Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Совершенствование методов стандартизации и оценки качества лекарственных средств группы нестероидных противовоспалительных средств (на примере диклофенака натрия)
- Ученая степень
- кандидата фармацевтических наук
- ВАК РФ
- 15.00.02
Автореферат диссертации по фармакологии на тему Совершенствование методов стандартизации и оценки качества лекарственных средств группы нестероидных противовоспалительных средств (на примере диклофенака натрия)
На правах рукописи
Карманова Татьяна Михайловна
Совершенствование методов стандартизации и оценки качества лекарственных средств группы нестероидных противовоспалительных средств (на примере диклофенака натрия)
15.00.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук
Москва-2005
Работа выполнена в ГОУ ВПО Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова Росздрава
Научный руководитель:
доктор фармацевтических наук Садчикова Наталья Петровна Официальные оппоненты:
доктор фармацевтических наук доктор фармацевтических наук
Ведущая организация:
Сокольская Татьяна Александровна Боковикова Татьяна Николаевна
Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ (ГУП ВНЦ БАВ), г. Купавна
Защита состоится «12» сентября 2005 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 006.070.01 при Всероссийском научно-исследовательском институте лекарственных и ароматических растений (ВИЛАР) РАСХН по адресу 117216, Москва, ул. Грина, 7.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВИЛАР РАСХН по адресу 117216, Москва, ул. Грина, 7.
Автореферат разослан «12» августа 2005 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета Д 006.070.01 к.с/х.н.
МВ.Кирцова
жот
1
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы.
В течение последнего десятилетия вопросы стандартизации и контроля качества лекарственных средств продолжают оставаться актуальными как на международном, так и на национальном уровне. Это обусловлено рядом причин:
1. Общим увеличением числа зарегистрированных лекарственных средств, которые выпускаются в различных лекарственных формах для разного способа введения, с разной скоростью и длительностью высвобождения. Одно и то же лекарственное средство выпускается различными фармацевтическими фирмами под разными торговыми наименованиями.
2. Введением в медицинскую практику высокоактивных веществ, принадлежащих к новым классам природных и синтетических соединений.
3. Экономическими изменениями на фармацевтическом рынке за счет включения в сферу обращения на международном и региональном уровне, наряду с готовыми лекарственными средствами, лекарственных веществ (субстанций), а также вспомогательных веществ.
4. Вовлечением в сферу производства лекарственных средств организаций и предприятий различных форм собственности, не занимавшихся ранее фармацевтическим производством (коммерческие структуры, предприятия химической промышленности, военно-промышленного комплекса).
В ведущих странах мира национальная политика в области обеспечения высокого качества лекарственных средств базируется на системе вМР, которая регламентирует контроль исходного сырья и производственный процесс в целом. В России центр тяжести этой политики переносится на контроль качества готового продукта. Совокупность фармакопейных показателей в сочетании с объективными методами контроля является в настоящее
время единственным средством, гарант иКШТОЙВйЩЭЕбХЙ ме^ицинского
библиотека i
с
4 09
применения лекарственных средств. В связи с этим проблема повышения эффективности контроля качества лекарственных средств путем разработки национальных стандартов качества, не уступающих международному уровню, является актуальной.
Это в первую очередь относится к лекарственным веществам, нормативная документация на которые не соответствует современным требованиям' не предусмотрено нормирование посторонних примесей, остаточных органических растворителей и других показателей, которые позволяют дать сравнительную опенку качества субстанций, производимых различными фирмами.
Объектом наших исследований выбран диклофенак натрия, один из наиболее широко применяемых нестероидных противовоспалительных препаратов. В настоящее время на территории РФ зарегистрировано 7 субстанций диклофенака натрия зарубежных производителей и одна субстанция российского производства. Количество зарегистрированных в РФ различных лекарственных форм, содержащих диклофенак натрия, к 2005 году составило более 400 наименований, около 70 % которых - таблетированные лекарственные формы.
Качество готовых лекарственных средств в значительной степени определяется уровнем требований к исходным субстанциям, который должен быть не ниже фармакопейного и обеспечивать безопасность медицинского применения лекарственного средства. Целью настоящего исследования явилась разработка Государственных стандартов качества диклофенака натрия и его таблетированных лекарственных форм с учетом современных гармонизированных требований путем сравнительной оценки качества субстанций различных производителей.
Задачи исследования: 1. Оценить уровень требований к диклофенаку натрия по данным ведущих зарубежных фармакопей и другой нормативной документации для
обоснования выбора нормативных показателей с целью последующего включения в Государственный стандарт качества.
2. Экспериментально установить уровень посторонних примесей в субстанциях диклофенака натрия различных производителей методом ВЭЖХ с целью сформировать требования к качеству лекарственного вещества по разделу «Посторонние примеси» для последующего включения в проект ФС «Диклофенак натрия».
3. Определить природу и установить фактический уровень остаточных органических растворит елей в субстанциях диклофенака натрия различных производителей методом ГЖХ для обоснования норм их содержания в лекарственном веществе.
4 На основании полученных результатов составить проект нормативного документа «Диклофенак натрия» для XII издания Государственной фармакопеи.
5. Изучить высвобождение диклофенака натрия из таблетированных лекарственных форм различных производителей для последующего формирования раздела «Растворение» в проекте Государственного стандарта качества «Диклофенак натрия, таблетки, покрытые кишечнорас-творимой оболочкой». Научная новизна.
Предложены методы стандартизации диклофенака натрия по показателям «Посторонние примеси» и «Остаточные органически растворители» в соответствии с современным уровнем развития фармакопейного анализа в направлении гармонизации испытаний и норм.
В условиях теста «Растворение» проведено экспериментальное изучение высвобождения диклофенака натрия из таблетированных лекарственных форм различных производителей относительно препарата сравнения «Воль-тарен, таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, 25 мг»
Получены профили растворения, которые могут быть использованы при выборочном контроле лекарственного средства и для подтверждения по-
стоянства состава и технологи производства в течение всего срока регистрации на территории РФ.
Практическая значимость работы.
На основании полученных экспериментальных результатов сформулированы требования к качеству субстанции диклофенака натрия по показателям «Посторонние примеси» и «Остаточные органические растворители», включенные в проект ФС "Диклофенак натрия» для Государственной фармакопеи XII издания.
По результатам изучения высвобождения диклофенака натрия из таб-летированных форм различных производителей рассчитаны коэффициенты подобия и различия относительно препарата сравнения с целью решения вопроса об их фармацевтической эквивалентности. Полученные результаты подтверждают необходимость оценки качества твердых дозированных форм по показателю «Растворение» в сочетании с профилем растворения действующего вещества.
Связь темы с проблемным планом фармацевтических наук.
Работа выполнена в соответствии с планом НИР кафедры фармацевтической химии «Совершенствование контроля качества лекарственных средств (№ 01.200 110545)» Тема диссертации утверждена на заседании Ученого совета фармацевтического факультета ММА имени И.М. Сеченова (протокол № 10 от 27.12.99).
Внедрение в практику.
На основании выполненных экспериментальных исследований разработаны проекты нормативных документов «Диклофенак натрия» и «Диклофенак натрия, таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой», представленные в Фармакопейный Государственный комитет.
Апробация работы.
Апробация работы проведена на межкафедральной конференции фармацевтического факультета ГОУ ВПО ММА имени И.М. Сеченова Росздрава (протокол № 5 от 17.12.04).
Публикации по работе.
По результатам выполненных исследований опубликовано 8 работ. На защиту выносятся:
1. Результаты сравнительного изучения посторонних примесей методом ВЭЖХ в субстанциях диклофенака натрия различных производителей для обоснования норм их содержания в объекте исследования.
2. Результаты определения остаточных органических растворителей методом ГЖХ в субстанциях диклофенака натрия различных производителей и обоснование их нормирования с учетом требований ОФС 42-0004-01 «Остаточные органические растворители».
3. Экспериментальное установление фармацевтической эквивалентности таблетированных форм диклофенака натрия на основании изучения высвобождения действующего вещества и расчета коэффициентов различия и подобия относительно препарата сравнения.
Структура и объем диссертации.
Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, трех глав экспериментальной части, выводов, списка литературы.
Работа изложена на 133 страницах машинописного текста, содержит 18 таблиц, 31 рисунок. Список литературы включает 77 источников отечественной и 57 источников зарубежной литературы.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
1. Материалы и методы исследования.
