Автореферат и диссертация по медицине (14.04.02) на тему:Синтез, свойства и биологическая активность производных N-ацил-5(3,5)моно(ди)галогенантраниловых кислот, их эфиров, амидов, гидразидов, 3,1-бензоксазин-4-онов и хиназолин-4(3Н)-онов

На правах рукописи

¿сРу-

Власова Надежда Александровна

СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ 1Ч-АЦИЛ-5(3,5)МОНО(ДИ)ГАЛОГЕНАНТРАНИЛОВЫХ КИСЛОТ, ИХ ЭФИРОВ, АМИДОВ, ГИДРАЗИДОВ, ЗД-БЕНЗОКСАЗИН-4-ОНОВ И ХИНАЗОЛИН-4(ЗН)-ОНОВ

14.04.02 — фармацевтическая химия, фармакогнозия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

3 О ИЮН 2011

Пермь-2011

4851319

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель: доктор фармацевтических наук,

профессор Коркодинова Любовь Михайловна

Официальные оппоненты: доктор фармацевтических наук,

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Пятигорская фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита диссертации состоится «13» сентября 2011 г. в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 208.068.01 при, ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 614990, г. Пермь, ул. Полевая, д. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермской государственной фармацевтической академии по адресу: г. Пермь, ул. Крупской, д. 46.

Дата размещения объявления о защите диссертации на сайте ПГФА http://www.pfa.ru «10» августа 2011 г. Автореферат разослан июня 2011 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 208.068.01,

профессор Панцуркин Владимир Иванович,

ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

кандидат фармацевтических наук,

доцент Махмудов Рамиз Рагибович, ГОУ ВПО

«Пермский государственный университет»

кандидат фармацевтических наук, доцент

Липатникова И. А.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Одной из задач фармацевтической химии является целенаправленный синтез веществ, обладающих высокой активностью и малой токсичностью, на основе изучения связи структура-активность.

Особый интерес в этом направлении представляют производные антраниловой кислоты, что связано с их низкой токсичностью и широким спектром фармакологического действия. Так, в медицинской практике используется фуросемид в качестве мочегонного средства, ранее применялись мефенамовая кислота и ее натриевая соль как противовоспалительные и жаропонижающие средства, траниласт - бронходилатирующее и противоаллергическое. В органическом синтезе производные антраниловой кислоты используются как источники получения различных гетероциклических соединений, среди которых обнаружены вещества с противовирусным, противоопухолевым, туберкулостатическим и другими видами активности.

На кафедре, фармацевтической химии Пермской государственной фармацевтической академии в результате многолетних исследований в этой области были получены соединения, обладающие выраженными противовоспалительной и анальгетической активностями. Продолжение поиска малотоксичных биологически активных веществ среди производных антраниловой кислоты и полученных на их основе гетероциклических соединений является актуальным.

Цель исследования. Целью исследования является разработка методик и синтез новых соединений в рядах производных 1чГ-ацилгалогенантраниловых кислот, 3,1-бензоксазин-4-онов, хиназолин-4(ЗН)-онов, изучение физико-химических свойств и оценка зависимости между строением и биологической активностью полученных соединений.

Задачи исследования. Для достижения намеченной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Осуществить синтез производных №ацил-5(3,5)моно(ди)-галоген-антраниловых кислот, 3,1-бензоксазин-4-онов и хиназолин-4(ЗН)-онов.

2. Изучить структуру и физико-химические свойства полученных соединений.

3. Провести качественный анализ зависимости фармакологического действия полученных соединений от структуры и выявить наиболее перспективные.

Научная новизна исследования. Разработаны методики синтеза ранее неизвестных эфиров, амидов, гидразидов 1\т-ацил-5(3,5)моно(ди)-галогенантраниловых кислот, 3,1-бензоксазин-4-онов и хиназолин-4(ЗН)-онов.

Предложен новый способ синтеза 3-амино-2-11-6,8-замещенных хиназолин-4(ЗН)-онов при нагревании до температуры плавления и

выдерживании к течение 1-2 мин гидразидов Ы-ацилгалогенантраниловых кислот.

Получено 89 новых соединений, структура которых установлена на основании ИК-, ЯМР 'Н-спектроскопии.

Фармакологическому скринингу подвергнуто 72 вещества, из которых для дальнейшего углубленного исследования рекомендовано два соединения с выраженным анальгетическим действием. На них была оформлена заявка на патент. Проведен анализ результатов исследования биологической активности синтезированных соединений в сравнении с лекарственными препаратами и установлены закономерности зависимости биологической активности от характера заместителей и структурных особенностей молекулы.

Практическая значимость работы. В процессе работы синтезировано 89 соединений, неописанных ранее в литературе.

На основе скрининга проведены экспериментальные исследования веществ на анальгетическую активность - 5 соединений, антимикробную - 72 и гипогликемическую - 21. Исследована качественная зависимость биологического действия от структуры.

Выявлены вещества с анальгетической активностью представляющие интерес для дальнейшего изучения: аллиламид КГ-(3-нитробедаоил)-5-йодантраниловой кислоты и аллиламид 1чГ-(4-метилбензоил)-5-йодантраниловой кислоты, для которых была определена острая токсичность.

По результатам научных исследований были оформлены 3- акта внедрения. Полученные данные используются на кафедре фармацевтической химии в учебном процессе по темам: «Общая фармацевтическая химия. Пути решения проблемы создания новых лекарственных средств» и «Пара-, орто-, и мета-аминобензойные кислоты и их производные». Разработанная методика синтеза 3-амйно-2-11-6,8-замещенных хиназолин-4(ЗН)-онов применяется в научной работе кафедры физической и коллоидной химии ПГФА для получения новых биологически активных соединений, а выявленная зависимость между строением и биологической активностью соединений - в работе аспирантов кафедры зоологии позвоночных и экологии Пермского государственного университета.

Апробация работы и публикации. Материалы работы докладывались и обсуждались на научных конференциях профессорско-преподавательского состава ПГФА 2006-2009 гг., в том числе на Российской научно-практической конференции, посвященной 70-летию ПГФА «Достижения и перспективы в области создания новых лекарственных средств» (Пермь, 2007) и на V Международной медико-фармацевтической конференции студентов и молодых ученых, посвященной 600-летию Черновцов (Черновцы, 2008). По теме

диссертационной работы опубликовано 7 научных работ, в том числе статья в журнале, рекомендованном ВАК.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований Пермской государственной фармацевтической академии (номер государственной регистрации 01.9.50 007422). Тема утверждена на заседании Ученого совета Пермской государственной фармацевтической академии, протокол № 4 от 28 декабря 2006г.

