Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармакологическое изучение комплексного препарата облепихового масла, витамина U и магния оксида на моделях язвенного поражения желудка
- Ученая степень
- кандидата фармацевтических наук
- ВАК РФ
- 14.00.25
Автореферат диссертации по медицине на тему Фармакологическое изучение комплексного препарата облепихового масла, витамина U и магния оксида на моделях язвенного поражения желудка
НА ПРАВАХ РУКОПИСИ
АЛИЕВА МАДИНА УСАМОВНА
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ КОМПЛЕКСНОГО ПРЕПАРАТА ОБЛЕПИХОВОГО МАСЛА, ВИТАМИНА и И МАГНИЯ ОКСИДА НА МОДЕЛЯХ ЯЗВЕННОГО ПОРАЖЕНИЯ ЖЕЛУДКА
14.00.25 -ФАРМАКОЛОГИЯ, КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
АВТОРЕФЕРАТ ДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ КАНДИДАТА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ НАУК
ПЯТИГОРСК 2005
РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ГОСУДАРСТВЕННОМ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОМ УЧРЕЖДЕНИИ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ "ПЯТИГОРСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ АКАДЕМИЯ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНСТВА ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ"
Научный руково- доктор медицинских наук,
дитель профессор ИВАШЕВ Михаил Николаевич
Официальные доктор фармацевтических наук,
оппоненты профессор ЧЕЛОМБИТЬКО Вячеслав Александрович
докюр медицинских наук,
профессор ПОКРОВСКИЙ Михаил Владимирович Ведущая органи- ГОУ ВПО Пермская государственная фармацевтиче-зация екая академия, г. Пермь
Защита состоится 0$ 2005 г. в $ часов
на заседании диссертационного совета Д 208.069.01 при Пятигорской государственной фармацевтической академии (357532, г. Пятигорск, пр. Калинина, 11).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пятигорской государственной фармацевтической академии.
Автореферат разослан "/¿Р"_2005г.
Ученый секретарь диссертационного совета Доктор фармацевтических наук, профессор
Е.В.Компанцева
//т
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ
Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки - хроническое полиэтиологическое заболевание, занимает ведущее место в различных возрастных группах населения. Важными этиологическими факторами являются стресс, нарушение нормального эндоэкологического баланса, потребление лекарственных препаратов (противовоспалительных, транквилизирующих, антибактериальных, антигистаминных и др.), побочным эффектом которых является ульцерогенез, снижение адаптационных возможностей человеческого организма, несбалансированное питание.
Все эти интегральные факторы способствуют тому, что в нашей стране язвенно-эрозивное поражение желудка и 12-перстной кишки, как в виде самостоятельного заболевания, так и сопутствующего затрагивает все слои населения - от педиатрических пациентов до гериатрических больных. Именно поэтому в фармакотерапии язвенно-эрозивного поражения желудочно-кишечного тракта большое значение придается средствам, повышающим резистентность и регенеративную способность слизистой оболочки.
Хроническое течение обусловливает необходимость длительного применения лекарственных средств. Больные подвергаются три- и квадротерапии синтетическими лекарственными препаратами, что создаёт проблемы переносимости.
взаимодействия, противопоказаний. Поэтому остаётся актуальной разработка лекарственных средств растительного состава во избежание побочных токсических эффектов.
В связи с появлением новых методов выделения и анализа, многие лекарственные растения, уже давно используемые в медицине, вновь привлекли внимание ученых. Одним из таких растений является облепиха. Облепиховое масло издавна широко использовалось в медицинской практике в качестве противоязвенного и ранозаживляющего средства. Наличие большого количества биологически активных компонентов, обеспечивающих эпителизацию тканей, обширная сырьевая база растения, обеспечивают перспективность применения облепихового масла как в виде moho-, так и комбинированного средства.
Применение облепихи в комбинации с синтетическими компонентами - метилметионина сульфонием (витамин U) и магния оксидом еще не подвергалось исследованию. На состав, разработанный на ЗАО «Алтайвитамины» в г. Бийске (Россия) совместно с учеными Пятигорской государственной фармацевтической академии под руководством профессора E.H. Вергейчика получен патент. Актуальность исследований связана с необходимостью создания отечественных лекарственных средств, обладающих антиульцерогенной активностью природного и комбинированного происхождения.
Цель работы
Изучить влияние комплекса облепихового масла с витамином U и магния оксидом на ульцерогенез, воспаление и
регенерацию в эксперименте.
Задачи исследования
1. Определить степень безопасности применения комплекса
облепихового масла с витамином U и магния оксидом.
2. Изучить влияние комплекса облепихового масла с витамином U и магния оксидом на процесс язвообразования желудка, in vivo;
3. Определить влияние комплекса облепихового масла с витамином U и магния оксидом на тонус кишечника крыс.
4. Установить влияние комплекса облепихового масла с витамином U и магния оксидом на количество и характер секреции желудка.
5. Изучить влияние комплекса облепихового масла с витамином U и магния оксидом на стабильность мембран, воспалительный и ранозаживляющий процесс.
6. Изучить влияние комплекса облепихового масла с витамином U и магния оксидом на течение репаративного процесса в сравнении с препаратами синтетического и растительного происхождения.
7. Определить накопление исследуемого комплекса облепихового масла с витамином U и магния оксидом в зоне воспаления радиодиагностическим методом.
Научная новизна
Впервые изучены токсические свойства, раздражающее
действие комплекса облепихового масла с витамином и и магния оксидом в условиях острого и субхронического эксперимента. Установлено, что изученный комплекс не оказывает раздражающего и токсического (ЛД-50 больше 5000мг/кг) эффектов.
Впервые изучены специфические свойства на модели стероидно - этаноловой язвы желудка, острого воспаления, ацетилхолинового и гистаминового спазма кишечника, в сравнении с официнальными препаратами. Комплекс облепихового масла с витамином и и магния оксидом оказывает антиульцерогенное действие. Этот эффект достоверно выше в сравнении с действием облепихового масла и витамина и.
Впервые с использованием прямой радиометрии показано, что комплекс облепихового масла с витамином и и магния оксидом накапливается в очаге воспаления.
Практическая значимость результатов исследования
Проведенные фармакологические исследования позволили установить антиульцерогенное, противовоспалительное, регенеративное, спазмолитическое действие комплекса облепихового масла с витамином и и магния оксидом без изменения количества желудочной секреции, антиоксидантный и мембраностабилизирующий механизм действия. Установлена
фиксация комплекса в очаге воспаления. Полученные результаты свидетельствуют о перспективности изученного комплекса облепихового масла с витамином и и магния оксидом, о возможности использования в медицинской практике и о целесообразности его клинического исследования и промышленного выпуска.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты теоретических и практических исследований оформлены в виде отчетов об общетоксическом действии и специфической активности и отправлены в ЗАО «Алтайви-тамины» от которого, получено письмо исходящий № 26/0404 от 10 сентября 2004 года о включении представленных материалов, и созданного на основании этих исследований лекарственного препарата «Гастробиол», в план освоения новых видов продукции в 2005 году. Апробация работы
Результаты работы докладывались и обсуждались на Всероссийском конгрессе "Человек и лекарство" (2004 г., г.Москва); на 58-59 Региональных конференциях по фармации, фармакологии и подготовке кадров (2003-2004 гг., г.Пятигорск); на 6-8 Региональных конференциях ассоциации медицинских центров ЮНЕСКО Юга России (2002-2004 гг., г. Ессентуки).
По теме диссертации опубликовано 7 работ.
Положения, выносимые на защиту
Результаты исследований по применению комплекса облепихового масла с витамином и и магния оксидом при экспериментальных патологических процессах.
- комплекс облепихового масла с витамином и и магния оксидом не обладает раздражающим и общетоксическим действием;
- комплекс облепихового масла с витамином и и магния оксидом оказал антиульцерогенный эффект;
- доказано наличие противовоспалительной и репаративной активности комплекса облепихового масла с витамином и и магния оксидом.
Связь задач исследований с проблемным планом фармацевтических наук
Диссертационная работа выполнена в Пятигорской государственной фармацевтической академии, (г. Пятигорск), в Чеченском государственном университете (г. Грозный), в отделе фармакологии Пущинского филиала института биоогра-нической химии (г. Москва), в РНПКЦ МЗиСР РФ (г. Москва) в рамках проблемы "Фармакология" МНС 45 РАМН и в соответствии с планом научно-исследовательских работ Пятигорской государственной фармацевтической академии.
Структура и объем диссертации
Материал диссертации изложен с использованием стандартного текста на 120 страницах компьютерного набора, иллюстрирован 11 рисунками. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, результатов исследований, заключения, выводов и списка литературы. Список литературы содержит 127 источника, в т. ч. 34 иностранных.
ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Для установления характера и выраженности повреждающего действия и оценки безопасности комплекса облепи-хового масла с витамином U и Mai ния оксидом, фармакологические исследования целесообразно было начать с изучения общетоксического действия: раздражающего действия, острой и субхронической токсичности: раздражающую активность in situ на куриных эмбрионах Leggron, in vivo на морских свинках Guinea pigs, m 850-900г. Острую токсичность изучали in vivo на неимбредных мышах m 20±2г, собаках ш 15±2кг, крысах Wistar, m210±10r. Общетоксическое действие изучали на крысах, собаках. Изучение специфического действия проводили в условиях эксперимента in vivo моделированием патологических состояний экспериментальных животных (крысы, мыши, собаки), in situ на изолированном кишечнике крыс. Животные выращены в питомнике
РКНПК МЗиСР РФ (г.Москва), филиале НИИ биоорганической химии (г. Пущино), ПятГФА, (г. Пятигорск), содержались на стандартном режиме вивария: температура окружающего воздуха 22±2 °С, 12-часовой синхронизированный световой режим, комбинированный корм и вода ad libitum
Изучали влияние комплекса облепихового масла с витамином U и магния оксидом на некоторые биохимические показатели. Антиульцерогенное действие комплекса облепихового масла с витамином U и магния оксидом изучали на модели стероидно-этаноловой, стрессорной и гистаминовой язвы желудка. Репаративную активность определяли на модели острого пролиферативного воспаления, ожогового повреждения кожи крыс контактным методом. Спазмолитическое действие изучали in situ на изолированном кишечнике крыс индукцией спазма гистамином и ацетилхолином. Влияние на характер и количество секреции желудка изучали лигирова-нием привратника собак. Проводили радиологическое исследование с использованием радиоизотопных препаратов ""Тс, для чего модель имплантации инородного тела, интегрировали с прямой радиометрией крыс. Статистическую обработку опытов проводили с использованием t-критерия Стьюдента для независимых рядов. Изменение исследуемых показателей считали статистически значимыми при р< 0,05.
Расчёты результатов исследований проводились в пакете компьютерной программы Microsoft Excel 2000.
и
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Проведенные исследования свидетельствуют, что комплекс облепихового масла с витамином U и магния оксидом относится к слабым раздражителям по Hodge и Sterner и по классификации К.К. Сидорова может быть отнесен к практически нетоксичным препаратам, LD50 > 5000 мг/кг. Изученный комплекс, как при однократном, так и при длительном применении, не оказал общетоксического действия на органы и ткани морских свинок, мышей, крыс и собак. При длительном введении исследуемого комплекса облепихового масла с витамином U и магния оксидом в условиях субхронического эксперимента биохимические показатели крови, гистоморфо-логические показатели органов и тканей не имели значимых различий с контрольной группой и группой сравнения (обле-пиховое масло), что указывает на безопасность курсового применения комплекса облепихового масла с витамином U и магния оксидом у белых крыс.
Антиульцерогенное действие комплекса облепихового масла с витамином U и магния оксидом на модели стероид-но-этаноловой, гистаминовой и стрессорной язвы желудка крыс оценивали по общему количеству язв и их средней площади, количеству язв и их площади по отделам желудка. Измерение размеров и площади язв производили с точностью до 0,01мм, с помощью компьютерной программы Intel(R)
Play(tm) QX3(tm) Computer Microscope (цифровое фотографирование). См.рис!.
Ринг«!М)-Ло|гка яомпозиция-«-и-»Мд тзбл.метилурацила сблепиховос масло
РИСУНОК 1 - СРЕДНЯЯ ПЛОЩАДЬ ЯЗВЕННО-ЭРОЗИВНЫХ ОБРАЗОВАНИЙ ПО ОТДЕЛАМ ЖЕЛУДКА (мм2)
Исследуемый комплекс облепихового масла с витамином и и магния оксидом объединил в себе положительные стороны влияния на саногенез язвенной болезни желудка, значительно снижая процесс язвообразования как в фундальном, так и, особенно, в пилорическом отделе желудка. Слизистая оболочка желудка животных, получивших исследуемый комплекс, была слегка окрашена в оранжевый цвет, что обеспечивалось суммой каротиноидов, присутствующих в комплексе облепихового масла с витамином II и магния оксидом.
Данные приведены в таблице 1.
Таблица 1 - СРЕДНЯЯ ПЛОЩАДЬ ЯЗВЕННО-ЭРОЗИВНЫХ ОБРАЗОВАНИЙ НА ВЕСЬ ЖЕЛУДОК (ММ2)
показатели Группы животных М±ш Р. Р: %
Животные, получившие раствор Рингера-Локка, п=8 8,9±1,9 100
Животные, получившие комплекс облепихового масла с витамином и и магния оксидом, п=8 1,4+0,02 <0,001 <0,01 15,7
Животные, получившие облепиховое масло, п=8 5,9±0,64 <0,05 66,3
Животные, получившие метилурацил, п=8 5,8+1,43 <0,05 73,4
Рингера-Локка композиция-HJ+Mg placebo облепиховое масло
РИСУНОК 2 - ВЛИЯНИЕ КОМПЛЕКСА ОБЛЕПИХОВОГО МАСЛА С ВИТАМИНОМ U И МАГНИЯ ОКСИДОМ НА СЕКРЕЦИЮ ЖЕЛУДКА СОБАК ПО SHAY Н. РИНГЕРА-ЛОККА, 2. ИССЛЕДУЕМЫЙ КОМПЛЕКС, 3. ЛИОФИЛИЗАТ-РЬАСЕВО, 4. ОБЛЕПИХОВОЕ МАСЛО.
В результате изучения влияния комплекса облепихового масла с витамином U и магния оксидом на желудочную секрецию HCI и степень повреждения слизистой оболочки желудка на модели 7-ми часового лигирования привратника желудка по Shay Н. установлено, что изучаемый комплекс обладает гастропротективной активностью (см. рис. 2).
Учитывая полученные данные, можно предположить, что
гастропротективный эффект изучаемого комплекса связан со стимуляцией метаболических процессов в слизистой оболочке желудка, возможно, с активацией "местных" защитных механизмов (стимуляция секреции слизи и синтеза простаг-ландинов, улучшение микроциркуляции) без снижения секреции.
1 о а
в о
в о
7 О
в О
5 0
4 О
Э О
2 О
1 О О 9 О 8 О 7 О 6 О 5 О 4 О 3 О 2 О 1 О О
X
. ВВЕДЕНИЕ СУБСТАНЦИИ
-•ч
/..... I
Л \
А
ВВЕДЕНИЕ АЦЕТИЛХОЛИНА
ВВЕДЕНИЕ СУБСТАНЦИИ
ВВЕДЕНИЕ ГИСТАМИНА
РИСУНОК 3 - ВЛИЯНИЕ КОМПЛЕКСА НА ТОНУС ГЛАДКОЙ МУСКУЛАТУРЫ КИШКИ
Комплекс облепихового масла, магния оксида и витамина и снимает спазмы, индуцированные ацетилхолином и гиста-мином, поэтому применение комплекса данного состава целесообразно при состояниях, сопровождающихся гипертонусом
гладкой мускулатуры кишечника (см.рис.З).
Введение комплекса облепихового масла понижало экс-судативное и пролиферативное воспаление. Синтетический лекарственный препарат - индометацин на стадию экссуда-тивного воспаления влиял значительно в большей степени, чем полученный комплекс облепихового масла с витамином и и магния оксидом. Однако, на стадию пролиферации, в ходе которой происходит формирование утраченных и восстановление поврежденных клеток, наиболее благоприятное влияние оказал именно комплекс облепихового масла с витамином и и оксидом магния. Это может оказать терапевтический эффект на репарацию раневой поверхности при длительном применении, что важно при лекарственном обеспечении такого хронического заболевания, как язва желудка и 12-перстной кишки. Установлено, что изучаемый комплекс облепихового масла с витамином и и магния оксидом обладает менее выраженным противовоспалительным действием в сравнении с индометацином (см.табл.2). Полученные результаты показали возможность применения комплекса облепихового масла с витамином и и магния оксидом в течение длительного времени в качестве лечебного и профилактического средства при язвенной болезни и воспалении, происходящих в слизистой желудка и кишечника.
