Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Изучение влияния соединений индия с органическими кислотами (парааминобензойной, глутаминовой, никотиновой и аминоуксусной) на параметры системной и центральной гемодинамики в норме и при патологии
- Ученая степень
- кандидата фармацевтических наук
- ВАК РФ
- 14.00.25
Автореферат диссертации по медицине на тему Изучение влияния соединений индия с органическими кислотами (парааминобензойной, глутаминовой, никотиновой и аминоуксусной) на параметры системной и центральной гемодинамики в норме и при патологии
На правах рукописи
ПУЖАЛИН АНДРЕЙ НИКОЛАЕВИЧ
ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ СОЕДИНЕНИЙ ИНДИЯ С ОРГАНИЧЕСКИМИ КИСЛОТАМИ (ПАРААМИНОБЕНЗОЙНОЙ, ГЛУТАМИНОВОЙ, НИКОТИНОВОЙ И АМИНОУКСУСНОЙ) НА ПАРАМЕТРЫ СИСТЕМНОЙ И ЦЕНТРАЛЬНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ В НОРМЕ И ПРИ
ПАТОЛОГИИ
14.00.25 — фармакология, клиническая фармакология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук
Пятигорск, 2005
РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ГОСУДАРСТВЕННОМ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОМ УЧРЕЖДЕНИИ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «ПЯТИГОРСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ АКАДЕМИЯ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНСТВА ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И
Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор
Ивашев Михаил Николаевич
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, профессор
Покровский Михаил Владимирович
Доктор фармацевтических наук, профессор
Компанцев Владислав Алексеевич
Ведущая организация:
Пермская государственная фармацевтическая академия.
диссертационного совета Д 208.069.01 Пятигорской государственной фармацевтической академии (357532, Пятигорск, пр. Калинина, 11) С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пятигорской государственной фармацевтической академии
СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ»
Защита состоится
2005
заседании
Ученый секретарь диссертационного совета
Доктор фармацевтических наук, профессор
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы
Последние десятилетия охарактеризовались значительными успехами в понимании причин возникновения артериальных гипертензий (АГ). патогенетических механизмов развития и прогрессирования этих патологических состояний [Гогин Е.Е., 1991, Шулутко Б.И., 1993], диагностики [Беленков Ю.Н., 1996] и фармакотерапии [Сорокина Е.И., 1989] гипертонической болезни (ГБ). Это обусловлено чрезвычайно высокой заболеваемостью, связанной с патологическими изменениями со стороны сердечно-сосудистой системы - до 33% [Шулутко Б.И., 1993]. Все вышеизложенные факты влекут раннюю инвалидность трудоспособного населения [Галенко-Ярошевский ПА., 2000] и, как следствие этого, социальный дисбаланс в обществе.
В настоящее время имеется значительный арсенал лекарственных средств, применяемых для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Значительную часть этих лекарственных средств представляют собой органические кислоты и их соли. Глутаминовая, никотиновая, парааминобензойная и аминоуксусная (глицин) кислоты в настоящее время нашли применение в современной медицинской практике в комплексной терапии сердечно-сосудистых заболеваний. Получение соединений этих кислот с индием позволяет открыть дальнейшую перспективу для изучения фармакологических эффектов новых веществ с целью их последующего применения в клинической фармакологии и практической медицине.
Соединения индия в настоящее время малоизучены, что не позволяет говорить об известных биологических эффектах этих соединений [R. Falk, 2001]. Имеющиеся литературные данные подтверждают биологическую активность данного элемента и это может быть использовано в медицине [R.J. Zucker, 2001] Ученые ряда стран, таких как Япония и Германия ведут активный поиск новых активных производных индия с различными
органическими составляющими [М. Stender, 2001; J.H. Park, 2001].
Масштабность заболеваний, связанных с поражением сердечнососудистой системы, свидетельствует о необходимости продолжения поиска новых более эффективных лекарственных препаратов.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ
Изучить фармакологическое действие соединений индия с органическими кислотами (парааминобензойной, глутаминовой, никотиновой и аминоуксусной) на параметры системной и центральной гемодинамики в условиях экспериментальной нормы и патологии на животных.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:
1. Определить острую токсичность исследуемых соединений индия с органическими кислотами.
2. Выявить из ряда исследуемых соединений индия наиболее вазоактивные и кардиотропные вещества на бодрствующих животных.
3. Оценить зависимость «доза-эффект» исследуемых активных соединений с индием на бодрствующих животных.
4. Провести сравнительную оценку фармакологического действия соединений индия на сердечно-сосудистую систему в сравнении с соответствующими индивидуальными органическими кислотами (парааминобензойной, глутаминовой, никотиновой и аминоуксусной).
5. Изучить фармакологическое действие соединений индия в сравнении с соответствующими органическими кислотами на кардиогемодинамические показатели у животных при экспериментальной модели ишемии мозга.
6. Изучить фармакологическое действие соединений с индием и соответствующих органических кислот на кардиогемодинамические показатели у животных с экспериментальной моделью гипертензии.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
Впервые проведено исследование группы соединений органических кислот (никотиновой, глутаминовой, парааминобензойной и аминоуксусной) с индием на различные системы организма животных.
Впервые изучена острая токсичность соединений индия с органическими кислотами на биологическую тест-систему (крысы и мыши).
Впервые показано, что соединения индия с никотиновой и аминоуксусной кислотами при патологиях сердечно-сосудистой системы, связанных с ишемией мозга, а также с гиперволемической артериальной гипертензией оказывают выраженный терапевтический эффект.
Впервые установлено, что соединения аминоуксусной и никотиновой кислот с индием обладают гипотензивным действием, а также выраженным кардиотропным действием на бодрствующих животных.
Практическая значимость результатов-исследования
Проведённые исследования свидетельствуют о том, что гипотензивная активность исследуемых соединений индия с кислотами уменьшается в ряду: аминоуксусная кислота > никотиновая кислота > глутаминовая кислота. Выявлено гипертензивное действие соединения индия с парааминобензойной кислотой.
Доказано, что изменения артериального давления связаны с фармакологическим действием исследуемых веществ, которое проявляется в прямом или опосредованном влиянии на миокард. Выявлено кардиотоническое действие соединений аминоуксусной и никотиновой кислот с индием.
Установлено, что данные соединения индия с органическими кислотами относятся к классу практически нетоксичных веществ.
Уровень внедрений
Результаты теоретических и практических исследований включены в план НИР кафедры биологии, физиологии и патологии ПятГФА (Акт об использовании результатов НИР); план НИР филиала института биоорганической химии г.Пущино Московской области. Полученные результаты включены в учебный процесс кафедры фармакологии ПятГФА.
Апробация работы
Результаты работы докладывались и обсуждались на Всероссийской научно-практической конференции «Современные возможности эффективной профилактики, диагностики и лечения артериальной гипертонии» (2001 г., г.Москва); на 57-59 Региональных конференциях по фармации, фармакологии и подготовке кадров (2002-2004 гг., г.Пятигорск); на III Всероссийской школе-конференции по физиологии кровообращения МГУ (2004 г., г. Москва).
По теме диссертации опубликовано 6 работ.
ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
- соединения индия с органическими кислотами относятся к классу практически нетоксичных веществ;
- гипотензивным действием на АД обладают соединения индия с органическими кислотами в следующем ряду: аминоуксусная > никотиновая > глутаминовая > ПАБК (гипертензивное действие);
- при патологии сердечно-сосудистой системы, связанной с ишемией головного мозга, соединение индия с аминоуксусной кислотой достоверно повышает АД, вызывая также рост частоты сердечных сокращений (ЧСС);
- разработана и адаптирована модель артериальной гиперволемической гипертензии с использованием 20% раствора полиглюкина;
соединение индия с аминоуксусной кислотой оказывает гипотензивное действие, увеличивает сократительную активность миокарда.
Связь задач исследования с проблемами фармацевтических наук
Определение класса токсичности исследуемых соединений индия, отражает одну из основных проблем медицины и фармации, связанную с безопасностью применения лекарственных веществ. Задачи данного исследования также позволили определить фармакологический спектр активности исследуемых соединений индия.
Структура и объем диссертации
Материал диссертации изложен с использованием стандартного текста на 116 страницах компьютерного набора, иллюстрирован 6 таблицами и 14 рисунками. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, результатов исследований, заключения, выводов и списка литературы. Список литературы содержит 158 источника, в т. ч. 79 иностранных.
ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ОБЪЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Эксперименты проводились на 366 самцах крыс Wistar массой 280-300 г, на 120 половозрелых белых мышах, массой 19-22 г. Животные содержались в стандартных условиях вивария, корм и воду животные получали ad libitum.
Исследуемые соединения представляют собой белые рыхлые вещества с характерным запахом. Все соединения, за исключением соединения индия с аминоуксусной кислотой малорастворимы в воде. Соединения представлены кафедрой фармацевтической химии Пятигорской государственной фармацевтической академии.
ИЗМЕРЕНИЕ УРОВНЯ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ ПРЯМЫМ СПОСОБОМ
Предварительно за 24 - 48 часов до экспериментов всем животным под хлоралгидратным наркозом (350 мг/кг, однократно, внутрибрюшинно) имплантировали полиэтиленовый катетер в брюшную аорту через бедренную
артерию для регистрации СистАД и ЧСС, в подвздошную вену через правую бедренную вену для инфузии исследуемых соединений. Для регистрации сердечных индексов [Мурашев А.Н., 1992] катетер вводился через правую сонную артерию в левый желудочек (ЛЖ) сердца. Через сутки после операции проводили эксперимент на бодрствующих животных. Регистрацию параметров в цифровом виде производили с использованием одноразовых датчиков SP-01 (США) и аналого-цифрового преобразователя. Все данные были получены с помощью системы многоканальной цифровой обработки физиологических сигналов в реальном масштабе времени «Bioshell» (Medvedev, 1990). При цифровой обработке сигнала АД получали параметры СистАД и ЧСС.