Конкретное участие автора в получении научных результатов. Изучены и обобщены данные отечественной и зарубежной литературы по методам получения и биологической активности производных антраниловой кислоты и гетероциклических систем, полученных на ее основе.

Разработаны методики синтеза и получено 89 ранее неизвестных эфиров, амидов, гидразвдов М-ацил-5(3,5)моно(ди)галогенантраниловых кислот, 3,1-бензоксазин-4-онов и хиназолин-4(ЗН)-онов, исследованы физико-химические свойства данных веществ, структура соединений подтверждена данными ИК-, ЯМР 'Н-спектроскопии.

Впервые осуществлен синтез 3-амино-2-Я-б,8-замещенных хиназолин-4(ЗН)-онов при нагревании до температуры плавления и выдерживании в течение 1-2 мин гидразидов N-ацилгалогенантраниловых кислот.

Спектры ЯМР 'Н синтезированных соединений выполнены зав. кафедрой физики и математики ПГФА, доцентом, к.фга.-мат.н. Вахриным М.И., ИК-спектры - в РИЦ «Фарматест» провизором-аналитиком Бабушкиной Е.Б.

Исследования анальгетической активности и острой токсичности веществ были выполнены в ЕНИ Пермского государственного университета студентами под руководством д.ф.н., профессора Мардановой Л.Г. и на кафедре фармакологии ПГФА ассистентом, к.ф.н. Гольдштейном А.Г. Гипогликемическое действий изучено на кафедре фармакологии ПГФА аспирантом Булатовым И.П. под руководством д.м.н., профессора Котегова В.П. Противомикробная активность веществ исследована на кафедре микробиологии ПГФА ст. преподавателем, к.ф.н. Дубровиной С.С. и аспиранткой Федоренко E.H. под руководством зав. кафедрой, д.ф.н., профессора Одеговой Т.Ф.

На основе данных биологических испытаний полученных соединений проведен анализ качественной зависимости структура-активность, позволяющий целенаправленно осуществлять синтез биологически активных веществ в исследуемых рядах и установлено, что целесообразно проводить синтез веществ с противомикробной активностью в рядах N-ацилгидразидов N-ацил-5-бром(йод)антраниловых кислот и 2-замещенных 3-(11-бензилиден-

амино)-6-бром(йод)хиназолии-4(ЗН)-онов, с гипогликемическим действием -среди амидов и М-ацилгидразидов М-ацил-5-бром(йод)антраниловых кислот, с анальгетической активностью - в ряду амидов М-ацилгалогенантраниловых кислот.

Результаты проведенных исследований опубликованы в тезисах и научных статьях, в том числе в журнале, рекомендованном списком ВАК.

Объем и структура диссертации. Работа состоит из введения, трех глав, выводов, списка литературы, включающего 160 наименований отечественных и зарубежных авторов; содержит 20 таблиц, иллюстрирована 8 рисунками. Объем диссертации составляет 125 страниц машинописного текста. На защиту выносятся:

1. Синтез Ы-ацил-5(3,5)моно(ди)галогенантраниловых кислот, их эфиров, амидов и гидразидов, 3,1-бензоксазин-4-онов, хиназолин-4(ЗН)-онов.

2. Физико-химические свойства и доказательство структуры полученных соединений на основе спектральных данных.

3. Анализ качественной зависимости структура-активность полученных соединений на основе биологических исследований анальгетической, гипогликемической, противомикробной активностей и острой токсичности.

Основное содержание диссертации

Производные антраниловой кислоты являются природными соединениями, что обуславливает их низкую токсичность и широкий спектр фармакологического действия. Поэтому синтез и поиск биологически активных среди них является перспективным.

Глава 1. Производные 1Ч-замещсннь!х антраниловых кислот, 3,1-бензоксазин-4-онов, хиназолин-4-онов: синтез и биологическая активность.

В главе приводится обзор литературы по синтезу, свойствам и биологической активности в рядах производных №ацилантраниловых кислот, амидов Ы-замещепиых антраниловых кислот, 3,1-бензоксазин-4-онов и хиназолин-4(ЗН)-онов.

Глава 2. Синтез 1Ч-ацил-5(3,5)моно(ди)галогенантраниловых кислот, их эфиров, амидов, гидразидов, 3,1-бензоксазин-4-онов и хиназолин-4(ЗН)-онов.

В главе представлены собственные исследования по методам синтеза и изучению свойств №ацил-5(3,5)-моно(ди)галогенантраниловых кислот, их эфиров, амидов и гидразидов, 3,1-бензоксазин-4-онов, хиназолин-4(ЗН)-онов.

2.1.Получение М-(ЩШ1-5(3,5)моно(ди)галогенантран иловых кислот

В качестве исходных соединений для синтеза были использованы: 5-бромантраниловая, 3,5-дибромантрашшовая и 5-йодаитраниловая кислоты, реакцией ацилирования которых хлорангидридами соответствующих кислот (схема 1) были получены М-ацилыше производные 1а-в. Реакцию проводили в бензоле при нагревании до 80°С в течение 1ч:

Х=Вг, У=Н, К=4-1\Т02С6Н4 (1а); Х=Вг, У=Вг, К=СН2СН2СН3 (16); Х=1, У=Н;

К=2-Ш2С6Н4 (1В).

Синтезированные кислоты являются кристаллическими веществами белого или желтого цвета, нерастворимые в воде, растворимые в органических растворителях, таких как ацетон, ДМСО, ДМФА.

Общими фрагментами структуры соединений 1а-в являются бензольное кольцо, амидная и карбоксильная группы.

В ИК-сиектре соединения 1а, снятом в таб. КВг, наблюдается полоса поглощения карбонила карбоксильной группы при 1672 см'1 и карбонила амидной группы при 1604 см"1.

В ЯМР ^-спектрах, записанных в ДМСОч16, протоны ароматического кольца обнаруживаются в виде группы сигналов в интервале 7,70-8,56 м.д. Сигнал протона амидной группы присутствует в слабом поле в виде синглета в области 9,60-11,99 м.д.

В результате реакции внутримолекулярной циклизации N-(4-нитробензоил)-5-бромантраниловой кислоты (1а) в среде уксусного ангидрида при 80°С в течение 1 ч был получен 2-(4-нитрофеннл)-6-бром-3,1-бензоксазин-4-он (2а). Остальные 3,1-бензоксазин-4-оны (2б-д) получены аналогичным способом (схема 2) из соответствующих галогенсодержащих аитраниловых кислот:

Схема 1

У

У 1а-в

2.2. Синтез 3,1-бепзоксазш1-4-оиов

Схема 2

СООН

ынссж

2а-д

Х=Вг, У=Н, К=4-Ш2СбН4 (2а); Х=Вг, У=Вг, К=СН2СН2СН3 (26); Х=1, У=Н, К=4-СНзС6Ы, (2в); Х=1, У=Н, К=2-ГчЮ2С6Н4 (2г); Х=1, У=Н, К=3-Ж)2СбН„ (2д).

