатно-боратный буферный раствор с рН=7,8, что соответствует значению рН слизистой оболочки прямой кишки Концентрацию анилокаина в пробах диализата определяли экстракционным титрованием 0,005 М раствором натрия лаурилсульфата

При постановке эксперимента рассчитанное количество основы расплавляли на водяной бане, вносили 3% ПАВ от общей массы, вводили раствор анилокаина, перемешивали смесь до образования однородной массы Полученную массу разливали в охлажденные суппозиторные формы Изучаемые факторов обозначали

А — суппозиторные основы а| - твердый жир, а2 - витенсол У/-35, аз - ноли-этиленоксидная основа, состоящая из 80% ПЭО-1500 и 20% ПЭО-400, а4 - полиэтиле-ноксидная основа, состоящая из 20% ПЭО-4000,70% ПЭО-1500 и 10% ПЭО-400,

В - ПАВ Ь) - эмульгатор № 1, Ьг — эмульгатор Т-2, Ьэ - моноглицериды дистиллированные, Ь4 - без ПАВ

При дисперсионном анализе полученных данных выявлено, что все изучаемые факторы существенно влияют на высвобождаемость анилокаина (Рэкш> Рта6л)

Выявленные с помощью множественного критерия Дункана различия средних величин показали, что лучшими суппозиторными композициями являются Витепсол

\V-35 без ПАВ и полиэтиленгликолевая основа, состоящая из 20% ПЭСМ000, 70% ПЭО-1500 и 10% ПЭО-400 Поскольку Витепсол W-35 является импортируемой основой, то для дальнейших исследований выбраны композиции, имеющие отечественную сырьевую базу и широко используемые на фармацевтических производствах

1 ПЭО-400 20%, ПЭО-1500 80%,

2 ПЭО-400 10%, ПЭО-1500 70%, ПЭО-4000 20%

Параллельно выбор суппозиторной основы проводили кондуктометрическим методом анализа Опыты проводили при температуре 310 К до полного растворения суппозиториев, измеряя удельную электропроводимость через определенные промежутки времени По полученным данным строили кривые растворения суппозиториев, которые показали, что при равных условиях проведения эксперимента значение удельной электропроводимости возрастает для обеих основ, т е увеличивается количество высвобождаемых ионов ЛВ в воду (рис 11)

160 -

0 I-,-,-,-,

3,6 6 8,4 10,8 13,2 15,6 Время, с

Рис. 11. Зависимость удельпой электропроводимости от времепп для различных основ

На первоначальном этапе изучали скорость растворения суппозиториев как с анилокаином, так и без него Процесс растворения суппозиториев протекает в две стадии первая - это взаимодействие суппозиториев с растворителем, которая завершается образованием вокруг них насыщенного раствора, вторая - завершается растворение и отвод растворенного вещества Как следует из рис 11, высвобождение анилокаина происходит несколько быстрее из композиции № 2 (ГСЮ-400 10%, ПЭО-1500 70%, ПЭО-4000 20%) Следует также отметить, что суппозитории на основе ПЭО-400 20% и ПЭО-1500 80% под воздействием комнатной температуры становятся

композ 1

—и— композ 2

пластичными, что создает определенные неудобства при введении суппозиториев в патологические полости

Для суппозиториев на выбранных основах разработаны технологические схема производства с учетом общих закономерностей, установленных при разработке ректальных суппозиториев

Оценку качества суппозиториев проводили согласно основным положениям статьи ГФ XI изд

Внешний вид суппозитории правильной и одинаковой торпедообразной формы, достаточной твердости, обеспечивающей удобство введения, белого цвета, со слабым характерным запахом анилокаина Отсутствие вкраплений, определяемых визуально на срезе, свидетельствует об однородности суппозиториев

Средняя масса суппозиториев на гидрофильной основе (состав № 1) составила 2,25±0,11 г, суппозиториев на гидрофобной основе (состав № 2) составила 1,99±0,34 г, отклонения в массе находятся в пределах ±5%

Время растворения для суппозиториев на гидрофильной основе составило 23,76±0,47 мин , а время полной деформации для суппозиториев на гидрофобной основе соответствует 3,15±0,07 мин , что удовлетворяет требованиям ГФ XI (не более 1 часа и 15 мин соответственно)

В задачи следующего этапа входило изучение возможности использования разработанных для субстанции реакций подлинности и количественного определения анилокаина в суппозиториях При разработке методики количественного анализа анилокаина в суппозиториях проведен выбор оптимальных условий анализа рН водной фазы и соотношение экстрагента с водной фазой

Изучение стабильности разработанных составов суппозиториев проводили методом естественного (на 5-ти сериях препарата) хранения при температуре (4±1)° С в защищенном от света месте Результаты показали, что суппозитории анилокаина на гидрофильной основе (состав № 1) не изменили свои свойства в течение 2 лет и 3-х месяцев, что позволило рекомендовать срок годности для данных суппозиториев 2 года Суппозитории анилокаина на гидрофобной основе (состав № 2), предназначенные для экстемпорального изготовления, сохраняли свои физико-химические свойства в течение 12 дней, но не удовлетворяли по внешнему виду (после 10 дней хранения

они теряют твердость, необходимую для введения суппозиториев в полость), поэтому рекомендованный срок годности для этой ЛФ - 10 дней

Клиническая апробация суппозиториев экстемпорального изготовления, проведенная с участием пациентов-добровольцев в прокгологйческих отделениях гг Перми и Москвы, показала, что их применение позволяет быстро достичь положительных результатов лечения, сократить сроки пребывания больного в стационаре, снизить процент послеоперационных осложнений

РАЗРАБОТКА СОСТАВА, ТЕХНОЛОГИЯ, БИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И СТАНДАРТИЗАЦИЯ БИОРАСТВОРИМЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПЛЕНОК

Одно из ведущих мест в современной стоматологии занимают воспалительные заболевания пародонта В терапии воспалительных заболеваний пародонта чаще всего используются традиционные ЛФ такие как полоскания, мази, пасты, аэрозоли Увлажнение ротовой полости слюной обуславливает их быстрое вымывание в низлежа-щие отделы пищеварительного тракта, что требует многократного введения Поэтому особое внимание уделяется разработке ЛФ для наружного применения, которые обеспечивали бы пролонгирующее терапевтическое действие С этой точки зрения использование биорастворимых лекарственных пленок (БЛП), открыло новые возможности для лечения заболеваний в челюстно-лицевой области

Выбор оптимального состава БЛП, обеспечивающего необходимые технологические и потребительские свойства, осуществляли в три этапа

На первом этапе проводили отсеивающийся эксперимент, цель которого отбор вспомогательных ингредиентов - пленкообразователей и пластификаторов, способных сформировать пленку-матрицу для последующего введения в нее ЛВ В ходе эксперимента изучены пленкообразующие свойства растворов полимеров природного и синтетического происхождения как отечественного, так и зарубежного производства в различных концентрациях Всего изучено 54 композиции Критерием отбора пленочных композиций на первоначальном этапе являлся удовлетворительный внешний вид (прозрачность, эластичность, однородность, отсутствие микротрещин и раз-

рывов В пленке). Па основания предварительных исследований выбрано 10 композиции, состав которых представлен в табл. К

Таблица К

Составы выбранных композиций

№ п. п Композиции основ № п/п Композиции основ

1 ЫаКМЦ 3,0 6 Ыа альгинат 2,0

Глицерин 2,0 Глицерин 1,5

2 Ыа КМЦ 3,0 7 Ыа альгинат - 4,0

Глицерин 1,0 Глицерин 2,0

3 N3 КМЦ 4.0 8 Бланозе 7МГ 3,0

Глицерин -■ 2,0 Глицерин 1,5

4 № КМЦ ■ 0,5 9 Натросол 2500 3,0

Ыа альгинат -2,5 Глицерин - 0,5

Глицерин - 2,0

5 №1 альгинат -3,0 10 N3 КМЦ - 3.0

Глицерин -2,0 Бланозе 7МР - 1,0 Глицерин 1,0

Второй этап исследований заключался в выборе оптимальной композиции матрицы основы БЛП методом математического планирования. Критериями отбора служили следующие показатели качества пленок; значение рН водного раствора, толщина, влажность.

Для статистической обработки результатов эксперимента использовали метод обобщенной функции желательности, предложенный Харринггоном.

По результатам обобщенной функции желательности выбраны 3 композиции основ №№ 1, 7 и 9 (рис. 12).

Л \ III

и

_ г»

■

ШЙМ ШЯИ1МШ ншишН

1

с-------'---------

9 0.1 9,г 9.1 0.4 М

О с .От ТЦ н ж и ■1В1Т1311Й11К

Рис. 12. Обобщенные функции желательности различных пленочных композиций

Дальнейший выбор пленочных матриц проводили па основании изучения следующих функциональных свойств: внешний пил, толщина, время растворения, значение рН водного раствора, потеря в массе при высушивании, паропроницаемость, механическая прочность на разрыв. Результаты изучения показателей качества, представлены в табл. 9, свидетельствуют об удовлетворительном качестве матриц.

