Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Технологические аспекты создания лекарственных средств на основе облепихового масла с использованием поверхностно-активных веществ

ШШСуЕРСТВО ЭДРАВ00ХРА11НШ РСШШЮЙ ФЕДЕРАЦИИ •К/УЧНО-ИССЛВДОСАТЕЛЬСИЙ Ш1СШУГ 4АРКАДИИ

. На правах рукописи Для сяужвбког» поямвваизш Эха. Р

КОШЕДЕВ Юрий Антсногнч

ТШОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕШ СОЗДАНИЯ ЛШАРСТВЕННЫХ СРВДСТВ НА ОСНОВЕ С8ЛЕШХОВОГО Ш£ЛА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПОВЕРХНОСТНО -ЖГКВШХ ВЕЩЕСТВ

Ф

15.00.01 - тагнология явиарста к организация 4*{ыац»»тем«смго дв*а

Двоввртацмд а фэрыв научное» доклада на ссмехвнив усаиоП сгэс«и двкгвра флриаздвтнилвкиг наук

Наехал - 1992

б)

2./ Н

ижг

/4

Д

го

•ЧхИ

/4

Ш

ллллл

.22

V

4

у у.у

Ряс.5 Схема получения облетгеового масла:

а) на фильтрах экстракторах,

б) хладоном-12

//

Работа выполнена на БиКском витаминном заводе /ГШ "Алтайви'гамины"/ и а лаборатории технологии медицинских аэрозолей Государственного научного центра лекарственных средств /г.Харьков/

ШЧШЙ КОШУЛЬТЛНТ - заслуженный деятель науки и техники Украины, доктор фармацевтических наук, профессор Башура Г.Св

ОМЦШЬШЗ ОППО НЕСШИ:

- доктор фармацевтических наук, профессор Чирков А,И»

- доктор фармацевтических наук, ст.науч.согр.Астраханова М.М.

- доктор фармацевтических наук, с т.науч.сотр. наган Э.В.

ВВДУЩ\Я 0РГА1МЗАЩЯ - Санкт-Петербургский химико-фармацевтический институт

Защита состоится "_"_ 1993 г. в_час. на

заседании Специализированного совета Д 074,28.01 при Научно-исследовательском институте фармации по адресу: II74I8, Москва, ул.Красикова,3,

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиоткв института /г.Москва, ул.Красикова,34/.

Доклад разослан " "_|_1992 г.

Ученый секретарь специализированного совета канд.фармац.наук, ст.науч.сотр.

Боброва JI.M.

0В1Г^Я ХАРАКТЕРИСТИКА. РАБОТЫ

Актуальность. Проблем« современной фармакотерапии во многом зависят от создания эффективных лекарственных форм, обеспечивающих необходимое лечебное действие, не затрагивая другие систему и органы. На современном этапе здравоохранения, когда номенклатура лекарственна средств постоянно растет, особую актуальность приобретает проблема изыскания вспомогательных веществ, создание новда носителей биологически активных еоедзне-шй и нооих лекарственных форм, повышающих терапевтическую эффективность препарата, сокращающих период лечения больных, способствующих улучшению технологии промышленного производства.

Поэтому исследования, направленные на разработку новк: лекаре тяенши препаратов в удобных для использования формах, совершенствование существующих технологий производства с пряши вкходоц в практику здравоохранения, имеют важное социальное и народнохозяйственное значение.

Цель работы и задачи исследования,, Разработка технологических основ создания ряда лекарственных форы (аэрозолей, мазе!:, шампуней и др.); тучное обоснование составов, технологий, разработка нормативно-технической документации (НЭД) и шедреше в производство нескольких таких лекарственных фори, содержащих облепиховое масло, а тагасе совершенствование суцествукцей и разработка новой технологии облепихового пасла«

Реализация поставленной цели потребовала решения следу«>-цих задач:

~ поучать поверхностно •* активные» пвнообразуюцие и другие свойства ряда растворителей, поверхностно-активнаа веществ и их смесей;

- разработать новую (безотходную) технологию получежт облепихового масла;

- теоретически обосновать и экспериментально доказать целесообразность использования исследовании ПАВ и растворителей в качестве вспомогательных веществ /ВВ/ при разработке дисперсны* лекарственных форы - пенних аэрозолей, мазей, шампуней;

~ разработать оптимальную технологию облепихового масла с учетом измельчения сирья, перемешивая его с зкстрагентои и промивкой.

Научная новизна. Исследована некоторые структурные особенности двухкоипонентных растворителей, содержащих ®оду и гидрофильной растворитель, показана взаимосвязь их структуры к свойств. Методом спиновых зондов изучена структура агрегатов ПАВ в зависимости от гидрофильно-липсфмьного баланса (ГДВ), а также особенности взаимодействия мицелл ПАВ с молекула.™ растворителей. Исследован ряд отечественных оксиэтилированных спиртов я кислот, блоксополимероэ оксидов этилена и пропилена и показана перспективность их применения в технологии лекарств.

Теоретически и экспериментально обоснована: безотходная технология производства облепихового масла, позволяющая провести практически исчерпывающее извлечение последнего; составы аэрозольных препаратов - олазоль, гипозоль, гипозоль А, стати-золь, мазей - стрептонитол, нитацид, шампуни, пленки облекол, защитных мазей, зубной пасты и.кормовой добавки корношт.

Научная новизна исследований подтверждена 19 авторскими свидетельствами СССР на изобретения и 4 патентами, 3 положительными 'решениями.

Практическая значимость. Теоретически и экспериментально обоснованы составы, способы приготовления и разработана нормативно-техническая документация на технологические процессы

и лекарственные препараты, которые находятся на следупдих этапах внедрения:

- технология получения облепихового масла /£С 42-1730-86, Р.У. К> 85 I845/II 24.06.85 Минздрав СССР/ - внедрена;

- усовершенствована технология аэрозоля олаэоль, отличающаяся от ранее применяемой изменением технологических стадий и введением стадии диспергирования леэомицетина и анестезина /ЕФС 42-1086-81,Р..'-'. » 81/610/4 8.06.81,Минздрав СССР/ - внедрены ;

- улучшено качество аэрозоля гипоэоль А /В1С 42-2022/90, Р./, № 91/146/6 31.05.91,разрешен к медицинскому применению

и промышленному выпуску: протокол ФК Î.Î3 СССР № 9 от 16,05.93 г./ Промышленный выпуск будет осуществлен в 1993 г.;

- аэрозоль статизоль /ÏC 42-2840-92,Р. :. . № 85 1845/11, 24.06,85 Минздрав СССР/ - внедрен;

- составы и технолгия зубной пасты и защитных мазей с облепихРЙ Для рук /ТУ 64-6-424-92,№ 05 РЦ-1230 от 22.05.92г. Республиканская санэпидстанция Минздрава РСФСР/ - внедрены;

- технология коллагена и плеши облекол на его основе /âC 42-2538-88/ - внедрены;

- информационное письмо "Приготовление шампуни для лечения себореи в условиях аптеки" (внедрено в 0Д0 "Фармация" ряда областей Украины и в учебный процесс некоторых фармацевтических вузов и факультетов);

- каоь стряптонитол /КС 42-2056-91,регистрационный ïï 92/175/6 Минздрав СССР/ - внедрена

- иазь нитацид (закончены клинические испытания);

- о плане комплексной переработки сырья отработанный шрот из плодов и листьев облепихи витаминизируется и используется s сельском хозяйстве как белкооо-витамишая добавка

("Кормовит") в коры хизстях и птиц /ТУ 64-5-55-89, ,тв, 12.12.69 ТУ 64-5-98-84,;,"гв. 10.09,84 Главное управление ветеренарии Мин-сельхоза СССР/ - внедрена;

- автомата для укупорки флаконов с облепихоаым маслом внедрены .

Указанные технологии и лекарственные формы внедрены на ЕиПском витаминном заводе.

Апробация работа. Основные положения работы доложены и обсуждены на Ш Всесоюзном научно-техническом совещании по витаминам из растительного сырья (Москва, 1976); П съезде фармацевтов Грузии (Тбилиси, 1987); У Всесоюзной конференции "Аэрозоли и их применение в народном хозяйстве" (Юрмала, 1937); Ш съезде фармацевтов Азербайджана (Баку, 1988); Всесоюзной конференции "Результаты и перспективы научных исследований по биотехнологии и фармации (Ленинград, 1989); Всесоюзной научно-технической конференции "Актуальные проблемы создания лекарственных форм .с заданными биофармацевтичзскими свойствами" (Харьков, 1989);

Всесоюзной научно-технической конференции "Состояние и . перспективы создания новых ГЛС и фи технических препаратов" (Харьков, 1990); научно-практической нонференции "Состояние и перспективы развития фармации э Сибири и на Дальнем Востоке" (Томск, 1991).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 55 научных работ , из них одна брошюра.

Большая часть экспериментальных исследований (70-80 %) выполнена лично автором, часть совместно с сотрудниками лаборатории технологии медицинских аэрозолей и"рзботнмаЪ¥ Опасного витаминного завода.

Сдязь задач исследований с проблемным планом фармацевту--SSÊlSiLiSS- Диссертационная работ«« выполнена в соответствии с проблемой N° 48 АМН Р® "Фармация", частной проблемой "Щарма-цевтическая технология и биофармация", планами развития науки и техники СССР по ¡&шледпрому, планом НИР ВНИИХ1ДС OHi> roc, регистрации : 79051929, 79051863 , 8II00457 и др.), а также Комплексной программой по повышению качества препаратов в виде аэрозолей и Союзной проблемой № 3 МЗ и АМН СССР "Раны и раневая инфекция".

Объем и структура диссертационной работ««

Диссертация в форде научного доклада изложена на ^ страницах и состоит из трех разделов, выводов, списка литературы-, Работа иллюстрирована 9 табл. и 9 рис.

В разделе X приведена исследования поверхностно-активных и реологических свойств растворителей, ПАВ (оксиотилированные спирты и кислоты, блоксополимеры - проксанолы, анионные ПАВ) и их смесей.

Раздел 2 посвящен разработке, совершенствованию существующей технологии облепихолого масла и исследованиям по созданию его новой безотходной технологии.

В разделе 3 теоретически и экспериментально обосновывается выбор составов и технологий аорозольних препаратов, мазей, пленок, щампуни, зубных паст.

Положения., шно.симке на защиту :

- результаты теоретических и экспериментальных исследований по обоснованию применения ряда новых отечественных вело-ко.аяельшх вещес-га (DAB) и растворителей в фармацевтической технологии, (пенные аэрозоли» казн, шампуни, пленки)»

- результаты исследований по совершенствовании существуйте Л и разработк" новой технологии облегшхового »тела;

- теоретическое и экспериментальное обоснование составов, способов приготовления и применения рада лекарственных форм различного медицинского назначения.

СОДШКАШЗ РАБОТЫ«

-« Исследование вспомогательна веществ.

Разнообразие ПАВ, ЕЖ и растворителей в номенклатуре ВВ, применяемых за рубежом в технологии лекарств, наличие в производстве отечественной проаншгенносги многих таких соедянекаЗ и их минимальная токсичность подтверждают необходимость и своевременность работ по выбору из этих ВБ наиболее пригодных в фармацевтической технологии. Это позволит расширить ассортимент ВВ медицинского назначения и представит возможность для разработки новых, более современных и качественных лекарственных, форм.

Свойства ПАВ можно регулировать из1только изменением их химического строения, но также и составлением композиций, включающих смеси различных ПА.В и активные добавки. Возможность регулировать свойства дисперсных систем смесями ПАВ значительно шире по сравнению с индивидуальными ПАВ, поэтому на практике широко распространено использование ПАВ а виде смесей, подбор которых часто носит эмпирический характер без ф13ико-химичес-кого обоснования.

Повысить растворимость лекарственных веществ в воде можно не только с помощью ПАВ, ао также применением подходящих растворителей*

Моле.кулы гидрофильных растворителей имеют как и ПАВ да {и- • льное строение, от которого зависят их свойства. Следовательно,

степень их гидрофнльности можно характеризовать величинами ГЛБ, Мы определили величины ГЛБ ряда гидрофильных растворителей: этанол, пропанол, пропмленгликоль,. глицерин, этилцеллозолыз.диэти-ленгликоль, ДЖО, триэтнленглнколь (ТЭГ), ПЭО-400.

Величины ГЛБ характеризуют.гидрофильность растворителей и лежат в пределах 7,4-20,7» Для спиртов и гликолей с увеличением удельной доли гидроксильных групп на один атом углерода ГЛБ повышается. Причем ГЛБ . пропанола.лежит немного вше условной границы ГЛБ 7, разделяющей гидрофильные и липофнтьные вещества. Действительно, наличие еще одной -СНг,- группы в молекуле бутано-ла понижает его ГЛБ по сравнению с пропанолом до 7 и ограничивает растворимость в воде.

В ряду окси о тили р ованних веществ величины ГЛБ с ростом степени 03 возрастают и уже для ПЭГ-1500 становится вше 20, Это имеет под собой реальную основу. Из данных литературы известно, что дипольнне моменты ПЭО увеличиваются с ростом степени ОЭ. Поэтому несмотря на некоторую условность величины ГЛБ, мы примени» ли её при. анализе некоторых свойств растворителей, в частности, их поверхностной активности.

Вследствие дифоьности строения молекул неводные растворители проявляют цоверхносгно-актионые свойства.

В ряду растворителей: этанол, пропанол, пропмленгликоль, глицерин с увеличением ГЛБ поверхностно-активные свойства уменьшаются (рис.1)» В случае спиртов величины поверхностного натя- , жения воды и растворителя сильно различаются, поэтому добавление к воде небольшого количества спирта (5-10 %) вызывает значительное уменьшение её поверхностного натяжения. Это можно объяснить избирательной адсорбцией спирта на поверхности раздела с воздухом»

60 -

40 -

£0 -О

■,7д

Рнс.1. Зависимость поверхностного натяжения систем вода-рас-тзоритель от концентрации растворителей: I - пропанол, 2 - этанол,

3 - пропиленгликоль,

4 ~ глицерин, 5 - этилцол— лозольз, б - ДМСО, 7 - ДХ, 8 - ТЭГ, 9 - ПЭ0-400, 10 - ЛЭ0-1500.