Это кристаллические вещества желтого, белого или белого с розоватым оттенком цвета, нерастворимые в воде, растворимые в ДМСО, ДМФА, этаноле.

Общими фрагментами данных соединений являются бензольное кольцо и лактонная группа.

В ИК-спектрах соединений 2а, г, д, снятых в таб. КВг, наблюдается полоса поглощения карбонила лактонной группы при 1776-1760 см'1.

В ЯМР "Н-спектрах (ДМСО-с16) синтезированных соединений протоны ароматических кольц обнаруживаются в виде мультиплета в интервале 7,278,71 м.д.

2.3. Синтез и свойства эфиров М-(щил-5-бром(иод)аптраниловых кислот

Для получения эфиров И-ацил-б-бромантраниловых кислот в качестве исходного соединения был использован 6-бромнзатовый ангидрид, путем переэтерификации которого в 95%-ном этаноле был получен этиловый эфир 5-бромантраниловой кислоты. При последующем ацилированием образованного эфира различными хлорангидридами кислот были синтезированы соединения За-д:

Схема 3

За-д

К=С0С6Ы.1Н02-4(За), К-СОС6Н4Вг-4 (36), К=СОСН2СН2СН3 (Зв), К=СОС6Н4СНз-4(Зг), 11=802С6Н5 (Зд).

Синтез эфиров Ы-ацил-5-йодантраниловых кислот (Зс, ж) осуществлен дециклнзацней 2-замещенных 6-йод-3,1-бензоксазгш-4-оиог> с 95%-ным этанолом при температуре 80°С в течение 1,5 ч:

Схема 4

2 в, д Зс, ж

И-3-Ж)2 (Зе), К-4-С115 (Зж).

Эфиры представляют собой кристаллические вещества белого цвета, нерастворимые в воде, растворимые в органических растворителях, таких как ацетон, хлороформ, ДМСО и ДМФА.

Общими элементами структуры синтезированных эфиров За-ж являются бензольное кольцо и амидная, у соединения Зд - сульфамидная группы. В ИК-спектрах (таб. КВг) соединений За-с наблюдается полоса поглощения вторичной аминогруппы Ы-ацилыюго фрагмента в интервале 3448-3210 см"1, характеристические полосы связей карбонила- сложноэфирной группы проявляются в области 1704-1688 см"1, а карбонила амидной группы - при 1700-1660 см"1.

Протоны ароматических колец полученных соединений характеризуются мультиплетом в интервале 7,26-8,58 м.д. в ЯМР 'Н-спектрах, записанных в 1ЦMCO-dб. Синглет протона амидной группы присутствуют в слабом поле в области 10,24-11,34 м.д.

2.4. Получение амидов М-ацил-5-бром(йод)аптраш1ло1ШХ кислот

Лмидированием 2-арил-3,1 -бензоксазин-4-оноп ртпичнымп аминами в среде 95%-ного этанола в присутствии триэтиламгаа при температуре 18-20°С были получены амиды М-ащш-5-бром(йод)антранияовьзх кислот:

Схема 5

4а-ц

Х=Вг, 11=4-КЮ2: К'-КНСНз (4а); И'=М1С2Н5 (46), К'-ШСН2СН2ОН (4в), ыЧюрфолил (4г), К1=Ш(СН2)2СН(СНз)2 (4д), 1^=КЖЛ12Сг,Н5 (4е), И'=М1МПСбЫ5 (4ж).

Х=1, К=4-СН3: И'-КНСПз (4и), Г^'-1\Г1ТС2И5 (4 к), К'-МНСИ.СсНз (4л), Я1=морфолил (4м), И 1=К'(С2Н5)2 (4н), К'-МНСНгСП'СН, (4п), И'=Ш(СН2)2СН(СН3)2 (4р).

Х=1,11=2-М02'. Ы'НКНСНз (4С), К|=№-1СН1СН-С1Т2(4Т).

Х=1, Я=3-Ы02: К^МНСН3 (4у), К'=КИСН2СП2ОН (4ф), Я'=МНСН2СН=СИ2 (4х), Л'^морфолил (4ц).

Полученные соединения являются кристаллическими веществами белого, белого с желтоватым оттенком или желтого цвета, нерастворимыми в воде, растворимыми в ДМСО, ДМФА.

Бензольное кольцо, амидная группа и Н-ацильный фрагмент являются общими элементами структуры синтезированных амидов. В ИК-спектрах соединений 4а-в, е, к, л, с-у, х, снятых в таб. КВг, наблюдаются полосы поглощения вторичных амино- (3498-3220 см"1) и карбонильных групп (17001616 см"1) №ацильного и амидного фрагментов.

В ЯМР ^-спектрах (ДMCO-d6) полученных амидов протоны ароматических колец обнаруживаются в виде мультиплета в интервале 7,179,35 м.д., синглет протона амидной группы присутствует в области 8,49-9,44 м.д., а сигнал протона М-ацильного фрагмента - 10,06-12,69 м.д.

2.5. Синтез и свойства гидразидов М-ацил-5-йодаптрапшювых кислот

2-11-6-йод-З, I -бензоксазин-4-оны вступают в реакцию с гидразин гидратом в среде 95%-ного этанола при температуре 18-20°С при постоянном перемешивании в течение 1 ч с образованием гидразидов М-ацил-5-йодантраниловых кислот 5а-г:

Схема б

О

О

5а-г

И=СН2С6Н5 (5а), К=4-СН3С6Н4 (56), К=2-Ш2С6Н4 (5в), К=3-Ж)2С6Н4 (5г).

Это белые кристаллические вещества растворимые в ДМФА, ДМСО и диоксанс, нерастворимые в воде, этаноле.

Общими фрагментами полученных соединений являются ароматическое кольцо, амидная и гидразидная группы.

В ИК-спектрах (таб. КВг) соединений 5а, в-г ЫЬЬ-группа гидразидного фрагмента подтверждается присутствием характерных полос поглощения в области 3560-3480 см" , вторичные аминогруппы К-ацилыюго и гидразидного фрагментов наблюдаются при 3560-3380 см"1, а карбонилы этих же групп - в интервале 1680-1600 см"1.

В ЯМР 'Н-спектрах, записанных в ДМСО-с16, протоны ароматического кольца обнаруживаются в виде мультиплета в интервале 7,02-8,56 м.д. Сигнал протона Т\т-ацилыюго фрагмента присутствует в виде синглета в области 8,2612,48 м.д., а гидразидной группы - 7,91-8,58 м.д. Сигнал протонов №12-группы гидразидного фрагмента при 4,70-5,63 м.д.