Для экспериментального изучения в наше распоряжение были предоставлены образцы субстанций диклофенака натрия, произведенных: 2 - в Китае, 3 - в Индии, 1 - во Франции, поступавшие в РФ на условиях краткосрочной регистрации, и 3 субстанции отечественного производства.
Изучение высвобождения действующего вещества проводилось на препаратах «Неодол, таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, 50 мг» фирмы «Браун и Берк Фармасьютикал ЛТД» (Индия), «Ортофен, таб-
летки покрытые оболочкой, 25 мг» производства ОАО «Химико-фармацевтический комбинат «Акрихин» (Россия), «Диклофенак-ратиофарм, таблетки, покрытые оболочкой, 25 мг» фирмы «Ратиофарм ГмбХ» (Германия). В качестве препарата сравнения использовался «Вольтарен, таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, 25 мг» производства фирмы «Новартис Фарма АГ» (Швейцария).
Исследования проводились методами ВЭЖХ, ГЖХ, УФ-спектрофотометрии. Оценку содержания посторонних примесей проводили с использованием ВЭЖХ-хроматографа, оснащенного насосом HPLC Pump Waters 501, детектором спектрофотометрическим перемено-волновым Lambda-Max Model 481, интегратором ellega series Carbo Erba instrumentazi-one. Уровень содержания органических растворителей устанавливали с помощью газового хроматографа фирмы «Varían» с программированием температуры, снабженного инжектором со стеклянной вставкой, препятствующей контакту пробы с металлическими поверхностями, обеспечивающим работу в режимах «с расщеплением потока» и «без расщепления потока», и пламенно-ионизационным детектором. Изучение высвобождения диклофенака натрия из таблетированных форм проводилось на аппарате «Sotax AT 7smart» производства фирмы «Sotax», Швейцария, оптическую плотность растворов измеряли на спектрофотометре СФ-103 фирмы «Аквилон».
2. Определение посторонних примесей в субстанциях диклофенака натрия.
Определение посторонних примесей в субстанциях диклофенака натрия проводилось методом ВЭЖХ по методике, описанной в Европейской фармакопее 4 издания, в следующих условиях- колонка из нержавеющей стали (end-capped) длиной 250 мм, внутренним диаметром 4,6 мм, неподвижная фаза окстилсилилсиликагель для хроматографии, размер частиц 5 мкм. Подвижная фаза - смесь фосфатного буферного раствора (pH 2,5) и метанола (34:66), скорость потока 1,0 мл/мин. Длина волны детекции 254 нм.
Анализировали растворы испытуемых субстанций с концентрацией диклофенака натрия 1 мг/мл. В качестве стандартного раствора использовали разведение испытуемого раствора (концентрация диклофенака натрия составляла 0,002 М1 /мл).
Пригодность (разрешающую способность) системы оценивали путем хроматографирования стандартного раствора, содержащего диклофенак натрия и стандарт примеси 1-(2,6-дихлорфенил)-индолин-2-она.
На хроматограмме испытуемого раствора площадь пика любой единичной примеси оценивалась относительно площади пика на хроматограмме стандартного раствора (не более 0,2 %). Сумма примесей оценивалась по сравнению с 2,5-кратной площадью пика на хроматограмме стандартною раствора (не более 0,5 %).
На рисунках 1 - 6 представлены хроматограммы раствора для проверки пригодности хроматографической системы и растворов испытуемых образцов.
2 (20,74)
1 - 1-(2,6-дихлорфенил)-индолин-2-он
2 - диклофенак натрия
1 (10,50)
Рисунок 1 Хроматограмма раствора для Рисунок 2 Хроматограмме образца 1, про-проверки пригодности системы изведенного в Китае
Рисунок 3 Хроматограмма образца 1, про- Рисунок 4 Хроматограмма образца 2, произведенного в РФ изведенного в Китае
2031 ^
I '
9,53 14,44 111311 17,0(1
Рисунок 5 Хроматограмма образца 2, про- Рисунок 6 Хроматограмма образца, лроиз-изведенного в России веденного в Индии
Результаты определения посторонних примесей в анализируемых субстанциях диклофенака натрия обобщены в таблице 1.
Таблица 1.
Содержание посторонних примесей в субстанциях диклофенака натрия.
Диклофе- Натрия Диклофе- Ортофен, Диклофе-
нак натрия, диклофе- нак натрия, серия нак натрия,
серия нак, серия серия 20896 серия
970422-21 050899 970507-4 Изготови- 990333
Изготови- Изготови- Изготови- тель Изготови-
тель Китай тель тель Россия тель
Россия Китай Индия
Времена 9,33 мин 9,37 мин 9,29 мин 8,85 мин 9,53 мин
удержива- 11,37 мин 10,75 мин 11,12 мин 11,31 мин
ния 14,18 мин 16,33 мин 17,92 мин 11,44 мин
17,07 мин 17,00 мин
Содержа- 0,011 % 0,004 % 0,017% 0,007 % 0,013 %
ние еди- 0,006 % 0,136% 0,006 % 0,007 %
ничных 0,011 % 0,006 % 0,006 % 0,016%
примесей 0,006 % 0,004 %
Суммарное 0,034 % 0,004 % 0,159% 0,019% 0,040 %
содержание
примесей
Проведенные экспериментально исследования позволили установить, что количество посторонних примесей в субстанциях диклофенака натрия варьирует от одной (образец производства России) до четырех (образцы производства Индии, Китая). Во всех образцах присутствует примесь со временем удерживания около 9 мин в количестве от 0,004 % (образец производства России) до 0,017 % (образец производства Китая) и примесь со временем удерживания около 17 мин, содержание которой одинаково для всех анализируемых образцов и составляет около 0,006 %. Специфическая примесь диклофенака натрия 1 -(2,6-дихлорфенил)индолин-2-он был обнаружен в образце производства Китая в количестве 0,136 %.
На основании проведенных экспериментальных исследований нами сформулированы требования к качеству диклофенака натрия по разделу «Посторонние примеси», которые отражены в проекте ФС «Диклофенак натрия».
3. Определение остаточных количеств органических растворителей в субстанциях диклофенака натрия.
Анализ проводили в соответствии с ОФС 42-0004-01 «Остаточные органические растворители». В работе использовалась капиллярная колонка из плавленого кварца длиной 30 м и внутренним диаметром 0,32 мм, с неподвижной фазой, содержащей 5 % полицианопропилфенилсилоксана и 95 % полидиметилсилоксана (СР Sil В СВ Chrompack, Rtx-5 Restek, DB-5 J&W Scientific). Газ-носитель - азот.
Калибровка прибора: для подтверждения линейной зависимости отклика детектора от концентрации и вычисления фактора ответа детектора для каждого определяемого растворителя использовался метод абсолютной градуировки (ГФ XI, вып. 1, с. 109) с помощью стандартных образцов. Условия хроматографирования: температура инжектора - 200 °С; температура детектора - 250 °С;
температура колонки программировалась от 35 °С (задержка 3 минуты) до 180 °С со скоростью 8 °С/мин (задержка 9 минут);
линейная скорость потока газа-носителя 1,5 мл/мин. Проверка пригодности хроматографической системы предусматривала выполнение следующих условий: эффективность колонки для двух последовательно выходящих пиков не менее 1000 теоретических тарелок; относительное стандартное отклонение площадей пиков метилацетата, гексана или 1,4-диоксана не более 15 %; коэффициенты разделения пиков метилацетата, гексана или 1,4-диоксана с пиками ближайших соединений не менее 3.
Идентификация осуществлялась на основании сопоставления времен удерживания пиков растворителей в испытуемой пробе и соответствующих рабочих стандартных образцов.
Количественное определение проводили методом сравнения со стандартным образцом в варианте абсолютной градуировки для каждого исследуемого органического растворителя.
Количественное содержание каждого растворителя (X), в ррт, вычисляли по формуле:
V- VtfXCxlOOOxK
Л. -,
S QJ х о
где:
Smcti ~ площадь пика на хроматограмме испытуемого раствора; Sct - площадь пика на хроматограмме стандартного раствора; С - концентрация испытуемого раствора, мг/мл; V - объем разведения при приготовлении испытуемого раствора, мл; а - навеска испытуемого вещества, мг; 1 ООО - коэффициент пересчета мг в мкг.