МЕТОДИКА МОДЕЛИРОВАНИЯ ГИПЕРВОЛЕМИЧЕСКОЙ ГИПЕРТОНИИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ 20% РАСТВОРА ПОЛИГЛЮКИНА
После предварительной катетеризации левого желудочка по методике, описанной ранее, 20% раствор полиглюкина вводился внутривенно капельно в течение 30 минут при скорости введения 0,02 мл/мин. Раствор полиглюкина вводился в дозе 3 мл/кг, что составляло 2% от объёма циркулирующей крови экспериментальных животных [SJ. Jameson, 1993].
Перед введением исследуемых соединений, производилась регистрация исходного уровня кардиогемодинамических показателей. Регистрацию параметров проводили по следующей схеме: 15 минут до введения вещества и 60 минут после введения. Данная схема учёта показателей была выбрана после предварительной длительной регистрации в течение 3 часов с момента введения вещества. Полученные результаты позволили выявить наиболее выраженные эффекты в течение первых 60 минут после введения изучаемых растворов.
Обоснованность применения раствора полиглюкина основывается на главной функции плазмозамещающих растворов - поддержание необходимого объёма циркулирующей крови [J.M. Saxe, 1996].
МЕТОДИКА МОДЕЛИРОВАНИЯ ПАТОЛОГИИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ С ИШЕМИЕЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА
Патологическое состояние ССС вызывалось путём создания частичной ишемии мозга [Изотова Н.Н., 2002]. Для этого предварительно за 72 часа до введения изучаемых соединений индия с органическими кислотами и регистрации показателей экспериментальным животным (крысы, самцы, масса 250-280 г.) под хлоралгидратным наркозом (350 мг/кг, однократно, внутрибрюшинно) проводили лигирование левой сонной артерии; через 3-5 минут через правую общую сонную артерию проводили катетеризацию левого желудочка для регистрации кардиодинамических показателей. Также проводили имплантирование катетера в яремную вену для осуществления инфузии исследуемых соединений индия с органическими кислотами.
По истечении 72 часов с момента создания ишемии мозга проводилась регистрация показателей центральной гемодинамики на фоне введения исследуемых соединений индия с органическими кислотами (парааминобензойной, глутаминовой, никотиновой и аминоуксусной).
МЕТОДЫ СТАТИСТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА
Статистическую обработку результатов исследований проводили с использованием t-критерия Стьюдента для независимых рядов (Excel 7.0), двухфакторного дисперсионного анализа ANOVA-2, применяя программу Statistica for Windows ver. 5.0. Стандартные статистические исследования проводили при установлении равномерного или неравномерного распределения полученных показателей при введении изучаемых соединений индия с органическими кислотами. Изменения исследуемых показателей считали статистически значимыми при р<0,05.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
На первом этапе исследования, по правилам лабораторной практики, утвержденным МЗ России в 2003г. (приказ №267), изучали острую токсичность соединений индия с парааминобензойной, глутаминовой, никотиновой и аминоуксусной кислотами. Все соединения индия с органическими кислотами, при внутрибрюшинном введении в дозе 3000 мг/кг не вызывали гибели животных в течение 14 суток, то есть не обладали выраженным токсическим действием на биологическую тест-систему (крысы и мыши).
Таким образом, проведенные исследования по острой токсичности позволили сделать вывод о том, что соединения индия с парааминобензойной, глутаминовой, никотиновой и аминоуксусной кислотами по классификации К.К. Сидорова могут быть отнесены к 5 классу токсичности и являются практически нетоксичными соединениями [Измеров Н.Ф.т~1977].
При изучении фармакологической активности новых соединений принято подбирать начальную дозу для исследований, придерживаясь двух возможных направлений. Первое - это как правило 1/1000 или 1/100 или 1/ 10 доза от LD-50 (среднесмертельная доза) при изучении острой токсичности. В случае, если новое соединение нетоксично (среднесмертельная доза более З000мг/кг), то исследуемая доза устанавливается экспериментально или по литературным данным. Одна из задач данной работы - изучение максимально больших доз биологически активных веществ, с целью установления фармакологического эффекта и возможного токсического действия. Учитывая это условие, доза для исследуемых соединений индия составила Юмг/кг. Для синтетических соединений скрининговая доза по данным профессора Г.В.Ковалева [1988] не должна превышать Юмг/кг.
Предварительные скрининговые исследования на экспериментальных животных по выявлению гипотензивной активности исследуемых соединений (10 мг/кг, однократно, внутривенно) показали, что из ряда соединений
органических кислот с индием фармакологическим действием на АД обладают вещества в следующем ряду в порядке уменьшения гипотензивного действия: аминоуксусная > никотиновая > глутаминовая > ПАБК (гипертензивное действие) (рис.1). Также гипотензивным действием обладает глутаминовая кислота, действие которой проявляется после 50-60 минут после введения вещества. Маловыраженным гипертензивным действием обладают аминоуксусная и парааминобензойные кислоты, что было подтверждено на бодрствующих экспериментальных животных. Следует отметить следующий полученный результат: соединение индия с аминоуксусной кислотой вызывает достоверный гипотензивный эффект начиная с 5-ой минуты наблюдения и до конца исследования, тогда как аминоуксусная кислота без индия при введении в организм животных вызывает противоположный гипертензивный эффект, что свидетельствует о существенном вкладе индия в фармакологический эффект соединения индия с аминоуксусной кислотой. Соединения индия с никотиновой и глютаминовой кислотами также оказывают гипотензивное действие.
■12-1-
Исход 5 10 20 30 40 50 60 Время, мин
Рисунок 1. Влияние соединений индия с органическими кислотами (в % к исходу) на системное артериальное давление у бодрствующих животных по сравнению с контрольными группами.
Примечание: * - р<0,05 относительно исхода; # - р<0,05 относительно соответствующей органической кислоты.
Также необходимо отметить отсутствие выраженного влияния на ЧСС у бодрствующих нормотензивных животных при введении исследуемых соединений органических кислот с индием, что регистрируется и при введении органических кислот в чистом виде.
Изучение дозозависимых эффектов соединения индия с никотиновой кислотой показало, что уровень максимального левожелудочкового давления (МЛЖД) при введении соединения в дозе 10 мг/кг снизился на 7-9% (р<0,05). Модифицированный индекс Верагута после быстрого увеличения показателя в ответ на введение стабилизировался к 30 минуте. После этого наблюдался повторный достоверный рост показателя до уровня выше исходного на 15,0±4,4%.
Исследуемое соединение индия с никотиновой кислотой оказало выраженное действие на ЧСС. Брадикардия отмечалась в первые минуты эксперимента, при этом достоверное снижение частоты- сокращений регистрировалось с 11 минуты эксперимента и до его завершения, и составило в среднем 8,5±2,3% (р<0,05) (рис. 2).
15,0 10,0
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Вреия, мин Р» 1 мг/кг * 10 мг/кг ■ - 50 мг/кг |
Рисунок 2. Дозозависимые эффекты максимального левожелудочкового давления (в % к исходу) при введении соединения индия с никотиновой кислотой в дозах 1,10 и 50 мг/кг.
Примечание: # - р<0,05 к исходному уровню; * - р<0,05 к другим экспериментальным группам.
При этом показатель ИЭЗС, значительно снизился после первых минут
эксперимента на 15,6±4,2%, что было отмечено в дальнейшем на протяжении всего времени эксперимента (рис. 3).
40,0 -
30,0 |у!-
.20,0 -
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Время, мин | -»-1 мг/кг -«-10 тЫг -»- 50 мг/кг |
Рисунок 3. Дозозависимые эффекты сократимости миокарда фр^/РГ) (в % к исходу) при введении соединения индия с никотиновой кислотой в дозах 1,10 и 50 мг/кг.
Примечание: # - р<0,05 к исходному уровню; * - р<0,05 к другим экспериментальным группам.
При изучении дозозависимых эффектов соединения индия с никотиновой кислотой (1, 10 и 50 мг/кг) были получены экспериментальные данные, свидетельствующие о наибольшей биологической активности соединения индия с никотиновой кислотой в дозе 10 мг/кг.
В ходе эксперимента при введении соединения индия с аминоуксусной кислотой отмечалось достоверное двухфазное незначительное увеличение МЛЖД в среднем на 4,0±1,1%, имеющее тенденцию к нормализации к концу эксперимента.
Также отмечался рост контрактильности сердечной мышцы на 5-7% (Вр/Л/Р1) (р<0,05), что может быть обусловлено прямым действием на миокард аминоуксусной кислоты. На фоне отмеченных изменений развивалась тахикардия (5,7± 1,9%, р<0,05) и увеличение индекса энергетических затрат миокарда (ИЭЗС) в среднем на 10,2±4,1%, что также может быть обусловлено стимулирующим действием на миокард аминоуксусной кислоты, входящей в состав соединения с индием (рис.4-5).
Рисунок 4. Дозозависимые эффекты максимального ЛЖ давления (в % к исходу) при введении соединения индия с аминоуксусной кислотой в дозах 1,10 и 50 мг/кг.
Примечание: # - р<0,05 к исходному уровню.
Рисунок 5. Дозозависимые эффекты сократимости миокарда (Dp/dt/PI) (в % к исходу) при введении соединения индия с аминоуксусной кислотой в дозах 1,10 и 50 мг/кг.
Примечание: # - р<0,05 к исходному уровню; * - р<0,05 к другим экспериментальным группам.
При изучении дозозависимых эффектов соединения индия с аминоуксусной кислотой (1, 10 и 50 мг/кг) были получены экспериментальные данные, свидетельствующие о наибольшей биологической активности соединения индия с аминоуксной кислотой в дозе 10 мг/кг.
