Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Совершенствование методов количественного определения производных П-аминобензойной кислоты и гидразита

nSÏMCKKÎÎ ®АШАШВ!К*ЗСКИЙ JEEEÏT?

НАГОНГШ-ША Надежда Владимирова

С05ЕНПЕНСТВОЕШИЕ- ЫЕТОдОЗ КОЙКЧЕСТБЗНН(ЗГО ОПРЕДЕЛЕНИЙ ПРСКЗВОДЕЕ П-А^НСБЕНЗОЛНОЗ ' КИСЛОТЫ И ПЩРАЗКПА

15.03.02 - факлацевтйческая япщш я

РГ6 од

; 3

На правах руходпсл

фар^логнозпя

АВТОРЕФЕРАТ'

диссертации нз совскакл-з ученой степзнп Ебсвдяата сак'здезтзяесилх шзук

Петь, 10=1

Работа выполнена на кафедра фармацевтической хвмле заочного факультета Пермского фармацевтического института и кафедре аналитической и неорганической химии Тюменского медвцавскогэ института

Научные руководители: доктор фармацевтических наук,

профессор

Кудшэв ГЛ.

доктор фармац§гйгргасхих наук, профессор Сичко А.И.

Официальна оппонента: Доктор фариацевтлческих нау;с, профессор Дурная А.А".

Кандидат фармацевтических наук, доцант Перезозчикова Г.Г.

Бедудая организация - Еаскирский государственный ыедяпанский

институт кыенн 15-лстгя ВПШ1

Зашита состоится " № " июни. 1534 г в__на

заседании специализированного совета К 084'.70.01 при Пермскоа' фармацевтическом гнстатуте (5140Р0, ЛПермь, улЛенина, 48)

С диссертацией могшо ознакомится в библиотеке Перглского фармацевтического института

Автореферат разослан

4 " с&ОЛи Т224 г

Ученый секретарь специализированного совета, кандидат фармацевтических наук, ,

доцент З.З.Метелева

О

СБШАЯ,ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы» Актуальны« вопросом здравоохранения является контроль за качеством выпускаемых лекарственных еэ-цэств. Еаяноз место з этой области отводится количественному анализу, позволяющему судить о доброкачественности и пригодности соединений!

В ледшинсноЯ практика широко используются лекарственные вещества производные п-аиинобензойной кислоты и гидразина (анестезин» аярессян, длкаин, язониазид, ковокаинамид, новсказяг. Существузяцие методы оценки их качества не всегда соответстгугт современным требованиям. Они имеют ряд.недостатков: трудоемкость, длительность выполнения, применение токсичных органических растворителей, дорогостоящих реактивов и прибороз. Зто свидетельствует о том, что проблема совершенствования сузес-твуших и разработка новых методов анализа вышеуказанных ла -карственннх веществ является актуальной.

С этой цальэ перспективно использование современного высокочувствительного метода - фотометрического титрования. Для экспресс-анализа изучаемых веществ н лекарственных формах индивидуального и заводского изготовления незаменимы титрнмет-рнческие методы с визуальной Фиксацией точки эквивалентности.

Цель работа. Теоретически обосновать я практически подтвердить возможность применения вольфрамата натрия я броматэ капая для количественного анализа лекарственных зезеств производных п-аминобензойной кислоты, гидразина в индивидуальном виде и лекарственных фортах.

Основная зздачй исследования.

1. Изучить условия протекания реакций апрессина, дикаика, новокаинамяда, новокаина с вольёрачатом натрия в присутствии фосфат-ионов, ах кинетические и термодинамические параметры, фязяко-хг.мпческяе свойства вольфрамофссйатов взаестз.

2. Разработать способы количественного определения лекарственных вепеств Фотометрическим титрованием с 'использованием стандартного раствора вольфрамата натрия.

3. Выбрать оптимальные условия взаимодействия исследуз-мнх соединений с броматом калия и изучить физико-химические свойства продуктов реакции.

4. Установить вэзиогность применения индЕкаторов-азокра-сстеле?. для нахождения точке конца титрования при броматомет-ричесг.ом анализе лекарственных веществ.