Хроматограммы стандартного раствора и растворов испытуемых образцов представлены на рисунках 7-10.
мВт 2 00
6 9
1 - метилацетат
2 - ацетон
3 - гексан
4 - изобутанол
5 - бензол
6 - 1,4-диоксан
7 - этилацетат
8 - этанол
9 - изопропанол
10 - н-пропанол
0 I 2 i 4
10 11 12 13 14 И мин
Рисунок 7. Хроматограмма стандартного раствора.
]'75 1 - ацетон
I 2 - этилацетат
, Э- этанол
11Л0 4 - п-лропанол
030
¿у.
и 11
Рисунок 8. Хроматограмма образца производства Индии (1).
2 3 4 5 6 7 8 9 10 II и
1 - этилацетат 2-этанол
"¡145
0 75
ОЛО
I2
.. .. -— 5 5 Г" 4 7 « ¡0 И
Рисунок 9. Хроматограмма образца производства Индии (2).
1 - этанол
"025
Л
"Голо"
Т"
01 234 367*9 10 II
Рисунок 10. Хроматограмма образца производства России.
I
1 - ацетон
2 - иэопропанол
01 2 } 4 3 4 7 8 9 10 11 11
Рисунок 11. Хроматограмма образца производства Франции
Результаты экспериментального исследования обобщены в таблице 2.
Таблица 2.
Содержание остаточных органических растворителей в субстанциях диклофенака натрия.
Происхождение субстанции Содержание в ррш
Индия (образец 1) 1. ацетон 0,68 2. этилацетат 0,27 3. этанол 0,73 4. н-пропанол 0,79
Индия (образец 2) 1. этилацетат 0,24 2. этанол 0,55
Россия 1. этанол 1,79
Франция 1. ацетон 2,82 2. изопропанол 0,28
Полученные экспериментальные результаты подтверждают отсутствие в анализируемых образцах растворителей первого класса токсичности. Идентифицированные в субстанциях диклофенака натрия растворители относятся к третьему классу токсичности. Так, этанол обнаружен в субстанциях производства Индии и России в количестве от 0,55 до 1,79 ррш. Этилацетат обнаружен в одном из образцов производства Индии и в образце производства Франции на уровне 0,24 - 0,27 ррш. Н-пропанол в количестве 0,79 ррш выявлен в одном из образцов производства Индии. Изопропанол был идентифицирован только в образце производства Франции в количестве 0,28 ррт.
Как показывают полученные результаты, содержание остаточных растворителей в субстанциях диклофенака натрия не превышает норм, регламентируемых ОФС 42-0004-01, Европейской фармакопеей 4 издания и 1СН.
Присутствие в субстанциях диклофенака натрия этанола объясняется непосредственным участием его как на начальных этапах процесса производства препарата, так и на последней стадии очистки, включающей перекристаллизацию из данного растворителя.
Таким образом, присутствие во всех исследуемых образцах этанола
свидетельствует о сходстве технологии их получения, а наличие ацетона, н-пропанола, изопропанола и этилацетата подтверждает различные условия перекристаллизации конечного продукта в условиях производства.
На основании экспериментальных исследований нами сформулированы нормативные требования по разделу «Остаточные органические растворители», включенному в проект ФС «Диклофенак натрия».
4. Изучение высвобождения диклофенака натрия из таблеток.
Высвобождение действующего вещества из таблетированных форм определяли в условиях теста «Растворение», представленных в табчице 3
Таблица 3.
Условия теста «Растворение» для исследуемых препаратов.
Неодол, таблетки покрытые кишеч-норастворимой оболочкой 50 мг Ортофен, таблетки покрытые оболочкой 25 мг Диклофенак-ратиофарм, таблетки, покрытые оболочкой, 25 мг Вольтарен, таблетки покрытые кишечнораство-римой оболочкой 25 мг
Вращающийся элемент: лопастная мешалка, 50 об/мин Вращающийся элемент: вращающаяся корзинка, 100 об/мин Вращающийся элемент: лопастная мешалка, 100 об/мин Вращающийся элемент: лопастная мешалка, 50 об/мин
Среда: 1 0,1 М раствор HCl, 120 мин 2. фосфатный буфер pH 6,8 Среда: фосфатный буфер рН 7,4 Среда: фосфатный буфер рН 7,5 Среда: 1. 0,1 М раствор HCl, 120 мин 2. фосфатный буфер pH 6,8
Нормы: не менее 75 % через 45 мин Нормы: не менее 75 % через 45 мин Нормы: не менее 85 % через 30 мин Нормы: не менее 80 % через 45 мин
Для унификации условий определения для препарата «Диклофенак-ратиофарм» испытание проводили также при скорости вращения лопастной мешалки 50 об/мин.
Отбор проб осуществляли через 10, 15, 30, 45 и 60 минут.
Статистическая обработка результатов проводилась на ПК с помощью программы Б^^аРкЛ 2001.
Полученные кривые растворения воспроизведенных препаратов сопоставляли с кривой растворения оригинального препарата (рисунки 12-15).
- Неедог
- Вшьтарен
Время мин
Рисунок 12. Кривые высвобождения диклофенака натрия из препаратов «Не-одол» и «Вольтарен».
Рисунок 13. Кривые высвобождения диклофенака натрия из препаратов «Ор-тофен» и «Вольтарен».
Время мин
ДиклофАнж-рятиофарм (100 об/вин) —о— Вопвтарвн
Рисунок 14. Кривые высвобождения диклофенака натрия из препаратов «Диклофенак-ратиофарм» (скорость вращения мешалки 100 об/мин) и «Вольтарен».
Время, мин
• Дихлофенж-рзтиофарм (50 об/мин) I -О— Ви1ьтарен
Рисунок 15. Кривые высвобождения диклофенака натрия из препаратов «Диклофенак-ратиофарм» (скорость вращения мешалки 50 об/мин) и «Вольтарен».
Полученные профили растворения позволяют выявить различия в высвобождении действующего вещества из таблетированных лекарственных форм при соблюдении требований к их качеству по показателю «Растворение».
Рассчитанные значения коэффициентов различия ^ (находятся вне диапазона от 0 до 15) и коэффициентов подобия {2 (находятся вне диапазона от 50 до 100) показывают, что кривые растворения воспроизведенных препаратов «Неодол», «Ортофен» и «Диклофенак-ратиофарм» не характеризуются как подобные кривой растворения оригинального препарата «Вольтарен».
Оценку полученных результатов проводили с использованием (-теста Стьюдента, позволяющего оценить разницу между средними значениями параллельных определений высвобождения лекарственного вещества двух выборок (стандартный препарат и воспроизведенный) в определенных точках растворения. Рассчитанный уровень значимости достоверности сравнения двух выборок (р) подтверждает несоответствие высвобождения диклофенака натрия из воспроизведенных препаратов и препарата сравнения, показанное на рисунках 12-15 (таблицы 4 - 7).
Таблица 4.
Параметры 1-теста для препаратов «Вольтарен» и «Неодол»
Время, мин Значение 1 Значение р
10 -2,43 0,035
15 -2,11 0,06
30 2,32 0,04
45 10,68 0,00000087
60 17,03 0,0000000102
Таблица 5. Параметры 1-теста для препаратов «Вольтарен» и «Ортофен»
Время, мин Значение 1 Значение р
10 -10 0,0000000056
15 -14 0,00000004
30 0,48 0,64
45 5,51 0,00057
60 12,10 0,00000072
Таблица 6.
Параметры ^теста для препаратов «Вольтарен» и «Диклофенак-ратиофарм» (скорость вращения мешалки 100 об/мин)
Время, мин Значение г Значение р
10 -3,39 0,0069
15 -19,63 0,0000000026
30 -1,50 0,16
45 2,20 0,05
60 4,66 0,0009
Таблица 7. Параметры Ьтеста для препаратов «Вольтарен» и Диклофенак-ратиофарм» (скорость вращения мешалки 50 об/мин)
Время, мин Значение 1 Значение р
10 -11,02 0,00000065
15 -19,57 0,0000000027
30 -1,04 0,32
45 4,14 0,002
60 1,49 0,166
При значении р > 0,05 выборки считаются одинаковыми. При значении р < 0,05 выборки считаются различными. Из рисунка 11 следует, что количество диклофенака натрия, высвободившегося из препаратов «Вольтарен» и «Неодол», сопоставимо в точках 10, 15 и 30 мин. При этом значение р > 0,05 - для точки 15 мин, а в точках 10 и 30 мин приближается к 0,05. В точках 45 и 60 мин количество высвободившегося диклофенака натрия различно, и при этом значение р < 0,05
Из рисунка 12 следует, что высвобождение диклофенака натрия из препаратов «Вольтарен» и «Ортофен» сопоставимо только в точке 30 мин, для которой значение р составляет 0,64, и различается в точках 10, 15, 45 и 60 мин, для которых р значительно меньше 0,05.