¡0 ¡во с/Хлгы. к**

Глицерин, который мало отличается от воды по величине поверхностного натяжения и имеет высокое значение ГЛВ, мало влияет на ее поверхностное натяжение. Оно линейно уменьшается с ростом концентрации глицерина. Если поверхностное натяжение бинарного раствора есть линейная функция состава поверхностного слоя, то распределение обоих компонентов (воды и глицерина) между раствором и поверхностным слоем одинаково.

Остальные растворители занимают промежуточное положение между спиртами и глицерином. Иэотрема поверхностного натяжения для системы вода-этилцеллозольв, последний имеет достаточно большую гидрофобную часть и низкий ГЛБ - 8,3, очень похожа на таковую у спиртов. Но, поскольку ГЛВ этилцеллозольв несколько выше, его поверхностное натяжение оказывается больше (примерно на 9мЦ/м).

В случае пропиленгликоля, имеющего еще более высокий ГЛБ - 9,3, поверхностное натяжение оказывается еще выше, а ход изотермы - более пологий, Что касается ДМСО и ПЭ0-400, имеющих величины ГЛБ соответственно 12,3 и 12,5, то по способности понижать поверхностное натяжение они весьма близки меяду собой и уступают пропиленгликолю. Однако при этом данные растворители превосходят глицерин, • '

В раду ПЭО с ростом М.м. можно было ожидать существенного изменения поверхностного натяжения, так как ГЛБ между ДЭГ и ПЭО-1500 отличается более чем на -10 единиц. Однако этого не

наблюдается. Некоторая разница в величине поверхностного натяжения наблюдается при низких концентрациях (примерно 5 % этих растворителей в воде). Причем более поверхностно - активными оказываются продукта с более высоким ГЛБ. Затеи с ростом концентрации яти небольшие различия нивелируются и безводные растворители практически не отличаются по величинам поверхностного натяжения.

Вяло изучено влияние неводнис растворителей на поверхностное натяжение, ККМ твина Ю и стабильность (время жизни) стабилизированных им пен.

Прибавление к I % раствору твина 80 этанола и пропанола до определенных концентраций не изменяет поверхностного натяжения системы (рис.2). Когда поверхностное натяжение бинарной системы спирт-вода становится меньше, чем у твина 80, последний перестает влиять на поверхностное натяжение, и оно определяется лишь соотношением спирта и воды.

Добавление ДМСО к воде .вызывает линейное уменьшение поверхностного натяжения. Если поверхностное натяжение бинарного слоя есть линейная функция состава поверхностного слоя, то распрделение обоих компонентов (воды и ДМСО) между раствором и поверхностным слоем одинакова. ДМСО очень мало влияет на поверхностное натяжение твина 80, вызывая его незначительное линейное уменьшение (рис.2).

Промежуточное положение между двумя группами растворителей занимают пропиленгликоль, ТЭГ, ПЭГ-400. При их добавлении к воде поверхностное натяжение постепенно уменьшается, но не в линейной зависимости. Эти растворители мало влияют на поверхностное натяжение твина 80, вызывая его незначительное уменьшение.

Этанол и пропанол уже в концентрациях до 10 % вызывают

увеличение ККУ твина 80, Значительный роет КИМ происходит при добавлении до 50 % ПЭГ—400 и ДЖО, пропиленгликоль и ТдГ в концентрациях до 40-50 % мая о влияют на 1СКгД теина 80. ТЗГ вшивает даяе некоторое понижение значений ККМ. Дальнейшее повышение их концентрации приводит к резко.чу увеличению ККМ тшна 00. При достаточно большом содержании растворителей определить КК!.1 твина 80 но изотермам поверхностного натяаешя становится невозмсииом.. Добаалеиие этанола и пропанола, пропиженглнколя в соодркгра-соответственно до ¿5,15 и 15 % угсличиЕает время кизни пен, стабилизированных тгином 00. Дальнейшее увеличение содержания растворителей приводит к резкому ухудшению етабильносгд, Для этанола и пропадала наблюдается корреляция !Ю~ду уненк^ешем поззрхностиого натяжения п системе тш-СО-спирт-вэда и у.\-ень-¡поиием яремени лизни пен, которое >.;ода> объяснить десорбцией тглна 20 с поверхности раздела дидкость-газ.

Добавление таких растворителей как ТЭГ, ПЭГ-400, ДМСО вызывает уменьшение времени иизни пен. При этих достаточно высоких ' концентрациях растворителей 70-90 % твин 80 практически теряет способность к стабилизации пен, хотя указанные растворители очень мало влияют на его поверхностное натяжение. Видимо, рост концепт-раций растворителей в поверхностном слое вызывает ослабление гидрофобных взаимодействий между липо^илывлми частями молекул твина 60, о чем свидетельствует увеличение значений ККМ, Это приводит к тому, что адсорбционный слой твина 80 становится менее структурированным и постепенно теряет способность к стабилизации пен.

Влияние на раствор ПАВ растворителей, которые менее поверхностно активны, наряжено занчительно слабее, Причем,оно зависит от природы ПАВ. В случае НПАВ (твин 80, препарат 0С-20)добавление

пропилекгликоля,Д!иС0,ДЭГ,ТЭГ,ПЭО~400,глицерина вызывает незначите льное уменгаение Ь ,

6", мН/ц

го

и

&

ю то

4/Г

Рио.2. Зависимость поверхностного

натяжения I % раствора тайна 80 в бинарах системах вода -растворитель'от концентрации (С) растворителей: I - этанол, 2 - про-панол, 3 - пропиленгликоль, 4 - ТЭГ 5 - ПЭ0-400, б - ДМСО.

Вообще можно констатировать, что ККМ ПАВ зависит от структуры смешанного растворителя. Для всех исследуемых ПАВ наблюдался . рост ККМ, то есть мицеллярное состояние дестабилизировалось. Н.А.Ляпунов с помощью спиновых зондов показал, что добавление органических растворителей изменяет плотность упаковки в мицеллах ионогенных и ННАВ. Растворы с выраженной поверхностной ак- | тивностью (спирты), которые стабилизируют мицеллы, уменьшают в тх плотность упаковки алкклькых цепей, кроме того, они проникаю! в ядра мицелл. Спиновые зонды - это молекулы каких-либо веществ, сс держащие стабильные нитроксильные радикалы. При введении в неболь-'

с

ших количествах /5.10" ¡4/л/, не вызывающих сильных возмущений ' в системе, они выполняют роль молекулярных датчиков и посредством спектров ЭПР позволяют получать уникальную информацию о структура и динамике исследуемых систем.

Необходимо отметить 2 главных аспскта получения информации с помощью спиновых зондов. Во-первых, возможность получения лендов, отличающихся по гидрофильности и гидрофобности, а также расположению в их молекулах нитроксильных радикалов позволяет целенаправленно вводить их в определенные фазы сложных гетерогенных дисперсионных: систем и получать важную информацию об особенностях структурной организации макромолекул и надмолекулярных структур, об изменении этой организации под воздействием различных фармацевтических факторов.

Во-вторых, Ъарамагштние модели лекарственных веществ (ЛВ) используются для получения информации о поведении их молекул в лекарствеинкс препаратах (ЛП) и взаимодействии их с биообъектами.

Парамагнитные производные »ирных кислот: 6 - доксилстеа-рнновая кислота /зонд I/ и спин-меченный амид пальмитиновой кислоты /зонд 2/ бши использованы для исследования коллоидных дисперсий ПАВ, эмульсий и пен, Установлено, что уменьшение ГЛБ в дисперсиях ПАВ и их адсорбционных: слоев вызывает увеличение плотности упаковки алкильних цепочек, т.е. уменьшение их подвижности, о чем свидетельствует повшение параметра упорядоченности /г$У спектров ЗПР зонда I и времени корреляции вращательной диффузии /2?с/ зонда 2. Следствием аффекта увеличения плотности упаковки молекул ПАВ з их ассоциатах является изменение формы ассоциатоз, что влечет за собой такие явления, как критический ГЛБ или структурообразоваше при ГЛБ ш;г.е критического.

Реологические параметры дисперсных систем с водной дисперсионной средой мокно существенно повысить, если использовать совместно гидрофильные ПАВ и высшие жирные спирты /ШС/, имеющие очень низкие значения ГЛБ, С помощью зонда 2 било установлено, что з их совместных ассоциатах ~в интервалах температур от 15 до 45°С происходит латеральное разделение фаз. То есть, наряду со скоплениями молекул ПАВ с высоким ГЛБ с низкой плотностью упаковки их молекул,имеются области скопления молекул спиртов с высокой плотностью упаковки. Это придает ригидность ассоциатам ПАВ и ВйС и позволяет получать системы с мазеобразной консистенцией при высоком содержании воды. Повысить реологические параметры дисперсных: систем дополнительно можно за

счет введении но водных гидрофильных растворителей, которые способствует узоличлнио обвела несфзрических ассоциатов ПАВ. Об атом свидетельствует уменьшение '¿е. зонда 2 н переход анизо-трошшх спекторои в изотропные в случае зонда I.

С лоноцыз зонде I удалось проследить для триэтанолаияновых ■солей стеариновой квилогв переход кицеллярноЗ фазы в кпдкокрис-талдкчаскую,- осу вдествладвхся в точке эквивалентности, а также экспериментально подтвердить для ионогенных ПАВ динамическое ро«новесда ион-иицелл и установить его зависимость от соотношения мовду тркэгвнолаышом и ирной кислотой.

При взаимодействии мицелл ПАВ с гидрофильными неводными • растворителями / пропанолол, этанолом, пропнленгликолем, гли-церииом/ установлено, что молекулы растворителей проникают в не полярное ядро мицелл. Причем способность к проникновению резко падает с увеличением ГЛБ растворителя. От ГЛБ растворители зависит такке плотность упаковки алкмльных цепочек в мицеллах ПАВ. Ток, если спирты ее уыеньяают, то глицерин за счет обезвоживания полярной части мицелл, наоборот, увеличивает. Это отражается на пенообразукщих свойствах ПАВ и на локализации ЛВ в фазах дисперсных систем. Так, с помощью парамагнитных моделей стероидов было установлено, что добавление полярных

' I

растворителей вызывает частичное перераспределение их в дисперсионную среду, что сказывается но (Людостушшси; ЛВ.-

Dps рас nju,,елки;".: пз^сът.ш::--:; .¡одел-!'. между разами, -рэзлячоюдаася по полярности, по спектрт« ЗПР можно установить полярность фоз, влияние фармацевтических факторов на ' . коэу|:иционт распределения, агломерацию молекул ЛВ. Результаты подобных 1-30 С J.i: АО>: ПИ И15 ПОЗВО-

лили сделать выЬод о тон, что йолсз предпочтительной основой для л»по$»лыпос ЛВ квяяатся очульеии I рода, а не иоллоадниз дисперсии ПАВ и ВхС э воде.

Введение п систему гидрофильного спинового зонда ТЕМПОМ позволяет в болн'.тагст^е случаелоценить по а связывание води, чуо метет слулотть свсеобрЕзноЙ оценкой осмотической активности лекаретзвшпде препаратов. Проведена срапштелькал сцонш по отсму показателю осмотичссгн:; сзсйста рлзлич1пдс свойств раз-личн'-тх по ли; «еров и гидрорльшк неводш-х растворителей.

Благодаря провьдекта исследования* научно обосиосеш технологии препаратов Олазоль и Гипозоль.

Глицерин и П30-409, которые дестабилизируют кщодляриоэ состояние, поочтоот плотнеет?» упгковкл алтзытх цепочек. 01гл кэ про)в;кз.;от вкуагрь кпцеяя» Пропил енгллколь, елкдадкрй промежуточное положение по величине ГДБ иеуду спиртом и глицерином, по влиянию на плотность упаковки алкильнис цепочек тона ааш-кает между ними промежуточное положение. Он гак ке как и спирт, но з меньшей степени, проникает в ядра мицелл. ДЖО, повышающий ККМ твина .60 в концентрациях до 40 %, увеличивает плотность упаковки алкильных цепочек в его мицеллах.

Вздной для образования коагуляционньк структур является природа жидкой сферы. Структурообразование в водных дисперсиях ПАВ-БС протекает при высоких концентрациях (20-40 %), которые мало приемлемы в технологии лекарств. При введении я дисперсии препарата 0С-20 и ШС гидрофильных растворителей их структурная, вязкость возрастает на 1-2 порядка, с увеличением концентрации растворителей в дисперсионной среде проходит через максимум (рис.3).

с,

этанола (2), пропиленгликояя (3), ПЭ0-40С (4), глицерина (5).

+ ШС (3:7) от концентрации растворителей в воде: пропанола (I),

Рис.3, Зависимость структурной вязкости

5 % дисперсий препарата.0С-20 +

Л) ^ Ш

При достаточно высоких концентрациях ПЭО-400 и глицерина вязкость повышается.

Строение молекул гидрофильных растворителей влияет на реологические параметры дисперсных систем. Так, в ряду пропанол, этанол, пропиленгликоль с ловышешем их концентраций максимум структурообразования наступает тем раньше, чем длинее алкильный фрагмент растворителя. Однако величина структурной вязкости на этом максимуме, наоборот, тем больше, чем меньше неполярная часть растворителя (рис.3).

Из рис.3 видно, что наиболее приемлемым растворителем для получения вязкошгасглчных дисперсий ПАВ и ШС является пропилен-гликоль.

Таким образом, можно получать гели, эмульсии, пены с необходимыми реологическими саийсхга;,г,:, используя р зличные классы ПАВ - неионные, катионные, анионные. Добавки неводных растворителей позволяют получать структурированные системы с небольшими концентрациями ПАВ.

Была изучена структурная' вязкость разных составов водно-гликолевых систем на основе пропиленгликоля. Для получения стабильных систем использовали в качестве пенообразователя гидрофильное ПАВ-препарат ОС-20, а в качестве стабилизатора - нормальные спирты алифатического ряда, содержащие насыщенные ал-

кильные цепи: нбшловий, СдН^дОН; додециловий, С^'^Г)®"* цетило-вый, С^НддОН; спирты синтетические жирные первичные фракр,кй: и Структурой вязкость водно-глико-

леаых систем, э составах которых варьировали суммарную концентрацию препарата 0С-20 и одного из спиртов, определяли на рео-Еискозиметра Хепплера. Структурную вязкость измеряли через 1,24,48 ч. хранения.