2.6. Получение И-ацилгидразидов М-ацил-5-бром(йод)ашпраниловых кислот

Ацилированием гидразидов Ы-ацил-5-галогенантраниловых кислот различными хлорангидридами кислот в бензоле при нагревании до 80°С в течение 1 ч были получены 1Ч-ацилгидразиды 1\г-ацнл-5-бром(йод)-антраниловых кислот (6а-ю):

Схема 7

ЫМН,

К —С1

ынсо—к

-НС1

ынмн—14

ынсо—в

6а-ю

Х=1:

Х=Вг: Я=С6Н5, К1=802С6Н5 (6а); Ы=С6Н5, И'=СО-2-фураноил (66); К=С6Н5, Я'СОСНз (6в); К=С6Н5) яМ-СИзСЛ (6г); К-С6Н5, к'=СОСН2СН2СНз (6д); К=С6Н5, К'=СОС6Н5 (бе); 11=4-М02С6Н4, К'=СОС6Н5 (6ж). Ы=С6Н5, 11'=СОСбН5 (6и); Я=С6Н5, К^СО-2-фураноил (6к); К=С6Н5,

И=СбН5, К=СбН5,

к=сбн5) 11=с6н5,

11=С6П5,

Я'СОСНз (6н); К=С6Н3, И^СОСНгСПгСН

1 -с

К--СОС6Н4СН3-4 (6л); К==С6Н5, 11'=СОСН2СН(СН3)2 (6м);

(6п); (6с);

(бу);

(6х);

Я'=СОСИ2СбН5 (6р); Я=С6Н5, 1Г=802С6Н5 11'=СОСН2СН2СН2С1 (6 т); К=С6Н5, К'=СОСН2С1 К'=СОСН2СН3 (6ф); Я=С6Н5, И^СОадВМ

Я'=С0СйН4М02-4 (6ц); К=СН2С6Н5, Ы^СОСНгСбНз (6ш); Г1=4-СНзСбН4,

яЧ'ОСгЛ, (6щ); К=2-Ш2С6Н4! К!=СОС6Н5 (6Э); К=3-Ж)2С6НЬ

К^СОСбНз (6ю).

Синтезированные соединения -- белые кристаллические вещества растворимые в ДМФА, ДМСО и диоксане, нерастворимые в воде, этаноле.

Общими фрагментами полученных соединений являются ароматическое кольцо, амадная н гидразидная группы.

В ИК-спектрах соединений ба-е, н-ф, ш-ю, снятых в таб. КВг, полосы поглощения вторичных аминогрупп М-ацильного и гидразндного фрагментов наблюдаются при 3580-3208 см"1, а карбонилов этих же групп в интервале 17401600 см"1.

В ЯМР 'Н-саектрах (ДМСО-с16) протоны ароматического кольца обнаруживаются в виде мультиплета в интервале 6,60-8,58 м.д. Сигнал протона амидной группы М-ацильного фрагмента присутствует в виде синглета в области 11,12-11,91 м.д., протоны гидразкдной группы в интервале 8,00-10,83 м.д., а протон Ъ5-зцияъного фрагмента гидразидной группы в более слабом поле при 8,23-11,05 м.д.

2.7. Синтез и свойства 3-имш10-2-1{-6,8-замещекных хиназолин-4(ЗН)-оиов

При нагревании до температуры плавления и выдерживании в течение 1-2 мин гидразидов Н-ацилгалогенантраниловых кислот были получены З-амино-2-11-6,8-замещешше хиназолин-4(ЗН)-оны (7а-д):

7а-д

Х=Вг, У-Н,11=Сс115 (7а); Х=Вг, У=Н, 11=4-М02С6Н4 (76); Х=Вг, У=Н, К=СН2СбН5 (7в); Х=Вг, У=Вг, К=СН2СН2СН3 (7г); Х=1, У=Н, И=СЙН5 (7д).

Полученные соединений представляют собой белые кристаллические вещества растворимые в ацетсне, ДМФА и ДМСО, не растворимые в воде, этаноле.

Ароматическое кольцо и первичная аминогруппа являются общими фрагментами полученных веществ. В ИК-спектрах (таб. КВг) соединений 7а, д

Схема 8

О

полоса поглощения первичной аминогруппы наблюдается при 3350-3340 см"1, а карбонила лактамной группы - 1672-1668 см"1.

В ЯМР !Н-снектрах (ДМСО-ё6) сигнал протонов ароматического кольца обнаруживается в виде мультиплета в интервале 7,22-8,36 м.д., а протонов первичной аминогруппы в виде синглета в области 5,60-5,72 м.д.

2.8. Получение и ссойства б-бром(йод)-2-феиил-3-ацилам1шо-хиназолин-4(ЗН)-онов

Реакцией ацилирования аминохиназолонов 7а и 7д с различными хлорангидридами кислот при 80°С в бензоле в течение 1 ч синтезировали соответствующие 6-бром(йод)-2-фенил-3-ациламинохиназолин-4(ЗН)-оны (8а-Р):

Схема 9

О 0

* А .МНСО—Я

НС' N \\ //

7а,д 8а-р

Х=Вг: 11=СбМ5 (8а), К=СИ2С6Н5 (86), К=4-СН3С6Н4 (8в), 11=2-фураноил (8г),

11=СН2СН2СН3 (8д), 11=СН2С1 (8с), 11=€Н2СН2СН2С1 (8ж). Х=1: ^С6Н5 (8и), К=СН2С6Н5 (8к), Я=4-СН3С6Н4 (8л), 11=2-фураноил (8м),

11=СН2С112СНз (8н), Я-СН2С1 (8п), К=СН2СН2СН2С1 (8р).

Это белые кристаллические вещества растворимые в ацетоне, ДМФА и ДМСО, не растворимые в воде, этаноле.

Общими фрагментами производных являются ароматическое кольцо, лактамная и амидная группы. В ИК-спектрах соединений 86, д, н-л (таб. КВг) полоса поглощения вторичной аминогруппы 1Ч-ацильного фрагмента присутствует в области 3488-3416 см"1 , а карбонила лактамной группы и № ацильного фрагмента при 1712-1664 см"1.

В ЯМР 'Н-спектрах соединений 8а-р, записанных в ДМСО-с36, протоны ароматического кольца обнаруживаются в виде группы сигналов в интервале 6,61-6,79 м.д., а протон И-ацильного фрагмента в виде синглета в более слабом поле - 11,01-11,67 м.д.