5. Разработать способы броиатометрического количественного определения производных д-амянобензойгаЁ кислоты и гидрази-

6. Провести сравнительную оценку предложенных методов анализа анестезина, эпрессЕна, дика к на, изониазида, новокаинамида, новокаина с официальными методами-.

Научная новизна.

1. Выбраны оптимальные условен взаимодействия исследуемых веществ с вольфраматом натрия в присутствен фосфат-ионов, предложены их химизмы. Сделаны предпосылке об использовании данных реакций для количественного анализа лекарственных средств методом ботометрического титрования.

2. Впервые определены константы равновесия, термодинамн-ческие (энергия Гиббса, экталышя, энтропия) и кинетические (константа скорости, энергия активации, коэффициенты уравнения Аррениуса) параметры изучаемых реакций.

3. Синтезированы вольфрамофосфаты апрессина, дикаина» но-Еокаинамида, новокаина. Установлены их состав и йизико-хшш-ческие свойства: УФ-слекгры поглощения, растворимость в органических растворителях, температура плавлениям

4. Изучено влияние рН среды, концентрации бромид-конов

и органических растворителей на выход продуктов реакции лекарственных весеств с броматшл калия и определена их структура.

5. На основе сравнительной опенки аналитических характеристик обоснован выбор индикатора для йжсирования точки конца брэматометрического титрования анализируемых соединений.

Практическая ценность работы. Данные, полученные в результате экспериментальных исследований, распирят теорию о химии производных п-а;.шкобензоЁной мело ты и гхяразина. Теоретические вопросы по изучению условий протекания реакций, ргвповссшгх, кинетических и термсдошаавческвх характеристик, свойств их продуктов представляет интерес дая аспирантов, прэ-яодавзтелей, студентов фармацевтлчгсксх, хшачегкос спецназ-

Разработанные способы количественного определения аярзо-сдн£, дикаина, нозопазвааэдЕ, новокаина шатопзтрачгскш «гидо-

занием позволяет анализировать их с относительной

¿0,88 - 1,53^. Предложенный метод Фотометрического тптронанпл

прост в выполнения, приводит к сокращения затрата -л

используется для анализа изучаемых веществ з лека^ст^езгзсх iop-

маг.

Броматометрая производных п- ам я не б е нз о :* но Л каслэты л гидразина дает зозаозностз количественного определения с ло фаptiskал о гаче скя активной частя молекулу с 1огре~кос гь:о + 0,13 - 0,23?. Предложенный способ укиогидирозак, прост з дополнения а на уступает по точности офгезальккц »зтодгм. Анализ лсследуенкх соединения в лекарственных -ормаз. отличается с пресс нос тьз а позволяет проводить колпчестззкноз определенна с допустимыми пределам отклонений'.

Енедсеняа результатов ogdora.

Способ количествэнного спрадалзкпя а::р-;сс;:::а зклтпен з <SG 42-2383-85 "Аярессип" от 28.CI.SS я Ю 42-2515-87 "Лпрес-сан з таблетках 0,01, 0,025 г покрнткх оболочкой" от I2.I2.S?;

Методика анализа раствора дпяагяа 0,3,1 для перидураль-ной анестезии зклЕчепа в "Методические рекомендация по приготовления, анализу и использования лекзретзгпннх средств", изданную производственник объединением "Сэиапия" (Тюмень, 1992. - С. 170 - 171).

Прздлогонная способы с нал:? за исследуемых соединений нелечены э методические рзке^гндациз "Броматс-иетричаское и фото-изтрнчхдзе еитрозаниз иестноазэстезиругодх лекарственных препаратов" (разрс-Еениэ ','3 ЕХС? В 25-У/574-4! от 25 язля I98S г).

"зтоднкл анализа язоняззяда з таблетках по С.З г апробирована и внедрена э работу 01Х Тпаекского »мяко-тапмапентз -ческогз завода.

Разрабо?гЕН~*9 способы количественного определения лекар-стзеннкх зел-стз внедрены э практику коятролько-акалятячзсних лабораторий гг. Казани, Кургана, учебный процесс кагэд? фармацевтической химии Пермского фармацевтического я Тюменского мо-

^идинсхого институтов.