Таблица 2 - ИЗУЧЕНИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ
показатели Экссудация, мг Пролиферация, мг
группы ЖИВОТНЫХ М±т Р1 Рг % М±т Р1 Р2 %
Животные, получившие физиологический раствор (контроль), п = 10 83,8±8,2 100,0 37,4±3,8 100,0
Животные, получившие комплекс облепихового масла, вит!! и магния оксид №=10 64,3±5,2 <0,05 >0,05 71,6 23,3±3,31 <0,05 >0,05 62,3
1 Животные, получившие таблетки ниаометгацина | (РЬагтасЫш), п = 10_ 48,5±2,6 <0,05 57,9 23,0±1,5 <0,05 61,5
п - количество животных; Р1 - с контрлем; Р2- с индометацином.
Поскольку язвенная болезнь - это повреждение эпителиального слоя, с последующим развитием воспалительного процесса, мы изучили влияние комплекса облепихового масла с витамином и и магния оксид на процессы репаративной регенерации. Результаты представлены в таблице 3.
Таблица 3 - ВЛИЯНИЕ КОМПЛЕКСА НА ПРОЦЕСС ЗАЖИВЛЕНИЯ ОЖОГОВОЙ РАНЫ
^-\Г<оказатели Площадь раны в весовых единицах, г
2£ сутки 8® сутки
Животных М±ш Р % М±ш Р %
Животные, получившие физраствор, (контроль) п-10 Животные, 0,52±0,021 0,45±0,046 Р, 100,0 86,5 • 0,341±0,01 0,14±0,035 Р^.01 100,0 41,2
получившие комплекс, п=10 >0,05 Р2<0,05 Р2<0,05
Животные, полу-
чившие таблетки метилурацила, п=10 0,37±0,029 Рк0,05 71,2 0,19±0,017 Р1<0,01 55,9
Примечание: п - количество животных; Р1 - вероятность различия к контрольным животным; Р2 - вероятность различия к животным, получившим таблетки метилурацила.
Комплекс облепихового масла с витамином и и магния оксидом понижал уровень перекисного окисления липидов. Это свидетельствует об антиоксидантном действии. Наибольшую активность в плане влияния на проницаемость мембран регистрировали при курсовом применении, что указывает на антиоксидантный эффект при длительном применении изучаемого комплекса облепихового масла с витамином и и магния оксидом (см.табл.4).
Таблица 4 - ВЛИЯНИЕ КОМПЛЕКСА ОБЛЕПИХОВОГО МАСЛА С ВИТАМИНОМ и И МАГНИЯ ОКСИДОМ НА СТЕПЕНЬ ГЕМОЛИЗА ЭРИТРОЦИТОВ( % ) N = 6.
Группы животных Степень гемолиза Р %
КОМПЛЕКС облепихового масла однократно 56,65 <0,05 65,71
КОМПЛЕКС облепихового масла длительно 45,63 <0,05 52,93
Тетрахлорметан, (контроль) 86,2 100
Примечание: Р -показатель достоверности к контрольным животным;
Модель имплантации инородного тела, интегрированная с прямой радиометрией, позволила изучить накопление исследуемого комплекса облепихового масла с витамином и и магния оксидом в зоне воспалительного процесса, получить количественные и динамические характеристики. Критериями выраженности воспалительной реакции служили временной фактор и степень ее проявления. Радиологическим методом было показано, что накопление исследуемого комплекса в воспаленной фиброзной капсуле достоверно превышало та-
ковую в нормальной ткани (см.табл.5).
Таблица 5 - РЕЗУЛЬТАТЫ ПРЯМОЙ РАДИОМЕТРИИ ОЧАГА ВОСПАЛЕНИЯ НА МОДЕЛИ АСЕПТИЧЕСКОГО ВОСПАЛЕНИЯ (В КАЖДОЙ СЕРИЛИ - 8 ЖИВОТНЫХ)
Показатели Группы Животных Излучение воспаленной ткани Излучение нормальной ткани
Фон Ед. Ед./г. ткани Фон Ед. Ед./г. ткани
Контроль 35,5 115,5 0,45 73,5 128 0,29
Комплекс облепихи витамина и, магния оксида (24 мг/кг) 52* 128* 0,68* 64 113 0,21
Лиофилизат облепихового масла 32 115 0,56 30 81 0,34
Облепиховое масло 38 116 0,49 74 140 0,42
Таблетки индометацкна 36 52 0,12 36 43 0,1
Примечание: * - Р < 0.05;
Полученные данные свидетельствуют о фиксации комплекса облепихового масла с витамином и и магния оксидом и его действии только в очаге воспаления, вследствие чего побочные эффекты на остальные органы и ткани будут проявляться в гораздо меньшей степени.
Результаты, полученные экспериментально, обосновывают возможность применения исследованного нами комплекса в качестве лекарственного средства при язвенном поражении желудочно-кишечного тракта, воспалительных процессах и кишечных спазмах. В нем удачно сочетаются анти-ульцерогенный, противовоспалительный эффект, спазмолитическое действие и стимуляция регенеративных процессов, а также выявлена низкая токсичность исследованного комплекса.
ВЫВОДЫ
1. Установлено, что комплекс облепихового масла с витамином U и магния оксидом не обладает острой (класс практически нетоксичных веществ) и подострой токсичностью, не раздражает слизистые оболочки in situ, in vivo.
2. Экспериментально доказано выраженное анхиульцероген-ное действие на слизистой желудка комплекса облепихового масла с витамином U и магния оксидом.
3. Выявлен достоверный спазмолитический эффект комплекса облепихового масла с витамином U и магния оксидом на тонус кишечника крыс in situ.
4. Доказано, что гастропротективный эффект изучаемого комплекса связан со стимуляцией метаболических процессов в слизистой оболочке желудка in vivo.
5. Установлены антиоксидантный и противовоспалительный эффекты комплекса облепихового масла с витамином U и магния оксидом.
6. Установлено, что исследуемый комплекс повышает регенерацию слизистой оболочки желудка и ее резистентность к факторам агрессии, превосходящих по регенеративному компоненту синтетическое средство - метилурацил и средство растительного происхождения - облепиховое масло.
7. При прямой радиометрии было показано, что исследуемый комплекс облепихового масла с витамином U и магния оксидом фиксируется только в очаге воспаления.
Основные публикации по теме работы
1. Сергиенко, A.B. Влияние витаминной растительной композиции на течение язвенного процесса в эксперименте / A.B. Сергиенко, М.У. Алиева, М.Н. Ивашев // Экология и здоровье: Сб. науч. тр. - Ессентуки: Ассоциация мед.центров ЮНЕСКО, 2002. - Вып.6. - С. 135-140.
2. Алиева, М.У. Влияние витаминной растительной композиции на течение язвенного процесса в эксперименте / М.У. Алиева // Экология и здоровье: Сб. науч. тр. - Ессентуки: Ассоциация мед.центров ЮНЕСКО, 2002. - Вып.6. - С. 153-157.
3. Сергиенко, A.B. Поиск лекарственных средств, оказывающих ингибирующее влияние на ульцерогенез различной этиологии / A.B. Сергиенко, М.У. Алиева., М.Н. Ивашев // Регион, конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров (58;2003; Пятигорск): Материалы...-Пятигорск: ПятГФА, 2003.- С. 372.
4. Алиева, М.У. Антиульцерогенная активность комплекса облепихового масла с витамином U и магнием / М.У. Алиева, Н.В. Анищенко, A.B. Сергиенко // Экология и здоровье: Сборник научных трудов - Ессентуки: Ассоциация мед.центров ЮНЕСКО, 2003. - Вып.7. - С. 142-151.
5. Алиева, М.У. Изучение витаминной растительной композиции как репаративного средства / М.У. Алиева, Н.В. Ани-щенко, A.B. Сергиенко // Регион, конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров (59;2004; Пятигорск): Материалы.. .-Пятигорск: ПятГФА, 2004. - С. 241-242.
6. Ивашев, М.Н. Фармакологическое изучение отечественных цитопротекторных препаратов / М.Н. Ивашев, A.B. Сергиенко, М.У. Алиева, Салман Махмуд Али // Человек и лекарство: Тез. докл. Рос. нац. конгр. (11; 19-23 апр.2004г.-Москва). - М.: ГЭОТАР, "Медицина", 2004.-С. 790.
7. Алиева. М.У. Изучение действия препаратов облепихового масла в очаге воспаления / М.У. Алиева // Экология и здоровье: Сборник научных трудов - Ессентуки: Ассоциация мед.центров ЮНЕСКО, 2004. - Вып.8. - С.166-172.