Таблица 9

Технологические параметры плёнок (п=5)

Состав Средняя масса, г Толщина, мм Время растворения, мин. Влажность, % Паро-нропн- цаемость, % Механическая прочность на разрыв, а-10"5, Н/м2

Na КМЦ-3,0 глицерин -2,0 0,049233 ± 0,003 0,152 ± 0,015 3,45±0,1 9,93±0,5 112.4 + 0,16 12,4010.04

Na апьгинат - 4,0, глицерин - 2,0 0,048792 ± 0,002 0,169 ± 0,016 4.30±0,2 10,12+0.1 97.78 + 0,56 13,22+0.01

Натросо:; 250 G -ЗД глицерин 0,5 0,046595 ± 0,004 Q,159 ± 0,015 2.10*0,1 10,47±0,3 109.94 ± 0,39 9,98 ±0.02

Относительную биологическую доступность акилокаина из выбранных составов определяли методом равновесного диализа in vitro через полупроницаемую мембрану и с кондуктометрическим контролем (рис. 13 и 14).

Рис. 13. Результаты изучении иыешкюж-денни аннлокаина нз пленочных матриц (анализ)

Рис. 14. Кинетические кривые высвобождения <t II и. юкнина (кондуктометр ически й контроль)

Результаты изучения высвобождения анилокаина с использованием кондукто-метрического метода коррелируют с результатами, полученными при применении титриметрического метода Проведенные исследования показали, что наиболее высокая скорость высвобождения анилокаина наблюдается из полимерной матрицы на основе Натросол 2500-РЬагт (через 3 часа - 100%), а композицию на N3 КМЦ и № альгинат можно отнести к пролонгированным системам, из которой полное высвобождение ЛВ происходит через 7 часов

Определенный вклад в кинетику высвобождения ЛВ вносит процесс набухания ВМС Кривые, характеризующие кинетику набухания, представлены на рис 15 Высокую способность к набуханию имеют пленки на основе Натросол, меньшее набухание наблюдается у пленок на основах Ыа КМЦ и Ыа альгинат

8

о -1-1-1-1-,-1-

О 5 10 15 20 25 30 35

t * 10 \ с

Рис. 15 Результаты определения степени набухания БЛП

Таким образом, на основании изученных кинетических параметров пленки следует отнести к неограниченно набухающим системам матричного типа, обеспечивающим диффузионный пролонгированный релиз ЛВ

Окончательный выбор пленкообразователя сделали на основании пожеланий клиницистов, по мнению которых для эффективности лечения стоматологических больных необходимо пролонгирующее действие Ввиду того, что свойства Ыа КМЦ и № альгината как пленкообразователей практически идентичны, с учетом экономической и сырьевой доступности, предпочтение на данном этапе отдано натрия альгина-ту Кроме того, проведенные ранее исследования установили способность альгиновой

кислоты и ее солей останавливать кровотечение, что важно при оказании стоматологической помощи

Как известно, в развитии воспалительных процессов в пародонте ведущую роль играет микрофлора Поэтому следующий этап работы связан с введением в состав БЛП антимикробного JIC

В качестве антимикробных компонентов в пленках изучены JIC широкого спектра действия, наиболее часто применяемые в стоматологии ХГБ (0,1,0,075,0,05%), фурацилин (0,1%), диоксидин (0,5%, 1%, 1,5%)

Первоначально антимикробную активность пленок с антисептиками определяли согласно ГФ XI изд диффузионным методом по отношении к тест-микроорганизмам - St aureus и Е coli (табл 10)

Таблица 10

Антимикробная активность БЛП с анилокаином и различными антисептиками

№ Состав, % Диаметр зоны задержки роста, мм

п/п St aureus Е coli

1 № альгинат4 Глицерин 2 Анилокаин 5 Фурацилин 0,1 21,8 ±1,9 18,0 ±3,2

2 Иа альгинат 4 Глицерин 2 Анилокаин 5 ХГБ 0,05 9,8 ± 1,5 8,7 ±0,7

3 Ыа альгинат 4 Глицерин 2 Анилокаин 5 ХГБ 0,075 12,3+0,7 14,3 ±0,8

4 №альгинат 4 Глицерин 2 Анилокаин 5 ХГБ 0,1 29,0 ± 1,9 24,5 ±0,9

5 №альгинат 4 Глицерин 2 Анилокаин 5 ХГБ 0,2 28,0+0,7 23,0 ± 1,5

6 Ыа альгинат 4 Глицерин 2 Анилокаин 5 Диоксидин 0,5 18,3 ±0,7 15,0 ±1,1

7 Na альгинат4 Глицерин 2 Анилокаин 5 Диоксидин 1 28,0 ±0,5 29,8 ± 1.2

8 Na альгинат4 Глицерин 2 Анилокаин 5 Диоксидин 1,5 26,0 ±0.2 27.0 ± 1,2

Анализируя данные табл. 10, можно прийти к следующим выводам. Наиболее активными в отношении грамположительных (St. aureus) и грамотрицательных (Е. coli) бактерий являются композиции №№ 1, 4, 5, 7 и 8. Ввиду того, что при повышении концентрации диокеидина от 1% до 1,5% и хлоргекеидина биглюконата от 0,1% до 0,2 0/о увеличение антимикробной активности практически не происходит, для дальнейших исследований по отношению к пяти видам тест микроорганизмов St.aureus, Е. coli, St.cpidermidis, Ps.aerugiiiosa, Cand.albicans.были выбраны составы M» 1,4 и 7,

Антимикробная активность выбранных концентраций антисептиков в отношении грамположительных (St.aureus, St.epktcrmidis), грамогринательных (Е. coli, Ps.aeruginosa) бактерий и "рибов (Cand.albicans) была подтверждена в последующих опытах (рис. 16).

CD Sl.au reu* ОЕ. coli О SCepliU-rmliils О Pk.hitucIIIII^H ПСАП(1.Я1Ь1«П9

Рис. 16. Антимикробная активность БЛП с аннлокаииом и различными антисептиками

Таким образом, проведенные технологические, физико-химические, биофарма-цсвтическис и микробиологические исследования позволили получить 3 состава биорастворимых лекарственных пленок, представленных н табл. 11 БЛП имеют еиени-

фический запах и горький вкус, поэтому в качестве корригирующего средства в состав пленок ввели масло мятное в количестве 0,06 г

Таблица 11

Композиции биорастворимых лекарственных пленок

Название композиции Ингредиенты композиции Количество, %

Анилфур Анилокаин 5,0

Фурацилин 0,1

Масло мятное 0,06

Натрия альгинат 4,0

Глицерин 2,0

Вода очищенная до 100,0

Анилгек Анилокаин 5,0

Хлоргексидина биглюконат 0,1

Масло мятное 0,06

Натрия альгинат 4,0

Глицерин 2,0

Вода очищенная до 100,0

Анилдиокс Анилокаин 5,0

Диоксидин 1,0

Масло мятное 0,06

Натрия альгинат 4,0

Глицерин 2,0

Вода очищенная до 100,0

В связи с тем, что в настоящее время фурацилин характеризуется как слабый антисептик, то для дальнейших исследований и внедрения предложено 2 состава БЛП - «Анилдиокс» и «Анилгек»

Для создания БЛП выбран метод полива на гидрофобную подложку с последующей сушкой в сушильном шкафу при экспериментально установленной температуре 40-50° С в течение 17-19 часов Концентрация анилокаина составляла 5% в пересчете на сухую массу пленки

При разработке методов стандартизации БЛП за основу взяты требования и показатели качества, опубликованные Государственным НИИ по стандартизации и контролю качества лекарственных средств

В целях формирования единого подхода к стандартизации как механизма обеспечения требуемого уровня качества и безопасности продукции аптеки предложены следующие разделы контроля качества БЛП описание (цвет, запах, размеры и форма пленок), подлинность лекарственных веществ, входящих в состав пленки, определение

средней массы, растворимость, рН водного раствора, микробиологическая чистота, потеря массы при высушивании, количественное определение, упаковка, маркировка, транспортирование, срок годности

Кроме того, критериями оценки качества БЛП служили такие технологические параметры, как паропроницаемость, механическая прочность на разрыв, толщина пленок, потеря массы при высушивании, время растворения Результаты исследования технологических параметров представлены в табл 12

По внешнему виду БЛП представляют собой эластичные пластины коричневого цвета прямоугольной формы с запахом мяты