Таким образом, для выявления фармакологических эффектов соединений индия с аминоуксусной и никотиновой кислотами при моделировании
патологических состояний была выбрана доза равная 10 мг/кг.
Внутривенное введение соединения индия с аминоуксусной кислотой при билатеральной окклюзии сонных артерий характеризовалось достаточно быстрым ростом среднего АД. Увеличение среднего АД регистрировалось на уровне 19,0±6,1% (р<0,05), по сравнению с контрольной группой животных, получавших аминоуксусную кислоту в чистом виде и физиологический раствор.
Влияние на ЧСС соединения индия с аминоуксусной кислотой проявилось в достоверном росте частоты сокращений с 1 по 23 минуту эксперимента как относительно исходного уровня, так и относительно контрольных групп. Максимальный рост показателя составил 35% на 17 минуте.
Показатель ИЭЗС с первой минуты после введения значительно вырос в среднем наг 42% (р<0,05). Характерно, что значения этого роста были максимальными в первые минуты после введения. С 1 по 24 минуты эксперимента одновременно регистрировалось достоверное увеличение показателя ИЭЗС как относительно исходного уровня (37,0±13,8%, р<0,05), так и относительно групп животных, получавших аминоуксусную (глицин) кислоту (41,1±14,5%, р<0,05) и физиологический раствор (39,8±15,6%, р<0,05) (рис.6-7).
-20 -I-
0 10 20 30 40 50 60 Время, мин
Р»-Инд -»-Глицин -*~Физ[
Рисунок 6. Изменение среднего артериального давления (в % к исходу) при введении соединения индия с аминоуксусной кислотой на фоне
билатеральной окклюзии артерий.
Примечание: # - р<0,05 к исходному уровню; * - р<0,05 к группе глицина.
О 15 30 45 60 __Время, мин_
|-»-Ицдий -»-Глицин -*-Физ!
Рисунок 7. Изменение индекса энергетических затрат сердца (в % к исходу) при введении соединения индия с аминоуксусной кислотой на фоне билатеральной окклюзии артерий.
Примечание: # - р<0,05 к исходному уровню; * - р<0,05 к группе глицина; $ -р<0,05 к группе физиологического раствора.
Введение соединения индия с никотиновой кислотой в дозе 10 мг/кг вызвало ряд изменений со стороны сердечно-сосудистой системы у животных с патологией, связанной с ишемией. Исследуемое соединение достоверно снижало уровень системного давления в среднем на 18,1±7,3% (р<0,05) на протяжении всего времени регистрации показателей. Необходимо отметить, что по окончании эксперимента системное давление оставалось ниже исходного уровня на 13-15% (р<0,05). Данное снижение давления отмечалось как относительно значений исходного уровня, так и относительно группы животных, получавших физиологический раствор в среднем на 10-15% (р<0,05).
Регистрируемая с первых минут тахикардия к 16 минуте эксперимента усилилась и достигла значений 32,2±12,6%. Максимальное увеличение частоты сокращений (41,1 ±5,7%, р<0,05) регистрировалось на 21 минуте эксперимента. К концу эксперимента уровень ЧСС не снизился и оставался выше относительно других групп сравнения на 15-17%.
Снижение САД и увеличение ЧСС не изменило значительным образом энергетический статус миокарда. ИЭЗС имел кратковременные моменты увеличения относительно исходного уровня (рис.8-9).
О 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Время, мин -«-Инд -«-Ник -*-Физ
Рисунок 8. Изменение среднего артериального давления (в % к исходу) при введении соединения индия с никотиновой кислотой на фоне билатеральной окклюзии артерий. —
Примечание: # - р<0,05 к исходному уровню; • - р<0,05 к группе физиологического раствора.
Рисунок 9. Изменение индекса энергетических затрат сердца (в % к исходу) при введении соединения индия с никотиновой кислотой на фоне билатеральной окклюзии артерий.
Примечание: # - р<0,05 к исходному уровню.
Таким образом, при патологии, связанной с ишемией головного мозга, соединение индия с аминоуксусной кислотой повышает уровень АД, а также вызывает рост ЧСС. В свою очередь соединение индия с никотиновой кислотой снижает уровень систолического АД, однако ЧСС на фоне исследуемого введения соединения увеличивается.
Введение раствора полиглюкина вызывало незамедлительный прогрессирующий рост АД. Максимальное значение АД относительно исходного уровня было достоверно выше на 10-15%. Гипотензивное действие соединения индия с никотиновой кислотой в дозе 10 мг/кг на уровень МЛЖД проявилось с первых минут после введения, выражающееся в постепенном снижении АД до значений исходного уровня. С 74 минуты эксперимента АД находилось незначительно выше исходного уровня с колебаниями в пределах ошибки эксперимента;— с последующей нормализацией к завершению регистрации показателей. Необходимо отметить, что в контрольной группе животных значения АД на фоне гиперволемического действия полиглюкина оставались достоверно выше исходных (17-19%) (рис.10).
Рисунок 10. Фармакологические эффекты максимального
левожелудочкового давления (в % к исходу) при введении соединения индия с никотиновой кислотой на фоне полиглюкина.
Примечание: # - р<0,05 к исходному уровню; * - р<0,05 к контрольной группе.
На фоне полиглюкина исследуемое соединение также увеличивает сократительную активность миокарда на 26% (р<0,05). С 61 минуты эксперимента уровень значений ИЭЗС был достоверно ниже относительно контрольной группы, получавшей только раствор полиглюкина, в среднем на 20%(р<0,05)(рис. 11).
Рисунок 11. Фармакологические эффекты состояния миокарда (ИЭЗС) (в% к исходу) при введении соединения индия с никотиновой кислотой на фоне полиглюкина.
Примечание: # - р<0,05 к исходному уровню; * - р<0,05 к контрольной группе.
Данные, полученные при введении исследуемого соединения индия с аминоуксусной кислотой, свидетельствуют о сходном влиянии на сердечнососудистую систему при гиперволемической гипертензии. К моменту завершения введения раствора полиглюкина отмечалось увеличение показателя АД на 15,2±3,1% (р<0,05). Соединение индия с аминоуксусной кислотой вызвало постепенное снижение АД до 6,5± 1,7% (р<0,05). На данном уровне давление стабилизировалось и оставалось до конца эксперимента. Данный эффект предположительно связан с аминоуксусной кислотой, которая приобретает наибольшую фармакологическую активность при взаимодействии с индием.
Характерной особенностью является отсутствие какого-либо выраженного биологического действия со стороны самой аминоуксусной
кислоты, которая вводилось в чистом виде контрольным животным. Артериальная гипертензия, вызванная раствором полиглюкина, не изменялась при введении аминоуксусной кислоты (рис. 12).
40
30
£20
10
.тЛ
1/
|
0 10 20 30 40 50 60 69 78 90 Время, мин
Индий -»-Глицин -*-Полиглюкин]
Рисунок 12. Фармакологические эффекты максимального левожелудочкового давления при введении соединения индия с аминоуксусной кислотой на фоне полиглюкина.
Примечание: # - р<0,05 к исходному уровню, * - р<0,05 к контрольным группам.
На фоне описанных ранее изменений, сократимость миокарда снижается относительно контрольных групп, значения которых выросли после введения раствора полиглюкина до 15-20% (р<0,05). Снижение с 51 по 77 минуты эксперимента в опытной группе до исходного уровня свидетельствует о работе адаптационных механизмов организма, направленных на снижение уровня АД.
Соединение индия с аминоуксусной кислотой не вызывало достоверного снижения частоты сокращений миокарда, однако прослеживается тенденция к снижению данного показателя на протяжении эксперимента (р>0.05).
Повышение артериального давления, а также тахикардия, увеличивают энергетическую потребность миокарда. Достоверное увеличение ИЭЗС отмечалось сразу после начала введения полиглюкина. Изменения в контрольной группе относительно исходного уровня значений на протяжении всего эксперимента оставались на статистически высоком уровне, равном 3040%. Последующее введение соединения индия с аминоуксусной кислотой
вызвало выраженную тенденцию к снижению показателя до уровня 20% (рис.13).
. Рисунок 13. Фармакологические эффекты состояния миокарда (индекс энергетических затрат сердца) при введении соединения индия с аминоуксусной кислотой на фоне полиглюкина.
Примечание: # - р<0,05 к исходному уровню, * - р<0,05 к контрольным группам.
При использовании модели гиперволемической гипертензии, соединения индия с никотиновой кислотой и индия с аминоуксусной кислотой оказывают достоверное гипотензивное действие, вызывают значимое влияние на сократительную активность миокарда.
Таким образом, в нашем исследовании проведено доклиническое изучение соединений индия и органических кислот - никотиновой, аминоуксусной, глутаминовой и парааминобензойной при экспериментальной норме и патологии сердечно-сосудистой системы. Изучено, в сравнении, влияние соединений индия и самих органических кислот, которые применяются в настоящее время в современной медицине, в том числе и в кардиологической практике при острых хирургических вмешательствах, а также при длительной комплексной фармакотерапии АГ. Выявлены два соединения - лидера: соединения индия с аминоуксусной кислотой и индия с никотиновой кислотой.
ВЫВОДЫ:
1. Установлено, что острая токсичность соединений индия с органическими кислотами превышает 3000 мг/кг массы тела животных, что позволяет отнести их к классу практически нетоксичных веществ.
2. Показано, что комплексные соединения индия с никотиновой и аминоуксусной кислотами понижают артериальное давление. Все исследуемые производные индия и органических кислот можно расположить в порядке уменьшения гипотензивного действия: аминоуксусная > никотиновая > глутаминовая.
3. Определены дозозависимые эффекты соединений индия с кислотами в ряду следующих доз: 1, 10 и 50 мг/кг. Выявлена доза вещества, равная 10 мг/кг, обладающая наибольшим фармакологическим действием на сердечнососудистую систему и на показатели системной гемодинамики.