Результаты исследований показали, что значения структурной вязкости возрастают во всех водно-гликояевых системах с увеличением времени хранения (1-48) и количеств"! атомов углерода в молекуле спирта, что обусловлено процессами структурообразола-ния з смесях« Зта зависимость.располагается следующим образом: СЭ<С10 -С1з<С12<С12 -С16<^16<сК- С21 Оптимальное значение структурной вязкости наблюдается у водногликоле.юй системы,в состав которой входят препарат 0С-20 и спирты фракций С^ -&21 в соотношении 3:3, позволяющим получить легко (фасуемую основу и концентрат.

Исследована термодинамика вязкого течения смешанных раст- • ворителей. Показано, что в глицерине, пропиленгликоле и ПЭО образуется пространственная структура за счет сетки водородных связей. Добавление неводных гидрофильных растворителей к воде в концентрациях' 20-30% по-разному влияет на её структуру.

Результаты исследований позволили разработать технологию ряда аэрозольных антибактериальных препаратов и мазей.

Перспективными основами для пенных препаратов являются коллоидные дисперсии ПАВ и высших жирных спиртов. Регулировать свойства пен можно путем изменения их соотношения. С увеличением доли ШС и уменьшением доли коллоидного ПАВ происходит

переход от мицеллярнай к жидкокристаллической и гелевой фазе, При определенных соотношениях ПАВ и ЕКС и их достаточной концентрации в системах образуются коагуляционные структуры в связи с тем, что агрегаты ПАВ*ЩС имеют несферическук форму и двумерно твердые участки.

Тиксотропные свойства основы и её высокая структурная вязкость являются предпосылками для получения высоковязких стабильных пен. Однако, учитывая опережающий рост структурной вязкости пен по сравнению с основами с увеличенной концентрацией ПАВтШС, можно получать вязкие стабильные пены на основе дисперсных систем, имеющих ;;идкую консистенцию. Вязкость пен при этом возрастает до максимальной с увеличением доли ШС.

С увеличением концентрации пропеллента плотность пен уменьшается, а вязкость увеличивается. Возрастает также процент ввдачи содержимого упаковки. Оптимальной концентрацией хладо-нов в баллпне следует считать 10-20 % масс.

В качестве пенообразователя могут бить использованы блок-сополимеры оксидов пропилена и этилена, в частности, прокса-нол — 268. Этот блоксополнмер обладает поверхностно-активным и пенсобразук5*«:ми свойствами. Стабильность и вязкость пен возрастают с увеличением его концентрации. Повысить вязкость раствора проксанола-268 и соответственно время жизни и вязкость пен можно, используя в качестве растворителя пропиленгликоль и веду.

В связи с этим, нами определены ГЛБ и ККМ ряда блоксополи-мергы: проксанолы.168. 268, 268 (сублимационный), ЦП-3, гидро-под 200. Показано, что МБ прямо пропорциопально зависят от маета расположения оксизтшшролагашх групп в молекулах блок-сополимерсп, Изменение молекулярной массы последних в меньшей стоите влияет ня величину ГЛГ>. С увеличением оксиотилированной

пасти молекулы поверхностное натяжение увеличивается незашси-цо от концентрации вещества в воде, при этом увеличивается и значение ККМ. Как правило, величины поверхностного наглжения большинства блоксополимеров лежат в интервала 30-50 мН/ы, увеличиваясь с увеличением молекулярной массы сополимера»

При изучешта пенообразующих свойств установлено, что увеличение молекулярной массы от 1000 до 2500 приводит к смецению начальной кратности пены и увеличению ее стабильности. С изменением оксиэгилированной части в молекуле блок-сополимера с молекулярной массой 2500 стойкость пены изменяется экстремально. Стойкие пены получают при содержании 40-60.% оксиэтилироуанных ' групп в молекуле сополимера. При содержании 20-30 % оксизтилп-рованные сополимеры плохо смешваются с водой и не образуют пены.

В шроксм ассортименте НПАВ важное место занимают окси-этилированные жирные кислоты и спирты. Свойства НПАВ на их основе соответствуют общнл закономерностям для ПАВ различных классов.

Несмотря на то, что промышленные вещества могут отличаться фракционным составом и другими показателями, имеется прямая зависимость между поверхностным натяжением и химическим строением молекулы. Поверхностное натяжение ОЖК и (КС увеличивается с увеличением длины углеводородного радикала. При уменьшении длины гидрофобного радикала на одну метиленовую группу ККМ увеличивается вдвое. В кислой водной среде величина ККМ больше, чем в нейтральной или щелочной. Увеличение количества оксиэтиль-нж групп мешает мицеллообразованию и приводит к увеличению ККМ. При выборе НПАВ ориентируются, главным образом., на те вещества, которые имеют меньшее значение ККМ.

го

Важнейшими ПАВ на группы ОМ являются: олеат ПЕГ-400, стеарат ПЕГ-400, олеокс-5, олеокс-7,лаурокс-9, стеарокс-6, стеарокс-920 (смесь стеарата-9 и стеарата-20 в соотношении 4;1), получаемые на основе природных кислот: синтанол 14-18 ( (оксиэтилированше синтетические жирные кислоты фракции С^-С1а), синокс-7 (синтетические кислоты фракции ' ок~

сиэтилированные 6-8 молши оксида этилена).

Свойства ОЖК (как и ОЫС) во многом зависят от степени оксиэтилирования. Основным условием хорошей растворимости в воде является наличие одной оксиэтильной группы на каждую грушу в гидрофобной части молекулы. Нами установлено, что по ряду важнейших физико-химических свойств отечественные ОЖК не уступают зарубежным фармакопейным (растворимости, рН и др.). М.н ОЖ, как правило, от 240 до 2500.

В табл.1 приведены поверхностно-активные свойства ряда ОШ, величины поверхностного натяжения и ККМ для некоторых промышленных партий ОЖК, полученные нами, приведены в сравнении с имеющимися данными литературы (в скобках).

Как видно, величины поверхностного натяжения лежат в пределах от 36 до 55 м'.'/м, а ККМ - от 0,019 до 10 %. По поверхностно-активным свойствам эти вещества можно сравнить с широко применяемыми в технологии лекарств препаратом ОС-20 и твином-80, имеющими ГЛБ 13,4 и 14,5, характеризующимися величинами поверхностного катякения и ККМ 40,0 и 40,5; 0,1 и 0,2 соответственно.

По величинам ГЛБ исследуемые ОЖК-олеокс-5, одеоне-1}стеарокс-6 слезет отнести к эмульгаторам типа ч/м и смачивающим агентам, а стеарокс-'КЮ, лаурокс-9, стеарат и олеат-400 - к

емульгаторам типа м/в, Наилучшими поверхностно-активными свойствами обладают олеокс-5, стеарокс-920, стеарат ПЭГ-400,

Из ряда ОаС важнейшими промышленными »».¡арками являются: препарат СС-20, получаемый оксиэтилированием спиртов кашало-тового лира (20 звеньев оксида этилена), оксанол ДО—3, Окса-пол ЦО-З, представляющие собой оксиэтнлированный цетилолеило-кзй и цетялстеариловый спирту (3 и 22 звено и 0Э соответственно), бксанол 0-18, получаемый путем оксиэтнлироваиия олеилово-го сп::рта (18 звеньев 03).

Таблица I.

Позерхностно-активнис свойства 02К и ОЬС.

О К К

б, кЦ/И

ГЛБ

Область применения

Огзокс-5

Олеокс-7 Стеарокс-6

Стеарокс-920

35,0

50,0 51,0/49,7/

47,0

0,312

8,8(5,31) эмульгатор в/м

0,312 10,2(6,0)

0,156/0,15/ 9,6(7.4:9,0;

10,4)

0,156/0,35/ 11,0 (12,6) эмульгатор 12,0 (10,4) м/з (9,6)

Лауреко-9 Стеарат ПЭГ-400 Олеат ПЭГ-400 Рицанскс 0ксанол-0-18 ч

Оксанол НД-21 Оксанол КД-6

Сйнтанол ДС-Ю Синтанол АЦСЗ-12

55,0/43,0/

43,0/44,3/

50,0

51,0

44,0 /40,0/

46,4

32,0 /30,8/

40.4

/3(3,8/ . .44,0

10,0/1,5/

0,156

0,019

0,312

0,31 /0,14/

0,078

0,039 /0,009/

0.02

/0,009/

0,009

13,0/8,6/ 10,0(11,0) 30,3

15,0 /17.5/

15,7

12,9 /12,8/

13,0 /

13,2

смачиватель

эмульгатор ) и/а ;

эмульгатор ! смачиватель

Некоторые выпускаемые отечественной промышленностью ШС идентичны зарубежным аналогам (0ксанол~0,18, Синтанол ДС-Ю, Ок-санол ДО-3, Оксанол ЦС-21, препарат 0С-20, Пропинол Б-400),

С целью расширения номенклатуры для применения в фармацевтической технологии было проведено сравнительное изучение ассортимента НПАВ-ОЖС как зарубежного, так и отечественного производства.

Известно, что в растворах ОЖС с ростом концентрации увеличивается стабилизирующая способность, причем, с увеличением длин«! углеводородной цепи - более значительно.

Поверхностное натяжение высших спиртов снижается в процессе их оксиэтилирования.

Изучение некоторых: коллоидио-мицелляриых свойств и физико-химических характеристик промышленник серий ОЖС позволило ориентировочно определить области и условия их применения (табл.1).

Било установлено,что с увеличением концентрации растворов ОЖК и ОЖС наблюдается вначале повышение, а затем понижение их пенообразунцей способности. Максимум ценообразования приходится на область ККМ, Это обычно связывают с тем, что при ККМ завершается образование адсорбционного слоя, который приобретает максимальную механическую прочность. Кроме того, с уиелнче^юм концентрации ПАВ вблизи ККМ происходит резкое уменьшение поверхностного натяжения и кинематической вязкости растворов, что облегчает диффузию молекулы ПАВ на поверхность раздела жидкость-газ. При дальнейшем увеличении концентрации поверхностное натяжение остается почти постоянным, а все изученные ПАВ имеют умеренные пэно-обраэующие свойства и их шкно с успехом применять в качестве пенообразователей в технологии фармацевтических аэрозолей.

В ряду ОКСчи ОМК пенообразующая способность зависит от степени ОЭ и величины гидрофобной части.

Из функциональных свойств ПАВ пенообразуюшие свойства имеют наибольшее значение а технологии пенных препаратов в аэрозольной упаковке. Для нсследовавкихся ПАВ вслешваемость их растворов била максимальной при ККМ. Наибольшая пенообразу-ищая способность была у натрия лаурилсульфата /алкилсульфатов первичных фракции Ctq-Cjo/; оксиэтилкровакшё жирные спирты имеют более высокую вспешваемость, чем твин 80 и лучие других ПАВ стабилизируют пени /табл.2/.

Таблица 2.

Высота столба /при ККМ/ и время жизни пен /I % раствор/, стабилизированных некотори.м ПАВ.

ш П к В 1г ,ии ^ ,1шн

______ I8ÍI.5

2. Препарат 0С-20 /марка Б/ 80¿8 20ÜI2

3. Синтанол ДС-Ю I20¿10 I46ÍII

4. Оксанол 0/18 50^6 I89Í20

5. Натрия лауриясульфат I9Q±I5 73¿7

6. Волгонат 50¿3 52Í7

В конкретных рядах ПАВ пенообразумцяе свойства имеют свои особенности.

В технологии пеннюс препаратов а аэрозольной упаковке применение коллсхдных ПАВ одновременно а качестве пенообразователей и стабилизаторов пен мало оправдано з связи с низким временем низки пен и нивкой дисперсностью. Это обуслозлено маленькой вязкостью адсорбционных слоов ПАВ.

2. Разработка технологии комплексного использования облепихи._

Промышленная переработка плодов облепихи на ПАО "Алтай-витамины" предусматривает получение сока на фильтр-прессе, выделение из сока маслосодержащей мякоти, её высушивание вместе с жомом и последующее извлечение облопихового масла из сухого жома подсолнечным маслом в диффузионных батареях. Недостаток этой технологии: трудности выделения ьякоти из сока и невозможность полного извлечения квротиноидов из неё.

Повышенный интерес к содержанию к;;ротиноидов в плодах облепихи обусловлен тем, что фармакопейное масло стандартизуется по содержанию каратиноидов, и от этого показателя зависят выход и рентабельность его производства. В связи с этим в процессе экстракции масла важнейшее значение имеет степень извлечения каротиноидов в готовый продукт. Именно этот показатель определяет эффективность процесса экстракции и позволяет корректно сравнивать разные способы экстракции масла при различных качественных показателях сырья, а также выявлять влияние способа подготовки сырья на извлекаемое« каротиноидов, /ао ¡о

кй

го

-т—I—г / <2 Л 4 6 £

Ршс.{ Кинетические кривые процесса абстракции каротиноидов из жома свежих (1) и сброженных при хранении (2) плодов облепихи.

/По оси абсцисс числа порций экстрагента при промывке жома: по оси ординат-степень извлечения каротиноидов/.

Наш многолетний опыт промышленной переработки плодов облепихи свидетельствует о различиях по степени извлечения каротиноидов из плодов свежих и естественно сброженных при длитель-

иен хранении з условиях нерегулируемых температур неотапливаемого склада. Максимальный показатель (94-98$) отмечается для сброженного сырья. По-видимому, при хранении плодов обле-пяхи под действием природных ферментов происходит расщеплете клеточной структуры тканей плодоз, внс-зобоздение карогиноидоз и масла из липохронопротенновых комплексов.

На рисунка представлены кривые экстракции облепихозого мае ла подсолнечным маслом из свежих и сброженных плодов сорта Новость Алтая. Характер кризис указывает на то, что извлечение каротиноидоз из жома сброженных плодоз осуществляется быстрее и полнез, чем из жома свежих плодов.

Ечосте с тем необходимо отметить, что при хранении плодоз облепихи увеличивается кислотное число масла от 4-5 до

9-12 мг КОН (показатели дшш для масла концентрата, экстрагированного фреонсм-12). Сок полученный из сброженных плодоз, ввиду высокого содержания сброженных кислот, неудовлетворительной органолептики практически непригоден к реализации как пищввой продукт. Для сокращения потерь сока его откачивают из емкостей хранения плодов на складе по мере их заполнения. (Возможность откачки свободного сока обеспечивается тем, что плоди облепихи легко раздавливаются при сборе, транспортировке, перегрузке).