На следующем этапе исследования разработанные для субстанций анилокаина, хлоргексидина биглюконата, диоксидина методики идентификации модифицировали и апробировали при оценке качества биорастворимых лекарственных пленок

Для количественного определения действующих веществ в лекарственных пленках за основу взяты титриметрические, физико-химические методы, модифицированные с учетом специфики пленочных форм Количественное определение анилокаина в пленках проводили экстракционно-титриметрическим методом, для чего устанавливали оптимальные условия проведения анализа применительно к пленкам Содержание анилокаина в средних терапевтических дозах составляет в БЛП «Анилгек» 2,55±0,03 мг и для БЛП «Анилдиокс» - 2,51±0,02 мг Определение содержания хлоргексидина биглюконата в БЛП «Анилгек» и диоксидина в БЛП «Анилдиокс» проводили спектрофотометрическим методом Содержание ХГБ в средней терапевтической дозе (1x2 см) пленки должно быть от 0,040 до 0,060 мг, а диоксидина в средней терапевтической дозе (1x2 см) пленки составляет 0,506 ± 0,003 мг

Изучение стабильности БЛП в процессе хранения определяли путем оценки технологических, микробиологических показателей, количественного определения действующих веществ в условиях естественного хранения Установлено, что количественное содержание действующих веществ, технологические параметры и микробная чистота остались в пределах нормы в течение 2 лет и 3 мес

Характеристика технологических параметров Б ЛII (п=5)

Таблица 12

Услов- № Средняя мас- Толщина, мм Время раство- Потеря в мас- Паропрони- Механическая

ное название компо- серии са, г рения, мин се при высушив , % цаемость, г/м^час прочность на разрыв, ст 10'5, Н/м2

зиции

1 0,048+0,003 0,20±0,02 17,49+1,00 9,9010,60 100,2810,20 10,2510,01

2 0,05110,003 0,1910,02 18,36Ю,17 9,6810,10 112,6810,16 11,7010,05

«Анил 3 0,049+0,002 0,20+0,02 18,4610,09 9,64±0,Ю 114,ЗОЮ,40 11,10Ю,01

гек» 4 0,048±0,002 0,20±0,01 17,3610,13 9,4110,50 102,8810,27 10,58+0,01

5 0,051±0,002 0,20±0,01 18,3810,16 9,11Ю,09 105,5610,54 10,2010,01

1 0,052±0,003 0,21±0,01 15,4510,30 8,8010,65 119,50+15,71 12,7710,22

2 0,051±0,004 0,21+0,01 15,47+0,10 9,34Ю,75 123,62128,17 13,21Ю,10

«Анил 3 0,052±0,004 0,2010,01 15,45+0,10 9,4110,32 121,11115,80 13,2210,20

диокс» 4 0,051±0,001 0,21+0,03 15,5210,10 9,3210,40 127,3919,50 12,7010,60

5 0,050±0,003 0,21+0,02 15,1710,20 9,4910,30 122,61110,40 13,20Ю,40

РАЗРАБОТКА АЭРОЗОЛЬНОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ АНИЛОКАННА ДЛЯ ВЕТЕРИНАРНОЙ ПРАКТИКИ

В арсенале лекарственных средств, применяемых в ветеринарной практике, отсутствуют препараты, обладающие одновременно местноанестезирующим, противовоспалительным и антимикробным действием При ранениях животных для оказания медицинской помощи перспективными являются аэрозоли Этому способствует

> щадящее воздействие на животное, удобство применения, особенно при массовой обработке,

У высокая терапевтическая эффективность, обусловленная большой дисперсностью аэрозольных частиц,

> быстрота наступления фармакологического действия,

> снижение побочных эффектов особенно в отношении распространенности аллергических реакций

На основании проведенных ранее исследований по определению местноанесте-зирующей активности растворов анилокаина его терапевтическая концентрация составила 5%

При выборе состава аэрозольного препарата изучали антимикробное действием антисептических ЛС широкого спектра действия - диоксидина и йодопирона в различных концентрациях Выбор концентрации осуществляли согласно методике ГФ XI год по отношению к тест культурам Escherichia coh, Staphylococcus aureus Результаты исследования по выбору активности представлены в табл 13

Таблица 13

Антимикробная активность аэрозольной лекарственной формы анилокаина

Антисептики Концентрация антисептика, % МПК антисептика

Escherichia coli Staphylococcus aureus

Диоксидин 0,6 1/20 0

Диоксидин 1 1/10 1/20

Диоксидин 1,5 1/10 1/20

Иодопирон 5 0 0

Иодопирон 10 0 0

Иодопирон 20 0 0

Полученные данные показали, что оптимальную антимикробную активность в отношении золотистого стафилококка и кишечной палочки проявил диоксидин в концентрации 1% Йодопирон в присутствии анилокаина антимикробную активность не проявил

Композиция анилокаина в сочетании с диоксидином обладает выраженной по-верхностноанестезирующей активностью, а также достаточным антимикробным действием в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов и может быть рекомендована для использования в ветеринарии

Наработку опытных образцов осуществляли на производственной базе предприятия ООО "ТиЛ" (г Пермь)

Стандартизация препарата проводилась по внешнему виду, физико-химическим показателям (рН), идентификации и определению количественного содержания действующих веществ

По внешнему виду ЛФ представляет собой прозрачную жидкость жёлтого цвета с характерным запахом аминов

При проведении качественного и количественного анализа анилокаина и диоксидина в ЛФ за основу взяты методики, используемые для субстанций и модифицированные применительно к разработанной лекарственной форме

Количественное содержание анилокаина в аэрозоле оценивали методом экстракционного титрования 0,015 М раствором натрия лаурилсульфата

Для количественного определения диоксидина в аэрозольной ЛФ предложена методика спектрофотометрического анализа

Оценку качества аэрозольной ЛФ проводили также по показателям процент выхода содержимого упаковки, избыточное давление, массовая доля пропеллента и герметичность упаковки (табл 14)

Таблица 14

Характеристика аэрозольной композиции

№ Наименование показателя Норма Фактические данные

1 Измерение давления при 20°С, МПа (кг с/см2), не менее 0,3 (3') 0,35±0,03

2 Герметичность упаковки Должна соответствовать требования ГФ XI с 137 Соответствует

3 Процент выхода содержимого упаковки 90-98 93,05±1,5

4 Массовая доля пропеллента, % 40±3 41,5

Таким образом, на основании проведенных исследований предложен состав, технология и оценка качества аэрозольной лекарственной формы анилокаина для ветеринарной практики

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1 На основе комплекса технологических, биофармацевтических, химико-фармацевтических и фармакологических исследований созданы эффективные лекарственные формы местного анестетика анилокаина

2 Разработаны составы и технология мазей для местного лечения ран различной этиологии в медицинской и ветеринарной практике мазь для лечения ран I фазы «Анилкам» на гидрофильной основе и мазь для лечения II фазы раневого процесса «Аникол» на эмульсионной основе Установлено, что предложенные композиции обладают полифакторным действием на гнойно-воспалительные процессы кожи и слизистых оболочек обезболивающим, противовоспалительным, антимикробным и являются осмотически активными

3 С целью повышения эффективности разработанных мазей целесообразно введение антисептика диоксидина (2%) в мазь «Анилкам» и пенетранта димек-сида (20%) в мазь «Аникол» Установлено, что они совместимы с основой, анилокаи-ном и усиливают его антимикробное и обезболивающее действие

4 В опытах in vivo установлено наличие выраженной анестезирующей, ра-нозаживляющей и противовоспалительной эффективности разработанных мазей, отсутствие местнораздражающего действия Данные фармакологических и клинических исследований свидетельствуют, что разработанные мази не уступают препаратам,

выпускаемым промышленностью, а по некоторым параметрам превышают их эффективность

5 Установлено, что оптимальной тарой для мази «Аникол» являются банки с навинчиваемыми пластмассовыми крышками, для мази «Анилкам» алюминиевые тубы с мембраной, покрытые внутри лаком БФ-2 с пластмассовыми бушонами Срок годности для мазей составляет 2 года

6 Обоснованы составы и технология суппозиториев с анилокаином промышленного производства и экстемпорального изготовления Показано, что основа влияет на физико-химические, структурно-механические показатели суппозиториев и на скорость высвобождения действующего вещества Для суппозиториев промышленного производства рекомендована гидрофильная основа, экстемпорального изготовления - гидрофобная

Установлены сроки годности, которые составили для суппозиториев на гидрофильной основе 2 года и для суппозиториев на гидрофобной основе 10 дней

7 Обоснованы составы и технология биорастворимых лекарственных пленок, обладающих анестезирующим, противовоспалительным и антимикробным действием На основании биофармацевтических исследований и изучения технологических параметров выбрана матрица-носитель на основе биодеградирующего полимера растительного происхождения натрия альгината В качестве антимикробных компонентов в составе пленок предложено использовать хлоргексидина биглюконат (0,1%) и диоксидин (1%) Определен срок годности и условия хранения БЛП- полиэтиленовые пакеты, запаянные методом термосваривания при температуре (20 ± 2)°С в течение 2-х лет