4. В экспериментах на бодрствующих животных доказано, что включение-индия в органические кислоты: никотиновую и аминоуксусную достоверно увеличивает гипотензивное действие в сравнении с соответствующими индивидуальными органическими кислотами (никотиновой и аминоуксусной).
5. Показано, что при патологии сердечно-сосудистой системы, связанной с ишемией головного мозга, соединение индия с аминоуксусной кислотой достоверно повышает систолическое и диастолическое давление, а также вызывает рост частоты сердечных сокращений. Соединение индия с никотиновой кислотой снижает уровень систолического артериального давления, частота сердечных сокращений увеличивается.
6. Установлено, что при моделировании гиперволемической гипертензии соединение индия с никотиновой кислотой и соединение индия с аминоуксусной кислотой оказывают достоверное гипотензивное действие, увеличивают сократительную активность миокарда.
Основные публикации по теме работы
1. Гипотензивные эффекты комплексных соединений синтетического и природного происхождения/ М.Н. Ивашев, А.В.Диденко, А.Н. Пужалин и др. // Тез. докл. Всерос. науч.-практ. конф. «Современные возможности эффективной профилактики, диагностики и лечения артериальной гипертонии» - М., 2001. -С. 37 (тезисы).
2. Пужалин, А.Н. Влияние комплексов органических кислот и индия на системную гемодинамику/ А.Н.Пужалин // Сб. науч. работ «Структурно -функциональные взаимодействия при компенсации нарушенных функций» -Ессентуки, 2001. - С. 80-88 (статья).
3. Влияние комплекса индия с глютаминовой кислотой .на сердечнососудистую систему/АН. Пужалин, М.Н.Ивашев, Л.Б. Губанова и др.// Деп. в ВИНИТИ 19.02.02, №332-В2002.-С. 1-19 (статья).
4. Ивашев, М.Н. Влияние аминокислот на системную" гемодинамику у бодрствующих животных / М.Н. Ивашев, А. В. Крикова, А.Н. Пужалин // Тез. докл. Рос. нац. конгресса «Человек и лекарство» - М., 2002. - С. 620 (тезисы).
5. Пужалин, А.Н. Влияние комплексного соединения индия с парааминобензойной кислотой на показатели кардиогемодинамики / А.Н. Пужалин // Сб. науч. работ «Структурно - функциональные взаимодействия при компенсации нарушенных функций» - Ессентуки, 2003. - С. 80-88 (статья).
6. Пужалин, А.Н. Гемодинамические эффекты соединения индия с аминоуксусной кислотой при билатеральной окклюзии сонных артерий/ А.Н. Пужалин, М.Н. Ивашев, Г.В. Масликова // Сб. науч. трудов «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции». - Пятигорск, 2004.-С. 308 (тезисы).
ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ СОЕДИНЕНИЙ ИНДИЯ С ОРГАНИЧЕСКИМИ КИСЛОТАМИ (ПАРААМИНОБЕНЗОЙНОЙ, ГЛУТАМИНОВОЙ, НИКОТИНОВОЙ И АМИНОУКСУСНОЙ) НА ПАРАМЕТРЫ СИСТЕМНОЙ И ЦЕНТРАЛЬНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ В НОРМЕ И ПРИ ПАТОЛОГИИ
ПУЖАЛИН АНДРЕИ НИКОЛАЕВИЧ
АВТОРЕФЕРАТ диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук
Подписано в печат^/ ^2005г. формат бумаги 60X84 1/16. Бумага кн.-журнальная. Печать ротапринтная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ №
ГОУ ВПО Пятигорская государственная фармацевтическая академия федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию 357532, Пятигорск, пр. Калинина, 11
Оглавление диссертации Пужалин, Андрей Николаевич :: 2005 :: Пятигорск
ОГЛАВЛЕНИЕ.
ВВЕДЕНИЕ.
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1 .Механизмы регуляции артериального давления.
1.2.0сновные механизмы и факторы, влияющие на возникновение артериальной гипертензии.
1.3.Краткая фармакологическая характеристика органических кислот, входящих в состав исследуемых соединений.
1.3.1 .Никотиновая кислота.
1.3.2.Парааминобензойная кислота.
1.3.3 .Глутаминовая кислота.
1.3.4.Аминоуксусная кислота.
1.4. Фармакологическая изученность индия и его соединений. Применение в медицинской практике.
ВЫВОДЫ ПО ОБЗОРУ ЛИТЕРАТУРЫ.
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.-.
2.1. Объекты исследования.
2.2. Подготовка веществ для введения лабораторным животным.
2.3.Методы исследования.
2.3.1.Катетерная технология регистрации артериального давления и внутривенной инъекции препаратов.
2.3.2. Методика регистрации параметров гемодинамики миокарда с помощью компьютерной программы «Bioshell» на бодрствующих животных.
2.3.3. Методика моделирования гиперволемической гипертонии с использованием 20% раствора полиглюкина.
2.3.4 Методика моделирования патологии сердечно-сосудистой системы с ишемией головного мозга.
2.4. Изучение острой токсичности субстанций.
2.5. Статистическая обработка данных.
ГЛАВА 3. ИЗУЧЕНИЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ СОЕДИНЕНИЙ ИНДИЯ С ОРГАНИЧЕСКИМИ КИСЛОТАМИ.
3.1. Определения острой токсичности исследуемых соединений индия с органическими кислотами.
3.2. Изучение влияния соединений содержащих индий на гемодинамические параметры бодрствующих животных (САД, ЧСС, ИЭЗС, ЛАД, ЛЧСС).
Соединение глутаминовой кислоты с индием.
Соединение никотиновой кислоты с индием.
Соединение парааминобензойной кислотой с индием.
Соединение аминоуксусной кислоты с индием.
3.3. Изучение биологической зависимости доза-эффект гипотензивных соединений индия на установке BIOSHELL.
3.3.1. Выявление биологической зависимости доза-эффект соединения индия с аминоуксусной кислотой в дозах 1, 10 и 50 мг/кг.
3.3.1. Выявление биологической зависимости доза-эффект соединения индия с никотиновой кислотой в дозах 1, 10 и 50 мг/кг.
ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ III.
ГЛАВА IV. ИЗУЧЕНИЕ КАРДИОГЕМОДНАМИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ СОЕДИНЕНИЙ ИНДИЯ С ОРГАНИЧЕСКИМИ КИСЛОТАМИ НА ФОНЕ ПАТОЛОГИЙ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ.
4.1. Изучение фармакологических эффектов индия с аминоуксусной кислотой при ишемии головного мозга.
4.2. Изучение кардиогемодинамических эффектов соединения индия с никотиновой кислотой при ишемии головного мозга.
4.3. Изучение фармакологической активности соединений индия с органическими кислотами на модели гиперволемической гипертонии.
ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ.
Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Пужалин, Андрей Николаевич, автореферат
Последние десятилетия охарактеризовались значительными успехами в понимании причин возникновения артериальных гипертензий (АГ), патогенетических механизмов развития и прогрессирования этих патологических состояний [1,2,3,4], диагностики [6] и фармакотерапии [1,5] гипертонической болезни (ГБ) и симптоматических артериальных гипертензий. В первую очередь, это обусловлено чрезвычайно высокой заболеваемостью болезнями, связанными с патологическими изменениями со стороны сердечнососудистой системы. При этом частота гипертензии в общей популяции составляет около 15%, а если включить в это число лиц с пограничной артериальной гипертензией, то доля населения планеты с повышенным артериальным давлением возрастает до 25%. В свою очередь ряд авторов приводят ещё более высокие показатели - до 33% [7]. Всё это влечёт раннюю инвалидность трудоспособного населения [8,9,10] и как следствие этого социальный дисбаланс в обществе.
В настоящее время имеется значительный арсенал лекарственных средств, применяемых для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Значительную часть этих лекарственных средств представляют собой органические кислоты и их соли. Глутаминовая, никотиновая, парааминобензойная и аминоуксусная кислоты в настоящее время нашли своё применение в современной медицинской практике в комплексной терапии сердечно-сосудистых заболеваний. Синтез в данные соединения новых элементов, таких как индия, позволяют открыть дальнейшую перспективу для изучения фармакологических эффектов с последующим применением в клинической фармакологии и практической медицине.
Соединения индия в настоящее время малоизученны, что не позволяет говорить об известных биологических эффектах этих соединений [142]. Имеющиеся литературные данные подтверждают биологическую активность данного элемента, что может быть использовано в медицине [55] Однако ряд стран, таких как Япония и Германия ведут активный поиск новых активных производных индия с различными органическими составляющими [63, 65].
Масштабность заболеваний, связанных с поражением сердечнососудистой системы, свидетельствует о необходимости продолжения поиска новых более эффективных лекарственных препаратов.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ
Изучить фармакологическое действие соединений индия с органическими кислотами (парааминобензойной, глутаминовой, никотиновой и аминоуксусной) на параметры системной и центральной гемодинамики в условиях экспериментальной нормы и патологии на животных.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:
1. Определить острую токсичность исследуемых соединений индия с органическими кислотами.
2. Выявить из ряда исследуемых соединений индия наиболее вазоактивные и кардиотропные вещества на бодрствующих животных.
3. Оценить зависимость «доза-эффект» исследуемых активных соединений с индием на бодрствующих животных.
4. Провести сравнительную оценку фармакологического действия всех исследуемых соединений индия на сердечно-сосудистую систему в сравнении с соответствующими индивидуальными органическими кислотами (парааминобензойной, . глутаминовой, никотиновой и аминоуксусной).
5. Изучить фармакологическое действие соединений индия в сравнении с соответствующими органическими кислотами на кардиогемодинамические показатели у бодрствующих животных на экспериментальной модели ишемии мозга.