Из рисунка 13 следует, что количество диклофенака натрия, высвободившегося в раствор из препаратов «Вольтарен» и «Диклофенак-ратиофарм», различается в точках 10, 15 и 60 мин. Значение р в этих точках меньше 0,05. В точках 30 мин (р = 0,16) и 45 мин (р = 0,05) количество диклофенака натрия сопоставимо.
Из рисунка 14 следует, что в точках 10, 15 и 60 мин количество диклофенака натрия, высвободившегося из препаратов «Вольтарен» и «Диклофе-нак-ратиофарм» (при скорости вращения мешалки 50 об/мин), различается Значение р для этих точек менее 0,05. В точках 30 и 45 мин, для которых значение р составляет 0,32 и 0,166 соответственно, количество диклофенака натрия сопоставимо.
Выявленные различия в растворении таблетированных лекарственных форм могут быть обусловлены составом вспомогательных ингредиентов, качеством используемых субстанций активных и вспомогательных ингредиентов и особенностями технологического процесса таблетирования.
Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности оценки воспроизведенных таблетированных препаратов по показателю «Растворение» в сочетании с профилем растворения действующего вещества.
ВЫВОДЫ
1. На основании сравнительной оценки требований к качеству диклофенака натрия по зарубежным фармакопеям и отечественной нормативной документации показана необходимость формирования национального стандарта качества на лекарственное вещество «Диклофенак натрия» с включением разделов «Посторонние примеси» и «Остаточные органические растворители», что отвечает современному уровню развития фармакопейного анализа в направлении гармонизации испытаний и норм.
2. Методом ВЭЖХ проведена экспериментальная оценка посторонних примесей в образцах диклофенака натрия различных производителей
Установлено, что количество примесей варьирует от одной (образец производства России) до четырех (образцы производства Индии, Китая) с максимальным содержанием единичной примеси 0,116 % и суммой примесей 0,159 %, что находится в пределах регламентируемых норм (не более 0,2 % и не более 0,5 %, соответственно).
3. Специфическая примесь - 1-(2,6-дихлорфенил)индолин-2-он -выявлена в одном из образцов, произведенных в Китае, на уровне 0,136 % при норме ее содержания не более 0,2 %.
4 Методом ГЖХ установлена природа и фактический уровень остаточных органических растворителей в анализируемых образцах диклофе-нака натрия Показано, что все растворители относятся к третьему классу токсичности. Этанол в количестве от 0,55 до 1,79 ррт присутствовал в двух субстанциях производства Индии и в образце, произведенном в России; этилацетат (около 0,3 ррт) был найден в образцах, произведенных в Индии. Ацетон в количестве от 0,68 до 2,82 ррт обнаружили в одной из субстанций производства Индии и в образце, произведенном во Франции. Н-пропанол на уровне около 0,8 ррт содержался в одном из образцов производства Индии. Изопропанол в количестве 0,28 ррт присутствовал в субстанции, произведенной во Франции.
5. На основании полученных экспериментальных результатов показана целесообразность устанавливать природу органических растворителей в субстанциях диклофенака натрия, поступающих для регистрации в РФ с целью последующего использования для производства лекарственных препаратов, что позволяет судит о технологии их получения и выявить производителя конкретной субстанции.
6. В условиях теста «Растворение изучено высвобождение диклофенака натрия из таблетированных лекарственных форм относительно препарата сравнения «Вольтарен, таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, 25 мг». На основании экспериментальных результатов по-
лучены профили растворения, рассчитаны коэффициенты подобия и различия для выбранных объектов и параметры t-теста, которые свидетельствуют о различном высвобождении действующего вещества из исследуемых препаратов при соблюдении требований по показателю «Растворение».
7. На основании проведенных экспериментальных исследований показано, что на этапе регистрации в РФ таблетированных форм диклофенака натрия целесообразно оценивать их качество по показателю «Растворение» с учетом кривой высвобождения действующего вещества, что позволяет судить о постоянстве состава и технологии производства лекарственного средства в течение срока регистрации на территории РФ.
8. Сформулированы требования к качеству субстанции диклофенака натрия и его таблетированным формам, на основании которых разработаны проекты Государственных стандартов качества «Диклофенак натрия» и «Диклофенак натрия, таблетки, покрытые кишечнораствори-мой оболочкой» для включения в XII издание Государственной фармакопеи.
Публикации по теме диссертации
1. Сравнительная оценка уровня требований к качеству диклофенака натрия /Т M Карманова, E.JI. Ковалева, Н.П. Садчикова и др. // Фармация. -2002. -№ 1.-С. 13-15.
2 Садчикова Н.П., Белов А.Б., Карманова Т.М. Определение остаточных количеств органических растворителей в субстанциях диклофенака натрия. // Вестник Воронежского Государственного университета. Серия: Химия Биология. Фармация. -2004. -№ 1. -С. 184 - 188.
3. Багирова В.Л., Садчикова Н.П., Карманова Т.М., Ковалева E.JI. Совершенствование методов фармакопейного анализа субстанции диклофенака натрия. Тезисы докладов IX Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва: 2002 г. -С. 735.
4. Карманова Т.М., Садчикова Н.П., Багирова В.Л., Ковалева ЕЛ. Совершенствование фармакопейных методов анализа гастрорезистентных таблеток диклофенака натрия. Тезисы докладов X Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва: 2003 г. -С. 720.
5. Карманова Т.М , Ковалева Е.Л., Багирова В.Л., Садчикова Н.П. Стандартизация таблеток диклофенака натрия с модифицированным высвобождением. Тезисы докладов XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва: 2004 г. -С. 184
6. Карманова Т М., Багирова В.Л., Садчикова Н.П., Белов А.Б Остаточные органические растворители в субстанциях диклофенака натрия Тезисы докладов XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва: 2004 г. -С 874.
7. Карманова Т.М., Садчикова Н.П., Каденаци И.Б., Шустова Л В Посторонние примеси в субстанциях диклофенака натрия. Тезисы докладов XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва: 2005 г -С. 760
8. Карманова Т.М, Садчикова Н.П. Изучение высвобождения диклофенака натрия из таблетированных форм. Материалы II Всероссийского съезда фармацевтических работников. Сочи: 2005 г. -С. 80 - 81.
Принято к исполнению 11/08/2005 Исполнено 11/08/2005
Заказ № 976 Тираж: 100 экз
ООО «11-й ФОРМАТ« ИНН 7726330900 Москва, Балаклавский пр-т, 20-2-93 (095)747-64-70 www autoreferat ru
55
РНБ Русский фонд
2006-4 9870
Оглавление диссертации Карманова, Татьяна Михайловна :: 2005 :: Москва
ВВЕДЕНИЕ
I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ.
1.1. Введение.
1.2. Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства:
I история открытия и механизмы действия.
1.3. Классификация НПВП.
1.4. Применение диклофенака натрия в медицине и его место в ряду НПВП.
1.5. Фармакокинетика диклофенака натрия.
2. ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ДИКЛОФЕНАКА НАТРИЯ И МЕТОДЫ ОЦЕНКИ КАЧЕСТВА.
2.1. Строение и синтез.
2.2. Методы анализа.
2.3. Требования к качеству субстанции диклофенака натрия.
3. ТРЕБОВАНИЯ К КАЧЕСТВУ ТАБЛЕТОК ДИКЛОФЕНАКА НАТРИЯ.
3.1. Номенклатура таблетированных лекарственных форм диклофенака натрия.
3.2. Фармакопейные требования.
II. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.
1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОСТОРОННИХ ПРИМЕСЕЙ В ОБРАЗЦАХ ДИКЛОФЕНАКА НАТРИЯ.
1.1. Материалы и методы исследования.
1.2. Результаты и их обсуждение.
1.3. Выводы.
2. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ОСТАТОЧНЫХ КОЛИЧЕСТВ ОРГАНИЧЕСКИХ РАСТВОРИТЕЛЕЙ В СУБСТАНЦИЯХ ДИКЛОФЕНАКА
НАТРИЯ.
2.1. Пределы содержания остаточных органических растворителей.
2.1.1. Растворители, которых необходимо избегать.
2.1.2. Растворители, которые должны нормироваться.
2.1.3. Растворители с низким токсичным потенциалом.
2.1.4. Растворители, для которых не найдено адекватных токсикологических данных.
2.1.5. Оценка содержания остаточных органических растворителей в лекарственных препаратах.
2.2. Методы определения остаточных органических растворителей в лекарственных средствах.
2.3. Материалы и методы исследования.
2.3.1. Условия проведения анализа.
2.3.2. Результаты и их обсуждение.
2.4. Выводы. 79 3. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ДИКЛОФЕНАКА НАТРИЯ ИЗ ТАБЛЕТОК.
3.1. Общие положения.
3.2. Растворение как показатель качества лекарственных форм. 84 3.2.1. Аппаратура и условия проведения теста «растворение».
3.3. Материалы и методы исследования.
3.4. Проведение исследования.
3.4.1. Исследование препарата «Вольтарен, таблетки, покрытые оболочкой, 25 мг».
3.4.2. Исследование препарата «Неодол, таблетки, покрытые кишеч- , норастворимой оболочкой, 50 мг».
3.4.3. Исследование препарата «Ортофен, таблетки, покрытые оболочкой, 25 мг».
3.4.4. Исследование препарата «Диклофенак-ратиофарм, таблетки, покрытые оболочкой, 25 мг».
3.5. Выводы.
ВЫВОДЫ.
Введение диссертации по теме "Фармацевтическая химия и фармакогнозия", Карманова, Татьяна Михайловна, автореферат
Актуальность темы.
В течение последнего десятилетия вопросы стандартизации и контроля качества лекарственных средств продолжают оставаться актуальными как на международном, так и на национальном уровне [59]. Это обусловлено рядом причин:
1. Общим увеличением числа зарегистрированных лекарственных средств, которые выпускаются в различных лекарственных формах для разного способа введения, с разной скоростью и длительностью высвобождения. Одно и то же лекарственное средство выпускается различными фармацевтическими фирмами под разными торговыми наименованиями.
2. Введением в медицинскую практику высокоактивных веществ, принадлежащих к новым классам природных и синтетических соединений.
3. Экономическими изменениями на фармацевтическом рынке за счет включения в сферу обращения на международном и региональном уровне, наряду с готовыми лекарственными средствами, лекарственных веществ (субстанций), а также вспомогательных веществ.
4. Вовлечением в сферу производства лекарственных средств организаций и предприятий различных форм собственности, не занимавшихся ранее фармацевтическим производством (коммерческие структуры, предприятия химической промышленности, военно-промышленного комплекса).
В ведущих странах мира национальная политика в области обеспечения высокого качества лекарственных средств базируется на системе GMP, которая регламентирует контроль исходного сырья и производственный процесс в целом. В России центр тяжести этой политики переносится на контроль качества готового продукта [39, 40]. Совокупность фармакопейных показателей в сочетании с объективными методами контроля является в настоящее время единственным средством, гарантирующим возможность медицинского применения лекарственных средств. В связи с этим проблема повышения эффективности контроля качества лекарственных средств путем разработки национальных стандартов качества, не уступающих международному уровню, является актуальной [2, 4].
Это в первую очередь относится к лекарственным веществам, нормативная документация на которые не соответствует современным требованиям: не предусмотрено нормирование посторонних примесей, остаточных органических растворителей и других показателей, которые позволяют дать сравнительную оценку качества субстанций, производимых различными фирмами [49, 54].
В качестве объекта наших исследований был выбран диклофенак натрия, один из наиболее широко применяемых нестероидных противовоспалительных препаратов. В настоящее время на территории РФ зарегистрировано 7 субстанций диклофенака натрия зарубежных производителей и одна субстанция российского производства. Количество зарегистрированных в РФ различных лекарственных форм, содержащих диклофенак натрия, к 2005 году составило более 400 наименований, около 70 % которых - таблетирован-ные лекарственные формы [23].
Качество готовых лекарственных средств в значительной степени определяется уровнем требований к исходным субстанциям, который должен быть не ниже фармакопейного и обеспечивать безопасность медицинского применения лекарственного средства. Целью настоящего исследования явилась разработка Государственных стандартов качества диклофенака натрия и его таблетированных лекарственных форм с учетом современных гармонизированных требований путем сравнительной оценки качества субстанций различных производителей. Задачи исследования: 1. Оценить уровень требований к диклофенаку натрия по данным ведущих зарубежных фармакопей и другой нормативной документации для обоснования выбора нормативных показателей с целью последующего включения в Государственный стандарт качества.
2. Экспериментально установить уровень посторонних примесей в субстанциях диклофенака натрия различных производителей методом ВЭЖХ с целью сформировать требования к качеству лекарственного вещества по разделу «Посторонние примеси» для последующего включения в проект ФС «Диклофенак натрия».
3. Определить природу и установить фактический уровень остаточных органических растворителей в субстанциях диклофенака натрия различных производителей методом ГЖХ для обоснования норм их содержания в лекарственном веществе.
4. На основании полученных результатов составить проект нормативного документа «Диклофенак натрия» для XII издания Государственной фармакопеи.
5. Изучить высвобождение диклофенака натрия из таблетированных лекарственных форм различных производителей для последующего формирования раздела «Растворение» в проекте Государственного стандарта качества «Диклофенак натрия, таблетки, покрытые кишечнорас-творимой оболочкой».
Научная новизна.
Предложены методы стандартизации диклофенака натрия по показателям «Посторонние примеси» и «Остаточные органически растворители» в соответствии с современным уровнем развития фармакопейного анализа в направлении гармонизации испытаний и норм.
В условиях теста «Растворение» проведено экспериментальное изучение высвобождения диклофенака натрия из таблетированных лекарственных форм различных производителей относительно препарата сравнения «Воль-тарен, таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, 25 мг».
Получены профили растворения, которые могут быть использованы при выборочном контроле лекарственного средства и для подтверждения постоянства состава и технологи производства в течение всего срока регистрации на территории РФ.
Практическая значимость работы.
На основании полученных экспериментальных результатов сформулированы требования к качеству субстанции диклофенака натрия по показателям «Посторонние примеси» и «Остаточные органические растворители», включенные в проект ФС «Диклофенак натрия» для Государственной фармакопеи XII издания.
По результатам изучения высвобождения диклофенака натрия из таб-летированных форм различных производителей рассчитаны коэффициенты подобия и различия относительно препарата сравнения с целью решения вопроса об их фармацевтической эквивалентности. Полученные результаты подтверждают необходимость оценки качества твердых дозированных форм по показателю «Растворение» в сочетании с профилем растворения действующего вещества.
Связь темы с проблемным планом фармацевтических наук.
Работа выполнена в соответствии с планом НИР кафедры фармацевтической химии «Совершенствование контроля качества лекарственных средств (№ 01.200.110545)». Тема диссертации утверждена на заседании Ученого совета фармацевтического факультета ММА имени И.М. Сеченова (протокол № 10 от 27.12.99).
Внедрение в практику.
На основании выполненных экспериментальных исследований разработаны проекты нормативных документов «Диклофенак натрия» и «Диклофенак натрия, таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой», представленные в Фармакопейный Государственный комитет.
Апробация работы.
Апробация работы проведена на межкафедральной конференции фармацевтического факультета ГОУ ВПО ММА имени И.М. Сеченова Росздрава (протокол № 5 от 17.12.04).
Публикации по работе.
По результатам выполненных исследований опубликовано 8 работ. На защиту выносятся:
1. Результаты сравнительного изучения посторонних примесей методом ВЭЖХ в субстанциях диклофенака натрия различных производителей для обоснования норм их содержания в объекте исследования.
2. Результаты определения остаточных органических растворителей методом ГЖХ в субстанциях диклофенака натрия различных производителей и обоснование их нормирования с учетом требований ОФС 42-0004-01 «Остаточные органические растворители».
3. Экспериментальное установление фармацевтической эквивалентности таблетированных форм диклофенака натрия на основании изучения высвобождения действующего вещества и расчета коэффициентов различия и подобия относительно препарата сравнения.