8 Предложен состав и разработана технология аэрозольной лекарственной формы анилокаина для лечения ран животных, обладающая местноанестезирующим, противовоспалительным антимикробным эффектом В качестве антисептика предложено использовать диоксидин (1%)

9 На основе разработанных показателей качества подготовлена нормативная документация, с использованием которой возможно осуществление контроля лекарственных форм в процессе производства и хранения

10 Установлено, что лекарственные формы отвечают современным требованиям, предъявляемым к качеству и стабильности лекарственных препаратов, при-

годных для промышленного и аптечного производства Приоритет разработок подтвержден патентами, фармакологическая эффективность лекарственных форм - результатами клинических и производственных испытаний

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях

1 Разработка методов анализа анилокаина в мази / Т Л Малкова, И В Алексеева, JIА Чекрышкина, В И Панцуркин и др // Депонированная рукопись № Д 24106 от 19 05 94 г

2 Разработка лекарственной формы на основе анилокаина для лечения маститов сельхбзживотных / В И Панцуркин, [JI H Олешко|, И В Алексеева, Т J1 Малкова // Экология и здоровье человека тез докл Всерос науч -практ конф - Самара, 1994 -С 131-132

3 Патент 2091070 РФ Препарат «Аниксид» для лечения и профилактики мастита крупного рогатого скота / В M Юрков, JI Д Демидова, В И Панцуркин и др , Всерос науч -исслед институт санитарии, гигиены и экологии и Перм гос фармацевт акад - № 95111417, заявл 03 07 95, опубл 27 09 97, приор 03 07 95 (Россия) - 6 с В сведениях перед текстом также Л H Олешко, Т Л Малкова, И В Алексеева, Б Я Сыропятов

4 Мазь «Аникол» - эффективный компонент перевязочных средств для лечения ран / В И Репин, В И Панцуркин, И В Алексеева и др // Современные подходы к разработке эффективных перевязочных средств, шовных материалов и полимерных имплантантов материалы II Междунар конф - Москва, 1995 - С 42-43

5 Опыт клинического применения мази с анилокаином для лечения заболеваний у собак / А П Плотвинов, Л Р Плотвинова, В И Панцуркин, И В Алексеева и др // Новые фармакологические средства в ветеринарии материалы 8-й межго-суд межвуз науч -практ конф - С-Пб , 1996 - С 54

6 Патент 2139050 РФ Гидрохлорид орто-броманилида р-диэтиламинопропионовой кислоты, проявляющий противовоспалительную и антимикробную активность, мазь, обладающая анестезирующей, противовоспалительной и антимикробной активностью на его основе / В И Панцуркин, ВЭ Колла, ТФ Одегова и др , Перм гос фармацевт акад-№ 96114802, заявл 23 07 96, опубл 10 10 99, приор 23 07 96 (Россия) - 18 с - В сведениях перед текстом также Л H Олешко, И В Алексеева, Т Л Малкова, С В Чащи-на, Б Я Сыропятов

7 Патент 2116786 РФ Мазь «Аникол» для лечения ран, воспалительных и кожных заболеваний у животных / В И Панцуркин, |Л H Олешко|, И В Алексеева и др , Перм Гос фармацевт акад -№ 97107046, заявл 30 04 97, опубл 10 08 98, приор 30 04 97 (Россия) - 16 с - В сведениях перед текстом также С В Ча-щина, Т Ф Одегова, В Э Колла, Б Я Сыропятов

8 Применение мази «Аникол» - для лечения гнойных ран /РА Минабутдинов, И В Алексеева, [JI Н Олешко|, В И Панцуркин // Новые фармакологические средства в ветеринарии материалы 9-ой Межгосуд межвуз науч -пракг конф -С-Пб, 1997 - С 28-29

9 Влияние лекформ анилокаина на регенерацию тканей резаных ран /РА Минабутдинов, И В Алексеева, [J] Н Олешко|, В И Панцуркин // Новые фармакологические средства в ветеринарии материалы 9-ой Межгосуд межвуз науч -пракг конф - С-Пб, 1997 - С 70-72

10 Мазь «Аникол» для лечения ран, воспалительных и кожных заболеваний у животных / В И Панцуркин, [Л Н Олешко|, И В Алексеева, Т JI Малкова // Экологические проблемы патологии, фармакологии и терапии животных материалы Междунар координац совещ - Воронеж, 1997 -С 380-381

11 Разработка составов и апробация лекарственных форм анилокаина в хирургической стоматологии/ Ф И Кислых, JIА Каткова, И В Миклина, И В Алексеева и др // Актуальные проблемы стоматологии материалы Всерос науч -практ конф - Чита, 1998 -С 75-76

12 Применение лекарственных пленок «Анилфур» в комплексном лечении воспалительных заболеваний пародонта / JI Е Леонова, Н С Кашина, И В Алексеева и др // Применение лекарственных пленок в практической медицине материалы I республ науч-пракг конф - Тюмень, 1999 - С 8-10

13 Применение анилокаиновых пленок при проведении хирургической санации полости рта у участников ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС /ФИ Кислых, М С Медведев, И В Алексеева и др // Применение лекарственных пленок в практической медицине материалы I республ науч -пракг конф - Тюмень, 1999 - С 10-12

14 Применение пленок «Анил» в стоматологической практике / М В Железниц-ких, В А Чукаев, И В Алексеева и др // Достижения и перспективы в стоматологии тез докл Междунар науч-пракг конф - Москва, 1999 - С 159-160

15 Клиническая апробация суппозиториев с анилокаином в ветеринарной практике / Р А Минабутдинов, И В Алексеева, |Л Н Олешко|, В И Панцуркин // Новые фармакологические средства в ветеринарии тез 11-ой Межгосуд межвуз науч-практ конф - С-Пб, 1999 -С 20-21

16 Применение мази «Аникол» в неврологической практике / А А Шутов, AB Желнин, И В Алексеева, В И Панцуркин и др // Патологическая боль тез докл Рос науч-практ конф - Новосибирск, 1999 -С 217-218

17 Использование мази «Аникол» для лечения воспалительных заболеваний пародонта/Л Е Леонова, В И Панцуркин, Ю Ю Красина, ИВ Алексеева и др // Проблемы здоровья семьи - 2000 тез III Междунар конф - Хургаду (Египет), 1999 - С 182-183

18 Разработка и апробация мази для лечения гнойных ран /ИВ Алексеева, Л Н Олешко, Т Л Малкова и др // Рациональное использование лекарств тез докл Рос науч -практ конф - Пермь, 2000 - Ч 2 - С 3-4

19 Панцуркин, В И Лекарственная форма анилокаина для лечения глубоких гнойных ран у животных / В И Панцуркин, И В Алексеева, Р А Минабутдинов // Новые фармакологические средства в ветеринарии тез докл 12 Междунар межвуз науч -пракг конф - С-Пб , 2000 - С 23-24

20 Исследование субхронической токсичности и противовоспалительной активности мази «Аникол» / В Э Колла, В И Панцуркин, Л Н Олешко, И В Алексеева и др // Экспериментальная и клиническая фармакология Информационный бюллетень ПГФА - Пермь,2000 -№4 - С 67-69

21 Алексеева, И В Способ лечения гнойных ран в челюстно-лицевой области у детей /ИВ Алексеева, Т В Андреева // Удостоверение ПГМА на рационализаторское предложение № 2166 от 13 02 01 г

22 Панцуркин, В И Использование лекформ анилокаина при лечении болевых синдромов / В И Панцуркин, И В Алексеева // Тюменский медицинский журнал - 2002 - № 2 - С 45-47

23 Алексеева, И В Современные возможности местного медикаментозного лечения трофических язв /ИВ Алексеева, Д В Кузьмин, В И Панцуркин // Науки о человеке материалы III Междунар Конгресса молодых ученых и специалистов -Томск, 2002 - С 198-199

24 Алексеева, И В Применение новой лекарственной формы с местным анестетиком в клинической практике /ИВ Алексеева, В И Панцуркин // Материалы VIII Всерос съезда анестезиологов и реаниматологов - Омск, 2002 - С 293

25 Производственные испытания мази для лечения ран служебных собак / А П Плотвинов, Л Р Плотвинова, П Е Афанасьев, В И Панцуркин, И В Алексеева // Образовательно-методическая система службы медицины катастроф материалы Междунар науч -пракг конф - Пермь, 2002 -С 86-88

26 Кичемасов, С X Возможность применения мази «Аникол» при оказании медицинской помощи ожоговым больным / С X Кичемасов, В И Панцуркин, И В Алексеева // Образовательно-методическая система службы медицины катастроф материалы Междунар науч -пракг конф - Пермь, 2002 - С 73-75