Далао сок подвергается сгущению под вакуумом при температуре но выше 48°С, Полученный облепихоаый экстракт с содержанием сухих веществ 44% и более используется в пищевой промышленности как полуфабрикат для изготовления сухих пищевых концентратов и напитков.

Для увеличения степени извлечения карогиноидов из жома свежих плодов облепихи нами совместно с ВНШбиотехшка проведены исследования по предварительной ферментации плодов облепихи. Для этой цели использовали отечественный препарат пек— тофостидан, содержащий комплекс ферментов, способствующий разрушению клеточных структур и высвобождению масла, каротинои— дов и сока. В опытных работах, проведенных в условиях производства, показана целесообразность .предварительной ферментации свежих плодов облепихи, но вместе с тем следует отметить, что достигаемые при этом показатели степени извлечения карогиноидов ниже таковых сброженных при хранении плодов. (Данный способ защищен авторским свидетельством № 1125972 СССР, заявлено 13.10.83г./.

Не удчлось также устранить сложности, имеющие место при сушке свежих плодов, ~ в отличие от жвыл сброженных плодов он комкуется, налипает1 на вороштель и подгорает.

Затруднено также выделение масла и каротиносодержшцой мякоти из сока свежих плодов, в том числе ферментированных. Это связано с тем, что в соке происходит активное брожение и мякоть распределяется по всему объему.

Для формирования уплотненного слоя мякоти и последующей декантации отстоявшегося сока необходимы несколько суток.

Во избежание ухудшения к«.честленнмх показателей сока требуется пониженная температура, Осветление сока отстаиванием является в настоящее время практически единственным способом, поскольку методы, принятые для других плодово-ягодных соков - фильтрация, сепарирование не пригодны для облеотховогс масла.

Выделенная,, из сока плодовая мякоть используется для излучения масла. С этой целью её моино смешивать с сырым эо-ксм плодов, Еысушивать и далее направлять на эксплуатацию. Однако при этой увеличивается влауность, что затрудняет процесс сушки. Известен способ термовакууиной обработки ыякотн с после,дующим съмоц верхнего своя выделившегося при отстаивании наела, однако он также имеет недостаток, обусловленный потерями тела, сорбированного мякотью.

В пронззодстзе нашел применение способ зысуиизаша плодовой мякоти, смешанной с обезкирентм шротом после экстракции наела из я ома г)реон-12. Полученный продукт шоаь направляется на экстракцию фреоне». В таблице приведены результаты преекз-ленной экстракции масла - концентрата из высушенной смеси плодовой мякоти сока и отработанного сока н отработашого арота.

Таблица № 3

Результаты промышленной экстракции облепихового иасла-концентрата из высушенной смеси плодовой мякоти сока и отработанного шрота.

- ........■ --------у I ' ■ ............I !■ I— ^ 1.11. Ш I I || — ..... .1.1 у II.И I . . ■ —

'^ХЭД - •Содержание ка- -Степень извле-

сыоьа а мтк !концентрата, % ¡ротиноидов в мас!чения каротино н ' ( |Ле-^онцени^раге, ¡идол, %

91,7 33,6 256 93,5

82,9 22,8 346 96,6

72.4 21,2 340 99,2

75.5 ч 78,4 381 93,9

64.6 19 326 96,1

Из таблицы видно, данный способ обеспечивает достаточно высокую степень извлечения наротиноидоа из плодовой мякоти сока.

На следующей стадии получения облепихового масла (экстракции), наш взамен. 2-х раздельных операций - измельчения сирья (высушенной мезги, жома) и последующего перемешивания его с экстрактом (подсолнечное масло), било введено "мокрое" измельчение жома, непосредственно в среде экстрагента.. Это позволило не только совместить в одном аппарате две технологические операции, но и с большей эффективностью провести первую ступень экстракции

При опытной отработке предложенного способа была показана возможность увеличения выхода облепихового масла на 8-10 %, Продолжительность экстракции порции сырья при отом сократилась от 24 до 4-6 ч. Новый способ получения облепихового масла позволил усовершенствовать систему материального учета.

В цехе переработки облепихи ПАО "Алтайвитамины" смонтировано шссть опытно-промышленных установок, каждая из которых включает смеситель, насос ВДН-3, два фильтра экстрактора, подогреватель и сборник мисцелл и отработанного экстрагента (.Рис.5а). Экономический эффект от внедрения данной технологии составил 3 млн.руб.в год,

Испяльзование в описанном способе экстракции таких приемов, как мокрое измельчение сырья, совмещенное с интенсивным перемешиванием, промывка сырья отдельными порциями экстрагента с отжатием каждой порции, что позволяет поддерживать разность концентраций извлекаемых компонентов в сырье и экстраген-те на более высоком уровне, нежели в случае непрерывной подачи экстрагента, обеспечивает довольно.высокую ¡эффективность процесса экстракции облепихового масла - степень извлечения ка-ротиноидов достигает 93*95

Способ технически не сложен, сравнительно безопасен, т.к. экстрагент - подсолнечное масло, не токсичен и не взрывоопасен. Достоинстзо подсолнечного масла, как экстрагенга, заключается также з тем, что его не нужно удалять из готового продукта, т.к. именно препарат на основе подсолнечного масла, обогащенный био»ктигными веществами облепихи, применяется много лет з медищнв.

Блеете с тем, практическое применение способа з производстве выпило некоторые его недостатки.

I» При использовании сырья с пониженным содержанием ка~ ротиноидоз ('75-95 мг?5) снижается эффективность процесса экстракции' ввиду крайне малого приращения содержания каротиноидсв з каждом последующем цикле экстракции. При дальнейшем снижении содержания каротиноидов я сырьэ практически невозможно получить по зышоописанному способу готовый продукт с требуемым содержанием каротиноидов. В этих случаях необходимо увеличивать соотношение сырья и экстрагента з пользу сырья, что требует значительного повышения давления при отжиме мисцолл и одновременно прилодат к снижению степени извлечения каротиноидов ввиду снижения расхода экстрагента. Следствием этого является экономическая убыточность процесса получения облепихового масла. .

2. При использовании подсолнечного масла представляется затруднительным при необходимости оперативно влиять на ход процесса. Тайая необходимость возникает при изменении технологических свойств сырья, а частности экстрагируемости каротиноидов а масла. Наша многолетняя практика промышленной переработки облепихи сгидетельствует о том, что партии сырья могут значительно различаться по экстрагируемости, что обус-

ловлено и сортовыми особенностям,!! климатическими условиями, и сроками хранения сырья и т.д. Следовательно, для разных партиП сырья оптимальные услолия ведения процесса - продолжительность экстракции, расход экстрагента различаются. Но при использовании подсолнечного масла в качестве экстрагента изменить эти условия практически сложно, т.к. в каждом последующем цикле используется определенный объем экстрагента от предыдущего цикла, поэтому в производстве имеют место случаи отклонения технологических режимов от оптимальных:.

3. При использовании подсолнечного масла необходима по-вшиениая температура экстракции для снижения вязкости экстрагента и обеспечения возможности фильтрации мнсцелл. Вполне очевидно, что для столь термолабильных: соединений как каро-тиноиди, предпочтительнее комнатная температура.

4. Подсолнечное масло является пищевым продуктом, поэ-^ тому естественная задача сокращения его расхода, а в описанном способе неизбежны потори масла в технологическом процессе, а также с отработанным продуктом. В отношении последнего следует отметить, что благодаря реализации отработанного продукта в сельском хозяйстве'зти "потери" подсолнечного масла могло назвать потерями чисто условно, т.к. экономического ущерба для предпринятая они н^ дают, но тем не менее задача сокращения расхода пишргсго сырья актуальна.

Ектеизлокенние недостатки подсолнечного масла, как экстрагента, обусловили необходимость поиска более совершенных: способов полутения сблепитового масла, связанных с использо-гшием других пкг.трагентол. При этом имеется в вида' получение облегшхосого масля - концентрата, которое затем разбавляется пздсоямгчнш наслои до нормируемого содержания каротиноидов.

В литературе описан способ извлечения облепихового масла хлористые метиленом, но о практическом его применении для облепихи а прошгаленном производстве сведений нет. Этот экстрагент применяют при получении масла шиповника, но довольно высокая токсичность хлористого метилена - ПДК---50 мг/п затрудняет его ис-пользоваше в производстве. Кроме того, отгонка хлористого метилена из масла производится при высокой температуре - до 05сС, что ухудшает качество масла.

В последние годи предложено использовать в качество экстра-гентов облепихового масла Н-генсан и бензин экстракционный (изменение I к ¿С 42-1730-Сб "Масло облепиховое"). ПДК для этих растворителей несколько «гво 300 мг/м3» но они тарнао-по-.тароопасны; гексан сравнительно дорог. Температуры кипения этих растворителей 65~7йрС, что обуславливает определен!:;.^ трудности удаления экстрагентоз из готового продукта, не исключает длительное термическое воздействие на. масло. В то зге время известно, что бензин содержит до 4 % ароматических: соединений, среди которых 3,4 бензопирени другие полицинлические соединения, являющиеся канцерогенами« Известно ташке, что при нагревании до температур, при которых производится дистилляция масел, может происходить полимеризация и конденсация непредельннх сое-дирений, также содержащихся в бензине. В результате эти соединения трудно либо вовсе не удаляются из масла. Предварительная очистка бензина значительно усложняет процесс. Метод проверки полноты удаления экстрагснтов, предусмотренный изменением № I к ФС 42-1730-86 "Масло облепиховое", не гарантирует отсутствия их остатков, т.к. контроль осуществляется по убыли веса масла при выдерживании его в течение I часа при температуре Ю0°С. Убыль веса масла может быть обусловлена не

только остатками экстрагента, но и наличием «лаги, эфирных: масел н других летучих компонентов, количество ко-

торых в масле может изменяться, В связи с этим не представляется всзмояньм по указанной методике определить четко содержание

гт 0

остаточного экстрагента. По-видимому, по этой причине изменение № I к 20 42-1730-86 "Масло облепиховое" внесено примечание, ограничивающее применение масла, полученного экстракцией н-гексаном к бензином, только для взрослых.

В связи с вышеизложенным, нами был выбран в качестве экстрагента хладон 12, Это негорючий газ, при давлении ?60 мм рт. ст.кипит при температуре -29,8°С, химически инертен, Хладон 12 а отличии от бензина экстракционного является индивидуальным химическим соединением, чистота его может быть проверена аналитически.

Широко используется в качестве пропеллента в медицинских аэрозолях, в том числе в препарате "Пропосол", применяемом для орошения полости рта, в препарате "Статизоль", предназначенном для лечения язв желудка и др. ЦЦК хладона 12 в СССР не установлена; в США принято значение 4950 иг/и3. Показано, нто хладон 12 хорошо экстрагирует при комнатной температуре жирные и эфирные масла, карогиноиды, токоферолы, стерины, хлорофиллы и ряд других соединений. Сравнительно низкая динамическая вязкость хладона 12 обеспечивает хорошую проникающую способность в поры растительного материала. Поскольку хладон 12 при нормальном давлении находится в газообразном состоянии, удаление его из готового продукта может быть осуществлено при болео низких температурах, чем других эксграгентов.

Полнота удаления хладона легко проверяется чувствительной реакцией на хлор по отсутствию золеной окраски пламени спир-

товка при проясзизаши о племени медной сетки, на которую подается струя сжатого воздуха, продуваемого через масло, наг~ рзтое до 50-60°С.

Процесс экстрагирования масла хладопом 12 осуществляется за счет циркуляции хладона в замкнутом контуре установки с непрерывна изменением его агрегатного состояния из жидкого (п экстрактора) в газообразное (з испарителе) с последующим переходом е;:о2Ь з жидкое состояние. Процесс сжиж&ния осуществляется либо с предварительном компреиированиеи паров и последующем охлаждением, либо глубоким охлаждешем.

Ко второму типу относится установка, разработанная ео »

ВП'ПКХИС (г.Харьков) В ео основе заложена бсскомпроссор-

пая схема циркуляции хладона за счет разности давлений, обос-пе':::гг.:::":!ся разностью температур в экстракторе и конденсаторе. Та;«е установил эксплуатируются п келкотоппаглнх производствах» Для более.крупного производства разработана Таджикским . Госудаверситетсм (г.Душанбе) и ПА.0 "Алтайвитамины" (г.Бийск) спытно-промнплленная установка экстракции с эагруэкой сырья по 60-£0 кг., с использованием мембранного компрессора . Разработка выполнена на основании предварительных исследований ТГУ Исследования, проведенные на крупнй-лабораторной установке, показали возможность извлечения 07 % каротинсидоз и 99 % масла

из ахма облепихи в течение 2-4 часов при комнатной температуре

р

и давлении в экстракторе 5,5-7,5 кгс/см „

Описание установки, (рис.5 б). " -

Основными элементами установки являются два экстрактора I и 2, испаритель 3, мембранный компрессор 5, термостат для

обогрева испарителя 7, приемник масла 4 с барботером 9, баллоны 6 и Ю с хладоном и азотом соответственно» Установка снабжена специальной запорной арматурой 14,15,16,17 и контрольными приборами - манометрами 11,12,13, Боковые стенки экстракторов имеют водяные рубашки 18,19, внутри которых помещены змеевики 20 для поступления в экстрактор хладона из компрессора. Змеевики выполняют роль встроенных конденсаторов, где происходит превращение газообразного хладона в жидкое состяние.

Загрузка сырья в экстрактор производится через откидную крьшку 21.

Испаритель 3 представляет собой вертикальный кожухотруб-чатый теплообменник, над верхней трубной решеткой которого расположено перфорированное колько 22, обеспечивающее .равномерное распределение мисцеллы масла с хладоном по внутренней поверхности трубок испарителя. В межтрубное пространство подается теплоноситель - горячая вода.

Основные стадии работы экстракционной _установки:_

- загрузка экстрактора отжатыми сухими измельченными пло-дэми облепихи;

- вакуумирование экстрактора;

- заполнение экстрактора хладоном-12;

- циркуляция хладона-12;

- удаление хладона-12 'из масла и шрота;

- слив масла из испарителя;

- разгрузка экстрактора;

- окончательное удаление хладона-12 из масла.

Так нак в комплект установки зходят два экстрактора, удаление хладона 12 из шрота одного экстрактора и заполнение второго экстрактора (со свежим сырьём) протекают одновременно. Coa иощекы также оз времени стадии циркуляции хладона в одном экст-рздторз со еапомогатвльними стадиями з другом: выгрузка шрота П загрузка исходного сырья, слип масла из испарителя. Окончательное удаление жладона из масла производится независимо от работы зсей установки за счет барботирования масла азотом в

течение 1,5-2 часа при одновременном вакуумировании (скорость

2

подачи азота I л/мин при остаточном давлении 0,1 кг/см ).