2.9. Синтез 3-(К-бсизилидепалито)-6-бром(йод)-2-фенил-хиназолии-4(ЗП)-онов

Путем конденсации 3-амино-6-бром(йод)-2-фенилхиназолин-4(ЗН)-онов с различными ароматическими альдегидами в среде 95%-ного этанола при комнатной температуре были синтезированы 3-(Я-бензилиденамино)-6-бром(йод)-2-фенилхиназолин-4(ЗН)-оны (9а-н):

Схема 10

О ......

Я X

-Н„0

7а,д 9а-и

Х=Вг: 11-И (9а); Я=4-Вг (96); К=4-С1 (9в); И=2,4-ОСН3 (9г). Х=1: II =11 (9д); Е-4-Вг (9с); К=4-С1 (9ж); Я=2,4-ОСН3 (9и).

Сиптезнрапаниьк' соединения являются кристаллическими веществами белого цвета, растворимые в ДМСО, ДМФА и нерастворимые в воде.

Общими элементами структуры являются ароматическое кольцо, лактамная и азомегаковая группы. В ИК-спектрах, снятых в табл.- КВг, соединений 9а, б, д, г полоса поглощения карбонила лактамной группы наблюдается при 1680 см"1, а азометиновой - при 1608-1592 см"1.

В ЯМР 'Н-спектрах (ДМСО-с1б) полученных соединений протоны ароматических колец обнаруживаются в виде мультиплета в интервале 6,428,38 м.д., сигнал СП-протона азометиновой группы в виде синглета при 8,898,95 м.д.

Глава 3. Биологическая активность производных.

Глава включает результаты биологических исследований синтезированных соединений и изучение связи структуры с фармакологическим действием.

3.1 .Лшии,готическая активность п острия токсичность. Исследование аиальгетической активности 5 соединений проводила по методике «уксусных корчей». Исследуемые соединения 4м, х в дозе 50 мг/кг вводили внутрибркшгинно за 1 час до альгогена, а метамнзол натрия - в дозе 93 мг/кг; 4а, и, л - через желудочный зелтд в дозе 50 мг/кг, а метамизол натрия - в дозе 50 мг/кг. В качестве альгогена использовали уксусную кислоту, которую вводили в виде 0,75% водного раствора внугрибрюшпнло. Подсчет числа «корчей» проводили в течение 10 мин. Эффект оценивали по уменьшению в процентах числа «корчей» по сравнению с контрольными животными.

Для двух наиболее активных соединений анальгетическэя активность также была исследована с помощью теста «горячая пластинка». Соединения вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг, а метамизол натрия - в дозе 93 мг/кг, в виде взвеси в 2% крахмальной слизи за 30 мин до помещения животного на нагретую до 53,5 °С металлическую пластинку. Показателем изменения болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания им лапок.

Острую токсичность соединений, проявивших биологическую активность на уровне и выше метамизола натрия, определяли при однократном внутрибрюшинном введении соединений в виде 2% крахмальной слизи. Каждой паре, животных вводили одну дозу в порядке возрастания. Гибель животных регистрировали в течение 24 часов. ЛД50 вычисляли экспресс-методом при р<0,05.

В ходе исследования установлено, что аллиламид К-(3-нитробензоил)-5-йодантраннловой кислоты (4х) и аллиламид №(4-метилбензоил)-5-йодантраниловой кислоты (4п), проявляют выраженную анальготическую активность по тестам «уксусные корчи» и «горячая пластинка» и относятся к практически нетоксичным веществам по классификации Сидорова К.К.

Активность и острая токсичность, исследованных соединений представлена в табл. 1.

Таблица 1

Анальгетическая активность и острая токсичость амидов М-ацил-5-бром(йод)антраниловых кислот

Соединение X R R1 Торможение «уксусных корчей» к контролю, % Время оборонительного рефлекса, на пике действия, с Острая токсичность, ЛД50, мг/кг

4а Вг 4-N02 СН3 30,0" - -

4и I 4-СНз СНз 19,2" - -

4л I 4-CHj СН2СбН5 18,5* - -

Метамизол натрия 58,0 - -

4п I 4-СН3 СН2СН=СН2 58,5* 23,2±0,7* 2750,0 (2083,3+3630,0)

4х I 3-N02 СН2СН=СН2 68,0* 25,8±1,0* 2500,0 (2212,4-2825,0)

Контроль - 10,2±0,37 -

Метамизол натрия 55,0 (37,0-83,0) 12,8±1,9' 1630,0 (1400,0+1900,0)

Достоверность отличий по сравнению с контролем при р<0,05-*, р<0,01-**.

3.2.Противомш<робное действие исследовано у 72 новых соединений. Определение проводили методом двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде в отношении фармакопейных штаммов: Staphylococcus aureus АТТС 6538-Р, Escherichia coli ATSS 25922. Бактериостатический эффект исследуемых соединений сравнивали с действием диоксидина и этакридина лактата.

Противомикробное действие некоторых исследованных соединений представлено в табл. 2.

Таблица 2

Противомикробная активность производных ашрапиловых кислот

Ряд соединений Соединение Противомикробная активность, M1IK, мкгУмл

S. aureus Е. coli

N-ацилгидразиды бк 125 1000

N-ai{un-5-6poM(йод)- 6м 250 500

антраншюеих кислот 6п 250" 1000

бф 250 1000

6-Бром(йод)-2-фенш1-3- 8п 250 500

R-ациламино-

хипазолии-4-(ЗН)-опы

3-(Я-бензилиден- 9д 250 250

амиио)-6-бром(йод)-2-

фтилхиназолин-4-

(ЗН)-опы

Диоксидии 62,5-1000 3,9-62,5

Этакридиаа лактат 2000 500 •

В результате проведенных исследований установлено, что наиболее целесообразно проводить поиск высокоактивных соединений с данным видом активности в рядах N-ацилгидразидов Ы-ацил-5-бром(йод)антраниловых кислот, 6-бром(йод)-2-фенил-3-ациламинохиназолин-4-(ЗН)-онов и 2-замещенных 3-(К-бензилидениламино)-6-бром(йод)хиназолин-4(ЗН)-онов.

З.З.Гипогликемичеашя активность исследована у 21 соединения. Изучаемые соединения инъекцировали внутрибрюшшшо в скрининговой дозе 25 мг/кг. Уровень гликемии характеризовали глюкозооксидазпым методом до, а также через 3 и 5 часов после введения апробируемого соединения, а в контроле - одного растворителя. Содержание глюкозы в крови определяли на приборе Stat Fax 4500.

В качестве препаратов сравнения использовали пероральные гипо-гликемические средства: метформин («Сиофор», Berlin-Chemie), карбутамид («Букарбан», Chinoin) и гликлазид («Диабетон», Servier).