:"<!'.зм ¡: атгукт7оа лпссартагал. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы (Глаза I), экспериментальной части (Глазн 2-5), екзодоэ, списка литературы л приложения. Материал диссертации ззлозэн на 144 страница:-: ма-

енкоппсезго текста, вашчая 37 таблиц, 25 рисунков. Библиогре-"г.-:езкгг. указатель содержит 114 источников, из низ 20 - не

иностранных языках.

АпроСзкея работе. Основные ..результата исследований доло-.?екк не областной конференции ¿молодых ученых (Тшекь, 1936 г), итоговые научных конференциях Пермского фармацевтического института (Пермь, 1985, 1986, 1987 гг), У Всероссийском съезде ¿аркацевтов (Ярославль, 1987 г), рагЕскальной научно-практв-чесг.ой конференции-"Актуальные вопросы внедрения результатов научно-исследовательской работы в практику здравоохранения" (Темень, 1983 г), областной конференции "Химические проблемы отраслей народного хозяйства Тюменского региона и пути их резания" (Тюмень,.1989, 1991 гг), "Актуальные вопросы фарма-п б га-ческой науки и практики" (Курск, 1991 г), "Комплексное изучение медико-биологических проблем здоровья населения Тюменской области" (Тшень, 1993 г).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ.

Положения, выдвигаемые на защиту.

1. Вопросы по изучению оптимальных условий взаимодействия лекарственных вещаств с вашрраматом натрия в присутствии фосфат-ионов; констант равновесия, кинетики и термодинамики реакций е Физико-химические свойства вольфрамофосфатов адрас-сина, дикаина, новокаинамвда, новокаина".

2. Теория о протекании реакций .бромата калия с производными п-аминэбензойной кислоты, гидразина и индпкаторами-азо-красителями. .

3. Обоснование возможности применения вольфрамата натрдя и бромата калия в анализе изучаемых соединений.

4'. Разработанные способы фотометрического титрования ап-рессина, дикаина, вовокаякамзда, новокаина и брокатометричес-кого определения веществ в субстанции, лекарственных формах заводского и шашвайуального изготовления.

ССЩЙЕАНЙЁ Р/шОГЫ

Изучение взаимодействия прйкйводных п-амкнобекзойной кислоты и гидразина с вольйрэмэтом йатбдя

Tipz разработке способа количественного спрэд&лвпия епрэс-

сана, днказнз, новокаякамяда я новокззна фо т ом о т рлч ескилг титрованием з качестве реагента использовала нсл^трамат натрия, который является чувствательным реактивом на азотсодерлпцлэ• органические соединения, образуя с нзмя трудзорастзосимыэ соединения!

3 результата исслэдованяй установлено, что на выход продукта реакция оказывает здвянаа рН среды, концентрация Фсс;Ьат-яоноз а лзнарстзс-мных земств. Изучав данные факторы знбелли оптимальные условия реакций взаимодействия ясслэдуамкх з-зцзс" с вельфра-чатсг. натрия. Фстометрэтесая, с ясаогья углового коэффициента. определена чувствительность реакций яс следу <:м:-;х соединений с рэактавеи, которая езхсдятся а пределах 1,-27-КГ5 - 3,50-IíT6 г/ил.

"втоданя 230мсдяскы2 сзриа, аолярнкх от20еэяяй. лряиой лиши установили, что днхзан, иовокзвнаняд, яовоканн зза:-.ь:с-дэйстзузт с аодьйрсаатом натрия а соотнопзная 1:3, аярессла -

3 одтямальнкх условиях протекания химических ре,акций осу-гзэстп-тэн синтез вольфраяофосфзтоз изучаемых лекарственных зв~ лестз а изучены их ¡?дзяко-хямяческиз свойства: температура злззлзндя, растворимость в опганзчоскях растзорзтэлях, спектральная хэрлктэрлсгзха.