Удаление хладона из ирота осуществляется прогревом экстр&к тара дэ температурф парэв хладона 38-4Ó°C,

В процесса втработки технологии испытаны о целью подгатов ка сырья были различные гиды измельчителей: молотяозая дррбилка КД-3, жерновая мельница ¡ÜÍK-60, дисиембратор ДМВ-250. Степень измельчения оценивали по составу фракций, получаемых рассевом жома после его предварительного обезжиривания, поскольку ис- ' годный ном, имеющий гисокую масличность, на поддается рассеву. Обобщенные данные представлены в табл.3.

Таблица 4.

Гранулометрический состав измельченного обезжиренного жома облепихи.

Тип измель- Юодержаниа »фракции, % sec_I размер'частиц,ну

ченая

ВД-3

МИК-60 дав-250

1,3 17,9 26,9 25^9 27,0 1,0

0,00 14,8 41,7 12,0 30,7

0,7 7,6 91,7

Как видно из приведенных данных,наибольшую степень измельчения, близкую к рекомендуемой, обеспечивает дисмембратор ДМБ--260, Вместе с тем, дальнейшее ихлользованиедисыембратора в производстве показало, что применение его не всегда возможна и ограничивается высокой масличностью жома. Частицы жома забивают рабочий орган, наблюдается разогрев рома, необходимы частвз остановки измельчителя, разбор и очистка, По результатам отработки технологии и экстракции для различных промышленных партий сырья были построены кинетические кривые, отражающие зависимость выхода масла и каротиноидов от продолжительности процесса. Вц-ход масла рассчитывали в процентах от загруженного сырья; выход каротиноидов в процентах от содержания их в сырье. Анализ содержания каротиноидов в сырье проводили по 1У 64-5-47-79 "Плоды облепихи отжатые, сухие", исчерпывающей экстракцией бензином авиационным; содержание каротиноидов в масле-концентрате по ФС 42-1730-86 "Масло облелиховое".

Характер кривых является типичным для процесса экстрагирования растительного сырья - наличие двух периодов экстракции -быстрый и медленный. Партии сырья различаются по скорости экстракции при одних и тех же условиях экстракции. Это подтверждает необходимость соответствующего изменения продолжительности процесса экстрагирования для разных партий. При использовании хладо на 12 этот параметр легко регулируется.

Характер кривда экстракции свидетельствует о том, что извлечение собственно масла проходит, как правило, несколько быстрее, чем извлечение каротиноидов. Это подтверждает наши ранее полученные данные о том, что часть каротиноидов сырья локализована в клетках растительной ткани отдельно от масла.

Выборочные донные по результатам экстракции облепи-хового масла - концентрата хладоном 12 из дома, полученного в объединении "Алтайвитаиины" из местного сырья, представлены а таблица 2.

Таблица 5

Результаты экстракции облепихояого масла-концентрата хладоном 12 из жома алтайской облепихи

пп ! загрузка 1 сухого жома ' кг ! ! Содержание ! Чкарогиноидоа в! ,ма сле-кснцвнт-1 "рате.мг % Выход масла-концентрата, от веса жома, %

I 1 2 1 3 ! 4

I 82,4 322 30,7

2 83,3 335 34,0

3 85,0 327 28,4

4 85,0 320 23,1

5 85,0 318 28,3

6 ' 85,0 ' 467 31,6

7 85,0 372 31,6

8 85,0 349 29,5

9 85,0 504 29,7

10 • 85,0 323 29,8

II 85,3 310 32,9

12 85,3 - 368 31,1

13 90,0 385 . 31,6

14 90,0 624 26,1

15 90,0 500 27,0

16 90,0 475 27,4

17 90,0 557 24,0

■18 . 90,3 322 33,3

19 90,5' 362 32,7

20 94,0 333 23,6

21 95,0 333 19,0

' 22 100,0 327 18,7

23 100,0 316 31,2

I _2_ 3_4

24 100,0 302 31,4

25 ЮО'О 314 2В 5

26 100,0 396 32*2

Данные свидетельствуют о довольно незначительных: колебания! выхода масла-концентрата и содержания в нем каротиноидов, что связано, главным образом)с природными особенностями сирья, поскольку полнота извлечения этих компонентов обеспечивается при экстракции хладоноу 12 достаточно полно, приближаясь к 96-93 %, Это подтверждается и производственный данными.

Расхо'д подсолнечного масла при использовании в качестве зкстрагента хладона 12 сокращается ориентировочно в два раза.

В производственных условиях наш показана такие возможность получения фармакопейного облепихового масла из низкокаротинного жома, полученного от сторонних организаций, для которых сухой хсм облепихи является отходом основного производства. Он обеднен мякотью, соответственно маслом и каротиноидами, Обобщенные заводские данные по результатах! экстракции такого сырья приведены в таблице 6.

Таблица 6

Результаты по извлечению облепихового масл'а из низкокаротинного жома хлодоном 12

Наименование 'бйДМЙНЙЙор' Содержание 'Выход масла-пп! поставщика каротиноидов)концентрата от I ,8 жоме' иг /0.в масле-кон .веса жот,% ;_;_' центрате, мг%_

1. Троицкий совхоз 33,0 258,0 12,0

2. Совхоз "Флора" 64,0 443,8 13,8

3. УССР (совхоз"Радяньс-

ка Украина») 53,6 ' 256,5 . 21,0

Внедрение способа экстракции хладоном 12. позволило также усовершенствовать технологию переработки плодовой мякоти (мезги), извлекаемой из сока. Ранее она высугапиалась вместе с сырым жомом и подвергалась экстрагированию подсолнечным маслом. Но смешение мезги с жсмом значительно увеличивало влажность жома и' усложняло сушку. В настоящее время мезгу смешивают с сухим обезжиренным протом после экстракции хладоном 12, высушивают и экстрагируют масло хладоном 12. Содержание каротиноидов а высушенном сырье колеблется 65-95 мг в масле-концентрате из этого сырья содержание каротиноидов 320-380 мг %,

Получение сблепихогого масла экстракцией хладоном 12 при комнатной температуре а инертной атмосфере позволяет улучшить качество масла - оно более.стабильно при хранении, чем масло, получаемое традиционной технологией. Шесте с тем, следует отметить значительное влитие на стабильность препарата Подсолнечного масла, как разбавителя.

Обобщая вышеизложенное по технология получения обле-гогхового масла,можно отметить, что использование хладона 12 в качестве эксгрлгента обеспечивает ряд преимуществ по сравнению с другими экетрагентами. Недостатком хладона 12 ' является его разрушающее воздействие на озоновый слой атмос-• феры. Рассматривая проблему использования хладона в производстве облепихового масла с учетом недостатка, важно учесть:

хладон используется в замкнутом цикле; герметичность установки может быть обеспечена достаточно лЬлно, что подтверждает опыт нашей работы..

Для решения проблемы комплексного использования об-лепихового сырья нами разработаны и внедрены в производство два препарата - масло из плодов и листьев облепихи (ВЮ 42-

.Л683-87) и маоляшшй препарат из отходов послеуборочной сортировки облепихи (ТУ 64-5-62-80), используемый в косметических кремах» шампунях, зубной пасте и защитных кремах (положительное решение по заявке № 447701 от 14.04,88., А.С,1637070).

Сырьем для производства масла из плодов и листьев, является но рассортированная смесь плодов с листьями, образующаяся при ручном сборе плодов облепихи проволочньми скребкаш. На рассортировку такого сырья у сбор'дика уходит 30—35 % рабочего времени, при этом часть плодов попадает в отход. Воз15ожность использования нерассортированного сырья позволяет ускорить сбор и ликвидировать потери плодов облепихи.

Пасло из плодов и листьев стандартизовано по тем же показателя:.?, что I! фармакопейное масло: дополнительно введено'количественное определение хлорофилловых соединений. В окраске масла присутствует буроватый оттенок. Область применения препарата аналогично таковой для фармакопейного масла.

Сгущенный облепиховый сок с содержанием сухш! веществ не менее 57 % используют для приготовления сиропов, напитков (ТУ 10-04-06-59-89, № Шп-И-273. 18.06,87). Отработанный шрот используется в качестве добавки з корм для животных и птиц, а так же в кулинарии для приготовления ва^ лей и диетического печенья ('ГУ 426-9-88 "Шрот облепиховый пищевой"). •'

3. Разработка технологии и исследование свойств ряда лекарственных <тюрм.

Результаты исследований коллоидно-мицеллярных,пенообра-зуицих, реологических и др.свойств растворов катионных, анионных» неионогенных ПАВ и их смесей с неводными растворителями' бюш использованы при разработке составов и технологий ряда пенных аэрозольных препаратов, мазей и паст, пленкообразуювдх средств, шампуней, а также при усовершенствовании технологии аэрозоля Олазоль и Гипозоль.

Аэрозольные препараты "ОЛАЗОЛЬ"

Препарат предназначен для лечения инфицированных и ожого-bi.Sc ран, трофических язв, зудяиих дерматитов и др.

В его состав входят (г на уп.): масло облепиховое - 5,4; анестезин - 1,6; кислота борная - 0,27; левомицетин - 1,62; ТЭА-1,62, кислота стеариновая - 2,16; ланолин безводный - 0,27; вода дистиллированная - 35,64; хладон 12-12,6,

Олазоль внедрен в производство,в 1982 г., а в 1986 г. в Минмедпроме встал вопрос о его качестве, так как поступали многочисленные рекламации на отсутствие ввдачи содержимого из аэрозольных баллонов.

В состав "Олазоля" входят анестезин и левоме^тин, которые очень мало растворимы в воде. Применявшаяся ранее изогид-риЧная кристаллизация приводила к образованию суспензии, основным фактором неустойчивости которой было укрупнение кристаллов при хранении. На основании иэучени" краевых углов смачивания, растворимости и дисперсности шее то иэогидричной кристаллизации

левомицетина и анестезина нами был предложен способ их диспергирования в среде облепизсо-вого масла с помощью роторно-пуль-сационного аппарата (РИА.).

По технологии Рижского СКЕС способ производства концентрата "Олазоля" состоял из растворения при ЁО°С в воде анестезина, левомицетина, борной кислоты и ТЗА; сплавления при 80°С ланолина, стеариновой кислоты и глицерина; смешивания указанных фаз с образованием ТЭА-стеарата (ТЭЛС); введен;:я облегшхового масла и омульгирозашя. При этом способе суспензия левомицетина и анестезина получалась методом конденсации: процесс был неуправляем, рост кристаллов продолжался при хранении» что вызывало закупорку клапанов; облепиховое масло подвергалось дополнительному нагреву, Необходимо было найти способ приготовления комбинированной систем:-! - омульсш к/в и суспензии.

При повисши температуры води на 40~45°С растворимость' левомицетина и анестезина возрастает в несколько раз (рис.6). Кристаллизуются они при охлаждения раствора в виде игольчатых кристаллов, достигающих в длину несколько мм* Позтому способ получения суспензии, заключающийся в изогидрической кристаллизации лекарственных веществ, в технологии "Олазоля"

^ '" Рис.6. Зависимость растворимости

анестезина (I) а левомицетина (2) в воде от температуры.

£5 (О

неприемлем. Более того, при совместном нагревавди свьшге 55°С левомицетин и анестезин образуют какую-то аллотропную модифи-

кацшо, которая, кристаллизуясь э виде коржей, практически теряет способность растворяться в воде.

Порошки левомицетина полидисперсны и имеют фракции, способные забивать отверстия в клапанах.

Хотя Анестезин и левомицетин хорошо смачиваются (но пло-* хо растворяются) водой, - способ диспергирования их в воде с помощь» РИА оказался.неприемлем из-за ценообразования. Диспергирование вецеств должно идти в жидкой среде, в которой лекарственные вещества трудно растворимы, но смачиваются ею. Такая среда в "Олязоле" - облепиховое масло. Краевой угол смачивания им порошка левомицетина равен 76,3°, а анестезина -30,2°, Совместное иэмольчение на РИА порошков в среде масла, в котором предварительно растворяли ланолин, дало положительные результаты.

Исходя из того, что масло необходимо для измельчения анестезина и левомицетина, а нагрев систем, в которых сни находятся вместе, свыше 50сС приводит к образованию "коржей", была выбрана технология эмульгирования, согласно которой вначале получали коллпвдную дисперсию ГЭА-стеарата, а затем в ней при комнатной температуре диспергировали масло.

В воду при 80°С вносили ТЭА, глицерин, борную кислоту и затем стеариновую кислоту, перемешивая до её расплавления. Коллоидная дисперсия ТЭАС охлаждалась до комнатной температуры. Затем в нее вводили масляную дисперсию и с помощью шестеренчатого насоса эмульгировали в замкнутом цикле. Концентрат далее фасовали в аэрозольные баллоны, герметизировали клапанами и под давлением вводили хладон 12.

При производстве "Олазоля" часто возникали трудности, связанные с консистенцией концентрата. Он получался то очень жидким, вследствие чего эмульсии и суспензии при фасовке расслаивались и нарушалась дозировка лекарственных: веществ, то очень вязкий, что затрудняло его фасовку в баллонн с проявлениями ксагуляционной неустойчивости дисперсной системы.

Результаты исследований по стабилизации эмульсий ТЭА-со-ллыи ВЙК позволили сделать вывод, что это, в первую очередь, связано с нарушением соотношения между ТЭА и стеариновой кислотой.

Концентрат "Олазоля" имеет псевдопластический тип течения с небольшими тиксстропными свойствами, Именение соотношения мевду ТЭА и стеариновой кислотой с 1,6242,16 (пропись) до 2,16+ +1,62 и до 1,0+2,178 приводит соответственно к изменению структурной вязкости с 0,1 Па. с до 0,05 Па.с и до 0,4 Па.с, В связи с вышеизложенным была отмечена необходимость строгого контроля за качеством и соотношением ТЭА и стеариновой кислоты, кислотным числом облепихового масла. , ■

В 198? г. новая технология "Олазоля" внедрена на ПАО "Ал-тайвитамины". Она позволила устранить брак в производстве препарата и улучшить качество его. Совместно с ГпЦЕС в промышленный регламент на "Олазоль" внесены изменения его технологии, (BSC 42-1086-81,Р У. № 81/610/4 8.06.81 Минздрав СССР. Промышленный регламент № 1,утв.24.10.87).