27 Применение мази «Аникол» для лечения ран у собак / А П Плогвинов, Л Р Плотвинова, И В Алексеева, В И Панцуркин // Ветеринария - 2002 - № 12 -С 54-56

28 Исследования по разработке состава мази для лечения раневого процесса /ТЕ Рюмина, И В Алексеева, В И Панцуркин, Л Н Шмакова // Санкт-Петербургский научный Форум - 2003 материалы III Междунар науч -пракг конф молодых ученых - С-Пб, 2003 - Т 2 - С 46-47

29 Алексеева, И В Технология и стандартизация суппозиториев с анилокаином / И В Алексеева, Т Л Малкова, В И Панцуркин // Человек и лекарство Матер X Рос нац конгресса - Москва, 2003 - С 572

30 Алексеева, И В Разработка и апробация препарата для лечения II фазы раневого процесса /ИВ Алексеева, В И Панцуркин // Человек и лекарство Матер X Рос нац конгресса - Москва, 2003 - С 572

31 Алексеева, И В Технологические основы создания лекарственных форм на основе нового местного анестетика /ИВ Алексеева // Науки о человеке материалы IV Междунар конгресса молодых ученых и специалистов - Томск, 2003 -С 187

32 Алексеева, И В Разработка лекарственных форм для лечения ран /ИВ Алексеева//Фармация -2003 - № 2 - С 43-46

33 Опыт применения нового препарата при лечении раневого процесса / С X Ки-чемасов, Е К Гуманенко, В В Воробьев, И В Алексеева и др // Новые технологии в диагностике и лечении хирургической инфекции на основе доказательной медицины материалы VI Всерос конф с междунар участием «Раны и раневая инфекция» -Москва,2003 -С 55-57

34 Разработка состава и технологии мази для лечения II фазы раневого процесса / И В Алексеева, [Л Н Олешко|, Т Л Малкова, В И Панцуркин // Фармация -2004 - № 1 - С 34-37

35 Алексеева, И В Возможности применения мази «Аникол» на здравпунктах / И В Алексеева, В И Панцуркин // Рациональное использование лекарств материалы Рос науч-практ конф (10-12 марта 2004 года), Пермь) - Пермь, 2004 -С 212-213

36 Разработка и клиническая апробация биорастворимых лекарственных пленок для лечения стоматологических заболеваний /ИВ Алексеева, В И Панцуркин, В А Триере, Т Н Тамоян // Рациональное использование лекарств материалы Рос науч-практ конф (10-12 марта 2004 года), Пермь) -Пермь, 2004 -С 213214

37 Применение мази «Аникол» в хирургической практике / В А Ситников, С Н Стяжкина, И В Алексеева и др // Рациональное использование лекарств материалы Рос науч -практ конф (10-12 марта 2004 года), Пермь) - Пермь, 2004 -С 276-278

38 Алексеева И В Возможности применения мази «Аникол» в медицинской практике /ИВ Алексеева// Актуальные вопросы спортивной медицины, лечебной физкультуры, физиотерапии и курортологии материалы III Междунар науч юэнф молодых ученых - Москва, 2004 - С 3

39 Кичемасов, С X Мазь «Аникол» в лечении термических повреждений / С X Кичемасов, И В Алексеева, В И Панцуркин // Вестник интенсивной терапии -2004 -№4 - С 27

40 Алексеева, И В Лекарственные формы на основе анилокаина /ИВ Алексеева, В И Панцуркин // Вестник интенсивной терапии - 2004 - № 4 - С 89-90

41 Эффективность мази «Аникол» при лечении воспалительных заболеваний па-родонта / Л Е Леонова, В И Панцуркин, И В Алексеева и др // Здоровье и образование материалы II Всерос науч-практ конф - Пермь, 2004 -С 166-167

42 Алексеева, И В Биофармацевтические исследования мази на основе анилокаина / И В Алексеева, Т Е Рюмина, Т Ф Одегова // Фармация - 2004 - № 4 - С 29-31

43 Разработка состава, технологии и стандартизация суппозиториев с анилокаи-ном и их клиническая апробация /ИВ Алексеева, Т JI Малкова, В И Панцур-кин и др / Выпускник фармацевтического ВУЗа (факультета) в прошлом, настоящем и будущем материалы Междунар науч -практ конф , посвящ 85-летию академии - С-Пб, 2004 -С 247-249

44 Алексеева, И В Применение мази «Аникол» для лечения II фазы раневого процесса (обзор результатов клинических исследований) //ИВ Алексеева, В И Панцуркин // Вестник Воронежского университета Серия Химия Биология Фармация -2004 -№2 -С 163-168

45 Клиническая апробация суппозиториев с анилокаином экстемпорального изготовления при проктологических заболеваниях / А В Файнштейн, H В Шолин, И В Алексеева, В И Панцуркин // Актуальные проблемы колопрокгологии материалы науч конф с междунар участием - M , 2005 - С 467

46 Панцуркин, В И Клинические и фармацевтические аспекты применения лек-форм анилокаина в медицинской практике / В И Панцуркин, И В Алексеева // 2 Всероссийский съезд фармацевт работников [5-7 июня г Сочи] сб матер -M , 2005 -С 122-123

47 Алексеева, И В Биофармацевтические исследования лекарственных пленок с анилокаином /ИВ Алексеева, Т Е Рюмина, В И Панцуркин // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции сб науч трудов Пятигорск гос фармацевт акад - Вып 60 - Пятигорск, 2005 - С 78-79

48 Алексеева, И В Разработка инновационной лекарственной формы для лечения стоматолог ических заболеваний /ИВ Алексеева, Т Е Рюмина // Современные проблемы фармакологии и фармации тез докл Всерос науч -практ конф -Новосибирск, 2005 - С 173-174

49 Алексеева, И В Разработка состава, технологии препарата для лечения II фазы раневого процесса и применение в отделении гнойной хирургии /ИВ Алексеева, Г Б Рисов, К Э Миронов // Актуальные проблемы современной науки 1-й Междунар Форум - Самара, 2005 - С 5-7

50 Возможности применения лекформ анилокаина в ветеринарной практике / В И Панцуркин, И В Алексеева, Т JI Малкова, Ю H Карпенко // Фундаментальная наука в интересах развития критических технологий материалы конф Рос фонда фундаментальных технологий с междунар участием - Владимир, 2005 -С 260-261

51 Разработка состава и стандартизация аэрозольной лекарственной формы анилокаина для ветеринарии /ИВ Алексеева, В И Панцуркин, В И Мельников и др // Фармация и здоровье материалы Междунар науч -практ конф (9-12 ноября 2005 года) - Пермь ПГФА-2005 - С 151-152

52 Исследование фармакологической активности мази «Анилкам» /ИВ Алексеева, С В Чащина, Б Я Сыропятов и др // Фармация и здоровье материалы Междунар науч -практ конф (9-12 ноября 2005 года) - Пермь ПГФА-2005 - С 211-212

53 Апробация нового препарата для местного лечения воспалительных заболеваний пародонта / Л Е Леонова, В И Панцуркин, И В Алексеева и др // Проблемы стоматологии -2005 -№3-С 10-12

54 Применение мази «Аникол» в гнойной хирургии / Э В Луцевич, Г Б Рисов, Е П Ананьев, И В Алексеева и др // Уральский медицинский журнал - 2005 -№2(12) - С 36-37

55 Средство для лечения пародонтита / Л Е Леонова, В И Панцуркин, И В Алексеева и др //Свидетельство ФГУП «ВНТИЦ» на интел прод № 73200600015 от 24 01 06 г

56 Клинико-функциональная оценка эффективности использования мази «Аникол» в комплексном лечении пародонтита / Л Е Леонова, В И Панцуркин, И В Алексеева и др // Человек и лекарство тез докл XIII Рос нац юонгр , Москва, 3-7 апреля 2006 - М , 2006 - С 194

57 Панцуркин, В И , Алексеева И В Анилокаин, поиск, свойства Начальный опыт применения лекарственных форм в медицинской практике Монография-Пермь ГОУ ВПО «ПГФА Росздрава», 2006 - 174 с

58 Алексеева, И В Новые разработки для лечения животных при гнойно-воспалительных процессах (обзор) /ИВ Алексеева // Ветеринария - 2006 - № 5 - С 52-56

59 Цитологическая характеристика гнойных ран при лечении «Спленопидом» и мазью «Аникол» и ее прогностическое значение в зависимости от изменений рН среды / В А Ситников, С Н Стяжкина, В И Панцуркин, А Г Гулько, И В Алексеева // Трудные и нестандартные ситуации в хирургии Новые технологии в медицине сб науч -пракг статей / под ред В А Ситникова, С Н Стяжкина -Вып 3 -Ижевск, 2006 - С 144-151