При оценке специфической активности изучаемых соединений, помимо достоверности отличий по сравнению с контролем, учитывалась стабильность их гипогликемического действия. Вещества с наиболее выраженным эффектом

обеспечивали его сохранение на протяжении всего 5-часового периода наблюдения, соединения с умеренным действием — только в одной временной точке. Результаты испытаний наиболее активных веществ приведены в табл. 3.

Таблица 3

Гипогликемическая активность производных антраниловых кислот

Соединение Уровень гликемии, ммаль/л Изменение гликемии, %

исх. Зч 5ч Зч 5ч

4в 4,6±0Д0 3,7±0,2б 4,6±0,24 -19,9±4,92* -0,4±4,08

4д 5Д±0,19 4,2±0Д9 4,8±0,29 -17,5±1,19* -6,7±5,58

4и 4,8±0,24 3,9±0,34 4,6±0,32 -19,4±5,60* -4,2±5,28

Контроль 4,5±0,27 4,4±0,26 4,3±0,29 -2,7±1,97 -4,9±3,65

Гликлазид 4,3±0,17 2,9±0,13 3,71±0,07 -32Д±3,60' -14,3±1,91'

Метформин 5Д±0Д1 5,3±0Д8 5,4±0Д6 +4,3±4Д1 +5,3±2,80

За 4,7±0,06 4,0±0,13 3,9±0Д8 -15,6±2,75" -16,3±4,03*

бг 4,8±0Д8 3,8±0,13 4,0±0Д6 -21,8±3,32** -16,2±2Д1***

6н 5,4±0,29 4,3±0,21 4Д±0,08 -19,2±5,22* -23,3±4,91***

6р 5,2±0Д6 4,8±0Д9 4,5±0Д8 -7,4±4,15 -13,7±2,44**

6ц 4,7±0,08 4,1±0,13 4,3±0Д6 -12,9±1,88* -9,3±2,22

Контроль 5,1±0,15 4,9±0,21 4,8±0ДЗ -3,5±2,3 -6,4±2,1

Карбутамид 4,0±0ДЗ 3,2±0,13 ЗД±0Д4 -21,2±2,0* -21,9±2,8**

Гликлазид 5,4±0,23 3,8±0,14 3,7±0,25 -28,5±5,6** -31,9±6,4**

Метформин 5Д±0Д1 5,3±0Д8 5,4±0,16 +4,3±4Д +5,3±2,8

Достоверность р<0,05 - *, р<0,01 - **, р<0,001 - ***.

В ходе исследования установлено, что амиды (4в, д, и) и гидразиды (6р, ц) Ы-ацил-5-бром(йод)аитраниловых кислот, обладают умеренным, а 3 вещества - этиловый эфир №(4-нитробензоил)-5-бромантраниловой кислоты (За), 4-метилбензоилгидразид Ы-бензоил-5-бромантраниловой кислоты (6г) и метилгидразид К-бензоил-5-йодантраниловой кислоты (6н) - выраженным сахароснижающим эффектом, поскольку проявляют активность на протяжении 5-часового эксперимента. По эффективности сахароснижающего действия последние соединения аналогичны препарату - сравнения карбутамиду. Таким образом, можно сделать вывод о целесообразности исследования гипогликемической активности среди амидов и Ы-ацилгидразидов Ы-ацил-5-бром(йод)антраниловых кислот.

Выводы:

1. Используя препаративные методики, было получено 89 соединений, неописанных ранее в литературе:

а) путем адилирования Ы-ацил-5(3,5)моно(ди)галогенантраниловых кислот, этилового эфира 5-бромантраниловой кислоты, гидразидов К-ацил-5-бром(йод)антраниловых кислот и 3-амино-6-бром(йод)-2-фенилхиназолин-4(ЗН)-онов различными хлорангидридами кислот получены соответствующие ацильные производные;

б) амидированием 2-арил-3,1-бензоксазин-4-онов различными аминами синтезированы амиды №ацил-5-бром(йод)антраниловых кислот;

в) в результате внутримолекулярной циклизации Ы-ацил-5(3,5)моно-(ди)галогенантраниловых кислот получены 2-замещенные 6-йод-3,1-бензоксазин-4-оны;

г) дециклизацией 2-замещенных 6-йод-3,1-бензоксазин-4-онов с 95%-ным этанолом или гидразингидратом осуществлен' синтез эфиров №ацил-5-йодантраниловых кислот и гидразидов №ацил-5-йодантраниловых кислот, соответственно;

д) при конденсации 3-амино-6-бром(йод)-2-фенилхиназолин-4(ЗН)-онов с различными ароматическими альдегидами получены 3-(Я-бензилиденамино)-6-бром(йод)-2-фенилхиназолин-4(ЗН)-оны. Структура полученных соединений подтверждена ИК-, ЯМР 'Н-спектроскопией.

2. Разработана новая методика синтеза 3-амино-2-11-6,8-замещенных хиназолин-4(ЗН)-онов при нагревании до температуры плавления и выдерживании в течение 1-2 мин гидразидов М-ацилгалогенантраниловых кислот.

3. Для поиска соединений с противомикробным действием наиболее перспективными являются Ы-ацилгидразиды М-ацил-5-йодантраниловых кислот, содержащие в 1Ч-ацильном фрагменте гидразидной группы алифатический или гетероциклический заместители, 6-бром(йод)-2-фенил-3-ациламинохиназолин-4-(ЗН)-оны и 2-замещенные 3-(Я-бензилиденамино)-6-бром(йод)хиназолин-4(ЗН)-оны.

4. Целенаправленный синтез биологически активных веществ с гипогликемическим действием целесообразно проводить в рядах амидов и И-ацилгидразидов №ацил-5-бром(йод)антранштовых кислот.

5. Исследование анальгетической активности 5 синтезированных соединений из ряда амидов №ацил-5-бром(йод)антраниловых кислот показало, что выраженным действием обладают 2 соединения: аллиламид N-(3-нитробензоил)-5-йодантраниловой кислоты и аллиламид N-(4-

метилбензоил)-5-йодаптраниловой кислоты, которые являются практически нетоксичными по классификации Сидорова К.К.

Основное содержание диссертации изложено в работах:

1. Синтез, свойства и противовоспалительная активность этиловых эфиров НН-ацил-5-йод(бром)антраниловой кислоты / H.A. Власова [и др.] // Вестн. Перм. гос. фармац. акад. - 2007. - № 2. - С. 69-72.

2. Власова, H.A. Синтез и свойства ацилгидразидов №1-бензоил-5-йоданграниловой кислоты / H.A. Власова, Е.Р. Курбатов, JI.M. Коркодинова // Достижения и перспективы в области создания новых лекарственных средств : материалы Рос. науч.-практ. конф., посвящ. 70-летию ПГФА (27 - 28 нояб. 2007 г, Пермь). - Пермь, 2007. - С. 19-22.