В настоящее время объем выпуска его составляет более 2 млн. уп. в год. (A.C. № 884 189 СССР. Запвл.05.07.77).

"ГШОЗОЛЬ" и "ГИПОЗОЛЬ - А"

"Гипололь" Состав "Гипозоля" (г.уп.): облепиховое мзсло-15,0; метилурацил - 1,0; натрия этаэол - 1,0; препарат 0С-20--1,65; эмульгатор Т-2-4,35; пропиловый эф1р п-оксибензойной кислоты - 0,05; спирт этиловый 95% - 0,25; вода - 26,7; хладон.

12 - 5,0, (A.C.II56689. Заавл.27.09.82).

Сочетание облепихового масла, натрия этазола й метилураци-ла на гидрофильной эмульсионной основе позволило существенно повысить противовоспалительное и ранозаямвллвдие свойства препарата по сравнению с облипиховым маслом. Включение натрия этазола обеспечило также достаточно широкий спектр антибактериального действия препарата.

Были изучены и выбраны два эмульгатора 1 и 2 рода в соотношении, обеспечивающем максимальную стабильность эмульсии. Вначале ими служили препарат 0С-20 и эмульгатор Т-2. Однако в связи с решением Минпищепрома. СССР о прекращении выпуска эмульгатора Т-2 были проведены работы по его замене. Била выбрана новая пара эмульгаторов: тшн-ГО и спирты синтетические жирные первичные фракции Cjg-Cgp

Для "Гипозоля" актуальной явилась разработка рационального способа приготовления эмульсии с более низкой вязкостью, исключения отрицательного воздействия высоких температур на облепи-ховое масло, унификация аппаратурной схемы его производства.

"Было установлено, что решающим фактором, влияющим на рео-параметры эмульсий, является способ введения эмульгаторов. Наиболее вязкие эмульсии получаются при введении твина-80 и спиртов в масло при 60-70° С с последующим добавлением нагретого до 80-90°С водного раствора натрия этазола и метилурацила.

При введении эмульгатора 2-го рода в масло, а твина-80 в воду вязкость снюхалась незначительно. Наименее вязкие, но стабильные эмульсии получались по третьему способу, когда при 80-90°С оба эмульгатора вводили в воду, в которой предварительно растворяли натрия этазол и метилурацил, эмульгировали с помощью мешалки, охлаждая до 50-55°С; затем водную дисперсию заливали ■ в резкгор, куда переливали подогретое до 50-55°С облепиховое масло и эмульгировали с помощью шестеренчатого насоса, охлаждая эмульсию до комнатной температуры. Технология аэрозоля разработана совместно с ВНИИШС./ЕШ 42-2032-90, Р У.№ 91/146/6, 31.05.91, Минздрав СССР. A.C. № 1156689 СССР, Опубл.В.И.1985 & 19,{ "Гипозоль" с 1985 г. серийно выпускается на ПАО "Алтайви-тамины". В настоящее время объем выпуска препарата составляет около I млн.упаковок.

Сотрудниками кафедры технологии жиров Харьковского политехнического института создан препарат, близкий по фармакоте-рапезтическим свойствам и физико-химическим показателям маслу из облепихи - аекол. Нами в соавторстве (А.С № I68I420 от 1.06, 1991 г») проведен комплекс исследований по замене облепихового масла на аекол. Результаты изучения представлены в табл.7 и 8,

Таблица 7.

Результаты фармакологического испытания аэрозолей в сравнении

! *"^*~У1сслё^ёмые показатели '

Препарат ! !прочно-!?gct грану- !Электросо!Коэффициент

I ™ mSvinb руб.ляций, иг .противляе, воспаления

• 'ца линей 'мост* кожи(4 сутки)

! KPw°»A™ !ных ран| ! через сут!

__________:____лт______________

Гипозоль-А 13+1,4 II5il2,0s 140^16,8 -7i0,3 О.в^О,!*

Гипозоль 17±1,8 100±Ю,2 121±14,3 -9±0,9 1,4±0,2 эе - статистически достоверно, 0,05

Таблица 8

Сохранность аэрозольных препаратов в зависимости от исходного сырья

Препарат 1 !{ислотио число . | Срок годности, дни

Гипозоль - А . 1,2±0,3 267130,5

Гипозоль 5,8^,6 - 212^25,3

Препарат (гипозоль-А) испытывали на модели линейных ран и экспериментального проктосигмоидита. О специфической активности препарата судили по скорости регенерации повреждений, росту грануляции, уменьшению электросопротивления кожи и др. (табл,7)»

Как видно, Гипозоль-А. по всем рассмотренным показателям действует лучше, чем Гипозоль. Скорость регенрации линейных ран в 1,3 раза вше, чем у контроля, так же как и выше прочность рубца у эяих ран и интенсивней скорость регенерации по нарастанию грануляций в ране*

Таким образом, фармакотерапевтическое исследование специфической активности препарата подтвердило высокий противовоспалительный эффект и регенерационнне свойства лекарственного средства на основа аекола»:

Была изучена также стабильность аэрозолей (табл»8).' Из данных табл.8 видно, что повышена стабильность препарата за счет низкого кислотного числа у аекола по сравнению «д обяепиховьм маслом, входяп$ш в Гипозоль.

Использование Глпозоля-А в клинической практике обеспечит по сравнению с Гипозолем следующие преимущества: сокращение расхода дефицитного облепихового масла в 4-5 раз за счет замены

его на аекол,.который может быть получен в любых количествах, поэтому технология получения Гипоооля-А может быть отнесена к ресурсосберегающей; повышение эффективности лечения воспалительных заболеваний в гинекологии, проктологии, стоматологии, дерматологии, в результате чего будут сокращена сроки лечения больных с эрозиями шейки матки, проктитами, поражениями слизистой прямой кишки, язвенными стоматитами, ожогами и другими заболеваниями; повышение стабильности препарата.

В настоящее время проводится работа по организации производ стса данного препарата (Гипозоль-А) на ПАО "Алтайвитамины".

Пленкообразующие лекарственные препараты.

"СТАТИЗОДЬ" - аэрозоль

Пленкообразующие аэрозоли (аэрозоли-повязки) представляв? собой составы, при распылении которых на поверхности образуется плотно прилипающие к коже, быстро высыхающее, непроницаемое для микроорганизмов покрытие.

Известна пленкообразующая композиция, содержащая сополимер • бутклметакрилата с метакриловой кислотой, фур^цилин, ацетон ("Лифузоль"). Однако, пленка, полученная на основе этой композиции, имеет недостаточно высокую адгезию к влажной коже, не. достаточную прочность, эластичность, чго очень важно при применении на слизистые.

Для улучшения адгезии пленкообразующей композиции и геио-статических свойств (табл. 9 ) в её состав дополнительно введено облепиховое масло (3 %), что также повысило прочность и эластичность пленки. При более высоких концентрациях масла прочность пленки падает.

При нанесении предложенного препарата отмечается хороший контакт его с поверхностью дефекта с последующим образованием пленки, имеющей удовлетворительную адгезию не только к слизистой, но и к краям дефекта. Полимеризуясь, пленка полностью заполняет дефект, как бы "пломбирует" его. Гемостаз отмечается в. момент образования пленхи./BÍG 42-2840-92, Р У. № 85 I845/II от 24.06.85,Минздрав СССР/.

Производство аэрозоля "Статиэоль" организовано ва Бийском витаминном заводе в 1995 г. В настоящее время производится ежегодно более 100 тыс.уп. (A.C. 813843 СССР Заявл.20.07,77г./.

Таблица 9,

Сравнительная характеристика пленкообразующих аэрозолей.

Временные характеристики Лифузоль Стагизоль

Время начала образования пленки,с 20 5 Время окончания образования

пленки, с 60 20

Время остановки кровотечения, с 20 5

Пленка "ОБЛЕКАЛ"

Широкое применение находят пленки в качестве полимерных покрытий при лечении ран, ожогов и язв. Первичное покрытие тканей для защиты раневых и ожоговых поверхностей приобретает особо важное значение в случаях.массового поступления пострадавших с травмами» С целью первичного покрытия ран, каше разработана Пленочная композиция "Облекол"» обладавшая бактерицидными и защитными свойствами, содержался облепихойое масло. Основой плен-

кл служит коллаген.

Производство коллагеновых пленок является многостадийным процессом, включающим стадии предварительной обработка спилка шсур крупного рогатого скота (щелочно-солевая и нейтрализующая обработки},, получения 1% уксусно-кислого раствора коллагена в воде, его фмьтрацаа и гомогенизации, введения лекарственных веществ, розлива и сушки раствора на лотках.

В настоящее зремя в системе медицинской промышленности нет предприятий по производству коллагена. При подготовке промышленного производства пленок из коллагена нами был использован опыт ПО "Белкозин" (г.Луга), где организовано (ЧССР) единственное а нашей стране коляагеновое производство при выпуске колбасных оболочек.

Для резки спилка был изготовлен и испытан переносной дисковый них с электроприводом, с применением которого производительность труда на данной операции увеличилась в 3-4 раза.

Для фильтрации раствора у коллагена рекомендован друн-

р

(|ильтр, рассчитанный на работу под давлением в 3 кг/см и более.

Для приготовления смеси коллагена с лекарственными веществами рекомендован Нш..

Наиболее длительной по времени является стадия суоки пленок, определяющая в конечном итоге производительность всего процесса.

Концентрация коллагена в растворе должна быть в пределах 1-1,3 %, Для получения пленок нормальной влажности (9-12 % . влаги в готовой пленкв) необходимо удалить около 90 % воды.

Вследствие того, что коллаген является белковым соединением, сушка его растворов требует соблюдения определенных условий. Нами для этой цели использованы два способа подвода тепла к высушиваемому раствору: контактный (нагрев раствора через днище лотка) и конвективный (нагрев раствора за счет тепла окружающего воздуха).

Способ сушки пленок на лотках с подогревом и в условиях вакуума позволяет в определенной мере ускорить процесс, однако кардинального решения данной проблемы не дает.

Нами разработан более эффективный способ сушки раствора коллагена, который заключается s послойном нанесении раствора коллагена на гладкую поверхность (полированная н/сталь) и последующем интенсивном обдувании его воздухом, за счет чего получаемая пленка сохнет в течение 3-5 минут»

В настоящее время изготовлены установки для сушки пленок по описанному способу. Продолжительность этой стадии сокращается до 10-15 часов против 7 суток по существующему способу,

В настоящее время на заводе производится более 100 тыс. упаковок пленки "Облекал" ежегодно./D5C 42-2538-83. 83/914/7 . от 4.08.83, Минздрав СССР/.

Разработка технологии малой и паст.

Проблема борьбы с гнойно-воспалительными процессами является одной из центральных в медицине и ветеринарии. В последнее время гнойная инфекция приобрела ряд особенностей, затрудняющих их лечение (инфицирование ран госпитальными штаммами бактерий с полиустойчивостью к антибиотикам и т.д.5. В связи с чем нами

(совместно с ГЩДС) были разработаны составы и технологии Матвей стрептонитол и нитацид, отличительной особенностью которых яаяяется комбинация двух антибактериальных вецеств: стрептоцида и нитазола и состав основ (эмульсионная и водорастворимая).

"СаРЕИТОШТОЛ", мазь '

Состав /2/: стрептоцида - 5,0, нитазола - 2,0, препарата 0С~20-1,2, спиртов первичных синтетических жирных фракций Cjg-C^j-или Cjg-C^j-e.e, наела вазелинового - 20,0, пропиленгликоля -29,25, воды очищенной - 35,75»

Мазь обеспечивает следующие преимущества перед другими мазями : более широкий сректр антибактериального действия; мояет применяться как в первой, так и во второй фазах раневого процесса; благодаря специально подобранному составу основы акти-, бактериальные вещества хорошо высвобождаются в ткани и удерживаются в них в месте нанесения, оказывая пролонгированное действие; обладает противовоспалительными свойствами и является са~ мостерилизующейся. "Стрептодатол"может полностью вытеснить ино-гстоннажно выпускаемые промышленностью маэь стрептоцидовую 10 %% линимент стрептоцида 5 %, линимент синтомицина Ю %,

Упаковка в тубы ÜJIjüMHHUSBH© ПО Ли и клк в банки стеклянные по 30, 100 и ЮООг, Срок годности 2 года. Технология производства"Стрептоштола" является типичной для эмульсиошых мазей. При 75°С с вазелиновым маслом сплавляются препарат 0С-20 и спирты первичные жирные, добавляется нагретая до этой же температуры вода. Смесь эмульгируется турбосмесителем, охлаждают до 45°С. В пропиленгликоле или в вазелиновом масле с помощью РПА. диспергируют ни таз о л и стрептоцид, температура не должна ripe-

вышать 45°С, Суспензию при перемеиивании вливают в эмульсию и охлаждают полученную систему до 25°С при перемешивании.

В настоящее время утверждены BIC на"(трептонитол" (КС 42--2056-91,Р .У. 92/17516 Минздрав СССР/ и инструкция по применению. Организация производства освоена на МО "Алтайвитамины".' Разработка защищена А.С,№ 4945 971/14 от 3.01.92.

' "ШТАЦИД". мазь

Стрептонитол обладает умеренным (слабым) и длительным ги-перомолярным действием, поглощая до 30 % эксудата, чем выгодно отличается от вышеуказанных линиментов и мази. Однако Стрепто-нитол"вследствие слабого гиперомолярного действия эмульсионной основы первого рода не может применяться в перзой фазе раневого процесса при обильной гнойной экссудации. В связи с этим, нами (совместно с ГНЦИС) была разработана новая мазевая основа, благодаря которой гиперосмолярный эффект "Нитацида" оказался выше, чём у"Стрептонитола"в 15 раз. По сравнению с мазями аналогами левосином, левомеколом и др., изготовленными на полиэтилено-ксиднък ооновах, мазь нитацид, несмотря на высокую осмотическую активность, не оказывает раздражающего и пересушиваемого действия. Это связано с наличием в составе мазевой основы комплекса гидрофильных ВВ с различной М.м. и разной скоростью и степенью проникновения в ткани.

Состав /?/•. нитазола - 2,5, стрептоцида - 5,0, проксано-ла - 268 - 20,0, пропиленгляколя - 43,5, ПЭО-400 - 29,0.