Автор считает своим долгом выразить глубокую благодарность ректору ГОУ ВПО ПГФА Росздрава профессору Олешко Г И, зав кафедрой органической химии, доктору фармацевтических наук, профессору Панцуркину В И, зав кафедрой фармацевтической химии ФДПО и ФЗО, доктору фармацевтических наук, профессору Чекрышкиной Л А , помощнику ректора по НИР, кандидату фармацевтических наук, доценту Решетниковой МД, зав кафедрой токсикологической химии, кандидату фармацевтических наук, доценту Малко-вой Т Л, зав кафедрой микробиологии, доктору фармацевтических наук, доценту Одеговой Т Ф, зав кафедрой физиологии с основами патологии, доктору медицинских наук, профессору Сыропятову Б Я, зав кафедрой фармакологии с основами иммунологии, доктору медицинских наук, профессору Юшкову В В, доценту кафедры физической и коллоидной химии, кандидату химических наук Рюминой ТЕ, доценту кафедры физиологии с основами патологии, кандидату биологических наук Чащиной С В , профессору кафедры промышленной технологии с основами биотехнологии, доктору фармацевтических наук Моло-ховойЕ И ,профессору кафедры фармацевтической химии очного факультета доктору фармацевтических наукЯрыгиной ТИ за помощь, оказанную при подготовке диссертации Кроме того, автор признателен всем сотрудникам кафедры фармацевтической технологи (зав кафедрой кандидат химических наук, доцент Пулина НА ) за помощь, понимание, ценные советы и замечания

Подписано в печать 09 04 2007 Формат 60*90/16. Набор компьютерный. Бумага ВХИ Тираж 100 экз. Усл.печ. л 3,25. Заказ № 55/2007.

Отпечатано на ризографе в типографии ГОУ ВПО ПГФА 614070, г Пермь, ул Крупской, 46, тел./факс. 8-901-266-59-37

Аьггуалыннггь 1ечы. Обеспечение населения России отечественными доступными и эффективными лекарственными средствами является одной щ важнейших проблем -здравоохранения. Сравнительный ммш ассортимент! лекарственных средств по основным фармахотерш1евтнческн.ч группам показывает. 'по лекарства отечественного производства на фармацевтическом рымхе в 1СКМ i. составляли около ¡21,42].

Актуальной проблемой современной медицины является лечение раме-вьгх и воспалительных процессов Независимо от янопятогекем они характеризуются наличием болевого синдром». патогенной микрофлоры* гнойного экссудата* избыточной гидратации и т л, Создание лекарственных форм для нару жною применения, сочетающих в своем составе активные субстанции и вспомогательные вещество, направленно действующие на каждый фа*тар раневого процесса, является актуальной задачей фармакотерапии, в решении которой одно из главных «ест тяинчает лечение с использованием мазей, суииспигорнсв, п.ие»ючиых покрытий, аороюлей и т.д.

Учитывая необходимость снятия болевых ощущений и воспалительных явлений, целесообразно в составе лекарственной формы использовать компоненты, обладающие ыестноанестсзнрутошим и протииовоспядительным действие« С ттоП точки зрения wrrepec преде гам нет высокоэффективны П отечественный меешмй анестетик MUUHMWltt, синтез которого осуществлен в Пермской государственной фармацевтической академии [152, ti8|, Клх лекарственное средство анилокаин зарегистрирован (per. номер 9?/292i'2) приказом министра 1лр;икк>лраненн* РФ X» 292 от ЗЛО, J 997 гола и внесен п Государственный реестр лекарственных средств России Ценным свойством аннлоканно является выраженное поверхиостноанестсзнрующес действие, а также наличие противоюстпительной и умеренной антимикробной активности, чем он выгодно отличается от применяемы* в медицинской практике других местных анестетиков [159J. Спектр фармакологического действия аииликлиил предопределяет его использование * лекарственных формах ка-ружноси применения для медицинской и ветсрИМрВОА практики.

Исхода из пышенэложеино! о и настоящей работе поставлена цель: на основе комплекса технологических. бнофармоцевтнческнк, физико-химически*. химических, микробиологических н фармакологических нссле-довшмй создал. эффективные и стябнльные лекарственные формы анило-кант, обладающие полн факторным вспдеЯстнкм на раневые и воспалительные процессы.

Для реализации указанной цел» поставлены следующие залами проанализировать н обобщить зонные литературы. касаюшнсся лекарственных средств, обладающих меетиоанестезнрующны, противовоспалительным и антимикробным действием; я» провести выбор действующих компонентов и вспомогательных веществе цель» создании эффективных лекарственных препаратов; разработать составы и рациональную технологию лекарственных форм аннлоханмоч обеспечивающие оптимальные технологические и потребительские характеристики, установить факторы, влияющие ил бнодоступность анилокацна Ю лекарственных форм; а разработать показатели качество и способы шнлроля создаваемых лекарственных форм: НССКДОВИЪ мшим вило упаковки и условий хранения на стабильность рагработшнсых лекарственных препаратов: нп основании полученных результата® подготовить нормативную документацию ил предлагаемые лекарственные препараты анилохоина, провссти ллбораторно-клиннчесюи; исследования по изучению специфической активности разработанных лекарственных форм.

Научная новизна Проведен комплекс технологических. физико-химическнх. биофармамевтических и фармакологических исследований для обОСНОВМШГ рззртбогкн ЛСМрСПКННМХ фор.ч ОНИЙОКШИЛ, которые лрояв-тя-K>t анестезирующий, протнвовоспплктслшый н антимикробный эффект

Разработаны составы и технологи* эффективных той ДЛЯ местного лечения ран различной этиологии в медицинской и ветеринарной практике -«язи «Аннлхам» к *Аникол», облагающие при малом компонентном с оста-пе к пилкой токсичности многоналрпвлеииым действием на гнойно-воепплительные процессы Бнофарыяценпнсскимп исследованиями установлено. 'гго добавление дкметилсулИкжеида в мш «Аимкот» увеличивает би адоступ м осп. аииложанна

На основании прммип антимикробных средств по отношению к основным возбудителям раневой инфекции о качестве компонента млчн «Аннл-кам» выбран днокендин, установлена его ошншыш концентрация в лекарственной форме.

В процессе клинических исследований доказана эффективность действия мазей при печении гнойных, послеоперационных, поверхностных ран и воспалительных процессов, сопровождающихся сильными болевыми синдромами.

На основе фнтико-хнмических, структурно-механических. технологических н биофармацевгичеоснч исследований разработаны состилы н технология суппозиториев анилокониа 1кстсмпорал ьного изготовления и для промышленного производства. С использованием математической модели планирования эксперимента проглдси выбор оснооообрюуюрдах веществ для суппозиториев промышленного производства рекомендована гидрофильная на основе полнзтшинокелдов; для суппозиториев ^'стсыпоральною шпзтои-Ленин - гидрофобная на основе твердого жира. Установлены сроки хранения, которые составили для лекарственной формы »а пирофнлмюй основе 2 года. на гидрофобной основе 10 дней.

Обоснован состав пленочной матрицы-носителя и технология биорастворимых лекарственных пленок анилокониа. Методом математического планирования жп?ернмен7а выбраны ИОММОМИЦШ на основах, содержащих натрий Прбокшкттетюяв^, ютрн* олъгннат н Натросоя 250G-Pharm. Установлено, что высоки скорость высвобождения аниломнии* наблюдается щ пленочной матрицы на основе ВятрКОЛ 25ÛG-Pharm. а К0Ы1КПНЩН на основе натрий карбщгснмспьтцеллюяоэы п кпрм MWmura можно othí-cti» к пролонп1рованным системам, В качестве «гтимикробиых компонентов в составе пленок предложено использовать хлортексидннв биглюконат и лиокеи-яии, обладмоише широким спектром антибактериальной активности

На основе технологических, физико-химических и химических нссле-довпннй разработшта ШКрШМТШНШ аэромльим .■кк^регпеиная форм» онилокпниа для лечения ран животных

Разработаны унифицированные методики оценки качества действ>то-щих всшести, »ходящих в состав разработанных лекарственных форм.

Длл определения Сиодоступности и кинетики высвобождения аянло-каина ю лекарственных форм разработана методика (кныуктомстркчеСйН'о ММЛЮЯ.