6. Изучить фармакологическое действие соединений с индием и соответствующих органических кислот на кардиогемодинамические показатели у бодрствующих животных с экспериментальной моделью гипертензии.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
Впервые было проведено подробное фармакологическое исследование группы соединений органических кислот (никотиновой, глутаминовой, парааминобензойной и аминоуксусной) с индием на различные системы организма животных. Получены оригинальные данные о влиянии ряда исследуемых веществ на сердечно-сосудистую систему при физиологической норме, а именно на показатели центральной гемодинамики.
Впервые изучено фармакологическое действие никотиновой и аминоуксусной кислот с индием при патологиях сердечно-сосудистой системы, связанных с ишемией мозга, а также с гиперволемической артериальной гипертензией. Эти данные позволяют говорить об оптимизации деятельности ССС при введении данных химических соединений.
Установлено, что аминоуксусная и никотиновая кислоты с индием обладают гипотензивным действием, а также выраженным кардиотропным действием на бодрствующих животных.
Практическая значимость результатов исследования
Представленный в работе экспериментально-теоретический материал послужил основой и является подтверждением необходимости дальнейших доклинических исследований гипотензивной активности соединений индия с аминоуксусной и никотиновой кислотами. Проведённые исследования свидетельствуют о том, что гипотензивная активность исследуемых соединений индия с кислотами уменьшается в ряду: аминоуксусная кислота > никотиновая кислота > глутаминовая кислота. Выявлено гипертензивное действие соединения индия с парааминобензойной кислотой.
Доказано, что изменения артериального давления связаны с фармакологическим действием исследуемых веществ, которое проявляется в прямом или опосредованном влиянии на миокард. Выявлено кардиотоническое действие соединений аминоуксусной и никотиновой кислот с индием.
Определена токсичность исследуемых соединений и подтверждено минимальное токсическое действие исследуемых соединений на биологическую тест-систему (крысы и мыши).
Уровень внедрений
Результаты исследования нашли отражение в информационном письме «Изучении влияния соединений индия с органическими кислотами на параметры системной и центральной гемодинамики»» (одобрено на заседании Проблемной комиссии ПятГФА 25.01.2004, протокол №5).
Результаты теоретических и практических исследований включены в план НИР кафедры биологии, физиологии и патологии ПятГФА (Акт об использовании результатов НИР в научно-исследовательской работе кафедры) с целью определения влияния соединений индия с органическими кислотами на центральную нервную систему (акт об использовании результатов НИР).
Полученные результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры фармакологии и включены в материал лекционного курса по фармакологии сердечно-сосудистой системы.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
По результатам проделанной исследовательской работы на защиту выносятся следующие положения:
- проведённое исследование по изучению острой токсичности изучаемых соединений индия с органическимй кислотами позволяет отнести исследуемые' соединения к 5 классу токсичности, т.е. классу практически нетоксичных веществ;
- исследование по влиянию веществ на гемодинамику показало, что из ряда химических соединений с индием фармакологическим действием на АД обладают вещества в следующем ряду в порядке уменьшения гипотензивного действия: аминоуксусная > никотиновая > глутаминовая > ПАБК (гипертензивное действие);
- определены дозозависимые эффекты исследуемых соединений в ряду следующих доз: 1, 10 и 50 мг/кг. Определена доза веществ, равная 10 мг/кг, обладающая наибольшим фармакологическим действием на сердечнососудистую систему;
- при патологии сердечно-сосудистой системы, связанной с ишемией головного мозга, соединение индия с аминоуксусной кислотой достоверно повышает систолическое и диастолическое давление, вызывая также рост частоты сердечных сокращений (ЧСС);
- при патологии сердечно-сосудистой системы, связанной с ишемией головного мозга, соединение индия с никотиновой кислотой снижает уровень систолического артериального давления (САД), не влияет на уровень диастолического (ДАД), и вызывает выраженную тахикардию;
- разработана и адаптирована модель артериальной гиперволемической артериальной гипертензии с использованием 20% раствора полиглюкина;
- соединение индия с никотиновой кислотой на фоне гиперволемической гипертензии оказывает выраженное гипотензивное действие, не оказывая значительного влияния на уровень ДАД, увеличивает сократительную активность миокарда, и, как следствие этого, уменьшает время выброса крови из желудочков миокарда. Соединение индия с никотиновой кислотой вызывает тахикардию и увеличение индекса энергетических затрат сердца (ИЭЗС).
- соединение индия с аминоуксусной кислотой оказывает гипотензивное действие как на уровень системного АД (СистАД), так и на уровень ДАД, увеличивая сократительную активность миокарда.
АПРОБАЦИЯ И ПУБЛИКАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ
Результаты работы докладывались и обсуждались на Всероссийской научно-практической конференции «Современные возможности эффективной профилактики, диагностики и лечения артериальной гипертонии» (2001 г., г.Москва); на II Российской конференции молодых учёных «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (2001 г., г.Москва); на VIII-XI Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (2001-2004 гг., г.Москва); на 57-59 Региональных конференциях по фармации, фармакологии и подготовке кадров (2002-2004 гг., г.Пятигорск); на III Всероссийской школе-конференции по физиологии кровообращения МГУ (2004 г., г. Москва).
По теме диссертации имеется 6 публикаций.
СВЯЗЬ ЗАДАЧ ИССЛЕДОВАНИЯ С ПРОБЛЕМАМИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ НАУК
Поставленные задачи исследования связаны с решением основных проблем фармацевтических наук. Определение класса токсичности исследуемых соединений индия, отражает одну из основных проблем медицины и фармации, связанную с безопасностью применения лекарственных веществ. Определение токсичности лекарственных препаратов позволяет оценить рациональность выбора доз и методов введения лекарственного средства. Фармакологический скрининг производных индия проводится с целью дальнейшего выявления эффективных и отбора более фармакологически активных соединений. Задачи данного исследования также позволяют определить фармакологический спектр применения исследуемых соединений индия, а также получить результаты, помогающие объяснить механизмы того или иного воздействия на организм.
Основной проблемой применения фармакологических препаратов является их эффективность на фоне имеющихся патологий. Задачи данного исследования отражают связь биологической реакции организма в ответ на введение изучаемых соединений при патологических состояниях организма.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ
Материал диссертации изложен с использованием стандартного текста на 116 страницах компьютерного набора, иллюстрирован 6 таблицами и 14 рисунками. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, результатов и обсуждений исследований, заключения, выводов и указателя литературы. Указатель литературы содержит 158 источника, в т. ч. 79 иностранных.
Заключение диссертационного исследования на тему "Изучение влияния соединений индия с органическими кислотами (парааминобензойной, глутаминовой, никотиновой и аминоуксусной) на параметры системной и центральной гемодинамики в норме и при патологии"
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ ПО ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЕ
1. Установлено, что острая токсичность соединений индия с органическими кислотами превышает 3000 мг/кг массы тела животных, что позволяет отнести их к классу практически нетоксичных веществ.
2. Показано, что исследуемые соединения индия с никотиновой и аминоуксусной кислотами понижают артериальное давление. Все исследуемые соединения можно расположить в порядке уменьшения гипотензивного действия: аминоуксусная > никотиновая > глутаминовая. Соединение индия с парааминобензойной кислотой обладает гипертензивным действием.
3. На основании проведенных экспериментов определены дозозависимые эффекты соединений индия с кислотами в ряду следующих доз: 1, 10 и 50 мг/кг. Выявлена доза вещества, равная 10 мг/кг, обладающая наибольшим фармакологическим действием на сердечно-сосудистую систему и на показатели системной гемодинамики.
4. В экспериментах на бодрствующих животных доказано, что включение индия в органические кислоты: никотиновую и аминоуксусную достоверно увеличивает гипотензивное действие в сравнении с соответствующими индивидуальными органическими кислотами (никотиновой и аминоуксусной).
5. При патологии сердечно-сосудистой системы, связанной с ишемией головного мозга, соединение индия с аминоуксусной кислотой достоверно повышает систолическое и диастолическое давление, а также вызывает рост частоты сердечных сокращений; соединение индия с никотиновой кислотой снижает уровень систолического артериального давления, частота сердечных сокращений увеличивается.
6. Установлено, что при моделировании гиперволемической гипертензии соединение индия с никотиновой кислотой и соединение индия с аминоуксусной кислотой оказывают достоверное гипотензивное действие, увеличивают сократительную активность миокарда.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Артериальная гипертония — одно из самых распространенных заболеваний. В нашей стране по результатам эпидемиологических исследований артериальной гипертонией страдают около 30 миллионов человек. Длительное повышение артериального давления может привести к поражению органов-мишеней и развитию ряда осложнений: инсульта, энцефалопатии, гипертрофии левого желудочка, сердечной, почечной недостаточности и других. Повышение артериального давления ускоряет течение атеросклеротического процесса, повышает риск развития стенокардии, инфаркта миокарда и внезапной остановки сердца. В то же время адекватные терапевтические мероприятия способны снизить сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, улучшить течение и прогноз артериальной гипертонии. Это обусловливает важность своевременного поиска новых соединений, способных оказывать гипотензивное действие при разных стадиях и формах артериальной гипертензии.
В нашей работе проведено доклиническое изучение производных индия и органических кислот — никотиновой и аминоуксусной, глутаминовой парааминобензойной при сердечно-сосудистой патологии, в частности при артериальной гипертензии и ишемии головного мозга. Также изучено влияние самих органических кислот, которые применяются в настоящее время в современной медицине, в том числе и в кардиологической практике при острых хирургических вмешательствах, а также при длительной комплексной фармакотерапии АГ.
Исследовано влияние производных индия с никотиновой и аминоуксусной кислотами на модели с. ишемией головного мозга и на модели гиперволемической гипертензии. Данные модели позволяют оценить широту отклонений уровня артериального давления и соответственно влияние на эти отклонения исследуемых химических соединений.