Технология приготовления типичная для водорастворимых мазей. В емкость загружаются по массе все компоненты, нагревают до 80°С при .перемешивании до расплавления проксанола и раство-

рения в расплаве нитаэола и стрептоцида, перемешивают до остывания состава до 25°С. Упаковывают а алюминиевые тубы по 30 и 150 г или стелянные банки по 30,100,1000 и 2000 г. Срок годности 2 года,

В настоящее время закончено клиническое изучение мази с высоким положительным эффектом. Получено положительное реиеше Ксшссии по оценке безопасности лекарств Фармакологического комитета Российской Федерации (протокол № 6 от 23.06,92),'

Выпуск ыаэи будет наложен на ПАО "Алтайштаммш".

Разработка защищена A.c. № 4915716/14 от 1.03.92.

Защитные средства для рук.

Нами разработана технология защитного средства для рук с препаратом из облепихи и воском прополиса. Средство защищает кожные покровы рук от воздействия различных агрессивных веществ, органических растворителей, нефтепродуктов, красок, смол, кислот, щелочей и др.

В состав средства включены доступные и безвредные компоненты, в том числе полимерного характера, способствующие образованию на коже рук эластичной и непроницаемой защитной пленки.

Средство ароматизируется хвойной ил;; мягкой отдушкой и выпускается в полиэтиленовых ьанках по 0,5 кг и 1,0 кг, гранится при температуре не выше 15°С.

В процессе использования небольшое количество препарата равномерно втирается по всей поверхности рук. В течение 3-5 мин, образуется тонкая блестящая защитная пленка.

Препарат разрешен к применению и успешно используется для профилактики профессиональных дерматозов у работакж^х в различных отраслях промышленности (мебельной, автомобильной, маш-

иостроительной, нефтяной и др.) /А.С,1637070 от 14,04.88/

Серийное производство защитного средства организовано на Бийском витаминном заводе.

Зубные пасти.

Обычно зубные пасты содержат мел, натрия-КМЦ, глицерин, натрия фторид, натрия лаурилсульфат, отдушку и воду. Однако они обладают недостаточно выраженным иариеспрофиактическим действием.

С целью повышения этого действия нами разработан состав и технология пасты с маслннш экстрактом из листьев и плодов облепихи. В ее состав включены (в г): мел - 35,0; натрия -ККЦ --0,8; глицерин - 18,0; натрия лаурилсаркозинат - 0,8; натрия лаурилсульфат - 0,6; масляный экстракт из листьев и плодов облепихи - 0,8; препарат фтора - 0,3; сахарин - 0,02; отдушка - 0,5; вода - остальное.'

Паста готовится следующим образом:

В котел загружают глицерин и при работающей мешалке постепенно вводят натрия-КМЦ. Перемешивание проводят до образования однородной массы (30-40 мин), после чего а котел подают воду и перемешивание продолжают еще в течение 3 мин. Затем постепенно загружают мел, маслинный препарат из листьев и плодов облепихи, препарат фтора, сахарин, поверхностно-активные вещества и отдушку.

Недобранные концентрации веществ являются оптимальными для получения указанного эффекта и необходимой консистенции.

Экспериментальные данные показали, что предлагаемая паста приводит к уменьшению поражения зубоз кариесом почти на ВД

в сравнении с известными пастами того же назначения. /A.C. I135930 от 01.02.82/.

Паста выпускается на П&0 "Алтайвитамины".

Шампунь для лечения себореи.

Сухая себорея (перхоть) характеризуется избыточным образованием на поверхности волосистой части головы мелких отрубевид-ньк чешуек. При перхоти снижено салоотделение, беспокоит зуд} волосы становятся сухими, ломкими и выпадают. В США перхотью страдает свыше 70 % населения, в ФРГ - 18 % женщин и 30 % мужчин, Косметическая промышленность за рубежом выпускает средства против перхоти в большом количестве и широком ассортименте.

В нашей стране для лечения себореи применяются главным образом мыло, паста сульсена и ряд дерматологических мазей. Следует отметить, что из-за высокой токсичности сульсен потерял своё доминирующее положение в антисеборейной практике, хотя во многих странах сульсеновые препараты все еще популярны. Наличие более безопасных веществ (например, флаваноидов, пиритионина и др.) приводяит к тому, что сульсен постепенно вытесняется из дерматологии.

Самой популярной формой антисабсрсйньк средств являются шампуни. Они просты в применении, легко распределяются по поверхности волосистой части головы, обеспечивая хороший контакт активного ингредиента с волосами и кож,ей, одновременно очищая колу от чешуек перхоти. Однако из-за кратковременности действия на кожу активное вещество шампуней должно обладать высоким сродством к коке и волосам, в достаточном количестве удерживать-

ся ими при ополаскивании водой. Эти свойства хорошо выражены у флаваноидов и солей четвертичных аммониевых соединений.

Для создания антисеборейннх шампуней на гидрофильных основах а экспериментальных исследованиях объектами изучения были следующие растворители, полимеры и ПАВ: поливинилпирроли-дон (ПВП), поливиниловый спирт (ПВС), метилцеллюлоза (МЦ), глицерин, этиловый спирт, ПЭО-400, пропиленгликоль"(ПГ), препарат 0С-20, твин-80, алкилсульфагы первичные, • атоний и др. Из лекарственных веществ в работе использовали фладескан, получаемый из травы десмодиума канадского и содержащий сумму ' флаваноидов (этот препарат в виде мази фяадекс рекомендован для лечения вирусных заболеваний кожи и слизистых). Б качестве противогрибкового и антибактериального средства применяли декаметоксин (бисчетвергичное аммониевое соединение).

Бинарную смесь неводного растворителя и воды смешивали с водным раствором полимера. Анионные и катионные ПАВ в виде водных растворов вносили в приготовленный раствор полимера. В случае непокоренных ПАВ их растворяли в части воды при нагревании до 80°С, раствор смешивали с раствором полимера. В полученных прозрачных коллоидных растворах растворяли фладес-кан (1-2 %) и декаметоксин (0,2 %),

На риспредставлены реограммы течения водных растворов ПВП, ПВС и МЦ различной концентрации, из которые видно, что водные растворы ПВП имеют ньютоновский тип течения; у растворов ПВС с концентрацией выше 10 % наблюдается переход к псевдопластическому типу течения; этот переход для растворов Щ наблюдается уже при концентрации 2 %. Зависимость вязкости водных растворов полимеров от их концентрации, приведенные на

рисунке, показывает, что динамическая вязкость растворов ПШ незначительно увеличивается с ростом концентрации (в отличие от ПВС м ЭД.

Установлено, что вязкость водных растворов ПШ и ПЕС. при хранении не изменяется в течение 4 мес. Растворы же Щ разжижива-ются, вязкость их уменьшается, Аналогично влияет на структурную вязкость растворов !ЛЦ изменение рН. На вязкость- растворов ПШ изменение рЯ не оказывает влияние, Вязкость растворов ПШ незначительно увеличивается с повьзаением рН,

При введении в растпоры ПВП различных гидрофмъньк растворителей ньзтоновский тип течения сохраняется, хотя при этом повышается динамическая вязкость. По-разному растворители влияют на свойства растворов ПЕС и МЦ, По степени влияния на реологические свойства растворов ПШ и ПЕС неводные растворители можно расположить в следующем порядке:

для ПВП: глицерин > ПЭ0-400> пропиленгликоль> этанол; для ПВО: глицерин > пропиленгликоль > этанол. При приготовлении шампуней, содержащих ПШ, этанол можно использовать л разных концентрациях, пропиленгликоль - до 30 %. Вяэколсть растворов ПЕС с растворителями существенно зависит от времени хранения. Добавление растворителей к растворам МЦ вызывает появление тиксотропных свойств, что свидетельствует об образовании коагуляционных структур.

Таким образом, установлено,что наиболее перспективным полимером для приготовления шампуней является ПШ, .реологические параметры которого мало изменяются от степени концентрации, не подвергаются влиянию рН, не зависят от времени хранения, слабо изменяются при введении этанола и пропиленглйколя.

Рис.7. Реограммы течения водных: растворов полимеров (А—В) и их вязкость ( £ ) при различных концентрациях:

А-ПШ (1-10 %, 2-15 %, 3-20 %, 4-30 5-40 %, 6-50'%, 7-60 %); 5-ПЕС (1-4 %, 2-5 %, 3-6 4-7 %, 5-8 %, 6-9 %, 7-10 %)% В-МЦ (1-1 %, 2-2 %, 3-2,5 %, 4-3 %, 5-4 %, 6-5%, 7-6 %).

сл ю

При выборе пенообразователя мы остановились на АПА.В, в частности, на натриевых солях сульфоэфиров, высших нирных спиртов, широко применяемых в технологии шампуней. Были изучены натрия лауридсульфат, алкилсульфаты первичные фракции Сзд-С^ и волгонат (алкилсульфат эмульгатор). Натрия лаурилсульфат, выпускаемый в качества химического реактива, оказался непригодным в технологии шампуней, так как он содержит несульфированные спирты, которые при хранении (особенно при низких температурах) выпадают в осадок.

Рис.В8 Зависимость высоты столба пены (И.) от концентрами волгоната (I) и алкилсуль-фатов первичных (2).

При сравнении пенообразующих свойств двух других АПАВ было установлено, что волгонат уступает алкилсульфатам, Как видно из рис.8, пекообразущая способность растворов ПАВ с увеличением концентрации пенообразователя вначале резко возрастает, затем в области критической концентрации мицеллообразования на графике наблюдается резкий изгиб и высота пены с дальнейшим ростом концентрации лииь сохраняет тенденцию к его плавному увеличению. Для волгоната по сравнению с алкилсульфатами во всей исследовавшейся области пенаобразующая способность оказывается нияе. Поэтому для дальнейших исследований были выбраны алксисульфаты первичные. Поскольку они являются очень сильным пенообразователем, необходимо было при их использовании устранить пенообра-эование на таких стадиях производства шампуней, как перемешивание и фасовка; в то же время надо обеспечить образование пены

при применении препарата. Этого можно достичь введением органических растворителей.

На рис.9 показано, что время жизни пен под влиянием неводных растворителей падает? наиболее интенсивно гасит пену этанол, затем пропиленгликоль,ПЭО-400. Применнеие этанола нежелательно с точки зрения техники безопасности. Пропиленгликоль наряду с пеногасящими свойствами обладает осмотической активностью, а также смягчаюадом действием на кожу. Поэтому он был включен в состав шампуня в концентрации 30 %. Возможность применения пропиленглйколя в качестве пеногасителя основывалась на том, что при разбавлении препарата в 2-3 раза он теряет свои пеногасящие свойства, в го время как пенообразующие свойства ПАВ начинают теряться при гораздо большем разбавлении (ниже ККМ). Способность к ценообразованию у препарата сохраняется при его разбавлении 1:50 и более,

В результате проведенных исследований было установлено, что в. состав основы для антисеборейного щампуня должны входить: ПЕЛ, алкилсульфаты первичные фракции пропиленгликоль и вода.

Составлено и издано информационное письмо "Приготовление шампуня декаметоксина 0,2 % в условиях аптеки".

Рис.9. Зависимость времени жизни

пен ( Т ) I /5-ных растворов алкилсульфатов от концентрации растворителей: I - этанол; 2 - пропиленгликоль; 3 - ЛЭО-400

ВЫВОДЫ

1. Проведено комплексное исследование поверхностно-актив-

/

ных, реологических и других свойств неводных и двухкомпонектных растоврителей, содержащих воду. Отмечены их структурные особенности в зависимости от состава, ГЛБ, концентрации и др.Показано влияние стих факторов на функциональные свойства растворителей.

2. Изучсчые поверхностно-активных свойств и ГЛБ оксиотили-рованных йирньк спиртов и кислот позволило рекомендовать их для применения а фармации: в качестве эмульгаторов в /м - окса-нол ВД-6, смачивателя - оксанол 0-18, эмульгатора типа м/б -синтанолы ДС-10 и ЛЦСЭ-12,

3. Изучены коллоидно-ыицеллнрные свойства блок-сополимеров -проксанолов (плвроники). Показана перспективность применения их

а технологии лекарств. Проксанол 268 использован при разработке мази нитацид, йсседована осмотическая активность систем, содержащих ПЭ0-400, пропиленгликоль. Показано, что введение пропи-ленгликоля изменяет адсорбцию жидкости.

4. Разработан методологический подход к создании пенных аэрозольных препаратов и шампуней, который позволяет прогнозировать выбор их состава, типа основ и свойства препарате::,

5. Изучены поверхностно-активные и микробиологические свойства катионных ПАВ (декаметоксин и этоний). КНМ декаметок-сина при 25°С равна 0,63 %, с повышением температуры до 37°С она резко снижается до 0,0002 %,

6. Изучено влияние на реологические свойства растворов полимеров (ПВП, ПВС, МЦ) ряда факторов: концентрации, раство-

рителей (пропиленгликоль, этанолПЭ0-400 идр.) и ПАВ (кати-онньк, анионных, неионогешых). Для приготовления жидких лекарственных форм (шампуней) наиболее приемлем ПВП„

7. Теоретически и экспериментально обоснована безотходная технология получения облепмхового масла из плодов и листь* ев облепихи, что повалило сократить длительность рабочего и^кла в б раз, увеличить выход масла на 8-10 % и снизить потери каротиноидов в 10 раз.

8. Изучены стуктурно-реологические свойства эмульсий об-лепихового масла, стабилизированных солями триэтанолашна и высших жирных кислот и неионогеннши ПАВ. Определены их оптимальные концентрации и порядок смешения. Результаты исследования использованы при разработке технологии аэрозолей олазоль, гипо-золь и гипозоль-А,

9. Результаты внедрения разработок подробно изложены в разделе "Практическая значимость"» с.4—5, Ряд фрагментов экспериментальной части диссертационной работы изложен в нашей (в соавторстве) брошюре "Облепиховое масло и его применение в медицине" (Барнаул, 1972).

Список, работ, опубликованных по теме диссертации

1. A.c. 602185 СССР, МКИ А 61 15/01. Способ получения покрытия раневой поверхности / Ю.А.Кошелеа, В.М.Аоакумов, Л.Д.Агеева и др. (СССР). - 2166791/28-13; Заявл.04.11.75., Опубл.15.04.78. Бол, F 14.