АЛИЕВА МАДИНА УСАМОВНА
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ КОМПЛЕКСНОГО ПРЕПАРАТА ОБЛЕПИХОВОГО МАСЛА, ВИТАМИНА и И МАГНИЯ ОКСИДА НА МОДЕЛЯХ ЯЗВЕННОГО ПОРАЖЕНИЯ ЖЕЛУДКА
Подписано в печать 16.08.2005 г. Формат 60 х 84/16. Бумага книжно-журнальная. Печать ротапринтная. Усл. печ. л. 1,0. Уч.-изд. л. 1,0.
ГОУ ВПО Пятигорская государственная фармацевтическая академия. 357532 г. Пятигорск, пр. Калинина, 11. Ротапринт ПятГФА.
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук
Тираж 100 экз. Заказ №.
p148U
РНБ Русский фонд
2006-4 11886
Оглавление диссертации Алиева, Мадина Усамовна :: 2005 :: Пятигорск
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ
АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЙ
Цель работы
Задачи исследования
Основные положения, выносимые на защиту
Научная новизна работы
Практическая значимость результатов исследованияЮ Внедрение результатов исследования в практику 10 Связь задач исследований с проблемным планом фармацевтических наук
Объем и структура диссертации
Апробация и публикация результатов исследования
ГЛАВА 1. ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ФАРМАКОТЕРАПИИ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ ЖЕЛУДКА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ГЕНЕЗЕ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ ЖЕЛУДКА
ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ГАСТРОПРОТЕКТИВНОЙ
ФАРМАКОТЕРАПИИ
Обзор противоязвенных средств
Масло облепихи при язвенной болезни: эффективность и механизм действия*
Фармакология S-метилметионина (витамина U) 26 Фармакологическая характеристика магния оксида
ПЕРСПЕКТИВЫ СОЗДАНИЯ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ТЕРАПИИ
ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ ЖЕЛУДКА И 12-ПЕРСТНОЙ КИШКИ
Определение фармакотерапевтической эффективности комплексного препарата облепихового масла с магния оксидом и витамином U
Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Алиева, Мадина Усамовна, автореферат
АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЙ
Язвенная болезнь желудка и 12-ти перстной кишки - хроническое полиэтиологическое заболевание, занимает ведущее место в различных возрастных группах населения. Одним из важных этиологических факторов язвенной болезни желудка и 12- перстной кишки является стресс.
По данным ВОЗ 85% жителей крупных городов из-за большого количества стрессовых ситуаций применяют седативные и транквилизирующие препараты, одним из побочных эффектов которых является снижение резистентности слизистой оболочки ЖКТ [43]. При длительной терапии хронических процессов в большинстве случаев предпочтение отдается препаратам растительного происхождения: они обладают достаточной терапевтической широтой, влиянием на биологические процессы организма с минимальными токсическими эффектами [65]. Поэтому, назрела необходимость в создании комплексных лекарственных препаратов отечественного производства, которые затрагивали бы все звенья данного патологического процесса (язвенного поражения слизистой желудка и 12-перстной кишки) и при этом комфортных в применении и доступных экономически. Таким требованиям отвечает комплекс, содержащий облепиховое масло, витамин U и магния оксида. Субстанция представляет собой порошок желто-оранжевого цвета, содержащий смесь каротиноидов, других биологически активных веществ, содержащихся в облепиховом масле, витамина U и магния оксида, разработанного в г.Бийске (Россия) совместно с учеными Пятигорской государственной фармацевтической академии под руководством профессора Е.Н. Вергейчика. Состав предназначается для профилактики и лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Актуальность исследований связана с необходимостью создания отечественных средств, обладающих антиульцерогенной активностью природного и комбинированного происхождения.
Цель работы
Изучить влияние комплекса облепихового масла с витамином U и магния оксидом на ульцерогенез, воспаление и регенерацию в эксперименте.
Для достижения цели в работе определены следующие задачи:
Задачи исследования
1. Определить степень безопасности применения комплекса облепихового масла с витамином U и магния оксидом in situ, in vivo.
2. Изучить влияние комплекса облепихового масла с витамином U и магния оксидом на процесс язвообразования желудка, in vivo;
3. Определить влияние комплекса облепихового масла с витамином U и магния оксидом на тонус кишечника крыс in situ.
4. Установить влияние комплекса облепихового масла с витамином U и магния оксидом на количество и характер секреции желудка in vivo.
5. Изучить влияние комплекса облепихового масла с витамином U и магния оксидом на стабильность мембран, воспалительный и ранозажив-ляющий процесс.
6. Изучить влияние комплекса облепихового масла с витамином U и магния оксидом на течение репаративного процесса in vivo в сравнении с препаратами синтетического и растительного происхождения.
7. Определить накопление исследуемого комплекса облепихового масла с витамином U и магния оксидом в зоне воспалительного процесса радиодиагностическим методом.
Основные положения, выносимые на защиту
Фармакологическое обоснование применения комплекса облепихового масла с витамином U и магния оксидом при экспериментальных патологических процессах.
- комплекс облепихового масла с витамином U и магния оксидом не обладает раздражающим действием, относится к классу практически нетоксичных веществ, не вызывает общетоксического действия при однократном и курсовом применении;
- при моделируемой патологии слизистой желудка крыс (стероидная и эта-ноловая язва) комплекс облепихового масла с витамином U и магния оксидом оказал антиульцерогенный эффект;
- доказано наличие противовоспалительной и репаративной активности комплекса облепихового масла с витамином U и магния оксидом на модели острого пролиферативного воспаления, термического повреждения эпителия крыс in vivo, а также спазмолитический эффект действия на модели ацетилхолинового и гистаминового спазма тонкого кишечника крыс in situ;
Научная новизна работы
Впервые изучены токсические свойства, раздражающее действие комплекса облепихового масла с витамином U и магния оксидом в условиях острого и субхронического эксперимента. Установлено, что изученный комплекс не оказывает раздражающего и токсического (ЛД-50 больше 5000мг/кг) эффектов.
Впервые изучены специфические свойства на модели стероидно - этанол овой язвы желудка, острого воспаления, ацетилхолинового и гистаминового спазма кишечника, в сравнении с официнальными препаратами. Комплекс облепихового масла с витамином U и магния оксидом оказывает анти-ульцерогенное действие. Этот эффект достоверно выше в сравнении с действием облепихового масла и витамина U.
Впервые с использованием прямой радиометрии показано, что ком9 плекс облепихового масла с витамином U и магния оксидом накапливается в очаге воспаления.
Практическая значимость результатов исследования
Проведенные фармакологические исследования позволили установить антиульцерогенное, противовоспалительное, регенеративное, спазмолитическое действие комплекса облепихового масла с витамином U и магния оксидом без изменения количества желудочной секреции, антиоксидантный и мембраностабилизирующий механизм действия. Установлена фиксация комплекса в очаге воспаления. Полученные результаты свидетельствуют о перспективности изученного комплекса облепихового масла с витамином U и магния оксидом, о возможности использования в медицинской практике и о целесообразности его клинического исследования и промышленного выпуска.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты теоретических и практических исследований оформлены в виде отчетов об общетоксическом действии и специфической активности и отправлены в ЗАО «Алтайвитамины» от которого, получено письмо исходящий № 26/04-04 от 10 сентября 2004 года о включении представленных материалов, и созданного на основании этих исследований лекарственного препарата «Гастробиол», в план освоения новых видов продукции в 2005 году.
Связь задач исследований с проблемным планом фармацевтических наук
Диссертационная работа выполнена в Пятигорской государственной фармацевтической академиии, (г. Пятигорск), в Чеченском государственном университете (г. Грозный), в отделе фармакологии Пущинского филиала ин~ статута биоогранической химии (г. Москва), в РНПКЦ МЗиСР РФ (г. Москва) в рамках проблемы "Фармакология" МНС 45 РАМН и в соответствии с планом научно-исследовательских работ Пятигорской государственной фармацевтической академии. Номер государственной регистрации темы работы 01200312721.
Объем и структура диссертации v
Материал диссертации изложен на 120 страницах текста компьютерного набора, иллюстрирован 40 таблицами и 11 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, заключения, общих выводов, списка литературы - 127 источников, который включает библиографические данные о 93 отечественных и 34 зарубежных авторов.
Заключение диссертационного исследования на тему "Фармакологическое изучение комплексного препарата облепихового масла, витамина U и магния оксида на моделях язвенного поражения желудка"
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ
1. Установлено, что комплекс облепихового масла с витамином U и магния оксидом не обладает острой (класс практически нетоксичных веществ) и подострой токсичностью, не раздражает слизистые оболочки in situ, in vivo.
2. Экспериментально доказано выраженное антиульцерогенное действие на слизистой желудка комплекса облепихового масла с витамином U и магния оксидом.
3. Выявлен достоверный спазмолитический эффект комплекса облепихового масла с витамином U и магния оксидом на тонус кишечника крыс in situ.