Нвпсии исследования подтверждена трем* патентами РФ на изобретение № 2091070 от 3.07-95 г., № 2139050 от 23,07.96 г. и 2116786 в, 30.0497 г. Получена приоритетная справка № 2006100951 от 10.01,2006 г, m патент и свидетельство fe 73006000I5 Ш ннтедяектуытьный продукт, зарегистрированное ФГУП «ВНТИЦ» 24.01 2006 г

Практичеекни значимость работы. На основании проведенных исследовании рмработаны: состав, технология и способы контроля качества мази «Амил-камм. проведены ее доклинические исследования. Материалы нормативной документации (проект ФСП, отчет по доклиническим исследованиям, проект инструкции по применению) подготовлены для представления и ФГУ ШДЭСМП Росадраянадэора. состав, технология и способы контроля качества мази «Апикол». Фармакологическнм комитетом МЗ РФ на основе проведенных клинических исследований (протокол № 9 от 11,09,97 г,) н представленной НД мазь «Айнколи рекомендована дав применения • медициною! практике (протокол от 50,01,0? г.) ФСП «Мазь «Аинкоп» и «Инструкция но прпюкшю мм« чАиикол» находятся на рассмотрении в Ф1~У НЦЭСМП Росмротнмюри (письмо № 270-ИД от 20.02.07 Г-К

ТУ ка «М«ь «Амикол» и отчет о производственных испытанняя представлены в Встфармбносовет. нп основании которых мш рекомендована для применения и ветеринарной практике в качестве местноонестеисрующсго, нрспньшюсио-'инел ьного и реппратнвного средства. Разработано и утверждено ^Наставление по прнмеиетгю маги «А НИ кол» в ветеринарии» (№ 13-52/1066 от 28.1 0-97 г.* переработана с целью усовершенствования ФС «Эмульсия юн-систснпня вода'ваэелнн», используемая в качестве ОСНОВЫ для кии «Айн-кол». Материалы находятся на рассмотрении в ФГУ НЦЭСМР Росадравнад-■юра (ПИСЬМО № 679 от 20.02.07 г.);

V «Методические уншник по приготовлению и кошролю квчества суппозиториев с аинлогаииом в условиях аптечных учреждений различных форм собственности", утвержденные Региональным испытательным центром «Фарыатеет г. Перми 2S.10.200S г составу, технология и методы стандартизация биороспюримыч лекарственных пленок (БЖ1) па осиок лнилоканнл: «Лкнлгсю» (анилоканн с хлоргекеддима биглкжонатом) и «Аннддиокс» (анилоканн с диокендином), рворвботаиа озромлмм мярежпм форма ил основе лнило-каина для лечения ран животных, которая апробирована в производственных условиях ООО "ТиЛ" (г. Пермь) (аэст апробации от 08.11.2006 г.) получено свидетельств на рационадкя горское предложение Способ лечения гнойных ран а челдастно-лииевой облиети у детей» (удостоверение ПГМЛ№ 2166 от 13,02,01 г.).

Результаты работы внедрены в учебный процесс кафедры фаршщевтн-ческоП технологии очного факультета и факультета дополнительного после* дишюмиого обризомиич ГОУ ВПО «Пермская госулирствеимая фармацевтическа* академия Росздрава* (акты от 24,СИ.03 г. и 19,1006 г.), в учебный промесс кафедр ГО У ВПО «Пермская государственная медицинская академия кн. ак, Е Л Baiitepa Росадрава»: стоматологии ФПК И ППС (акт от 09,10,06 г.), хафелрм детской стоматологии и ортодонтии (акт от 18 10.06 г.), фармакологии (акт от 01.12-03 г,), а тяга« к учебшлП процесс курса фармако-лощи ГОУ ВПО «(Пермская государственная сельскохозяйственная академия* (акт от 2LOI.03 г.).

Клинические исследования мази ».Аникол» проведены в LS медицинских учреждения* п Москны. Санкт-Петербурга, Перми, Ижемска. Тольятти. Уфы, а также мелиштнекнх пунктах н поликлиниках предприятий Пермского края.

Получены положительные огшаы о протводегаенных испытаниях Main «Аникол» и ■егермшриой практике: кижчюгического центра МО РФ (г. Дубна, Моек, обл.); школы служебного собаководства Северо-Западного пограничного округа {Респ Карелия), конезавода }ft 9 (ст Ферма, Пермского р-ня. Пермского края}; свинокомплексов Самарской об», и «Пермский» (itoc МаВсхий Краснокимскоге р-на Пермского края),

Клиничесяадапробдпня мази «Аоикам» с положительными результатами пройдена на добровольцах а отделении гнойной хнрургиН Центральной клинической больницы № 2 им. H Л. Семашко ОАО РЖД на базе кафедры факультетской хирургии № I (г, Москва);

Клиническая дпробацня суппозиториев анилокаина т-темперального тготоменн* с положительными шышк лровелена в 3-х медицинских учреждениях гг. Москвы н Перми

Комплексное клннико-Функинопальное исследование биордстворимы* лекарственных пленок проведено на futí кафелри СТОШТОЛФГнн ФПК к ППС, стоматологического отделения № I стоматологической клиники, клиники кафедры хирургической стоматологии ГОУ ВПО «ПГМА им вк Е-А Вагнера Росгправа*; МУЗ «ГСП № 2» и ЛПО № J ir. Пермь)

Апробация работы Оскмше положения диссертации доложены н обсуждены на научно-практических конференциях профессорско-преподавательского состава Пермской фармацевтической академии 19972005 гг.; 11-й, 12-й межгосударственной межвузовской научно-практической конференции «Новые фармакологические средства в ветеринарии1' (Сипст-Петербург. 1999. 2000), 1 Республиканской научно-практической конференции «Применение яекарСТМММЫХ пленок В практической медицине» (Тюмень, 1999>; Международной ипучню'Практмческой конференции «Достижения н перспективы в стоматологии» (Москва, 19»), Российской научно-практической конференции «ГТатолопгческвя боль» (Нстосмбнрск, 1999). Международной конференции «Проблемы здоровья семьи 2000» (Хургада (Египет), 1999), научных сессиях ПГМА (Пермь, 2000, 2002. 2006); »1, IV Международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о чело-вехе» (Томск, 2002, 2003); 8-м Всероссийском съезде МИСТПМОЛОГОв и реаниматологов (Омск. 2002); Международной научно-практической конференции «Образовательно-методическая система службы медицины катастроф» (Пермь. 2002); З-cíi Международной научно-практической конференции молодых ученых «Сликт-Петербургекнй научный Форум - 2003» (Смпст-Петербург. 2003)f X, XIII Российском национальном кон«рееес «[Человек и лекарство " (Москва. 2003, 2006); 6-Я Всероссийской мшференшгн с международным участием «Раны н раневая инфекция Новые технологии в диагностике и лечении хирургической нифекмин на осяок доказательной медицины» (Москва. 2003); 3-ей Международной научной конференции молодых ученых «Актуальные вопросы спортивной медицины, лечебной физкультуры, физиотерапии и курортологии» (Москва, 2004); 2-й Всероссийской научно-практической конференции «Здоровье и образование» (Пермь. 2004): Международной научно-практической конференции «Выпускник фармацевтического ВУЗа ( факультета) в прошлом, настоящем и будущем», посвященной 85-летню академии (Свнкт-Петербург. 2004); научной конференции с международным участием «Актуальные проблемы колопроктологии» (Москва,

2005); 2-м Всероссийском съеме фармацевтических работников (Сочи, 2005). Всероссийской научно-практнческоА конференции •'Современные проблемы фармакологии и фармации» (Ноиоеибирск, 2005); I Международном форуме «Актуальные проблемы современной наукн» (Самара, 2005): конференции Российского фонда фундаментальных тООНАОПЙ с межлуип-родным участием »Фундаментальна* паука в интересах ршглп критических технологий» (Владимир. 2005)

Публикации Основное содержание диссертации представлено в 59 публикациях, in них t монография. 3 патент-.! РФ на и и/цэсгсним. | улосюье-рснис на рШДОНМЮТОрСКОе предложение, 9 статей я издания*, рекомсн* дуемьи ВАК. Всего по теме диссертации опубликовано 107 печатных работ

Снизь задан исследовании с проблемный планом фдпчаистина ckiti nay к. Диссертационная работа выполнена в «hi те к тин с планом на->■4яо-нсследо«гсельских работ ГОУ ВПО -Пермская государственная фармацевтическая академия Р0С1Лрв№ государственной регистрации 01.9.50 007426),

11л шиш iv Iiuitoeatca результаты теоретических н экспериментальных (технологических. бнофирмаисктнческих, фнзнко-хнмичееких, химических. микробиологических, фармакологических) исследований по обоснованию и рдзроботке состазда. технологии. Способов стандарплацни стабильных и эффективных лекарственных форм отечественного местного ансетети

Стиущ м пДми ;watnimiMii. Диссертационная работа содержит введение, обзор литературы, б гшш экспериментальных исследований, обшне выводы, список литературы и приложение, в котором представлены документы, подтверждающие практическую значимость полученных результатов Диссертация ЮЛОЖОЯ» на 296 страницах машинописного текста, иллюстрирована 77 таблицами. 50 рисунками библиографический список включает 304 источника, из них 58 на иностранных языках.