3. Синтез, свойства и противомикробная активность замещенных гидразидов МН-бензоил-5-бром(йод)антраниловых кислот / H.A. Власова [и др.] // Современное состояние и пути оптимизации лекарственного обеспечения, населения: материалы науч.-практ. конф. ПГФА (14-ая Междунар. выставка «Медицина и здоровье», 13-15 нояб. 2008 г). -Пермь, 2008. - С. 212-216.

4. Власова, H.A. Синтез и противомикробная активность ацилгидразидов №1-бепзоил(фенилацетил)-5-йодантраниловой кислоты / H.A. Власова, Е.Р. Курбатов, E.H. Федоренко // ХИСТ. - Чершвщ, 2008. - Вин. 10. - С. 119.

5. Власова, H.A. Синтез и свойства амидов >Ш-ацил-5-йодантраниловой кислоты / H.A. Власова, Е.Р. Курбатов // Вестн. Перм. гос. фармац. акад. -2008,-№4.-С. 122-125.

6. Власова, H.A. Синтез и свойства амидов ЫН-ацил-5-бром(йод)антраниловых кислот / H.A. Власова, Е.Р. Курбатов // Вестн. Перм. гос. фармац. акад. - 2009. - № 5. - С. 81-84.

7. Синтез и сравнительная характеристика противомикробной активности 6-бром(йод)-2-фенил-3-аминохиназолин-4(ЗН)-онов и их NH-ацильных производных / H.A. Власова [и др.] // Вопросы биолог., мед. и фармац. химии.-2010,-№2.- С. 17-19.

Подписано в печать 08.06.2011 Форма г 60*84/16. Набор компьютерный. Бумага ВХИ. Тираж 100 экз. Усл. печ. л. 1,25 Заказ № 99/2011.

Отпечатано на ризографе в типографии ГОУ ВПО ПГФА 614070, г. Пермь, ул. Крупской, 46, тел./факс. 8-901-266-59-37, (342) 282-57-92

Актуальность проблемы. Одной из задач фармацевтической химии является целенаправленный синтез веществ, обладающих высокой активностью и малой токсичностью, на основе изучения связи структура-активность.

Особый интерес в этом направлении представляют производные антраниловой кислоты, что связано с их низкой токсичностью и широким спектром фармакологического действия. Так, в медицинской практике используется фуросемид в качестве мочегонного средства, ранее применялись мефенамовая кислота и ' ее натриевая соль как противовоспалительные и жаропонижающие средства, траниласт -бронходилатирующее и противоаллергическое. В органическом синтезе производные антраниловой кислоты используются как источники получения различных гетероциклических соединений, среди которых обнаружены вещества с противовирусным, противоопухолевым, туберкулостатическим и другими видами активности. ' ,

На кафедре фармацевтической химии- Пермской государственной фармацевтической академии в результате многолетних^ исследований^ в этой области были получены соединения, 'обладающие выраженными противовоспалительной и« анальгетической активностями. Продолжение поиска малотоксичных биологически активных веществ среди производных антраниловой кислоты и полученных на их основе гетероциклических соединений является актуальным.

Цель исследования. Целью исследования является разработка методик и синтез новых соединений в рядах производных >Т-ацилгалогенантраниловых кислот, 3,1-бензоксазин-4-онов, хиназолин-4(ЗН)-онов, изучение физико-химических свойств и оценка зависимости между строением и биологической активностью полученных соединений.

Задачи исследования. Для достижения намеченной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Осуществить синтез производных 1\Г-ацил-5(3,5)моно(ди)галоген-антраниловых кислот, 3,1 -бензоксазин-4-онов и хиназолин-4(ЗН)-онов.

2. Изучить, структуру и физико-химические свойства полученных соединений.

3. Провести качественный анализ зависимости фармакологического действия полученных соединений от структуры и выявить наиболее перспективные.

Научная новизна исследования. Разработаны методики синтеза ранее неизвестных эфиров, амидов, гидразидов М-ацил-5(3,5)моно(ди)-галогенантраниловых кислот, 3,1-бензоксазин-4-онов и хиназолин-4(ЗН)-онов.

Предложен новый способ синтеза 3-амино-2-К-6,8-замещенных хиназолин-4(ЗН)-онов при нагревании до температуры плавления и выдерживании в течение 1-2 мин гидразидов 1М-ацилгалогенантраниловых кислот.

Получено 89 новых соединений, структура которых установлена на1 основании ИК-, ЯМР ^-спектроскопии.

Фармакологическому скринингу подвергнуто 72 вещества, из которых для дальнейшего углубленного исследования рекомендовано два соединения с выраженным анальгетическим действием. На них была оформлена заявка на патент. Проведен анализ результатов исследования биологической активности синтезированных соединений в сравнении с лекарственными препаратами и установлены закономерности зависимости биологической активности от характера заместителей и структурных особенностей молекулы.

Практическая значимость работы. В процессе работы синтезировано 89 соединений, неописанных ранее в литературе.

На основе скрининга проведены экспериментальные исследования веществ на анальгетическую активность — 5 соединений, антимикробную — 72 и гипогликемическую — 21. Исследована качественная зависимость биологического действия от структуры.

Выявлены вещества с анальгетической активностью представляющие интерес для дальнейшего изучения: аллиламид К-(3-нитробензоил)-5-йодантраниловой кислоты и аллиламид Ы-(4-метилбензоил)-5-йодантраниловой кислоты, для которых была определена острая токсичность.

По результатам научных исследований были оформлены 3 акта внедрения. Полученные данные используются на кафедре фармацевтической химии в учебном процессе по темам: «Общая фармацевтическая химия. Пути решения проблемы создания* новых лекарственных средств» и «Пара-, орто-, и мета-аминобензойные кислоты и их производные». Разработанная, методика синтеза 3-амино-2-К-6,8-замещенных хиназолин-4(ЗН)-онов применяется в научной работе кафедры физической и коллоидной химии ПГФА для получения новых биологически активных соединений, а выявленная зависимость между строением и биологической активностью соединений — в работе аспирантов кафедры- зоологии позвоночных и экологии Пермского государственного университета.

Апробация работы и публикации. Материалы работы,докладывались и обсуждались на научных конференциях профессорско-преподавательского состава ПГФА 2006-2009 гг., в том числе на Российской научно-практической конференции, посвященной 70—летию ПГФА «Достижения и перспективы в области создания новых лекарственных средств» (Пермь, 2007) и на V Международной медико—фармацевтической конференции студентов и молодых " ученых, посвященной 600-летию Черновцов (Черновцы, 2008). По теме диссертационной работы опубликовано 7 научных работ, в том числе статья в журнале, рекомендованном ВАК.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований Пермской государственной фармацевтической академии (номер государственной регистрации 01.9.50 007422). Тема утверждена на заседании Ученого совета Пермской государственной фармацевтической академии, протокол № 4 от 28 декабря 2006г.