Полученные данные позволяют говорить о том, что соединение индия с аминоуксусной кислотой нормализует уровень артериального давления при различных патологиях ССС.
Экспериментально установлено в опытах на бодрствующих животных, что соединение индия с никотиновой кислотой обладает выраженным в большей степени, чем у самой никотиновой кислоты, гипотензивным действием, что было показано впервые. Данные результаты можно расценивать как потенцирование фармакологического действия никотиновой кислоты самим индием. Данный эффект может иметь значительную положительную оценку в практической медицине, поскольку усиление гипотензивного действия уже имеющихся соединений также является актуальной задачей.
Все полученные результаты открывают дальнейшую перспективу для глубокого изучения исследуемых соединений индия на другие системы организма, а также поиска новых биологически активных производных соединений с индием. Планируется дополнить ряд фармакологических методик для получения более полных результатов, свидетельствующих о наличие биологического действия на параметры ЦНС.
В заключении также необходимо подчеркнуть -малую токсичность исследуемых соединений. По нашим предположениям снижение токсичности данных соединений обусловлено в первую очередь структурой самих органических кислот. Поскольку все они являются биологически активными кислотами, которые выполняют физиологические функции в процессе жизнедеятельности организма, то близость структуры исследуемых соединений предположительно может снижать токсическое действие индия. Именно поэтому исследования новых производных соединений индия является интересными, актуальными и перспективными направлениями современной науки.
Данная работа является совместным научно-исследовательским продуктом кафедр фармацевтической химии и фармакологии Пятигорской государственной фармацевтической академии, а также лаборатории биологических испытаний, филиала института биоорганической химии города Пущино.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Пужалин, Андрей Николаевич
1. Гогин, Е.Е. Гипертоническая болезнь и симптоматические гипертензии / Е.Е. Гогин // Диагностика и лечение внутренних болезней. - М.: Медицина, 1991. -С. 21-110.
2. Постнов, Ю.В. Первичная гипертензия как патология клеточных мембран / Постнов Ю.В., Орлов С.Н. М.: Медицина, 1987. - 190 с.
3. Шулутко, Б.И. Изменения ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и иммунологических показателей при эссенциальной и симптоматической артериальной гипертензии / Шулутко Б.И., Балясникова Т.Н. // Клинич. медицина. 1993. - Т.71, N 6. - С. 24-27.
4. Folkow, В. How hypertension develops: the latest theory / B. Folkow // Am. in Mid-life Male. 1990. - Vol. 11. - P. 3 - 4.
5. Сорокина, Е.И. Физические методы лечения в кардиологии / Е.И. Сорокина М.: Медицина, 1989. - 384 с.
6. Шулутко, Б.И. Артериальная гипертензия / Шулутко Б.И., Перов Ю.Л.-СПб.: Медицина, 1993.-304 с.
7. Патологическая физиология: т 1. / Под ред. А.И. Воложина, Г.В. Порядина. — М.: МЕДпресс, 2000. Т.2. -528 с.
8. Профилактическая фармакология в кардиологии / Под ред. В.И. Метелицы, Р.Г. Оганова. -М.: Медицина, 1988. 384 с.
9. Ю.Галенко-Ярошевский, П.А. Экспериментальные аспекты оптимизации фармакотерапии острой ишемии миокарда / Галенко-Ярошевский П.А., ГацураВ.В. -М.: Медицина, 2000. 384 с.
10. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. — 14-е изд., перераб. и доп. / М.Д. Машковский М.: Новая волна, 2000. - 2 т.
11. Плотников, М.Б. Влияние внутривенной инфузии препарата полиосм на диурез, показатели системной и церебральной гемодинамики / М.Б. Плотников, В.И. Смольякова, Г.А. Чернышева // Бюл. эксперим. биологии и медицины-1997. -Т.123,№>3.- С. 299-301.
12. Кундузова, О.Р. Оценка лабильности артериального давления при гипотензивном эффекте клонидина у бароденервированных крыс линии SHR / О.Р. Кундузова, Н.А. Медведева, О.С. Медведев // Бюл. эксперим. биологии и медицины 1997. - Т. 124, №9. - С. 295-297.
13. Гемодинамические эффекты тетриндола в условиях блокады синтеза оксида азота у бодрствующих нормотензивных мышей и крыс / В.А. Коршунов,
14. A.Н. Мурашев, М.Н. Ивашев и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины -2000. Т.130, №8. - С. 193-195.
15. Alper, R.H. Regulation of arterial pressure lability in rats with chronic sinoaortic deafferentation / R.H. Alper, H.J. Jacob, M.J. Brody // Am. J. Physiol. 1987. -Vol. 253. - P. H466-H474.
16. Buchholz, R.A. Comparison of 1-hour and 24-hour blood pressure recordings in central or periphereal baroreceptor denervated rats / R.A. Buchholz, J.W. Hubbard, M.A. Nathan // Hypertension. 1986. - Vol. 8. - P. 1155-1163.
17. Ивашев, М.Н. Изучение центральной гемодинамики с использованием компьютерной программы «ВЕАТ» / М.Н. Ивашев, Т.А. Лысенко,
18. B.А.Коршунов // Человек и лекарство: Тез. докл. 4 Рос. нац. конгр. 1997 г. -М., 1997.-С. 263.
19. Многократные измерения параметров системной и регионарной гемодинамики у бодрствующих крыс / О.С. Медведев, А.Н. Мурашев, Ф.Е. Меерцук и др. // Физиол. журн. СССР им. Сеченова. 1986. - Т.72, №51. C. 253-256.
20. Мурашев, А.Н. Руководство по экспериментальной физиологии кровообращения / Мурашев А.Н., Медведев О.С., Давыдова С.А. Саратов: Изд-во Саратовского ун-та, 1992. — 42с.
21. Kobayashi, S. Cardiopulmonary toxicity of tetrachloroethylene / S. Kobayashi,
22. D.E. Hutcheon, J. Poll // J. Toxicol Environ. Health. 1985. - № 11 (1). - P. 29-41.
23. Коршунов, В. А. Особенности сердечно-сосудистого действия антидепрессанта тетриндола: Дис. . канд.фармац.наук. / В.А. Коршунов1. Пущино, 2000.- 138 с.
24. Серебрякова, З.Г. Поверхностно-активные вещества в производстве искусственных волокон / З.Г Серебрякова — М.: Химия, 1986. 215 с.
25. Influence of the rate of infusion on cyclosporine nephrotoxicity in the rat / W.F. Finn, A.J. McCormack, B.A. Sullivan et al. // Ren. Fail. 1989. - №11 (1). - P. 315.
26. Platou, E.S. Acute electrophysiologic and blood pressure effects of amiodarone and its solvent in the dog /E.S. Platou, H. Refsum // Acta Pharmacol Toxicol (Copenh)— 1986-№58(3).-P. 163-168.
27. Патологическая физиология: В 2 т. / Под ред. А.И. Воложина, Г.В. Порядина. М.: МЕДпресс, 2000.- Т. 2. - 528 с.
28. Норма в медицинской практике. Справ, пособие. М.: МЕДпресс, 2002. - . 144 с.
29. Лифшиц, В.М. Биохимические анализы в клинике: Справочник / Лифшиц В.М., Сидельникова Э. А.-М.:МИА, 1998.-303 с.
30. Биохимия мозга: Учеб. Пособие / Под ред. И.П. Ашмарина, П.В. Стукалова, Н.Д. Ещенко. СПб.: Изд-во Санкт-Петербург. Ун-та, 1999. - 328 с.31 .Виноградов, В.В. Некоферментные функции витамина РР / В.В. Виноградов Минск: Наука и техника, 1987. - 199 с.
31. Патологическая физиология: в 2 т. / Под ред. А.И. Воложина, Г.В. Порядина.- М.: МЕДпресс, 2000. Т.2. - 528 с.
32. Кудрин, А.Н. О действии парааминобензойной кислоты на сердце лягушки. /
33. A.Н. Кудрин // Фармакология и токсикология 1952. - Т. 15, №2. - С. 55-59.
34. Мельникова, Т.А. О серотонине при экспериментальном инфаркте миокарда и в условиях его фармакотерапии ПАБК и малабеном / Мельникова Т.А., Громова Э.Г. // Фармакология и токсикология. 1973. - Т.36, №1. — С. 26-28.
35. Regan, R. Application India in стоматологической to practice/ J. Regan // J. Toxicol Environ. Health -1977. Jun, №12(4).- P. 53-58.
36. Атитромбическая активность парааминобензойной. кислоты 1 Н.Н. Дрозд,
37. B.А. Макаров, Н.Т. Мифтахова и др. // Эксперим. и клинич. фармакология -2000. Т.63, №3. - С. 40-44.
38. Мельникова, Т. А. О роли вегитативной нервной системы в гипогликемическом действии парааминобензойной кислоты и малобена. Т.А.Мельникова, Р.Н.Зозуля // Фармакология и токсикология 1972. - Т.35, №6.-С. 721-723.
39. Антимутагены как модификаторы циклазной системы клетки / В.В. Семёнов, И.А. Студенцова, А.Д. Дурнев и др. // Вопросы мед. химии 1994. - Т.40, №3. - С. 48-51.
40. Синергидный антигерпетический эффект при комбинированном применении парааминобензойной кислоты с модифицированными нуклеозидами / Г.А.
41. Галегов, С.И. Акберова, Н.А. Леонтьева и др. // Бюл. Эксперим. биологии и • медицины 1997. - Т. 124, №8. - С. 188-191.
42. Действие парааминобензойной кислоты и её комбинаций с ацикловиром на герпетическую инфекцию / С.И. Акберова, Н.А. Леонтьева, О.Г. Строева и др./ Антибиотики и химиотерапия 1995. - Т. 40, №10. - С. 25-29.