црсзэдэно пзучзклэ 7'2-спзктрсз поглощения лекаретзекнкх соединений," продуктов реакция лекасствнннкх вецеств с воль-Фрамагом натрия в присутствии ?ссфат-аоноз и реактива". По спектрам ясглозакия ясназирзвянной и молекулярной ¿opj изучаемых лекарственных зядэстз рассчитаны оптические характеристики: удельный, молярный показатели поглощения, йактор ассиметрии» яятэгральнзя нетгподвязать, сила осциллятора, момент злектрок-ного перехода, которые позволяют различать вецества с близкой химической структурой. '

1!зучо:ш ультрафиолетовые спектры поглоценяя синтезированных вольтрамоФосфлтэв, проведено их сравнение со спектрами лекарственных вепсств и ^осфорксзодьфрямозой кислоты. Найдены положение максимумов я рассчитаны удельные показателя поглгспз-чия сянтязясовашасс продуктов реакций (табл. I )".

ли ь- f'ppj.i с ío с tía ты лекарственных .веществ имеют полосы поглощения, свойственные аниону йссфорнозольф.ргмовсй кислоты.

Исследования по определению состава я свойств вольфраме— фосфатов лекарственных веществ позволили рассчитать титр воль-

Таблица I

Оптические характеристики спектров поглоиения лекгрстьек-да: веэеетв и их вольфраиофосфатов

! Я ! Лекапст-веннэе -/pi "" ведествэ j ... -у i j j t Xijslí, > > 1 ,1* î ш j Bxcaîj Вольтнам oro cía ? ч 1 P1* АпвдШ ¡ Cií

I. АпрессЕн 274 550 235 263 448 480

2. Дикаик 227 312 510 1760 225 270 313 254 IIS) 122

2. Новокаика^ид 215 293 720 1040 * Ш ' 255 27Э 244 64 45

4'. Новокаин 222 293 350 1900 224 259 3-33 ISO IZO SD

фрамата натрия по определяемым соединениям и ярэдлонгть химизм протекания реакций. Для апрессдна:

" 6 M - 4 Hjpva (pj HJPV¿ Ц

Для производных п-аминобевзоЁной кислоты:

Тэрмодиншика я кянетяка реакций изучаемых соединений с гольфраматсм натрия

Для получения полного представления о взаимодействия рэссяна, дикаина, яовокашшмада, новокаина с вольфраматом ".атрия в присутствия ¿осбат-аонов бнля изучены термсдяяамггэск:!* (энтропия, энтальпия, энергия Гиббса) а кянатяческяэ (константа скороста реакций, энергяя актавацяя, коэйгпдяекты уразкекг-я Арреняуса) параметра реакций. Исследования дрозсдяля в темпэ-рйтуряад резала 15 - 40° С о яслользованзем фстоэдектроколзси-метра Н2Х-2 совдянзкзого с ультратермостэтам 7Т-15.

Тэраодяяа&аческяе параметры хямяческого взаимодействия лекарственных ведзстз о водьйрамофосфат-яонаии -рассчитквати по значениям констант равновесия, которые определяла ¡тстомет-рзчес кгг.

Экспериментально былз определены значения нонстакт саст-горямосм ) продуктов реакция исследуемых соединений с голье рам офо а т-я онама. 7стзнозлэно, что зх значение находится в пределах 1,74-Ю"^ - 7,81*10 По установленным величинам К рассчитали растворимость - ? (6,54-Ю-3 -1,35*10"® моль/л) и теплоту растворения - 4КрдСТЭ< (15,44 -- 103,72 кДз-моль"1)'. Данные по определения д Ноаств яссле-дуамых соединений показывают, что растворение воль^рачофоейа-тов лекарственных зедаств является процессом эндотермяческвАС

. Бадгчикы язмензння энергия Гиббса ), энтропия (ль); энтальшш ( Д Н) рпссчвтыватз по значениям констант равновесия реакций образования нольфрамсфосфатов лекарственных веществ; Для определения констант образования (К0) труднораст-воршых соединений аспользозатя К ^ ? Рассчитанные величины термодинамических параметров приведены з таблице 2. Блязняэ значения стандартной энергия активация свидетельствует об обще: свойствах изучаемых препаратов образовывать труднораствз-рлмые соединения с используемым реактивом.