общие выводы На основе ком пленен технологических, биофарманенгнчееких, хнмнко-фврмаиевтическюс к фармакологических не следовании созданы эффективные лекарственные формы местного анестетика аннлокаина

2. Разработаны составы и технология мазей для местного лечения ран различной этнологии и медицинской и ветеринарной практике: мазь дгя мнения ран I фазы «Аннлкам» на гидрофильной основе н мазь для лечения [| фазы раневого процесса «Аникоя» на эмульсионной основе. Установлено, 'по предложешгыс композиции обладают поли факторным действием на люйио-воспалктельные процессы кожи и слизистых оболочек: обезболивающим, противовоспалительным, антимикробным и являются осмотически активными.

3. С целью повышения эффективности разработанных мазей целесообразно введение антисептика диокендина (2%) в мазь «Анилкам» и пе-нетрантв днмексида {20%) в мазь «Аинжол*. Установлено, что они совместимы с основой, анилоканноы и усиливают его антимикробное н обезболивающее действие.

4. В опытах in vivo установлено наличие выраженной анестезирующей, ранозаживдяюшей н противовоспалительной эффективности разработанных мазей, отсутствие мсстноразпражающего действия. Данные фармакологических и клинических исследований свидетельствуют, что разработанные мази не уступают препаратам, выпускаемым промышленностью, а по некоторым параметрам превышают их эффективность

5. Установлено, что оптимальной тарой для мази кАнннол» являются банки с навинчиваемыми пластмассовыми крышками, для мази «Анилкам» алюминиевые тубы с мембраной, покрытые внутри лаком ЁФ-2 с пластмассовыми бутонами. Срок годности для мазей составляет 2 года.

6. Обоснованы составы и технология суппозиториев с анндокаином промышленного прошводства и зкетемпорального изготовления. Покатано, что основа влияет ив физико-химические, структурно-механические показатели суппозиториев и на скорость высвобождения действующего вещества. Для суппозиториев промышленного производства рекомендована гидрофильная основа, зкетемпорального изготовления - гидрофобная

Установлены сроки годности, которые составили для суппозиториев ив гидрофильной основе 2 год* и для суппозиториев на гидрофобной основе 10 днеИ

7 Обоснованы составы л технология биорастворимых лекарственных пленок, обладающих анеетезируюиигм. противовоспалительным и антимикробным действием, На основании биофармацевтичсских исследований и изучения техноюптческих параметров выбрана матрица-носитель на основе биодеградирующего полимера распгтельного происхождения натрия альги-ната В качестве антимикробных компонентов в составе пленок предложено использовать хлоргекенлина биглюконат (0,1%) и днокендин (1%) Определен срок годности и условия хранения БЛП - полиэтиленовые пакеты, запаянные методом термосваривания при температуре (20 ± 2)°С в течение 2-х лет,

8. Предложен состав и разработана технология аэрозольной дскар-ственной формы аннлоканна для лечения ран животных, обладающая мест-ноаиестезирующнм, противовоспалительным а)гтимикробным эффектом. В качестве антисептика предложено использовать дноксидин (1%),

9. На основе разработанных показателей качества подготовлена нормативная документация, с использованием которой ВОЗМОЖНО осуществление контроля лекарственных форм в процессе производства и хранения

10- Установлено, что лекарственные формы отвечают современным требованиям, предъявляемым к качеству и стабильности лекарственных препаратов, пригодных для промышленного и аптечного производства, Приоритет разработок подтвержден патентами, фармакологическая эффективность лекарственных форм - результатами клинических и производственных испытаний

ЗАКЛЮЧЕНИЕ, Как следует из обзора литервтурм исследования, направленные на разработку препаратов для наружного применения при лечении раневых м воспалительных процессов, проводятся, однако ассортимент нх весьма ограничен Большинство выпускаемых препаратов обладает однонаправленностью действия или содержат в своем составе антибиотики, которые оказывают нежелательные побочные эффекты В то же врем* сложный этнопатогеисэ раневых н воспалительных процессов требует, чтобы лекорст-ненное средство проваляло полнфу нкцнональиос действие: выраженное обезболивающие, противовоспалительное и антимикробное,

Арсенал прнменяюишхея местных анестетиков с выраженной понерх-ностиоанестсзнрующей активностью в практической медицине крайне ограничен. Широкое применение в отечественной хирургической практике получили новокаин, тримекпни. лидокаин и пнромекаин. Однако они в основном (кроме пнромсказгна) применяются дм* пронесения ннфняьтрапнонной н проводниковой анестезин, проявляя слабую или вообще не проявляя (новокаин) ловерхиоетткшкетезируюи^ум активность- К тому же доступность тримекаина и лндоканна крайне ограничена

Наиболее широкое применение в практической медицине получил новокаин. что связано, прежде всего, с его доступностью и, соответственно, привыканием к нему специалистов - практиков Он менее токсичен, чем три-мекпин и особенно лидоканн, однако »шест существенные недостатки: отсутствие новерхностноансстезируюшей активности, депрессорньи свойства, недостаточная продолжительность действия. Последнее обстоятельство заставляет пользоваться комбинацией новокаина с адреналином, вызывающей ряд побочных калений, в частности, осложнения при заживлении ран. Новокаин являете* антагонистом сульфаниламидных препаратов, поскольку при его гидролизе и организме выделяется пвра-амннобензойная кислота. Ои относится к группе сложных эфиров. которые, как правило, мало устойчивы нри хранении

Местный анестетик аинлокаии обладает высокой иовсрхиостноаиеете-знрующей активностью, относительно малой токсичностью, по обезболивающему эффекту' он превосходит новокаин и трнмеканн, проявляет противовоспалительную и умеренную антимикробную активность В связи с этим представляется целесообразной разработка на его основе лекарственных форм местноанестетирукнисю и противовоспалительного действия наружного применения для лечения раневых н воспалительных процессов различной этиологии.

В свою очереди, создание ЛФ требует обоснованного выбора вспомогательных веществ, т,к. они существенно влияют ил технологические, бнофар-мацсвтичсскнс и фармакологические свойства. Поэтому подход к решению вопроса о составе препарата должен быть в каждом случае индивидуальным il требует тщательного проведения технологических, физико-химических, бнофармаиевтнческих и фармаяохниетическнх исследований длиной композиции.

ГЛАВА г. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Лекарственные и еспомогатеяьные вещества

В промахе исследовании и разработки оптимальных составов лекарственных форм нстмшннлк следующие лекарственные и кшшопкмые вещества, разрешенные к медицинскому применению и отвечающие требованиям действующей нормативно)! документации.

АНИЛОКАИН - АпНосмлшп ■ 2'-броманнлид-З-дитти.юминоиронаио-вой кислоты ГЩфОКЯОрнД (ВФС 42-2846-97),

МНСОСНзСН^СгН*) *НС1

СцН|«В|ОД> • НС1 М ы. 335,67

Белый кристаллический порошок горького »куса со слабым характерным запахом аминов На языке выбывает чувство онемении

Очень легко растворим в воле (I 0.5). легко растворим в 95% этаноле (1:3), хлороформе {I =4). мало растворим и ацетоне (1:113), очень чало растворим в эфире (1:1400),

Синто аншюханна для экспериментальных исследовании осуществлен по авторской методике на кафелре органической химии ГОУ ВПО ПГФА Рострам (чав. каф. Д-р фармаи наук, проф. Панцурхнн В.И ) [152,158].

Фармакологические исследования, проведенные в ГОУ ВПО ПГФА Росздрава. свидетельствуют о том. что анилоклии обладает высокой поверх-ностаоанестезируюшей. М1ефшгьтрацнонной И проводниковой анестезией, превосходя по обезболивающему эффекту примсняюицкси в мелкий некой практике новокаин и тримекаин при относительно малой токсичности [62]. Выявлены н другие вилы биологической штиикхпи аинло каина - противовоспалительная н антимикробна*, существенно улучшающие его полезные свойства при практическом применении в наружных лекарственных формах, lfKHTimux*>cncutonen*t*a* активность шнлокяина изумим кафедре фармакологии ГОУ BtIO «ЛГФЛ Pocupena» (л-р Смол. наук. проф. Колли В.Э.) на беспородных белых крысах >и модели острого каидпыммго отека. вызванного субплонтариым введением в заднюю лапу крысы 0,1 мл 1% раетиора каррагенина J203]

Исслелопанве омпшифобмоб активности аиилокаина проведено in) кафедре микробиологии ПГФА (л-р фермой, нвуэе дои, Олегова Т Ф.) по отношению к 4 видам тест-микробов, золотистому стафилококку, кишечной палочке, еинегнойиой палочке и грибам рода канднла [651