43. Рапопорт, И.А. Репарационный эффект генетически активного природного соединения — п-аминобензойной кислоты в опыте с N-нитрозометилмочевиной / И.А. Рапопорт // Докл. АН ССР. 1979. - Т. 247, №1. - С. 226-230.
44. Рапопорт, И.А. Роль п-аминобензойной кислоты в репарации повреждений, индуцированных ультрафиолетовыми и гамма-излучениями / И.А. Рапопорт, С.В. Васильева, Л.С. Давниченко. // Докл. АН ССР. 1979. - Т. 247, №1. - С. 231-234.
45. Акберова, С.И. Парааминобензойная кислота как стимулятор ангиогенеза /
46. C.И. Акберова, А.А. Сологуб, О.Г.Строева // Бюл. эксперим. биологии и медицины 1996. - Т. 122, №11. - С. 499-501.
47. Kobayashi, S. Cardiopulmonary toxicity of tetrachloroethylene / S. Kobayashi,
48. D.E. Hutcheon, J. Regan //J. Toxicol Environ. Health -1982. Jul, №10(1).- P. 23-30.
49. Макарова, H.B., Статистика в Excel: Учеб. пособие / Макарова Н.В., Трофимец В.Я. М.: Финансы и статистика, 2002. - 368 с.
50. Методические рекомендации по изучению общетоксического действия фармакологических средств. Утв. 25.12.97 // Вестн. фармакоп. комитета. -1998.-№ 1.-С. 27-32.
51. Измеров, Н.Ф., Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии / Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К.- М.: Медицина, 1977. 197 с.
52. Беленький, М.П. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта 2-е изд., перераб. и доп. / М.П. Беленький - Л.: Медицина, 1963. -149 с.
53. Тюрин, Ю.Н., Статистический анализ данных на компьютере / Тюрин Ю.Н., Макаров А.А. М.: Инфра-М, 1998. - 528 с.
54. Методические указания к практическим занятиям по социальной гигиене и организации здравоохранения / Под ред. И.П. Мокерова. Свердловск: Изд-во СГМУ, 1977.- 150 с.
55. Indium-cadmium-oxide films having exceptional electrical conductivity and optical transparency: clues for optimizing transparent conductors / A. Wang, J.R. Babcock, N.L. Edleman et al. // Proc. Natl. Academy of Sciences USA. -2001.-Vol. 98,7113.- P. 6.
56. Рассеянные металлы (индий, галлий, таллий, рений). Области основного и возможного применения / Бибикова В.И., Горюнова 3. А., Дарвойд Т.И. и др. М., 1965. - 48 с. - Деп в ВИНИТИРАН 20.02.65, № 778 - в - 65.
57. Muhler, J.C. Indium fluorogermanate In2(GeF6)3 and composition for caries prophylascis incorporating some / Muhler J.C. // Proc. Natl. Academy of Sciences -England. —. 1971. Vol. 3. — P.9.
58. Pendry, N.R. Improvements in or dental cement / Pendry N.R., Cook D.J. // Proc. Natl. Academy of Sciences England. 1972. - Vol. 4. - P. 13.
59. Myocardial damage does not occur in untreated hyperthyroidism unless associated with congestive heart failure / V. Marti, M. Ballester, M. Rigla et al. // Am. Heart J. 1997. -Vol. 134:1133. - P. 7.
60. Nielsen, T.G. Intraoperative endothelial damage is associated with increased risk of stenoses in infrainguinal vein grafts / T.G. Nielsen, B. Hesse, M.W. Boehme // Eur. J. Vase. Endovasc. Surg. 2001. - Vol. 21:513 . - P. 9.
61. Detection of experimental autoimmune myocarditis in rats by lllln monoclonal antibody specific for tenascin-C / M. Sato, T. Toyozaki, K. Odaka, et al. // Circulation.-2002.-Vol. 106(11).-P. 1397-1402.
62. High sensitivity of radiolabeled antimyosin scintigraphy in assessing anthracycline related early myocyte damage preceding cardiac dysfunction / R.A. Valdes Olmos, I. Carrio, C.A. Hoefnagel et al. // Nucl. Med. Commun. 2002. -Vol. 23(9).-P. 871-877.
63. Ranu, B.C. Stereoselective reduction of aryl-substituted gem-dibromides to vinyl bromides by indium metal / B.C. Ranu, S. Samanta, S.K. Guchhait // J. Org. Chem. 2001. - Vol. 66:4102. - P. 3.
64. Chi, L. K(2)SrIn(7): an electron-deficient indium network structure that reflects , limitations of cation accommodation, synthesis, structure, and bonding / L. Chi, J.D. Corbett // Inorg. Chem. 2001. - Vol. 40:3596. - P. 600.
65. Seo, D.K. Synthesis, structure, and bonding of open-shell Sr3In5: an unusual electron deficiency in an indium network, beyond the Zintl boundary / D.K. Seo, J.D. Corbett//J. Am. Chem. Soc. 2001.-Vol. 123:4512.-P. 8.
66. Participation of the pyrazine cation radical in the formation of mutagens in the reaction of glucose/glycine/creatinine / K. Kikugawa, T. Kato, K. Hiramoto et al. // Mutat. Res. 1999. - Vol. 444, №1. - P. 133-144.
67. Ando, S. Phylogenetic analyses of Bradyrhizobium strains nodulating soybean (Glycine max) in Thailand with reference to the USDA strains of Bradyrhizobium / S. Ando, T. Yokoyama // Can. J. Microbiol. -1999. № 8. - P. 639-645.
68. Catarzi, V. Colotta, F. Varano et al. // J. Med. Chem. 1999. - № 42. - P. 24782484.
69. Биотики. Лекарственные препараты медицинского научно-производственного комплекса / Под ред. И.А. Комисаровой. М.: Биотики, 2001.-28 с.
70. Lembeck, F. In vivo effects of the NMDA receptor agonist tetrazolyl-glycine related to the function of small-diameter primary afferents / F. Lembeck, D. Sieler // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1999. - Vol. 360, №1. - P. 38-41.
71. Li, P. Zn2+ differentially modulates glycine receptors versus GABA receptors in isolated carp retinal third-order neurons / P. Li, X.L. Yang // Neurosci. Lett. — 1999. Vol. 269, №2. - P. 75-78.
72. Glycine-immunoreactive synapses in the central nucleus of the inferior colliculus. An electron microscopic study in the cat / Y. Liu, H. Sakurai, K. Kurokawa et al.// Neurosci. Lett. 1999. - Vol. 269, №3. -P. 4521.
73. Maksav, G. Selective blocking effects of tropisetron and atropine on recombinant glycine receptors / G. Maksay, B. Laube, H. Betz // J. Neuroche. 1999. - Vol. 73, №2.-P. 802-806.
74. Wang, M,Y. Ethanol directly depresses AMPA and NMDA glutamate currents in spinal cord motor neurons independent of actions on GABAA or glycine receptors / M.Y. Wang, I.J. Rampil, J.J.Kendig // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999. - Vol. 290, №1.-P. 362-367.
75. Gallagher, M.J. Characterization of multiple forms of the human glycine transporter type-2 / M.J. Gallagher, L.H. Burgess, K.R. Brunden // Mol. Brain Res.-1999.-Vol. 70, № l.-P. 101-115.
76. Grewer C. Investigation of the alpha(l)-glycine receptor channel-opening kinetics in the submillisecond time domain / C. Grewer // Biophys. J. 1999. - Vol. 77, №2.-P. 727-738.
77. Atypical nonketotic hyperglycinemia with normal cerebrospinal fluid to plasma glycine ratio / A.H. Jackson, D.A. Applegarth, J.R. Toone et al. // J. Child Neurol. 1999. - Vol. 14, №7. - P. 464-467.
78. Введение в биомеханику пассивного миокарда / Изаков В.Я., Мархасин B.C., Ясников Г.П. и др. М.: Наука, 2000. - 208 с.
79. Гусель, В.А. Справочник педиатра по клинической фармакологии / Гусель В .А., Маркова И.В. JL: Медицина, 1989. - 320 с.
80. Борец, В.М. Витамины с сердечно-сосудистые заболевания / В.М. Борец -Минск: Беларусь, 1984 112 с.
81. Blood pressure regulation: basis concepts / A.C. Guyton, J.E. Hall, Th.E. Lohmeierre et al. // Fed. Proc. 1981. - Vol. 40. - P. 2252-2256.
82. Ланг, Г.Ф. Гипертоническая болезнь / Г.Ф. Ланг СПб.: Сотис, 1950. - 311 с.
83. Мясников, А.Л. Гипертоническая болезнь и атеросклероз /А.Л. Мясников— М.: Медицина, 1965. 615 с.
84. Постнов, Ю.В. Первичная гипертензия как патология клеточных мембран/ Постнов Ю.В., Орлов С.Н. -М.: Медицина, 1987. 190 с.
85. Ng, L. Leucocyte sodium transport in acromegaly / L. Ng, D.J. Evans // Clin. Endocrinol. 1987. - Vol. 26, №4. - P. 471-480.
86. Чурина, C.K. Особенности развития и течения инфаркта миокарда у мужчин в возрасте до 50 лет / С.К. Чурина, И.Е. Ганелина, С.В. Черниговская // Терапевт, арх. 1979. - №4. - С.74-78.
87. Kannel, W. Sudden coronary death; the Framingam study / W. Kannel, H. Thomas // Ann. N-J. Acad. Sci. 1982. - Vol. 29. - P. 154-163.
88. Murdaugh, C. Coronary heart disease in women / C. Murdaugh, R. O'Rourke // Curr. Probl. Cardiol. 1988.-Vol. 13. -P.79-156.