Структура и объем диссертации.
Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, трех глав экспериментальной части, выводов, списка литературы.
Заключение диссертационного исследования на тему "Совершенствование методов стандартизации и оценки качества лекарственных средств группы нестероидных противовоспалительных средств (на примере диклофенака натрия)"
выводы
1. На основании сравнительной оценки требований к качеству диклофенака натрия по зарубежным фармакопеям и отечественной нормативной документации показана необходимость формирования национального стандарта качества на лекарственное вещество «Диклофенак натрия» с включением разделов «Посторонние примеси» и «Остаточные органические растворители», что отвечает современному уровню развития фармакопейного анализа в направлении гармонизации испытаний и норм.
2. Методом ВЭЖХ проведена экспериментальная оценка посторонних примесей в образцах диклофенака натрия различных производителей. Установлено, что количество примесей варьирует от одной (образец производства России) до четырех (образцы производства Индии, Китая) с максимальным содержанием единичной примеси 0,136 % и сум* мой примесей 0,159 %, что находится в пределах регламентируемых норм (не более 0,2 % и не более 0,5 %, соответственно).
3. Специфическая примесь - 1-(2,6-дихлорфенил)индолин-2-он -выявлена в одном из образцов, произведенных в Китае, на уровне 0,136 % при норме ее содержания не более 0,2 %.
4. Методом ГЖХ установлена природа и фактический уровень остаточных органических растворителей в анализируемых образцах диклофенака натрия. Показано, что все растворители относятся к третьему классу токсичности. Этанол в количестве от 0,55 до 1,79 ррт присутствовал в двух субстанциях производства Индии и в образце, произведенном в России; этилацетат (около 0,3 ррт) был найден в образцах, произведенных в Индии. Ацетон в количестве от 0,68 до 2,82 ррт обнаружили в одной из субстанций производства Индии и в образце, произведенном во Франции. Н-пропанол на уровне около 0,8 ррт содержался в одном из образцов производства Индии. Изопропанол в количестве 0,28 ррт присутствовал в субстанции, произведенной во Франции.
5. На основании полученных экспериментальных результатов показана целесообразность устанавливать природу органических растворителей в субстанциях диклофенака натрия, поступающих для регистрации в РФ с целью последующего использования для производства лекарственных препаратов, что позволяет судить о технологии их получения и выявить производителя конкретной субстанции.
6. В условиях теста «Растворение изучено высвобождение диклофенака натрия из таблетированных лекарственных форм относительно препарата сравнения «Вольтарен, таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, 25 мг». На основании экспериментальных результатов получены профили растворения, рассчитаны коэффициенты подобия и различия для выбранных объектов и параметры t-теста, которые свидетельствуют о различном высвобождении действующего вещества из исследуемых препаратов при соблюдении требований по показателю «Растворение».
7. На основании проведенных экспериментальных исследований показано, что на этапе регистрации в РФ таблетированных форм диклофенака натрия целесообразно оценивать их качество по показателю «Растворение» с учетом кривой высвобождения действующего вещества, что позволяет судить о постоянстве состава и технологии производства лекарственного средства в течение срока регистрации на территории РФ.
8. Сформулированы требования к качеству субстанции диклофенака натрия и его таблетированным формам, на основании которых разработаны проекты Государственных стандартов качества «Диклофенак натрия» и «Диклофенак натрия, таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой» для включения в XII издание Государственной фармакопеи.
Список использованной литературы по фармакологии, диссертация 2005 года, Карманова, Татьяна Михайловна
1. Арзамасцев А.П. Основные направления создания и оценки качества лекарственных средств // Вопросы биологической медицины и фармацевтической химии. -2001. № 4. -С. 3-5.
2. Арзамасцев А.П., Садчикова Н.П. О необходимости нормирования остаточных органических растворителей в лекарственных и вспомогательных веществах. Медико-фармацевтический форум. Тезисы докладов.-М.-2002.-С. 135.
3. Арзамасцев А.П., Садчикова Н.П., Багирова В.Л. Основные аспекты совершенствования фармакопейного анализа // Химико-фармацевтический журнал. -2000. -№ 5. -С. 46-48.
4. Багирова В.Л., Киселева Г.С., Тенцова А.И. Методические указания по разработке теста «Растворение» на индивидуальные препараты // Фар-матека. -1997. -№ 1. -С. 39 40.
5. Багирова В.Л., Прокофьева В.И., Сашенкова Н.С. Сравнительная характеристика теста «растворение» как метода оценки качества лекарственных препаратов по ГФ XI и зарубежным фармакопеям // Фармате-ка. -1995. -№ 6. -С. 2 -4.
6. Бекетов Б.Н., Лисионкова Г.А. Сравнительная оценка фармацевтической доступности клофелина в таблетках и его зарубежных аналогов. Фармация на современном этапе развития проблемы и достижения: Сб. ст. -М., 2000. -Ч. 1. -С. 166 - 170.
7. Беллами JI. Новые данные по ИК-спектрам сложных молекул. -М.: Мир, 1971.-318 с.
8. Березкин В.Г., Пахомов В.П., Сакодынский К.И. Твердые носители в газовой хроматографии. -М.: Химия, 1975.
9. Н.Будукова Л.А., Кондратьева T.C., Урибе-Эчеваррия В.Д. и др. Состав, технология, анализ и изучение стабильности суппозиториев ортофена // Фармация. -1989. -Т. 38. № 3. -С. 16 - 20.
10. Вигдергауз М.С. Количественный газо-хроматографический анализ органических соединений. -Куйбышев, 1987.
11. Викулова С. Биоэквивалентность и дженерики: созданы друг для друга // Ремедиум. -№ 12. -С. 30 32.
12. Волченок В.И., Мурашкина Л.В., Кукес В.Г. и др. Проникновение ор-тофена через биологические мембраны // Химико-фармацевтический журнал. -1991. -№ 12. -С. 77 79.
13. ВФС 42-3422-99 «Натрия диклофенак».
14. Георгиевский Г.В., Гризодуб А.И., Пиотровская А.Г. О применении тестов «Распадаемость» и «Растворение» для контроля качества дозированных лекарственных форм // Фармаком. -1194. -№ 5/6. -С. 28 40.
15. Гиошон Ж., Гийемен К. Количественная газовая хроматография для лабораторного анализа и промышленного контроля. -М.: Мир, 1991. -Т. 2. -375 с.
16. Государственная фармакопея СССР. XI изд. - М., 1998. - Вып. 1. - С. 159.
17. Государственный реестр лекарственных средств. -М., 2002.
18. Дементьева Н.Н. Физико-химические и биологические методы анализа в контроле качества лекарственных средств. Юбилейный выпуск к 50-летию Института: Сб. ст. -Москва, 1994. -С. 168-191.
19. Изучение антиканцерогенных эффектов комбинации ортофена и токоферола / В.Г. Беспалов, В.А. Александров, М.Ю. Лидак, А.К. Вейнберг // Химико-фармацевтический журнал. -1993. -№ 1. -С. 43 45.
20. Кирсанова Т.Г. Анализ состояния фармацевтического рынка России // Фарматека. -1998. -№ 1. -С. 6 9.
21. Киселева Г.С. Биоэквивалентность и качество лекарственных средств. «Современные проблемы фармацевтической науки и практики: Сб. ст.» -М., 1999.-Ч. 1.-С. 117-122.
22. Киселева Г.С. Биофармацевтическая оценка качества лекарств // Фармацевтический вестник. -1998. -№ 8. -С. 21.
23. Контроль полупродуктов производства ортофена методами полярографии / В.И. Левина, С.Ю. Рябова, Е.Ю. Хмельницкая, Н.Б. Григорьев // Вопросы биологической медицины и фармацевтической химии. -2000. -№ 2.-С. 39-43.
24. Либерман С.С., Яхонтов Л.Н. Противовоспалительные средства. -Итоги науки и техники, ВНИИТИ АМН СССР. -М., 1973. -Т. 4. -С. 127.
25. Либерман С.С., Яхонтов Л.Н. Противовоспалительные средства (стероидные и нестероидные). Итоги науки и техники. Фармакология. Химико-терапевтические средства. -Токсикология. М., ВНИИТИ АН СССР, 1973. -Т. 4. -125 с.