4. Доказано, что гастропротективный эффект изучаемого комплекса связан со стимуляцией метаболических процессов в слизистой оболочке желудка in vivo.
5. Установлены антиоксидантный и противовоспалительный эффекты комплекса облепихового масла с витамином U и магния оксидом.
6. Установлено, что исследуемый комплекс повышает регенерацию слизистой оболочки желудка и ее резистентность к факторам агрессии, превосходящих по регенеративному компоненту синтетическое средство - метилурацил и средство растительного происхождения - облепиховое масло.
7. При прямой радиометрии было показано, что исследуемый комплекс облепихового масла с витамином U и магния оксидом фиксируется только в очаге воспаления.
ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ
При длительной терапии хронических процессов в большинстве случаев предпочтение отдается препаратам растительного происхождения: они обладают достаточной терапевтической широтой, влиянием на биологические процессы организма с минимальными токсическими эффектами. Актуальность исследований связана с необходимостью производства отечественных препаратов, для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта, обладающих противоязвенной активностью природного происхождения: язвенное поражение желудка и кишечника, кишечные спазмы и воспаления слизистой оболочки кишечника различной этиологии.
Это послужило основанием для исследования витаминного комплекса, содержащего сумму каротиноидов облепихового масла с витамином U и магния оксидом, и проведения исследований репаративной активности нового состава витаминного комплекса. Комплекс представляет собой порошок желто-оранжевого цвета, содержащий сумму каротиноидов, других биологически активных веществ, содержащихся в облепиховом масле, витамине U и магния оксида. Комплекс облепихового масла, витамина U и магния оксида может использоваться для профилактики и лечения эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки.
Фармакологический эксперимент проведен на мышах, крысах, морских свинках, собаках. Результаты эксперимента фиксировали при использовании цифрового фото на основе компьютерной программы Intel(R) Play(tm) QX3(tm) Computer Microscope. Статистическую обработку опытов проводили с использованием t-критерия Стьюдента для независимых рядов в пакете компьютерной программы MS Excel 2000.
В качестве препаратов сравнения использовали официнальные препараты - метилурацил в таблетках и облепиховое масло жидкое; в части экспериментов препаратом сравнения был индометацин. Метилурацил применяли из
102 расчета 20 мг/кг, для соблюдения установленной дозировки которого использовали коэффициент межвидового переноса доз, готовили разведение в дистиллированной воде и вводили животным. В качестве контроля использовали физиологический раствор или раствор Рингера-Локка, которые вводили животным в эквивалентном объеме.
Для исследования использовали комплекс витаминов, содержащий извлечение из облепихового масла, витамин U и магния оксида. Способ применения и дозировка которого составляет 150 мг на 70 кг, вводили в виде 0,1% водной взвеси в теплом виде. Запаивали мышей и крыс методом принудительного зондирования в объеме 1 мл на 100г веса тела в теплом (37 °С) виде.
Существенным моментом в оценке перспективности фармпрепаратов является их степень токсичности, наличие побочного действия. Комплекс облепихового масла с витамином U и магнием оксидом по классификации К.К. Сидорова относится к практически нетоксичным веществам, LD50 > 5000 мг/кг, при однократном и длительном применении не оказала общетоксического действия на мышей, крыс и собак. Комплекс облепихового масла с витамином U и магния оксидом относится к слабым раздражителям и не оказывает раздражающего действия на слизистые оболочки млекопитающих. Не обнаружено достоверных различий по токсическому и раздражающему эффекту исследуемого комплекса с зарегистрированным облепиховым маслом жидким. Полученные результаты показали возможность применения нового состава комплекса длительно в качестве лечебного и профилактического средства для фармакотерапии язвенной болезни и воспаления желудка и кишечника. Для исследования репаративной активности витаминного комплекса на слизистую оболочку желудка использовали модель стероидно-этаноловой, стрессорной и гистаминовой язвы желудка у крысы.
Антиульцерогенное действие оценивали по общему количеству язв и их средней площади интегрально и по отделам желудка. Измерение размеров и
103 площади язв производили с точностью до 0,01мм.
В ходе эксперимента установлено, что разработанный комплекс, содержащий сумму каротиноидов из облепихового масла, витамин U и магния оксид, объединил в себе положительные стороны влияния на саногенез язвенной болезни желудка, значительно снижая процесс язвообразования как в фундальном, так и в особенности, в пилорическом отделе желудка на разных моделях патологии слизистой ЖЕСТ. Экспериментальные данные позволяют сделать вывод о том, что комплекс, содержащий сумму каротиноидов, витамин U и магния оксид, способен оказывать выраженное репаративное действие на слизистую оболочку желудка. Исследуемый комплекс можно отнести к группе средств, повышающих регенеративную активность слизистой оболочки желудка и ее резистентность к факторам агрессии. Таким образом, все выше сказанное позволяет сделать вывод о перспективности дальнейших исследований влияния комплекса облепихового масла, витамина U и магния оксида на репаративные процессы и экспериментально обосновать его использование для лечения язвенно-эрозивных поражений слизистой желудка.
Комплекс облепихового масла, витамина U и магния оксида снимает спазмы, вызванные действием ацетилхолина и гистамина, поэтому применение комплекса данного состава целесообразно при состояниях, сопровождающихся повышением тонуса гладкой мускулатуры желудка.
Для дальнейшего определения влияния витаминного комплекса на репарацию эпителия, использовали модель термического повреждения кожи белых крыс. Динамику ожогового повреждения оценивали по площади раны весовым методом. Результаты ожогового повреждения оценивались на 2е и 8е сутки. Значительный ранозаживляющий эффект комплекса облепихового масла, витамина U и магния оксида на модели термического ожога кожи был выражен как в ранние, так и в более поздние сроки. Эффект незначительно уступал действию таблеток метилурацила в ранние сроки (2-е сутки), но в
104 поздние сроки статистически достоверно превосходил действие метилураци-ла. Эти данные свидетельствуют о возможности и целесообразности длительного применения комплекса. Результаты определения противовоспалительной активности на модели асептического воспаления, вызванного имплантированным инородным телом на мышах, свидетельствуют о существенном влиянии комплекса облепихового масла, витамина U и магния оксида на стадию экссудации и стадию пролиферации. При всех своих преимуществах исследуемый комплекс лишен побочных токсических эффектов, присущих синтетическим средствам и перспективен в плане длительного применения.
Данные, полученные в ходе эксперимента, обосновывают возможность применения комплекса облепихового масла, витамина U и магния оксида в качестве лекарственного средства при язвенном поражении ЖКТ, воспалительных процессах и кишечных спазмах. При этом удачно сочетаются анти-ульцерогенный, противовоспалительный эффекты, спазмолитическое действие и стимуляция регенеративных процессов комплекса. Учитывая безвредность комплекса облепихового масла, витамина U и магния оксида можно предположить комфортность и перспективность применения комплекса в виде капсул в клинической практике.
Установлена выраженная противоязвенная активность, стимуляция процесса пролиферации и регенерации тканей, спазмолитическое действие при отсутствии токсичности и раздражения тканей комплекса, содержащего облепиховое масло, витамин U и магния оксид. Полученные результаты показали возможность применения нового состава комплекса в качестве лечебного и профилактического средства для фармакотерапии язвенной болезни и воспаления желудка и кишечника. Предполагаемый механизм действия объясняется составом комплекса: комплекс каротиноидов, токоферолов, витамина С и др. Компоненты облепихового масла обеспечивают влияние на окислитель
105 но-восстановительные процессы в нормальной и поврежденной мембране клетки. Витамин U стимулирует регенеративную функцию и устойчивость слизистой оболочки желудка к факторам агрессии. Ионы магния обладают выраженным спазмолитическим компонентом действия. В интегральном отношении комплекс облепихового масла с витамином U и магния оксидом представляет собой наиболее удачную комбинацию средств растительного и синтетического происхождения. Исследуемый комплекс можно отнести к группе средств, повышающих регенеративную активность слизистой оболочки желудка и ее резистентность к факторам агрессии. При прямой радиометрии было показано, что накопление исследуемого комплекса в воспаленной фиброзной капсуле превышало таковую в нормальной ткани, что свидетельствует о фиксации комплекса и действии его именно в очаге воспаления. Итак, побочные эффекты на остальные органы и ткани будут проявляться в гораздо меньшей степени, чем у нестероидного противовоспалительного препарата. Таким образом, все выше сказанное позволяет сделать вывод о перспективности дальнейших исследований влияния комплекса облепихового масла, витамина U и магния оксида на репаративные процессы и экспериментально обосновать его использование для лечения язвенного поражения желудка.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Алиева, Мадина Усамовна
1. Acid inhibition on the first day of dosing: comparison of four proton pump inhibitors / D. Pantoflickova, G. Dorta, M. Ravic et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. -2003. -Vol. 17, № 12. -P. 1507-1514
2. Acid inhibitory potency of twice a day omeprazole is not affected by eradication of Helicobacter pylori in healthy volunteers / A.B. Thomson, M. Keelan, R. Lastiwka et al. // Helicobacter. -2003. -Vol. 8, № 1. -P. 46-58.