Конкретное участие автора в получении научных результатов.

Изучены и обобщены данные отечественной и зарубежной литературы по методам получения и биологической активности производных антраниловой кислоты и гетероциклических систем, полученных на ее основе.

Разработаны методики синтеза и получено * 89 ранее неизвестных эфиров, амидов, гидразидов №ацил-5(3,5)моно(ди)галогенантраниловых кислот, 3,1-бензоксазин-4-онов и хиназолин-4(ЗН)-онов, исследованы физико-химические свойства данных веществ, структура соединений подтверждена данными ИК-, ЯМР ^-спектроскопии.

Впервые осуществлен синтез 3-амино-2-К-6,8-замещенных хиназолин-4(ЗН)-онов при нагревании до температуры плавления и выдерживании в течение 1-2 мин гидразидов Ы-ацилгалогенантраниловых кислот.

Спектры ЯМР !Н синтезированных соединений выполнены зав. кафедрой« физики и математики ПГФА, доцентом, к.физ.-мат.н. Вахриным М.И., ИК-спектры - в Н.РИЦ . «Фарматест» провизором-аналитиком. Бабушкиной Е.Б.

Исследования анальгетической активности и острой токсичности веществ были выполнены в ЕНИ Пермского» государственного университета студентами под руководством д.ф.н., профессора Мардановой Л.Г. и на кафедре фармакологии ПГФА ассистентом, к.ф.н. Гольдштейном А.Г. Гипогликемическое действий изучено на кафедре фармакологии ПГФА аспирантом Булатовым И.П. под руководством д.м.н., профессора Котегова В.П. Противомикробная активность веществ исследована на кафедре микробиологии ПГФА ст. преподавателем, к.ф.н. Дубровиной С.С. и аспиранткой Федоренко Е.Н. под руководством зав. кафедрой, д.ф.н., профессора ОдеговойТ.Ф.

На основе данных биологических испытаний полученных соединений проведен анализ качественной зависимости структура-активность, позволяющий целенаправленно осуществлять синтез биологически активных веществ в исследуемых рядах и установлено, что целесообразно проводить синтез веществ с противомикробной активностью в рядах ]М-ацилгидразидов №ацил-5-бром(йод)антраниловых кислот и 2-замещенных 3-(Ы-бензилиден-амино)-6-бром(йод)хиназолин-4(ЗН)-онов, с гипогликемическим действием -среди амидов и Ы-ацилгидразидов М-ацил-5-бром(йод)антраниловых кислот, с анальгетической активностью - в ряду амидов 1Ч-ацилгалогенантраниловых кислот.

Результаты проведенных исследований' опубликованы в тезисах и научных статьях, в том числе в журнале, рекомендованном списком ВАК.

Объем и структура диссертации. Работа состоит из введения, трех глав, выводов, списка литературы, включающего 160 наименований отечественных и зарубежных авторов; содержит 20 таблиц, иллюстрирована 8 рисунками. Объем диссертации составляет 125 страниц машинописного текста.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ:

1.: Используя' препаративные методики, было получено 89 соединений; неописанных ранее в литературе: а), путем ацилирования М-ацил-5(3^5)моно(ди)галогенантран1шовых кислот, этилового? эфира 5-бромантраниловой кислоты, гидразидов № ацил-5-бром(йод)антфаниловь1Х . кислот * и 3-амино-6-бром(йод)-2-фенилхиназолин-4(ЗН)-онов различными; хлораншдридамт кислот получены соответствующие ацильные производные; б)- амидированием 2-арил-3,1-бензоксазин-4-онов различными аминами синтезиро в аны амиды М- ацил-5 -бром(йод)антраниловых кислот; в) в результате внутримолекулярной циклизации^ ]М-ацил-5(3,5)моно-(ди)галогенантраниловых кислот получены, 2-замещенные 6-йод-3,Г-бензоксазин-4-оны; г) дециклизацией 2-замещенных 6-йод-З, Г-бензоксазин-4-онов с 95%-ным-этанолом или гидразингидратом осуществлен' синтез- эфиров М-ацил-5-йодантраниловых кислот и гидразидов М-ацил-5-йодантраниловых кислот, соответственно; •'•■.■ д) при конденсации; 3-амино-6-бром(йод)-2-фенилхиназолин-4(ЗН)-онов с: различными; ароматическими альдегидам» получены 3-(К-бензилиденамино)-6-бром(йод)-2-фенилхиназолин-4(ЗН)-оны; Структура полученных соединений подтверждена ИК-, ЯМР 'Н-спектроскопией.

2. Разработана новая методика синтеза 3-амино-2-К-6,8-замещенных хиназолин-4(ЗН)-онов при нагревании до температуры плавления И' выдерживании в течение 1 -2 мин гидразидов К-ацилгалогенантраниловых кислот.

3. Для поиска соединений с. противомикробным действием наиболее перспективными являются 1М-ацилгидразиды №ацил-5-йодантраниловых кислот, содержащие в. КГ-ацильном фрагменте гидразидной группы алифатический или гетероциклический заместители, 6-бром(йод)-2-фенил-3-ациламинохиназолин-4-(ЗН)-оны и 2-замещенные 3-(К-бензилиденамино)-6-бром(йод)хиназолин-4(ЗН)-оны.

4. Целенаправленный синтез биологически активных веществ с гипогликемическим действием целесообразно проводить в рядах амидов и* ]\Г-ацилгидразидов К-ацил-5-бром(йод)антраниловых кислот.

5. Исследование анальгетической активности 5 синтезированных соединений из ряда амидов Ы-ацил-5-бром(йод)антраниловых кислот показало, что выраженным действием обладают 2 соединения: аллиламид >Т-(3-нитробензоил)-5-йодантраниловой кислоты и аллиламид N-(4-метилбензоил)-5-йодантраниловой кислоты, которые являются практически нетоксичными по классификации Сидорова К.К.

РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Целесообразен дальнейший поиск соединений с анальгетической» активностью среди амидов №ацил-5-йодантраниловых кислот и гипогликемической - среди амидов и К-ацилгидразидов ]\Г-ацил-5-бром(йод)антраниловых кислот.

2. Аллиламид ]чГ-(3-нитробензоил)-5-йодантраниловой кислоты и-аллиламид К-(4-метилбензоил)-5-йодантраниловой кислоты рекомендуются для проведения-углубленных исследований с целью последующего их внедрения медицинскую практику в качестве анальгетических средств.5 ■5.