2. A.c. 674740 СССР, Ш А 23 К I/I6, А 61 К 31/355. Кормовая добавка "Нормовит Е-25" /В.М.Авакумов, Л.Д.Агеева, В.Е.Брыц-ков, Л.И.Зборомирский, Ю.А.Кошелеа и др. (СССР). -В 2533431/30-15; Заявл.II.10.77. 0публ.25.07.79, Бюл. № 27.

3. A.c. 813843 СССР, ЫКИ А 61 13/00,- Пленкообразующая композиция "Статизоль™ /Т.Н.Сенцева, Я.П.Раскина, В.С.Якубович, В.И.Гуиар, Ю.А.Кошелев и др. (СССР). - К 2665297/28-13; Заявл. 20.07.77. (Не подлежит публ.).

4. A.c. 884189 СССР, ШИ А 61 К 9/12. Ранозаживляюцие средство/ В.К.Колнбёрз, З.И.Нахимовская, Л.А.Озолиньш, Ю.А.Кошелев и др. (СССР). - № 2503786/28-13; Заявл.05.07,77. (не подлежит публ.).

5. A.c. 944193 СССР, ЫКИ А 61 К 35/78.~Способ получения обле- • пяхоаого масла /Ю.А.Кошелев, Л.Д.Агееьа, ЛЛ.Агеева, Д.А.Шев-нш и др. (СССР). - 2942330/28-13; Заявл.17.06.80. (Не подлежит публ.).

6. A.c. 1018640 СССР, МНИ А 61 К 35/78. Способ получения обле-пихового масла /Ю.А.Кошелев, Л»Д.Агеева, В.Ф.Полиазов и др. (СССР). - № 3299029/28-13} Заявл.01.06,81, Опубл.23.05.83,' Бюл. 19.

7. A.c. I122066 СССР, ЫКИ 26 В 3/34. Способ получения нетермостойких дисперсных материалов во взвешенном состоянии / А.А.Соколовский, Ю.А.Кошелев, В.А.Членов, Н.М.Кондратьева (СССР). - 3502808/24-06; 3аявл.09.06.83. (Не подлежит публ.).

8. A.c. II25972 СССР, МКИ II В 1/10. Способ получения масла и сока облепихи /С.Г.Рохленко, Л.Д.Агеева, Ю.А.Кошелев и др. (СССР). - № 86I845I/2S-I3; Заявл.13.10.83. (Не подлежит публ.).

9. A.c. 1135930 СССР, МКИ А 61 К 7/16. Зубная паста /В.Е„Скляр, Г.Н.Варава, Т.П.Терешна, Ю.А.Кошелев и др. (БССР). -

JP 3424864/28-13; Заявл.01.02.82. (Не подлежит публ.).

10. A.c. II56689 СССР, МКИ А 61 К 31/00. Противовоспалительное средство "Гипозоль" /T.CJBanypa, Н.А.Ляпунов, Я.И.Хад-

jsail, B.ä>.Кузнецова, С.В.Лукалшв, В.П.Голик, О.Л.Ляпунова, Ю.А.Кошелев (СССР). - № 3490247/28-13* Заявл.27,09.82, Опубл.23.05.85, Бюл. № 19.

11. A.c. 121 9452 СССР, Ш В 65 В 5/10. Устройство для дозированной подачи штучных: предметов /Ю.А.Кошелев, В.И,Икон-ников, В.Ф.Помозов, D.Б.Невский (СССР). 3781707/2Э-13; Заявл. 25.06.84, 0публ.23.03.86, Бюл. № II.

12. A.c. 1240737 СССР, МКИ В 67 В 3/06. Устройство для сборки колпачков /Ю.А.Кошелев, В.И.Иконников, В.Ф.Помозов,

Ю.Б.Невский (СССР(. - 3804002/28-13; Заявл.25.06.84, Опубл. 30.06.86, Бюл. К' 24.

13. Выделение плодовой мякоти из сока облепихи /С.А.Иващин, Ю.П.Кузнецов, Ю.А.Кошелев, В.А.Попов // Биология, химия и фармакология облепихи: Сборник. - Новосибирск,1983. -С. 88-93,

14. Изучение катунских форм облепихи в условиях нечерноземной зоны. Алтая/Ф.Потапов, Т.Н.Калиниченко, Ю.А.Кошелев и

др. //ЦБН1И Минмедбиопрома СССР. - М.,1984. - № 3. - С.17-21 (Лекарств.растениеводство: Обзор, информ).

15. Кинетический метод оценки окислительной стабильности обле-пихов'ого масла /Н.С.Пименова, Р.А.Иванова, Е.А.Кигулева, Э.И.Козлов, Л.Д.Агеева, Ю.А.Кошелев, В.Ф.Цепалов // Хим. -фарм. журн. - 1982. - T.I6, № 4. - С.120-124.

16. Кошелеэ Й.А., Агеева Л.Д., Прессовое масло облепихи //Вио-' логия, химия к фармакология облепихи: Сборник. - Новосибирск, 1983. -С., 85-87.

17. Кошелев Ю.А., Агеева Л.Д. Технология переработки плодов облепихи //Облепиха. - М.,1978. - C.I77-I8I.

IS. Кошелев Ю.А., Агеева Л.Д., Г'ребцова З.Т. Вопросы технологии производства облепихового масла и пути её совершенствования //Витаминные растительные ресурсы и их использование: Сборник. - М., IS77. - С.304-308.

19. Кошелев S.A., Агеева Л.Д., Малашенко Г.Ф. Совершенствование промьгзленкой технологии облепихового масла //Технология ■ производства витаминов: Сборник» - М.,1586. - С.26,

20. Котелев Ю.А., Иикельсонс Я.М., Озолиньш Л.А. Лекарственный пенный аэрозоль. "Олазоль" - сложности разработки, вы-, сокая терапевтическая активность, промышленный выпуск, реклама //Тез«,докл.У Всесоюз.конф, "Аэрозоли и их применение в народном хозяйстве", 21-25 дек.1987 г., Юрмала. - П., 1987. - С,37-38.

21. Метод анализа пальштолеиновой кислоты в облепиховом масле /Н.А.Шерам, И.П.Могилевекая, Л,Д.Агеева, Ю. А.Кошелев, М.Ц.Янотовский /Дим.-фармац.журн. - 1978. - Т.12, № 3,

- С. 143-146.

22. Метод спиновых зондов в фармации /Н.А.Ляпунов, Р.И.Жданов, А Л.Мищенко, Ю.А.Кошелев //Материалы П съезда фармацевтов-Грузии, 15-18 дек.1987 г, - Тбилиси, 1937. - С.92-96,

23. Потапов Ф.5., Кошелев ¡O.A., Гребцова З.Г. Сырьевая база Бийского витаминного завода по облепихе //Витаминные растительные ресурсы и их использование: Сборник. - М,,1977.

- С.126-129.

24. Файман БД., Кошелев D.A. Облепиховое масло и его применение в медицине. - Барнаул: Алт.кг.изд-во, 1972. - 72 с.

25. A.c. № I68I420 СССР, Противовоспалительное средство /

Л.В.Кричковская, Н.А.Ляпунов, Г.С.Башура, ¡O.A.Кошелев и

др. - Заявл.21.02.90. (Не подлежит публикации).

26. A.c. К' 4945971 СССР. Средство для лечения инсрщиро ванных ран /Н.А.Ляпунов, Н.£>.Калишченко, Г.С.Башура, В.П.Георги-евский, В,А.Кошелев и др. - 15.05.91. Патент.

27. A.c. № 4915716 СССР. Средство для лечения инфицированных , ран /Они же. - 01,03.91, Патент.

28. Разработка технологии пенных препаратов олазаль и гипозоль /Н.АДяпунов, Ю.А,Котелев, А.Г.Башура и др. //Тез.докл.

Ш съезда фармацевтов Азербайджана. - Баку,1988. - .С,126-128.

29. Кошелев Ю.А.., Агеева Л.Д., Попов В.А. Комплексное использование облепихи //Тез.докл.Всесоюз.конф. "Результаты и перспективы научных исследований по биотехнологии и фармации". - Ленинград, 1989. - С.98.

30. Пенный препарат в аэрозольной упаковке с аеколом /Л.В.Кри-чковскал, Ю.А.Копелев, Г.3.'Лакеев, А.Г.Башура //Тез,докл. Всесоюз.науч.техн.конф. "Актуальные проблемы создания лек-форм с заданными биофармацевтическими свойствами". - Харьков, 1989. - С.49.

31. Башура Г.С., Кошелев Ю.А. К вопросу об ассортименте вспомогательных веществ для технологии лекарств // Тан же. С.10.

32. К вопросу о разработке препаратов для местного применения с заданными биофармацевтическими свойствами /Н.А.Ляпунов, Г.С.Башура, В.А.Кошелев и др. //Гам же, С,57.

33. Аэрозоли - настоящее и будущее /Г.С.Башура, Н.А.Ляпунов,' В.П.Георгический, И.Г.Зайцева и др. //йармац.лурй. - 1990. № 3. - С.49-54.

34. Технологические и биофармацезтические основы создания пенных препаратов в аэрозольных упаковках /Н.А.Ляпунов, Г.С. Башура, Ю.А.Кошелев и др. //Тез.докл.Всесоюз.научи.-техн.

конф. "Состояние и перспективы создания новых ГЛС и фио-химических препаратов". - Харьков, 1990. -С.58-59.

35. Разработка состава и технологии получения водно-гликолевой основы для аэрозольные препаратов и эмульсий /Д.К.Кулеш, А.Г.Башура, Ю.А.Кошелев и др. //Там же, C.II9-I20,

36. К вопросу упаковки аэрозольных препаратов (О.Ф.Трухачев, Г.С.Башура, Ю.А.Кошелев и др./ Там же. С.122-123,

37. Изучение кодлоидно-мицелглярных свойств блоксополимероа сиси доз этилена и пропилена /А.Г.Башура, А.Я.Яреичук, Д.Н.Ку-леш, Ю.А.Кошелев/ Там же. C.I29-I30.

38. Основные проблемы производства аэрозольных препаратов и . мероприятия по их решению /Г.С.Башура, Л.В.Севенко,

0.Й.Трухачев, Ю.А.Кошелев/ Научно-техн.инф.сб.статей "Передовой опыт произв.- в иед„промышл." - M.I99I. - В.4. -

- С,20-23.

39. Разработка и исследование шампуней для лечения себореи,

1. Реологические свойства растворов полимеров /Г.С.Башура, Н.А.Ляпунов, В.И.Мнушко, А.Г.Башура, В.С.Казакова, Ю.А.Кошелев/ Там же, 1991. В,5. - С.30-34.

40. Рязработка и исследование нампуней для лечения себореи.

• 2, Реологические и пенообразуюдие свойства растворов полимеров и ПАВ /Они же/ Там же, 1991. - В.6. - С. 16-20.

41. О "новых" вспомогательных веществах и некоторых лекарственных формах /Г.С.Башура, Н.А.Ляпунов, Ю.А.Кошелев и др./. Тез. докл.Науч.-практ.конф. "Состояние и перспективы развития фармации в Сибири и на Дальнем Востоке". Томск,1991,

С.35-36.

42. Озоновая тревога и аэрозоли /Г.С.Башура, И.Г.Зайцева, А.Г.Башура, Ю.А.Кошелев/ Фармац.журн. - 1991. » 6. С.15-17.

43. Способ получения облепихового масла, из кот облепихи и устройство для его осуществления /Андронов В.А., Зезельсан-A.B., Кошелев Ю.А., Агеева Л.Д., Елфимов A.A. /А.с.1367472.

44. Смеситель-грпнулятор. Лохлов В.А., Ярошенко И.А,, Коше-

лев Ю.А. и др./ A.c. 1457982.

45. Установка для получения пленочного продукта. /Хохлов В.А., Кошелев Ю.А., Ярошенко И.А, и др./ A.c. 1423453. Опубл.

15 октября 1988. Бюл. № 19.

46. Пути увеличения производства облепихового сырая и повышения эффективности его использования. /Кошелев Ю.А., Агеева Л„Д., Попов В.А./ Новосибирск, СО АН СССР. Тезисы, докл.Всесоюзн. конф. "Исследование облепихи и облепихового масла", IS87.

47. Средство для защиты кожи рук, /Танков ЮЛ., Буланова В.И., Кошелев Ю.А., Агеева Л.Д./ A.c. 1637070. Опубл.15 мая 1988. Бюл. № 17. '

48. Средство для ухода за полостью рта. /Лиштван И.И,, Шеремет Л.С., Домедович Е.Ф., Копелев ¡O.A./ Положительное решение от'29.05.91 по заявке № 4825777/14 от 14.05.89.

49. К вопросу о стандартизации облепихового масла, /Кукина Т.П., Кошелев Ю.А., Агеева Л.Д., Ралдугин В.А., Пентегова В.А./ Иэд-во "Наука", - Новосибирск, сб."Новое в биологии, химии

и фармакологии облепихи", 1991,

50. 0 некоторых проблемах промышленной переработки облепихи,. /Агеева Л.Д./ Том же. .

5Ii Защитный крем. /Файнциммер Ф.З., Коиелев Ю.А., Попов В.А., Савельева Э.П./ Положительное решение по заявке № 4472701 от 14.04.88.

52, Средство для ухода за полостью рта. /Яитван И.И,, Бусло-вич С.Ю., Даревский В.И., Долидович Е.Ф., перемет A.C.,

Прохоров Г.М., Каган H.A., Назаров Т.А., Кошелев ¡O.A., Агеева Л .Д., Рахубо Т.А./ Положительное решение по заявке № 4825777/14 (054100) от 03.05.89.

53. A.c. № II88947 СССР. А 61 К 35/78 "Способ получения суммы

. фенояьных соединений, обладающих противовирусной активностью /Фадеева И.И., Еичикпнова С.А., Копелев Ю.А., Щавлинский A.C. и др./ Заявлено 13.01.1983 г, (Не подлежит публикации).

54. Кошелев й.А., Агеева Л.Д. //Биология, химия и фармакология

облепихи. - Новосибирск: Наука. Сиб.отд.-ние.1983. - С.85-88

55. Кошедев Ю.А., Агеева Л.Д. //Новое в биологии, химии и фармакологии облепихи. - Новосибирск: Наука Сибирское отд-ние

¿S£>C?S7i? ¿As • Ф ¿¿АтГа-^л . УР

1991 г. - C.I6I-I66.