3. Adams, L. Safety Profile of H2-Receptor Antagonists with Special Reference to Nizatidine / L. Adams -Paris, 1992. -12 p.
4. Age-related differences in the pharmacokinetics and pharmacodynamics of lansoprazole / Z. Hussein, G.R. Granneman, D. Mukherjee et al. // Br. J. Clin. Pharmacol. -1993. -Vol. 36, № 5. -P. 391-398.
5. Ataliev AE, The effect of cobavit on glutathione system in patients with bleeding gastroduodenal ulcer / Ataliev AE, Mvlianov AR, Navruzov GD, Inoiatova FKh.// Ross Gastroenterol Zh.- 2001.- Vol 1.- P. 41-45.
6. Becker W. The Contribution of Nuclear Medicineto the Pations with Infection / Becker W // Eur. J. Nucl. Med.- 1995:-№, 224; P. 1195-1211.
7. Davies, B. Physiological parameters in laboratory animals and humans / B. Davies, T.Morris // Pharmaceutical Research. -1993. —Vol.10, №7. -P. 1093-1095.
8. Du Souich, P. Plasma protein binding and pharmacological response / P. DuSouich, J. Verges, S. Erill // Clin. Pharmacokinet. -1993. -Vol.24, № 6. -P. 435-440.
9. Feldman, M. Effects of Helicobacter pylori gastritis on gastric secretion in healthy human beings / M. Feldman, B. Cryer, E. Lee // Am. J. Physiol. Gas-trointest. Liver. Physiol. -1998. -Vol. 277. -G. 1011-1017.
10. Gibaldi, M. Biopharmaceutics and Clinical Pharmacokinetics. / M. Gibaldi. -Philadelphia: Lea&Febiger, 1991. -P. 24-32.
11. Huang, J.Q. Pharmacological and pharmacodynamic essentials of H(2)-receptor antagonists and proton pump inhibitors for the practising physician / J.Q.Huang, R.H. Hunt // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. -2001. -Vol. 15, №3.-P. 355-370.
12. Hunt, R.H. Optimizing acid suppressing for treatment of acid-related disease / R.H. Hunt // Dig. Dis. Sci. -1995. -Vol. 40. -P. 3-7.
13. Mizushima, S. . Mode of stabilization action of non steroid anti - in-flamatory drygs on erytrocyte membrane/ Mizushima, S. Sakai and M.J.Jamaura. // Biochemical. Pharmacology/ Perga nom press, 1970. - Vol. 19-P.227-249.
14. Jiang Q. Gamma-tocopherol, but not alpha-tocopherol, decreases proinflammatory eicosanoids and inflammation damage in rats./Jiang Q, Ames BN. // Faseb J. -2003 . -Vol. 17. N 8. -P. 816-822.
15. Kromer, W. Animal Pharmacology of Reversible Antagonism of the Gastric Acid Pump, Compared to Standard Antisecretory Principles / W. Kromer, S. Postius, R. Riedel // Pharmacology. -2000. -Vol. 60. -P. 179-187.
16. Laurence, D.R. Antyinflamation drugs / Laurence D.R., Bennett P.N. // Clinical Pharmacology. 7ed.,1992.-P. 165-178.
17. Loeb D.S. Ktanagement of gastroduodenopathy associated with use of non-sceroidal anti-inflammatory drugs / Loeb D.S., Ahlquist D.A., Talley N.I. // Mayo Clin. Proc.- 1992.- Vol. 67. P. 354-364.
18. Macheras, P. Biopharmaceutics of Orally Administered Drugs / P. Macheras, C. Reppas, J.B. Dressman -London: Ellis Horwood, 1995. -P. 89-149.
19. Marshall, B.J. Unidentified curved bacilli on gastric epithelium in active chronic gastritis / B.J. Marshall, J.R. Wallen // Lancet. -1983.-Vol.55.-№3.-P.1273-1275.
20. McPhee, S.J. Pathophysiology of Disease. An Introduction into Clinical Medicine. 2nd Ed./ Ed. McPhee SJ. Stramford: Appleton & Lange, 1997. -604p.
21. Meta-analysis: proton pump inhibitor or H2-receptor antagonist for Helicobacter pylori eradication / D.Y. Graham, F. Hammoud, H.M. El-Zimaity et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. -2003. -Vol. 17, № 10. -P. 1229-1236.
22. Midazolam and triazolam biotransformation in mouse and human liver microsomes: Relative Contribution of CYP3A and CYP2C / M.D. Perloff, L.L. von Moltke, M.H. Couret et al. // Pharmacology. -2000. -Vol. 292, № 2. -P. 618-628.
23. Moss, S.F. Helicobacter pylori / S.F. Moss, S. Sood // Curr. Opin. Infect. Dis. -2003. -Vol. 16, № 5. p. 445-451.
24. Nestel, P. I. Nutrients as antioxidants and prooxidants/ Nestel, P. I. // Intern. Sympos. on Drugs Affecting Lipid Metabolism, 12-th: Abstr. — Houston, 1995. —P. 9.
25. Regulation of parietal cell calcium signaling in gastric glands / C. Athmann, N. Zeng, D.R. Scott, G. Sachs // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol. -2000. -Vol. 279. -G. 1048-1058.
26. Results of three placebo-controlled dose-response clinical trials in duodenal ulcer, gastric ulcer and gastroesophageal reflux disease (GERD) / M.L. Could, N.Enas, T J. Humphries, S. Bassion // Dig. Dis. Sci. -1998. -Vol.43. -P. 993-1000.
27. Sabnis, S. Factors influencing the bioavailability of peroral formulations of drugs for dogs / S. Sabnis // Veterinary Research Communications. —1999. -№ 23. -P. 425-447.
28. Serotonin couses acute gastric mucosal injury in rats, probably via 5НТШ receptors / S. Gidner, S. Apaydin, A. Kupeliglu et al. // Int. J. Exp. Pathol. -1995. -Vol. 76. -P. 237-240.
29. Beyong cholesterol. Modification of low density lipoproteins that in-creaseits atherogenity/ Steinberg D.f Parthasarathy S.f Caren Т. E. et al. // N. Engl. J. Med. 1989. - Vol. 320. -P. 915-924. (101)
30. Systematic review: Antacids, H2-receptor antagonists, prokinetics, bismuth and sucralfate therapy for non-ulcer dyspepsia / P. Moayyedi, S. Soo, J. Deeks et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. -2003. -Vol. 17, № 10. -P. 1215-1227.
31. Thompson, J.H. Serotonin and the alimentary tract / J.H. Thompson //
32. Chemical Pathology and Pharmacology. -1971. -Vol. 2. -P. 687-781.1.l
33. Warren, J.R. Unidentified curved bacilli on gastric epithelium in active chronic gastritis / J.R.Warren, B.J.Marshall // Lancet. -1983. -Vol.1. -P. 1273-1275.
34. Weedon, B.C.L. Carotinoid research past, present ant future/ Weedon,
35. B.C.L. //Pure and Appl.Chem.- 1979. -Vol.5l.-№3.-P.433-445.
36. Абартене, Д.Ю. Совместное действие цитостатического препарата и облепихового масла на рост саркомы М-1 у крыс и на гематологические и биохимические./Д.Ю. Абартене, А.И. Малаховский. // Тр. АН Лит. ССР.— 1974. — №3. С. 181-184.
37. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия. / Г.Г. Автандилов М.: Медицина, 1990.-383 с.
38. Адо А.Д. Патологическая физиология. / Адо А.Д., Новицкий В.В.Томск, 1994. 466с.
39. Андреева, Л.И. / Модификация определения перекисей липидов в тесте с тиобарбитуровой кислотой./Л.И. Андреева.// Лаб. Дело.- 1988.-№П.1. C.41-43.
40. Беленький, М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. / М.Л. Беленький, Л.: Гос. изд-во Мед.лит,- 1963.- 152с.
41. Биология, химия и фармакология облепихи. / Под.ред. В.А.Тангетова.-Новосибирск: Наука, 1983.-124с.
42. Биохимия человека: в 2-х томах. Пер. с англ. / Марри, Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. М.: "Мир", 2000. -Т.1-381 е., ил.; Т.2 - 414 с.