Изучена кинетика взаимодействия исследуемых веществ с вольфрааатом натрия в присутствип гсосфат-яоноз. Строили г~а-фяческуа зависимость велячяны натурального логарифма оптической плотноста от Бременя протекания реакция, по которой спре-

Таблица 2

Константы равновесия и термодинамические параметры pear-iii'-i: лекарственны?: веществ с вольфрамофосфат-ионами

Лекарственное вешество

Константа Алрессин I i Дккаин т .■ 1 5........- !Новокаинамид Шовокаин

15°С 4.3I-I026

2С°С 9.B0-I024 5,75-Ю33 I.79-IC32 2.6S-I033

ко ркОп 1,28-Ю24 3.95-I032. 5.БЗ-1031

30°С 1,80-ID31

40°С 3.14-Л31 2,05-Ю31 2,72-IG31

15°С 145,53

кДк- 20°С 140,02 109,15 185,15 187,27

„„„.-I К СЛ ь 25°С 137,37

3Q°c' 188,87 184,25 185,89

кД^-модь х 415,23 193,63 62,43 174,71

А С ' - М ^ t 15Г'С ! OQO л Tí i

i'.OJIí"1 2Э°С —£■39,23 -32,35 со TW IAJ f fc- +42.37

30°С! -32,21 +336tQ4 440,23

долили, что исследуемые реакция описывавтся квиетическими ура г— нвнея1.ш дсездопэрвого порядка. Построенные графики использовали для расчета констант скоростей реакций. Установлено, чтг

—ч о

значения нх находятся в пределах 3,20-10 -

Энергия активации шеет значенве 1,83 - 5,33 кДе-моль"1. Зтс свидетельствует о том, что рзакцшз протекает достаточно быстро, (табг! 3)*:

Таблица 3

Кинетические константы реакций лекарственнях везестз • с Еольфрзиофосфзт-зояагн

Константа

Лекарственное ведеогво

} Адрессш | Дяканн |Новокаанамдд| Новокаин

|15°0 |

1,45-10^ З^З'ПГ3 4Д1-Ю"3 З.^Э-ПГ3

. ' ¡25°С 1,51.3ЕГ3

»0 !ч.'пОр ! 3,75-ПГ3 4,30-ПГ3 3,44-Ю"3

3,84-КГ3 4,50*10"® З.БЭ'Ю"3

Е»:<!3>^С!ЛЬ'"а| д дд 1;зз 3,42 5,25

- А ! 1,-80 4,86 4;07 3,55

3 ! 713,СО • 220,43 416,45 641,15

■Д0 Г 1,65- 7,75*10"^ 1,71-ПГ* 2,54 • 1С-"

■■ 115ПС | 0,сВ2 [ЯО^С | 0,035 о< огг:з9 0,47' 0,24 2,11

Ь°с | : I 0,48 0,25 С, 12

о, со' 0,25 одз

Иолу^сп-гэ дашгцс попотддг ярггекдлз дп яоетг: :Г:".-с:го2 зг Т/Т, яо хстогйГг

ггез угл::з д г^с^""0^ лгс;дг:з дп

•::.••: гге-

- го -

няеиосги. взаимодействий лекарственных веществ с реактивом закону Аррениуса:

Ы-& ь0--ГГ С I )

Учитывая, что А0 и Е/Е являгт5^--ш5стоя}шый'велячинами а обозначив их соответственно через А и Вг уравнение Аррениуса прашет вид .

fa¿= (2)

Т ^___^

По экспериментальным данньмза&считакы коэффициенты А я В. Результаты расчетов приведены в таблица 3.

Изучение реакция бролата калия с производными п-амянобензойной кислоты в гидразина

В целях совершенствования способов количественного определения акестззина, апрессаяа, дикайна, язоняазида, новокаяна-мяда а новокаина в качестве реагента выбран броаат калия-. При создания условий,- обеспечивахсях стехяометричность реакций изучено влияние рЕ среды, концентрация рэактяЕа, лекарственного вешества, бромид-ионов (табл. 4).