89. Эпидемиологические аспекты ИБС, артериальной гипертензии и атерогенных изменений липидного состава крови у мужчин и женщин Ленинграда 20-69 лет / Б.М. Липовецкий, Д.Б. Шестов, С.И. Плавинская и др. // Терапевт, арх. 1984. - №4. - С.44-48.
90. Мс ЛИ, Н. Sex and atherosclerosis / Н. Мс Jill, М. Stern // Ather. Rev. -1979.-Vol. 4. -P.l 57-242.
91. Факторы риска ИБС и атеросклероза у жителей Таллинна: связь с возрастом, полом, этнической принадлежностью / О.И. Волож, М.Э. Саава, И.П. Тур. и др. // Кардиология 1991. - №7. - С. 20-24.
92. Селье, Г. Стресс без дистресса / Г. Селье М.: Медицина ,1976. - 126 с.
93. Бехтерева, Н.П. Здоровый и больной мозг человека / Н.П. Бехтерева — Л.: Медицина, 1980. -206 с.
94. Friedman, М. Type A behavior pattern: its association with coronary heart desease / M. Friedman, R. Rosenman // Ann. Clin. Res. 1971. - Vol. 3. - P. 300312.
95. Krbek, F. Die psychischen Reaktionstypen «А» und «В» ihre Bedeutung bei der Gesundheitsberatung von Fuhrun gskraften / F. Krbek // Arbeitsmed. Sozialmed. - 1985. - Vol. 20. - P. 13-15.
96. О психологическом профиле больных ИБС и его связи с некоторыми экзогенными факторами риска / К.С. Вирсаладзе, Г.В. Кавтарадзе, Е.Н. Иванова и др. // Кардиология 1984. - №25. - С. 73-76.
97. Durrington, P. Preventiv cardiology / P. Durrington London, 1993. - 72 p.
98. Эмоциональный стресс в условиях нормы и патологии человека / Губачев Ю.М., Невлеев Б.В., Карвасарский Б.Д. и др. JL: Медицина, 1976. - 165 с.
99. Меерсон, М.Г. Роль стресса в патогенезе ИБС / Ф.З. Меерсон, М.Г. Пшенникова, А.А. Уголев // Кардиология 1982. - №5. - С. 54-61.
100. Raab, V. Адренергичрско-холонергическая регуляция обмена веществ и функций сердца / V. Raab // Достижения кардиологии. М.: Медицина, 1959. -С. 67-152.
101. Холестериноз / Лорухин Ю.М., Арчаков А.И., Владимиров Ю.А. и др. -М.: Медицина, 1983. 333 с.
102. Возможности влияния мембранопатологических процессов на атерогенез гипертонической болезни / Л.И. Гапон, М.Ж. Шафер, А.Н. Кокарев и др. // Кардиология 1993. - №9. - С. 44-46.
103. Чурина, С.К. Эколого-физиологические аспкты формирования артериальной гипертензии в условиях Ленинграда / С.К. Чурина // Физиол. журн. 1988. - Т. 4, №11.- С.1615-1621.
104. Jameson, SJ. Early volume expansion during cardiopulmonary resuscitation / S.J. Jameson, J.R. Mateer, D.J. DeBehnke // Resuscitation 1993. - №26 (3). -P. 243-250.
105. Hemodynamic, plasma volume, and prenodal skin lymph responses to varied resuscitation regimens / J.M. Saxe, G.W. Dombi, W.F. Lucas et al. // J. Trauma — 1996. №41 (2). - P. 283-290.
106. Superiority of hypertonic saline/dextran over hypertonic saline during the first 30 min of resuscitation following hemorrhagic hypotension in conscious swine / C.E. Wade, J.P. Hannon, C.A. Bossone et al. // Resuscitation 1990.- №20 (1). - P. 49-56.
107. Effects of haemorrhage and volume expansion on portal-systemic collateral vascular resistance in conscious portal hypertensive rats / A. Koshy, T. Sekiyama, J.M. Cereda et al. // Clin. Sci. (London) 1990. - № 78 (2). - P. 193-197.
108. Superiority of hypertonic saline/dextran over hypertonic saline during the first 30 min / J.P. Hannon, C.E. Wade, C.A. Bossone et.al. // Resuscitation 1993. -№21(1).-P. 59-63.
109. CXC chemokines in angiogenesis of cancer / R.M. Strieter, J.A. Belperio, R.J. Phillips et al. // Semin. Cancer Biol. 2004. - №14 (3). - P. 195-200.
110. Zhu, H.J. Glutamate up-regulates P-glycoprotein expression in rat brain microvessel endothelial cells by an NMDA receptor-mediated mechanism / H.J. Zhu, G.Q. Liu // Life Sci. 2004. - №75(11). - P. 1313-1322.
111. Caloric restriction augments brain glutamic acid decarboxylase-65 and -67 expression / C.M. Cheng, K. Hicks, J. Wang et al. // J. Neurosci. Res. 2004. -№77(2) - P. 270-276.
112. Kalivas, P.W. Glutamate systems in cocaine addiction / P.W. Kalivas // Curr. Opin. Pharmacol. 2004. -№4(1) - P. 23-29.
113. Prevention of disorders of myocardial contractile function in patients with ischemic heart disease during aortocoronary shunting / B.A. Korolev, V.V. Pichugin, V.V. Sokolov et al. // Anesteziol Reanimatol. 1999. - №6. - P. 33-37.
114. Inhibition of the centrally induced increases in myocardial oxygen demand in rabbits by chronic treatment with baclofen, a selective GABAB agonist / E. Tibirica, M. Catelli, M.A. Lessa et al. // Br. J. Pharmacol. 1995. - №115(7) - P. 1331-1335.
115. Goodstadt, L. Vitamin К epoxide reductase: homology, active site and catalytic mechanism / L. Goodstadt, C.P. Ponting // Trends Biochem. Sci. — 2004. -№29 (6).-P. 289-292.
116. Xu, Z. Research advance in nitrogen metabolism of plant and its environmental regulation / Z. Xu, G. Zhou // Ying Yong Sheng Tai Xue Bao 2004. - №15 (3). -P. 511-516.
117. YbdK is a carboxylate-amine ligase with a gamma-glutamyl:Cysteine ligase activity: crystal structure and enzymatic assays / C. Lehmann, V. Doseeva, S. Pullalarevu et al. // Proteins 2004. - №56 (2). - P. 376-383.
118. Autoinhibition of the platelet-derived growth factor beta-receptor tyrosine kinase by its C-terminal tail / F. Chiara, S. Bishayee, C.H. Heldin et al. // J. Biol. Chem. -2004.-№279 (19).-P. 19732-19738.
119. Москалёв, Ю.И. Минеральный обмен / Москалёв, Ю.И. М.: Медицина, 1985.-С. 128-129.
120. Does lung retention of inhaled particles depend on their geometric diameter? / R. Falk, K. Philipson, M. Svartengren et al. // Exp. Lung. Res. 2001. -№27(7). -P. 444-472.
121. Uptake of In-111 pentetreotide by pleural plaques / M. Lonneux, F. Jamar, N. Leners, et al. // Clin. Nucl. Med. 1998. -№23 (5). - P. 298-301.
122. Durbin, P.W. Metabolism and biological effects of the transplutonium elements / P.W. Durbin // Handbuch der Experimentellen Pharmacologic / Ed. H.C.Hodge et al. Berlin; 1973. - P. 739-896.
123. Подосиновский, В.Б. Индий и его соединения / В.Б. Подосиновский -М., 1967.-С. 5-14.
124. Castronovo, F.P. Comparative toxicity and pharmacodynamics of ionic indium chloride and hydrated indium oxide / F.P. Jr. Castronovo, H.N. Jr. Wagner // J. Nucl. Med. 1973. - №14 (9). p. 677-682.
125. Castronovo, F.P. Factors affecting the toxicity of the element indium / F.P. Castronovo, H.N. Wagner // Br. J. Exp. Pathol. 1971. - №52 (5). - P. 543-559.
126. Comparison of the use of 52Fe and 11 lln for hemopoietic marrow scanning / G.V. Rayudu, S.P. Shirazi, E.W. Fordham et al. // Int. J. Appl. Radiat. Isot. -1973. №24 (8). - P. 451 -454.
127. Does lung retention of inhaled particles depend on their geometric diameter? / K. Philipson, R. Falk, M. Svartengren et al. // Exp. Lung. Res. 2000. -№26(6). -P. 437-455.
128. Lampinen, J.S. Calculating internal dose by convolution from SPECT/MR fusion images /J.S. Lampinen, H.K. Pohjonen, S.E. Savolainen // Ann. Nucl. Med.-1998.-№12(1).-P. 1-5.
129. Labeling and comparative biodistribution of the monoclonal antibody KS1/4 innude mice bearing human lung adenocarcinoma / J. Shani, W. Wolf, W. Chanachai et al. // Int. J. Rad. Appl. Instrum. B. 1986. -№13 (4). - P. 379-382.
130. Alper, R.H. Role NO in treatment arterial hypertension/ R.H. Alper, H.J. Jacob, M.J. Brody // Am. J. Physiol. 1987. - Vol. 253. - P. 728-737.
131. Buchholz, R.A. Hypertension: new ways of treatment in modern medicine / R.A. Buchholz, J.W. Hubbard, M.A. Nathan // Hypertension 1986. - Vol. 8. - P. 1155-1163.
132. Боровиков, В.П. Statistica: искусство анализа данных на компьютере / В.П. Боровиков СПб.: Питер, 2001. - 239 с.
133. Платонов, А.Е. Статистический анализ данных в медицине и биологии: задачи, терминология, логика, компьютерные методы / А.Е. Платонов М.: Изд-во РАМН, 2000. - 354 с.
134. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica / Реброва О.Ю. — М.: МедиаСфера, 2003.-312 с.