43. Блюдникова, B.C. Эрозии желудка и язвенная болезнь: клинические, биохимические, морфологические и иммуногистохимические аспекты возникновения и прогнозирования течения: Автореф. дис. . канд. мед. наук / B.C. Блюдникова .-Саратов, 1999. -22 с.
44. Борисевич, С. Я. Повышенная чувствительность к облепиховому маслу /С.Я. Борисевич, С.Я. Хотим // Здравоохранение Белоруссии.- 1978. -№ 6. С. 80.
45. Букин, В. Н. Витамин U (S-метилметионин): Природа, свойства, применение / В.Н. Букин, Г.Н. Хучуа, И.А. Рубцов. — М., 1973.—С. 146— 150.
46. Буркхалтер, А. Гистамин, серотонин и алкалоиды спорыньи / А. Буркхалтер, Д.Дж. Джулиус, O.J1. Фрик // Базисная и клиническая фармакология: Пер. с англ. /А. Буркхалтер -М.: Изд-во Бином; СПб.: Невский Диалект, 1998. -Т. 1. -С. 318-345.
47. Быков B.JI. Цитология и общая гистология. Функциональная морфология клеток и тканей человека. /B.JI. Быков СПб.: СОТИС, 1998.- 520с.
48. Вайсфельд, И.Л. Гистамин в биохимии и физиологии / И.Л. Вайсфельд, Г.Н. Кассиль. -М.: Наука, 1981. -277 с.
49. Верткин, А.Л. Лечение язвенной болезни в современной клинике / А.Л. Верткин, А.А. Машарова // Леч. врач. -2000. -№ 8. -С. 14-19.
50. Витамин U (S-метилметионин): Природа, свойства, применение / Под ред. В. Н. Букина, В. Е. Анисимова. - М., 1973.— С. 160.
51. Внутренние болезни / Под ред. Ф.И. Комарова, В.Г. Кукеса А.С. Смет-нева. М. Медицина, 1991. - 687с.
52. Внутрижелудочный кровоток в этиологии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки новые аспекты хирургического лечения / В.Ф. Саенко, Г.Д. Бабенков, В.И. Сморжевский и др. // Клинич. хирургия. -1990. -№ 8. -С. 1-5.
53. Воробьёв, Л.П. Нарушение микроциркуляции у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки / Л.П. Воробьёв, А.А. Самсонов // Клинич. медицина. -1985 -Т. 63, № 11. -С. 80-83.
54. Гацура, В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ./ В.В. Гацура М.: Медицина, 1974. -141 с.
55. Геннис, Р. Биомембраны: Молекулярная структура и функции: Пер. с англ. / Р. Геннис М.: Мир, 2000. - 624с.
56. Голиков, С.Н. Рациональная фармакология гастроэнтерологических заболеваний./ С.Н. Голиков, Е.С. Рысс, Ю.И. Фишзон-Рысс// Рациональная фармакология. Спб.: Гиппократ, 1993. -287с.
57. Гриневич, В.Б. Кислотно-основное состояние крови у больных язвенной болезнью на фоне лечения ингибиторами желудочной секреции и антацидами / В.Б. Гриневич, О.А. Саблин, Ю.Л. Успенский // Эксперим. и клинич. гастроэнтерология. -2002. -№ 4. -С. 40-43.
58. Гублер, Е.В. Термические ожоги и ожоговая болезнь. // Моделирование заболеваний. / Е.В. Гублер, М., 1973. - С.59-78.
59. Гуськова, Т.Ф. Оценка безопасности лекарственных средств на стадии доклинического изучения./ Т.Ф. Гуськова. // Хим-фармац журн.- 1990.-№ 7. С.10-15.
60. Данилова, JI.A. Анализы крови и мочи./Л.А. Данилова. СПб: Деан, 1999 .-127с.
61. Дудаева, Н.Г. Влияние различных медикаментозных препаратов на клинико-морфологическое течение язвенной болезни в условиях хелико-бактерной инфекции: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Н.Г.Дудаева. -Саратов, 2000. -20 с.
62. Жуйкова, С.Е. Гомеостаз слизистой оболочки желудка и кровоток. Сообщение 2. Роль ишемии в нарушении гомеостаза слизистой оболочки желудка / С.Е. Жуйкова, Г.Е. Самонина // Успехи физиологических наук. -2002. -Т. 33, № 1. -С. 77-87.
63. Зайчик, А.Ш. Основы общей патологии. 4.1. Основы общей патофизиологии. / А.Ш. Зайчик, Л.П. Чурилов СПб., 1999. - ЭЛБИ.- 624с.
64. Зупанец, Н.Б. Экспериментальное обоснование использования глюко-зоамина и его производных в медицине: Дис. в форме науч. докл. д-ра мед. наук./Н.Б. Зупанец Купавна, 1993. - С. 42-43.
65. Ивашев М.Н. Возможность применения растительных и синтетических лекарственных композиций в качестве репаративных средств./ Ивашев М.Н., Сергиенко А.В. // Человек и лекарство: Тез. докл. IX Рос. нац. конгр.(8-12 апр.2002г.) М., 2002.-С. 620.
66. Ивашкин, В.Т. Болезни пищевода / В.Т. Ивашкин, А.С. Трухманов. -М.: Триада-Х, 2000. -320 с.
67. Ивашкин, В.Т. Избранные лекции по гастроэнтерологии /
68. B.Т. Ивашкин, А.А. Шептулин. -М.: Медпресс, 2001. -170 с.
69. Калинин, А.В. Кислотозависимые заболевания верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Медикаментозная коррекция секреторных расстройств / А.В. Калинин // Клинич. перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. -2001. -№ 2. -С. 16-22.
70. Каркищенко, Н.Н. Клиническая и экологическая фармакология в терминах и понятиях: Тезаурус. / Н.Н. Каркищенко- М.: IMP Медицина, 1995.-304с.
71. Клиническая биохимия / Под ред. К.Дернера: Пер. с нем. М.: Мир, 2000. - 480с.
72. Кольман, Я. Наглядная биохимия: Пер. с нем./ Кольман Я., Рем К. -Г. — М.: Мир, 2000.-469 с.
73. Кузнецова, М. А. Сказания о лекарственных растениях. / М.А. Кузнецова, А.С. Резникова М.: Высш. шк., 1992. - 272 с.116
74. Лабораторные методы исследования в клинике: Справ./ Под ред. В.В. Меньшикова. М.Медицина. 1987. - 365с.
75. Ладынина, Е. А., Лекарственные растения в медицине и быту./Р.С. Морозова, Е.А. Ладынина,- Ставрополь: Кн. изд-во, 1992. 352с.
76. Лапина, Т.Л. Лечение эрозивно-язвенных поражений желудка и 12-перстной кишки / Т.Л. Лапина // Рус. мед. журн. -2001. -Т. 9, № 13-14. -С. 602-607.
77. Лапина, Т.Л. Современные подходы к лечению кислотозависимых и H.pylori-ассоциированных заболеваний / Т.Л. Лапина // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. -2001. -№ 1. -С. 21-27.
78. Лекарственные растения: справочное пособие /Н. И. Гринкевич, И. А.Баландина, В. А. Ермакова и др. М.: Высш. шк., 1991. - 398 с.
79. Лечение обострений хронических заболеваний органов пищеварения / П.Я. Григорьев, Э.П. Яковенко, А.П. Яковенко и др. // Леч. врач. -2000. -№ 5-6. -С. 44-49.
80. Лея, Ю.Я. Оценка результатов клинических анализов крови и мочи: Справ, пособие. / Ю.Я. Лея- М: «МЕДпресс-информ», 2002. 192с.
81. Логинов, А.С. Влияние препаратов из плодов облепихи на заживление экспериментальных язв желудка/ А.С. Логинов, В.А. Миронов, Н.Ш. Амиров //Пат. физиология.-1983 .-№ 6.—С. 67—71.
82. Маев, И.В. Современные принципы лечения кислотозависимых заболеваний / И.В. Маев, Е.С. Вьючнова, Е.Б. Грищенко // Клинич. медицина. -2003. -Т. 81, № 1. с. 56-62.
83. Макаров, В. Г. Исследование химического состава масла облепихи крушиновидной/ В.Г. Макаров, К.А. Краснов, О.В. Северцева // Региональная конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров (52;1997; Пятигорск): Материалы. —Пятигорск, 1997.-С.47.
84. Макарова, Н.В. Статистика в Excel / Макарова Н.В., Трофимец В.Я. -М.: Финансы и статистика, 2002. 368 с.