26. ЗБ.МашковскийМ.Д. Лекарственные средства. -Изд. 13-е, новое-Харьков: Торсинг, 1997. -Том 1. -С. 172.
27. Мешковский А.П. Обеспечение качества фармацевтических субстанций за рубежом сегодня и завтра // Фарматека. -2000. -№ 1. -С. 29 -34.
28. Мешковский А.П. Рекомендации ВОЗ в области определения эквивалентности воспроизведенных лекарственных препаратов // Фарматека. -1998. -№ 3. -С. 3-7.
29. Митрука Б.М. Применение газовой хроматографии в микробиологии и медицине. Под ред. Проф. К.М. Синяка. -М.: Медицина, 1978. -607 с.
30. Молдавер Б.Л., Смехова И.Е., Абышев А.З. Разработка условий высвобождения диуманкала из таблеток. Фармация на современном этапе развития проблемы и достижения: Сб. ст. -М., 2000. -Ч. 1. -С. 243 -246.
31. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты: (Перспективы применения в медицине). -М.: Анко, 2000. -с. 143.
32. Насыбуллина Н.М. Нестероидные противовоспалительные препараты и их лекарственные формы: (Обзор) // Химико-фармацевтический журнал. -1999. Т. 33. -№ 2. С. 30 35.
33. Некрошус Е.С., Решетняк В.Ю. Получение соединений-включений ортофена и индометацина с циклодекстрином и их анализ // Фармация. -1986.-№ 4. -С. 38-41.
34. Некрошус Е.С., Решетняк В.Ю., Арзамасцев А.П. Координационные соединения переходных металлов с ортофеном // Фармация. -1990. -№ 4.-С. 40-43.
35. Некрошус Е.С., Арзамасцев А.П. Стойкость комплексов ортофена с переходными металлами // Фармацевтический журнал. -1992. -№ 1. -С. 76-78.
36. Обеспечение качества фармацевтических препаратов: Сб. рекомендаций и тематических материалов: Перевод. / ВОЗ. -М., 1998. -VI. -С. 82.
37. Отраслевой стандарт 91500.05.001-00 «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения».52.0ФС 42-0003-00 «Растворение».53.0ФС 42-0004-01 «Остаточные органические растворители».
38. Прикладная ИК-спектроскопия. -/Пер. с англ. под ред. Д. Кендала. -М.: Мир, 1970.-С. 105- 130.
39. Рейхарт Д.В., Багирова B.JL Состояние и проблемы регистрации и качества субстанций для изготовления лекарственных средств. Медико-фармацевтический форум. Тезисы докладов. -М. —2002. -С. 135.
40. Решетняк В.Ю. Методологические аспекты анализа и стандартизации лекарственных веществ на основе их физико-химических характеристик. Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук. -М. -1992. с. 45.
41. Рышкова Н.Е. Совершенствование методов стандартизации лиофильно высушенных лекарств на примере противоопухолевого препарата из класса нитрозомочевины. Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук. -М. -2000. -с 150.
42. Сакодынский К.И. Теория и практика газовой хроматографии. -Москва, 1977.
43. Салихов И.Г., Зиганшина JI.E., Зиганшин А.У. Нестероидные противовоспалительные средства: Методическое руководство. -Казань: Государственный медицинский университет, 1997. —38 с.
44. Сигидин Я.А., Шварц Г.Я., Арзамасцев А.П. и др. Лекарственная терапия воспалительного процесса. Экспериментальная и клиническаяфармакология противовоспалительного процесса. -М.: Медицина, 1988.-240 с.
45. Сильверстейн Р., Басслер Г., Морилл Т. Спектрометрическая идентификация органических соединений. -М.: Мир, 1977. -590 с.
46. Сравнительная оценка уровня требований к качеству диклофенака натрия /Т.М. Карманова, E.JI. Ковалева, Н.П. Садчикова и др. // Фармация. -2002. -№> 1. -С. 13-15.
47. Страчунский JI.C., Козлов С.Н. Нестероидные противовоспалительные средства. Клиническая фармакология врачу. -Смоленск: Смоленская государственная медицинская академия, 1997. -с. 70.
48. Сюбаев Р.Д., Шварц Г.Я., Фаермарк И.Ф. Нестероидный противовоспалительный препарат ортофен и его лекарственные формы. Первый Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тезисы, 12 16 апреля 1992 г. -М. -1992. -С. 353.
49. Таджиева А.Д. Изучение стабильности и скорости высвобождения диа-золина из таблеток диафита // Вопросы биологической медицины и фармацевтической химии. -2000. -№ 2. -С. 43 44.
50. Тринус Ф.П. Нестероидные противовоспалительные средства. -Киев: Здоровье, 1975. -С. 239 240.
51. ФС 42-2828-99 «Таблетки ортофена, покрытые оболочкой, 0,025 г».
52. Чеботаренко Н.А. Фармакокинетика диклофенака натрия у детей призаболеваниях суставов. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / ММА им. И.М. Сеченова. -Москва, 1995.-22 с.
53. Шварц Г.Я. Успехи в изучении механизмов действия и создании новых нестероидных противовоспалительных средств // Химико-фармацевтический журнал. -1980. -Т. 14. -№ 29. -С. 22-41.
54. Bicchi С., Bertolio A. Determination of residual solvents in drugs by head-space gas chromatography. -Farmaco Prat. -1982, Mar; 37 (3). -P. 99 -97.
55. British Pharmacopoeia. Diclofenac sodium. -London. -1993. Addendum 1994.-p. 1320.
56. British Pharmacopoeia. Diclofenac sodium. -London. -1993. Addendum 1996.-p. 1759.
57. British Pharmacopoeia. Diclofenac sodium. -London. -1998. -p. 462.
58. British Pharmacopoeia. Diclofenac sodium. -London. -2001. -p. 559.
59. British Pharmacopoeia. Diclofenac sodium. -London. -2003.
60. Brooks P.M., Day R.O. Non-steroidal anti-inflammatory drugs: differences and similarities / N. Engl. J. Med. 1993. -V. 324. -P. 1716 - 1725.
61. Camarasu С., Mezei M., Varga G.B. Residual solvents determination in pharmaceutical products by GC-HS and GC-MS-SPME // J. Pharm. Biomed. Anal. -1998 Dec; 18 (4 5). -P. 623 - 638.
62. Chan K.K.H., Vjas K.H., Whuck K.A. A rapid and sensitive method for determination of diclofenac sodium in plasma by high-performance liquid chromatography // Anal. Lett. -1982. -V. 15. -P. 1649.
63. Costa P., Lobo J.M.S. Modeling and comparison of dissolution profiles // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2001. - № 13. -P. 123 - 133.
64. Diaz-Gonsales F., Gonsales-Alvaro I., Campanero M.R. et al. Prevention of in vitro neutrophil-endotelial attachment through shedding of L-selectin by nonsteroidal anti-inflammatory drugs // J. Clin. Invest. -1995. -V. 95. -P. 1756- 1765.
65. European Pharmacopoeia. 4th edition. Diclofenac sodium. -Council of Europe, 67075, France-2001. -p. 1032.
66. FID Guidelines for Dissolution Testing of Solid Oral Products // Final Draft. -1995. Pharmacopeial Forum. -1995. -V. 21. -№ 5. -P. 1371 1379.
67. Flower R.S. Drugs which inhibit prostaglandin biosynthesis / Pharmacol. Rev. -1973. -V. 26. -P. 33 67.
68. Flower R.S., Grygleveski R., Herbacynska C.K. et al. Effect of antiinflammatory drugs on prostaglandin biosynthesis // Nature (New Biol.). -1972.-V. 238.-P. 104- 106.
69. Flower R.S., Vane J.R. Inhibition of prostaglandin synthetase in brain explain the antipyretic activity of paracetamol (4-acetamidophenol) // Nature. -1972.-V. 240.-P. 410-411.
70. Fowler P.D. Voltarol: diclofenac sodium // Clin. Rheumatol. Dis. -1979. -V. 5.-P. 427-464.
71. Franke J.P., Wijsbeek J., R.A. De Zeeuw et al. Systematic analysis of solvents and other volatile substances by gas chromatography // J. Anal. Toxical. -1988. -V. 12. -P. 20 24.
72. Guidance for industry. Dissolution testing of immediate release solid oral dosage forms. Office of training and communications. Division of communications management the drug information branch, HFD-210, 5600 Fishers Lane Rockville, MD 20857. - 1997.