С целы) фиксаций точки конца титрования изучила ряд индикаторе е-азокрасителей: диметиловый яелтнй, метиловый красный, ыетаниловый желтый, метиловый орангевый, тропеолин OQ. Установлено, что при количественном определения лекарственных веществ производных п-аминобензойной кислоты рационально использовать дидзетиловый лелтый. Для изучения предполагаемого механизма взаимодействия индикатора с "бромид-броматнкм раствором использовали спектрофотометров в видимой я ультрафиолетовой области, тонкослойную хроматографию, потенциометряческое тлт-_ ровапяе.

Точку конца титрования производных гидразина броматсмет-рнчЕСКЕМ иетодом ыокно находить по окраске свободного брома.

Ддя выяснения процесса бромярованяя лекарственных вэ -ществ бромяд-Зроматнш раствором били выделены продукты реакции я изучены их физико-химические свойства (растворимость, молярная масса). Синтез осуществляли е оптимальных условиях проведения реакция. Продукты представляют собой белые аморфные порсЕхя растворимые в этаноле, нерастворимые (анестезин, новокаин) иди мало растворимые (дякаин, новокаинямид) в воде.

Таблица 4

Оптк.мслышо условия броматомотрвчеокого опродолония производных ■ и-амииобсшэоЙноЙ кислота и гвдраэшш

Л о к а ро т з i 0 H H 0 0 i в Э Щ 0 с т в 0

ЗЛОЕьЧ Ашзстошш ¡ Алроссин J Дшсани { Изошшзйд ■ |Новоканнамид . Новокаин

С ( -Jf- ) КВ^Оз моль/л 0,01-0,1 0,02-0,2 0,01-0,1 0,02-0,2 0,01-0,1 0,01-0,1

ОсЗъе. ра б л IO> pacTííO-рсмада калия, мл 1,5-2,0 - 1,0-3,0 - 0,5-5,0 1,3-3,0

С ( ) h2so4, ti оль/л 3,0-4,2 5,3-12,0 1,8-1,2 7,0-12,0 1,6-4,3 1,5-4,2

йолярнуа массу брсмлрсизводных анестезина, новокаина определяла сдехтрофотсметрическям"методом. Параллельно был проведен зл-кэнгкый анаяяз на азот я бром синтезированных соединений.

Таблица 5'

Нсляряая масса бромпроизвздных анестезина и новокаина

! Моля оная ! Элементный анализ

> ' г---

? \ азо7,% • | «бром/

1таор. !яракт. ! расчЛнайдено ! расч.{найдено

Анестезина 322,99 293,40 4,33 4,53 49,47 50,15 Новокаина 293,50 315,90 5,09 5,28 40,55 42,32

Исследования показали, что анестезин н новокаин образует диброаярояззодныа. Экспериментальные результата соответствуют теоретически рассчитаннш.

¿нализ лекарственных средств методами фотометрического и броматометрячаского гятрэваняя

В оптимальных условиях протекания изучаемых химических реакций предложены методики фотометрического титрования апрес-сяна, дакаина, ковокаянамида, новокаина зольфраматом натрия. Относительная ошябка анализа составляет + 0,69 - 1,53£ (табл. 6) при затрате лекарственного весества 0,24'- 1,С0 кг и Бременя на одно количественное определение -'Ю-15 мин.

Методики фотометрического•титрования апрессина, новокаина-аяда позволили анализировать их в заводских лекарственных Нормах (таблетках) в пределах допустимых норм отклонений.

Предлояен унифицированный способ количественного бромато-аетраческого определения производных п-емкнобензойной кислоты и 'гядразяна. Относительная .ошибка анализа не прэзкиает + 0,3^ (табл.-.5). Проведена сравнительная характеристика предлагаемого метода определения лекарственных зесестз с официальными.