85. Малов, Ю.С. Взаимосвязь кислотно-основного состояния организма с желудочной секрецией гидрокарбонатных ионов у больных язвенной болезнью / Ю.С. Малов, А.Н. Куликов, Т.Г. Ивашкина // Терапевт, арх. -2001.-№2.-С. 6-10.
86. Машковский, М.Д. Лекарственные средства. В 2т.Т.2. -14-е изд., пере-раб., испр.и доп. / Машковский М.Д., М.: Из-во «Новая Волна», 2000. - Т. 2. - 540с.
87. Медведев, В.В. Клиническая лабораторная диагностика: Справочник для врачей / Медведев В.В., Волчек Ю.З. СП-б.: Гиппократ, 1995. - С 60-88., С.44.
88. Медико-биологические аспекты каротиноидов /А.В.Сергеев, Л.А.Вакулова, М.Я.Шашкина, Т.А.Жидкова // Вопр.мед.химии.-1992.-Т.38, вып.6.-С.8-12.
89. Медицинская косметика. Пер. с болг. / Под ред. П. Михайлова. М.: Медицина, 1985.- 208 с.
90. Молекулярная клиническая диагностика. Методы: Пер. с англ. — М.: Мир, 2000. 624 с.
91. Нарушение процессов пролиферации эпителия слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта при язвах и эрозиях / С.С. Тимошин, С.А. Алексееноко, Т.Ф. Боровская, А.Ф. Куковицкий // Арх. патологии. -1991.-Т. 53, №3.-С. 37-40.
92. Насонов, Е. JI. Поражения желудка, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (Ч. 1)./ Е. Л.Насонов, А.Е. Каратаев // Клинич. медицина. 2000. - №3. - С. 4-10.
93. Оболенцева, Г.В. Методические рекомендации по экспериментальному изучению новых противоязвенных препаратов / Г.В. Оболенцева, Л.В. Яковлева, Л.П. Брюзгинова. -Киев, 1995. -16 с.
94. Огурцов, Ю.А. Скрининг — метод для определения антиоксидантных свойств хим. соединений / Ю.А. Огурцов, Б.М. Гаджиибрагимов М., 1992. - 4 с. - Деп. в ВИНИТИ 05.06.92. - №1900 - В 92.
95. Плешков, В.Г. Применение фамотидина (кваматела) в лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки / Плешков В.Г., В.Н. Афанасьев, А.В. Овсянкин // Хирургия. -2000. -№ 6. -С. 48-49.
96. Поиск антигистаминных веществ, среди имидазо- и триазоло-бензимидазолов / А.А. Спасов, М.В. Черников, В.А. Анисимова и др. // Хим.-фармац. журн. -2000. -Т. 34, № 2. -С. 6-10.
97. Покровский, А.А. Исследование ферментных реакций в клинике с диагностическими целями/ А.А. Покровский // Актуальные вопросы современной биохимии. Химия и механика действия ферментов. Т.2. М.: Медгиз, 1962. - С.220-250.
98. Растения для нас. Справ, издание /К. Ф. Блинова, В. В. Вандышев, М. Н. Комарова и др.; Под ред. Г. П. Яковлева и К. Ф. Блиновой, СПб.: «Учеб. кн.», 1996. 654с.
99. Регистр Лекарственных Средств России. РЛС Энциклопедия лекарств 9-е изд. перераб. и доп./гл.ред. Ю.Ф. Крылов -М.: РЛС, 2002.- 1504 с
100. Ройт А. Иммунология. Пер. с англ. / Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. -М.: Мир, 2000. 592с.
101. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Под ред. В.П. Фисенко. — М., 2000. — 398с.
102. Сергиенко, А.В. Влияние витаминной растительной композиции на течение язвенного процесса в эксперименте./ Сергиенко А.В., Алиева А.У., Ивашев М.Н. // Экология и здоровье: Сб. науч. тр. — Ессентуки, 2002. -Вып.б-С. 135-139.
103. Сергиенко, А.В. Возможность применения витаминной композиции в качестве антиульцерогенного средства. /Сергиенко А.В., Ивашев М.Н. //Регион, конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров (58;2003; Пятигорск): Материалы.-Пятигорск, 2003 — С. 373.
104. Сергиенко, А.В. Изучение противоязвенного и общеукрепляющегодействия многокомпонентных растительных композиций./ Сергиенко
105. А.В., Ивашев М.Н. // Регион, конф. по фармации, фармакологии и подго120товке кадров (58;2003; Пятигорск): Материалы.-Пятигорск, 2003 С. 374.
106. Сергиенко, А.В. Обоснование состава и разработка лекарственной формы на основе масла облепихового./ Сергиенко А.В., Купянская В.Н. // Регион, конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров (58;2003; Пятигорск): Материалы.-Пятигорск, 2003 С.223
107. Сергиенко, А.В. Особенности воспалительного процесса и его фармакологическая коррекция./ Сергиенко А.В. // Экология и здоровье: Сб. науч. тр. Ессентуки, 2002. - Вып.6 - С. 80-92.
108. Сергиенко, А.В., Разработка метода визуализации воспаления с применением радионуклидов. /А.В. Сергиенко, Б.М. Мартьянов, Т.Н. Сидорова и др.// Экология и здоровье: Сб.научн.тр. Ессентуки: Ассоциация мед.центров ЮНЕСКО, 2003. - Вып.7 - С. 40-59.
109. Сернов, JI.H. Элементы экспериментальной фармакологии. / Сернов Л.Н., Гацура В.В., М.,2000. -351с.
110. Сидоров, К.К. Методы определения острой токсичности и опасности химических веществ. (Токсикология)./ К.К. Сидоров, М.: Медицина, 1970.- 171с.
111. Сперанская, А. С. Фармакодинамические и фармакокинетическиесвойства соединения — п9-производного имидазо1,2-а.бензимидазола,121обладающего противоязвенной активностью Автореф. дис. . канд. фармац. наук / А. С. Сперанская Волгоград, 2004. -20 с.
112. Справочник биохимика: Пер. с англ. / Досон Р., Элиот Д., Элиот У., Джонс К. М.: "Мир", 2000. - 543с.
113. Стрелков, Р.Б. Статистические таблицы для ускоренной оценки фармакологического эффекта. / Р.Б. Стрелков // Фармакология и токсикология. 1986.-№4-С. 100-104.
114. Строев, Е.А. Практикум по биологической химии./ Е.А. Строев, В.Г. Макаров.//М.: Высш. шк., 1986.-231с.
115. Схема разработки нового вещества. Р. «Клинические изучения»// Семинар по надзору за соблюдением норм производства медикаментов/ Упра-ние по сан. и эпидем. надзору РФ,- М., 1993 -С.79.
116. Терапевтический справочник Вашингтонского университета.- 2-е рус. изд./ Ред. Ч. Кэри, х. Ли, К. Велтье: Пер. с англ.- М.: Практика, 2000.-900с.
117. Ткаченко, Е.И. Стратегия и тактика лечения кислотозависимых заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки / Е.И. Ткаченко // Новости фармакотерапии. -1997. -Т. 1. -С. 63-39.
118. Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (формулярная система) Вып. III. — М., 2002. 936с.
119. Филькин, Е. А. Разработка технологии и изучение лекарственных форм на основе коллагена с витамином U: Автореф. дис. канд. фарм. наук. / Е.А. Филькин—М., 1982.-147с.
120. Хеккер, М. Эйкозаноиды: простагландины, тромбоксаны, лейкотриены и родственные им соединения / М. Хеккер, M.JL Фог, П.У. Рамвелл // Базисная и клиническая фармакология: Пер. с англ. -М.: Изд-во Бином; СПб.: Невский Диалект, 1998. -Т. 1. -С. 361-378.
121. Циммерман, Я.С, Методика математической обработки рН-грамм и определения скорости изменения рН./ Я.С. Циммерман, Ф.Р. Вержбиц-кий //Лаб. дело.--1982.—№ 8.—С. 45—48.
122. Шанин, В.Ю. Клиническая патофизиология./ В.Ю. Шанин. СПб: Изд-во спец. лит., 1998. - 750 с.
123. Эзомепразол в лечении язвенной болезни 12-перстной кишки при различных режимах антихеликобактерной терапии / И.В. Маев, А.Е. Курило, Е.С. Вьючнова, М.И. Щепина // Терапевт, арх. -2003. -Т. 75, № 2. -С. 23-26.
124. Экспериментальная модель пептической язвы желудка / Л.М. Тарасен-ко, К.С. Непорада, И.Н. Скрыпник, А.И. Воложин // Пат. физиология. -2001.-№ 4. С. 27-28.