73. Guimbard S.P., Person M., Vergnaud J.P. Determination of residual solvents in pharmaceutical products by gas chromatography coupled to a head-space injection system and using an external standard // J. Chromatogr. -1987, Aug 21; 403.-P. 109-121.
74. Haky J.E., Strickney T.M. Automated gas chromatographic method for the determination of residual solvents in bulk pharmaceutical // J. Chromatogr. -1985, Mar 8; 321 (1). -P. 137 144.
75. Hucker H.B., Kwan K.C., Duggan D.E. Pharmacokinetics and metabolism of non-steroidal anti-inflammatory agents // Progr. Drug. Metabol. -1980.-V. 5.-P. 166-221.
76. Ieiger U.P., Degen P.H., Sioufi A. Quantitative assay of diclofenac in biological material by gas-liquid chromatography // J. Chromatogr. -1975. -V. III. -P. 293 298.
77. Ikeda M., Kawase M., Hiramutsu M. et al. Improved gas chromatographic method of determination diclofenac in plasma // J. Chromatogr. -1980. -V. 183. -№ 1. -P. 41 47.
78. Investigation of Bioavailability and Bioequivalence Commission of the European Communities III /54/98-EN. -1991.
79. John V.A. The pharmacokinetics and metabolism of diclofenac sodium (voltarol) in animal and man // Rheumatol. Rehabil. -1979. -V. 17 (suppl. 2). -P. 2-11.
80. Kandell M.S., Thornbill D.P. Willis J.V. Factors affecting the pharmacokinetics of diclofenac sodium // Rheumatol. Rehabil. -1979. -V. 17 (Suppl. 2).-P. 22-35.
81. Kujuba D.A., Herschman H.R. Dexamethason inhibits mitogen induction of the TISIO prostaglandin synthesis/cyclooxygenase gene // J. Biol. Chem. 1992. -V. 267. -P. 7991 - 7994.
82. Lewis J. Leeson, J. Thuro Carstensen. Dissolution technology, 1974. -P. 58- 106.
83. Martin S., Smith R. Some application of GC/MS in the forensic laboratory // Amer. Lab. -1978, 10, 5. -P. 53 54.
84. Martindale. The Extra Pharmacopoeia. Twenty-ninth edition. — London. -The Pharmaceutical Press. -1989.
85. Mfadden W. Techniques of combined gas chromatography/mass spectrometry: Application in organic analysis. -New York. -1973.
86. Mulligan K.S. Factors that influence the determination of residual solvents in pharmaceuticals by automated static head-space sampling coupled to capillary GC-MS // J. Chromatogr. Sci. -1995. -Jan; 33 (1). -P. 49 54.
87. Ojala M., Poutaleh M., Mattila I. et al. Analysis of residual solvents in pharmaceuticals with purge-and-membrane mass spectrometry // Rapid-Commun-Mass-Spectrom. -2000; 14 (11). -P. 994 998.
88. Owen S.C., Roberts M.S., Friesen W.T. Rapid high performance liquid chromatographic assay for the simultaneous analysis of non-steroidal anti-inflammatory drugs in plasma // J. Chromatogr. -1987. -V. 416. -№ 2. -P.293 302.
89. Riess W., Stierlin H. Pharmacokinrtics and metabolism of the antiinflammatory agent voltaren // Scand. J. Rheumatol. -1978. -Suppl. 22. -P. 17 -29.
90. Rodnan G.P., Benedek T.S. The early history of antirheumatic drugs / Arthritis Rheum. -1970. -V. 13. -P. 145 165.
91. Sarbu С., Marution С., Vlassa M. Direct fluorescence detection of non-steroidal antiinflammatory agents separated by TLC (9-isothiocyanatoacridine derivatives) // Chromatographia. -1986. -V. 21, № 10.-P. 590-600.
92. Sarbu C. Detection of some non-steroidal anti-inflammatory agents on thin-layer chromatographic plates coated with fluorescent mixture // J. of Chromatography. -1986. -V. 376. -P. 286 288.
93. Sedivec V., Flek Y. Handbook of analysis of organic solvents. -New York. 1976.-P. 69-79.
94. Seibert K. Zhang Y., Leahy K. et al. Pharmacological and biochemical demonstration of the role of cyclooxygenase 2 in inflammation and pain // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1994. -V. 91. -P. 12013 12017.
95. Smith J.N., Willis A.L. Aspirin selectively inhibits prostaglandin production in human platelets // Nature (New Biol.). -1971. -V. 231. -P. 35 -237.
96. Schneider W. Degen P.H. Simultaneous determination of diclofenac sodium and its metabolites in plasma by capillary column gas chromatography with electron capture detection // J. Chromatogr. -1981. -V. 217. -№ 2. -P. 263-271.
97. Stierlin H., Faigle G. W. Biotransformation of diclofenac sodium (Voltaren) in animal and man. II. Quantitative determination of the unchanged drug and principal phenolic metabolites in urine and bile // Xenobi-otica. -1979. -V. 9. -№ 10. -P. 611 621.
98. The Pharmacopoeia of Japan. Twelfth edition. English version. Diclofenac sodium. —Japan. -1991. -p. 258.
99. The United States Pharmacopeia. The National Formulary. USP
100. XXIII. Diclofenac sodium. -Twinbrook Parkway, Rockvill M.D. -1995. -p. 3670.
101. The United States Pharmacopeia. The National Formulary. USP
102. XXIV. Diclofenac sodium. -Twinbrook Parkway, Rockvill M.D. -2000. -p. 546.
103. The United States Pharmacopeia. The National Formulary. USP XXV. Diclofenac sodium. -Twinbrook Parkway, Rockvill M.D.
104. The United States Pharmacopeia. The National Formulary. USP
105. XXVI. Diclofenac sodium. -Twinbrook Parkway, Rockvill M.D.
106. The United States Pharmacopeia. The National Formulary. USP
107. XXVII. Diclofenac sodium. -Twinbrook Parkway, Rockvill M.D.
108. Todd P. A., Sorkin E.M. Diclofenac sodium. A reappraising of its pharmacodinamic and pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy // Drugs. -1988. -V. 35. -P. 244.
109. Tomas W.O.A., Jefferics T.M., Parfitt R.T. Determination of four non-steroidal anti-inflammatory agents and their metabolites in plasma and urine by HPLC // J. Pharm. Pharmacol. -1979. -V. 31. -№ 12 (Suppl. 91).
110. Vane J.R., Botting R.M. The history of anti-inflammatory drugs and their mechanism of action. In. New Target in Inflammation. Inhibitors of COX-2 or adhesion molecules. Ed. N. Bazar. Acad. Publishers, 1966. -P. 1 12.
111. Vane J.R. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs //Nature (New Biol.). -1971. -V. 231. -P. 232 -235.
112. Verbeeck R.R., Blackburn G.L., Loewen Y.R. Clinical pharmacokinetics of non-steroidal anti-inflammatory drugs // Clin. Pharmacokinet. -1983. -V. 8. -№ 4. -P. 297 331.
113. Wessman G. Aspirin // Sci. Amer. -1991, 1 January. -P. 84 90.
114. Также материалы работы были представлены на конференциях:
115. Багирова В.Д., Садчикова Н.П., Карманова Т.М., Ковалева Е.Л. Совершенствование методов фармакопейного анализа субстанции диклофенака натрия // Тезисы докладов IX Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва: 2002. -С. 735.
116. Карманова Т.М., Ковалева Е.Л., Багирова В.Л., Садчикова Н.П. Стандартизация таблеток диклофенака натрия с модифицированным высвобождением // Тезисы докладов XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва: 2004. -С. 184.
117. Карманова Т.М., Багирова В.Л., Садчикова Н.П., Белов А.Б. Остаточные органические растворители в субстанциях диклофенака натрия // Тезисы докладов XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва: 2004. -С. 874.
118. Карманова Т.М., Садчикова Н.П., Каденаци И.Б., Шустова Л.В. Посторонние примеси в субстанциях диклофенака натрия // Тезисы докладов XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва: 2005.-С. 760.
119. Карманова Т.М., Садчикова Н.П. Изучение высвобождения диклофенака натрия из таблетированных форм // Материалы II Всероссийского съезда фармацевтических работников. Сочи: 2005. -С. 80-81.