Изучена селективность 0,1 моль/л раствора бромата каляя к ряду неорганических и органических лекарственных средств со-

-помясояз— водное

Таблица 6

Результаты анализа лекарственных срэдотв

! »

Брпмотпматрячасков титропанпо | Фотомотричоскоа титровяниэ

Лекарстванныо М 9 т р 0 л 0 гачоокио характер ист и к я

сродотш ±№ А. % | } 160.95!- .! & X

Лнеотвэпн в среда №А 99,81 0,09 0,23 0,23 99,01+0,23 -

в среда этанола 99,45 0,05 0,13 0,13 99,45+0,13

в сродэ; . пзопропанола 09,69 0,05 0,13 0,13 99,69+0,13

Апрзссин 99,17 0,06 0,15 0,15 99,17+0,15 99,60 0,41 0,95 0,95 99,60+0795

Дпкаин 99,70 0,06 0,15 0,15 99,70+0,15 99,49 0,68 . 1,52 1,53 99,49+1,53

Изрилазид 99,06 0,1 0,25 0,25 99,06+0,25

НоЕокаинамид 99,57 0,05 0,13 0,13 99,57*0,13 99,71 0,39 0,88 0,88 99,71+0,88

Новокаин 99,96 0,05 0,13 0,13 99,96±0,13 100,05 0,31 .0,69 0,69 100,05+0,69

путстцукоях производным я-аминсбензойной кислоты в гидразина в лекарственных формах. Разработан способ аяатяза изучаемых лекарственных средств в 20 лекарственных сортах заводского и индивидуального изготовления, содергапих гндяфферентные сопут-стзувсг.е вещества. Осябка количественного определения не превышает ± 0,5 - 1,05. Предложен анализ производных п-ачинобен-зойнэй кислоты в присутствия стабилизатора - метабасульфита натрия в инъекционных растворах. Для устранения влияния анти-сксидакта на результаты брсматометряческого определения выбран склслаталь - 3% раствор пэрсксяда водорода. Относительная погрешность колгчвствсннзго определения находятая з пределах * С,2 — 0)4>.

Таким образом, разработанные способы количественного определения лекарственных вегестз проязводных п-аминобензойной кислота я гидразина в индивидуальном виде я в лекарственных фор.:ах кмезт достаточную точность я преимузества перед офяцяаль-нымя по чувствительности, затрата исследуемых соединений (фотометрическое титрование) я временя выполнения анализа (визуальная нндякапЕя). Кроме того, ока позволяшГаНалвзировать лекарственные средства по фармакологически активной часта молекулы и гсклзлеет использование токсических и летучих растворителей. Предлагаемые методика могут быть использованы в практике контрольно-аналитических лабораторий химико-^ашацавтическях заводов в производственных объединений "Фармация**.

ВЫВОДЫ

1. Бараны оптимальные условия и рассчитана чувствительность (1,37-10"° - 3,55'Ю-0 г/мл) реакций апрессяна, дякаяна, новокаазгмэда, новокаина с раствором вольфпамата натрия в присутствия фосфат-ионов.

2. Синтезированы вэльфрамофосФаты лекарственных везеств. Определены их физические я физико-химические свойства (температура плавления, растворимость в органических растворителях, 7£-спзктрн поглощения).

3. Впервые изучена кинетика взаимодействия производных п-аки-шзбекзойкой кислоты я гидразина с воль^раматом натрия. Рассчитаны кинетические (константа скорости, энергия активация) а термодинамические (энтропия, энтальпия, стандарт-

ная энергия активации) параметры реакций. Сделан вывод о возможности применения их в количественном анализе исследуемых веществ.

4. Определены константы растворимости лекарственных соединений (1,74-НГ34 - 7,81-Ю"25) при 20°, 25°, 30°, 40° С. По значениям констант1 образования их рассчитаны тепловые эф^-фекты, позволятаие отнести реакции к экзотермическим процессам;

5. 1кбрайн оптимальные условия бромирования анестезина, дикаи-на, новокаинакида, новокаина н окисления апрессина, изониа-знда бронатом калия, в присутствии бромид-ионов.

6. Проведена сравнительная оценка по использованию ряда инде-каторов-азокраситалей в броматометряческом анализе. Установлено, что точку конца титрования при количественном определения производных гидразина рационально находить по окраске свободного брома, а для производных д-аминобензо8-ной кислоты - с применением индикатора - диметилового еел-того.

7. Установлены оптимальные условия и предложен способ фотометрического титрования алросспна, дшеаина, повояаянаиида, новокаина в индивидуальна видо и лекарственных фоздахГ. Относительная ошибка анализа находятся з пределах + 0,69 -

- 1,5355, при затрата всслэдуемкх соадипэнлй 0,24 -

- 1,00 иг/30 цл, ярена ЕЯ - 10 - 15 {£ия.

В. Разработана унифицированная методика броиатометрического определения производных д-аминобонзойной кислоты и гидразина з лекарственных всдсстзах и лекарственных формах. Относительная ошибка анализа не превышает + 0,3^.

8. Даны рекомендации по использования предлагаем!!!: методик количественного определения исследуемых лекарственных соединений з работа производственных объединений "Фармация", хилшко-йэр>лацеЕтпческ2х заводов, а такт.™ з учебном про --цеоое иадзцзнекпх и фармацевтических ДЕСГСтутоз",

I. Гсдс".;оз Г Ли, Нагоглзтсна Н.В. Услопя бромарогэяяя эре:.;а-тпчзскях амитоз з целях зояояьзоезпгя кззезкеоЗ рсаспиз э колпчсстзскгом адзлдзо // Копфзрзшггл ¿юлодкл учопзг по

проблемам химизации основных отраслей народного хозяйства Тюменской области: Тез.докл. - Тшень, 1986. - С. 107..

2Лнркова М.А., Трухи на В.И., Еяпосова О.И., Наговицина Н.В; Совершенствование технологии раствора изониазида // Материалы У Всероссийского съезда фармацевтов: Тез .докл. - Ярославль, IS87. - С. 177 - 178.

3.йаговЕЦННа Н.В. Броматометрическое определение производных п-аминобензойной кислоты // Актуальный вопросы внедрения результатов научно-исследовательских работ в практику здравоохранения: Тез.докл.рагион.научно-практичлсонф. - Тюмень, 1988. - С. III - П2.

4.Наго'випяяа H.B.-, Наговицина I.B. Унифицированная методика брсматометряческого определения производных п-аминобензой-

кислотs // Актуальные проблемы фармации Западной Сибира а 7рала: Сб.науч.тр. - Свердловск., 1989. - С.95 - 98;

5*.Наговицина Н.В. Совершенствование метода количественного определения анестезина // Химические проблемы отраслей народ-нога хозяйства Тюменского региона и пути их решения: Тез.

■ докл. - Тюмень, 1989. - С. ПО;

б.Еаговицина Н.В., Наговицина Л.В. Рациональные приемы анализа лекарственных форм // Пути перестройки и экономические аспекты деятельности аптечных учрежден!*.? Урала, Сибири и Дальнего Еостока: Тез. научно-практ.конс., посвяденкой 25-летюо фармацевтического факультета. - Тюмень, 1989. -— С.94 - 95.

Т^Кудыаов Г.Й., Иаговяшна Н.В. Совершенствование анализа аг.-рессина // Хвлшческие проблемы отраслей народного хозяйства Тюменского рзгиоЕз я пути их решений: Тез.докл.обл.вокф. .

- Тшэнь, 1991. - С. 35. 3

8 .Нудило в Г.И. ,НагоЕап2на Н.В,, Наговицина Л.В. Количественное определение производных гидразина. // Актуальные вопросы фармацевтической науки я практики: Тез.докл.каучко-практ. кон::., яосвяаенной 25-летип фармацевтического Факультета Курского медицинского института, Ч.П. - Курск, 1991.-С. £5.

Э.Слчко А.И., Наговицина Н.З., Кобелева Т.А. "зучекяэ взаимодействия производных п-аминобензойкзй кислоты с гэлглргмзтом натрия // Комплексное изучение меди-ко-биологических г.рэ^лед

здоровья населения Тюменской области: Сб.науч.тр. ,

ТСОТ _ р ТО _ рт

Подписано к печати.21,.04.94 Заказ 9. Тирад ICO. Ротапринт АОЧМЦПлс^б