Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Разработка способов количественного определения некоторых лекарственных средств по реакции с дилитуровой кислотой и 2-нитроиндандионом-1,3

МИНИСТЕРСТВО' МЕДИЦИНСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ СССР

ЗСЕХ.ШНЫй НАУЧНО-ИССВДШЕЕЬСКИЙ ИНСТИТУТ ХИМИИ И ТЕХНОЛОГИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

На правах рукописи

САДИВСКИй Владимир Михайлович

РАЗРАБОТКА СПОСОБОВ КОЛИЧЕСТВЕННОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ НЕКОТОРЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПО РЕАКЦИИ С ДИЯИТУРОВОИ КИСЛОТОЙ И 2-НИТРОИНДАНДИОНОМ-1,3

15.00.02 - фармацевтическая химия и фармакогнозия

АВТОРЕФЕРАТ ' диссертации, на соискание учзнрй стопами кандидата фармацэвтичэскпх наук

Харьков - 1991

габота выполнена на кафедре аналитической химии Запорожского у.е дицу.нского института

Научный руководитель: доктор фармацевтических наук,

профессор В.В.Петренко

Официальные оппоненты: доктор химических наук,

профессор В.В.Болотов, доктор химических наук, А.И.Гризодуб

З-о.лущая организация - Пермский фармацевтический институт

защита диссертации состоится " " , 19Э1 г.

в ■ часов на заседании специализированного совета.

Д. 09с.06.01 Всесоюзного научно-исследовательского института химии и технологии лекарственных средств (3I00d5, г.Харьков, ул. Астрономическая, 33).

I диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВНИИХТЛС. Автореферат разослан 1991 года .

, Ученый секретарь

специализированного совета Д..098*06,01.

доктор фармацевтический наук •' •• Н.А.Казаринов

. ОЕДЛЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

-Актуальность теми. Увеличение ассортимента лекарств^нних сргдстп различной хшлшеской структуры и сосгага требует расширения нзучшлс исследований в области разработки новых, а также ео-ссрченствовоння суцестг>укщих методов Фармацевтического анализа.

Обзор дашшх литературы показывает, что прикенякгз-ийел ассортимент цзеторзагентоп не всегда мокет быть эффективно и;пользогян для количественного спектрофотометрического анализа лекарственных средств. Поэтому вопросы поиска избирательных органических рзйгеитов на отделышв функциональные аналитические группировки а молекуле лекарственного вещества и создания 'на этой основе прэ-сткк в ршолнонии способов количественного определения авляятс.я актуальными для практической фармации.

Настоящее исслздопание посвящено рвоенао одной из задач этой проблемы - разработке способов количественного определения лекар-стт;:*г;г-г: ср-эдсти, содерзацкх первичную ароматическую аминогруппу, сетзтск гидрзздат, а такта нмизина и амидопирина с использованием пг'соко'-'улсти-гголь.мз'х цгзтореагэитов из класса нитропроизтдш;:-? »деяличеспгс 1,3-*;-шпэтоиов я спектрс^стсме грии в ваднкой солзсти,

о

/,'!ссортацисн".:?-л работа ушолнена 5 соответствии с планом |«1учН(}-чеследог.ат'едьсках работ Запорожского медицинского института *2 я алло тси, ';:раг.'.''2г;то>.< ;сс!'.плгксной тет "Изучить условия при-"стэн-:: кар()0ктчссдгр"а!г;гс цзехореагентвв в где произиодных, рг>а~ дП'Лттт;- сяэсо&г нячзстгешого я колнчоствошгого анелнза яокар-

ерэдетэ", утизрндеквоП ГНКТ СССР (рогистрзцконге:'! иенвр 01870029791, тафр тс?ш ЕЙ 10,05.0020.В?).

Цель и задачи исслздовс.*гд. И,елью настоящей работ является создание лысокочуаствителышх, простых . в выполнении спектрофо-

тометрических способов количественного определения лекарственных веществ, производных первичных ароматических аминов, гидразина, а также имизина и амидопирина.

Для реализации поставленной цели были решены следующие основные задачи:

- установлены оптимальные условил количественного образования продуктов взаимодействия нитропрокзводных циклических 1,3-ди-кетонов: дилитуровой кислоты и 2-нитроиндандиона-1,3 с лекарственными веществами;

- рассчитаны аналитические показатели чувствительности реакций;

- изучены химический состав и строение образующихся в реакциях продуктов для дальнейшего прогнозирования анализа лекарственных веществ близкого строения.

Научная новчойа работы. Приведено теоретическоз обоснование применения нитропрокзводных циклических 1,3-дикетонов для качественного и количестве.чного определения лекарственных средств, содержащих первичную ароматическую аминогруппу, остаток гидразина, а такае имизина и амидопирина.

Впервые установлены оптимальные условия реакций дилитуровой кислогк и 2-нитроиндэндиона-1,3' с 25 лекарственными веществами. Рассчитаны аналитические показатели чувствительности реакций для 16 лекарственных веществ с дилитуровой кислотой и 12 - с 2-нитро-индандионом-1,3.

В результате выполненных исследований предложены новые, высокочувствительные, простые в .выполнении способы количественного определения для 22 индивидуальных лекарственных веществ и 51 прописи лекарственных форм с указанными цветореагентами в сочетании • со спектрофотометраей в видимой области, что имеет важное научно-

практическое значение.

Способы определения лекарственных средстз защипаны -2 авторскими свидетельствами СССР.

Практическое значение работы. Расширен ассортимент цветореа-гэнтов для количественного спектрофотометрического определения и разработаны способы качественного и количественного определения 22 лекарственных веществ как в индивидуальном „шде, так и в лекарственных формах заводского и экстемпорального изготовления.

Для контрольно-аналитических служб ПО "Фармация" изданы "Методические рекомендации.по количественному определению некоторых ингредиентов лекарственных форм, изготовляемых в ате.-рх" (Киев, 19:39), "Методические рекомендации по количественному определению некоторых ингредиентов .экстемпоральнъэс лекарственных форм." (Москва, 1991), которые внедрены в практику работы контрольно-аналитических лабораторий ПО "Фармация" Кировоградского, Тернопольского облисполкома, в судебно-медицинской лаборатории г. Донецка.

Результаты исследований наали применение в учебном процессе при изложении курса фармацевтической химии на кафедрах фзрмацев-» тическнх факультетов Запорожского, Курского, Рязанского медицинских институтов. . .

Обт-екты исследований и методы анализа. Объектом исследований были избраны лекарственные вещества: стрептоцид, уросульфан, сульгин, султ4здкиезин, сульфазии, сульфацил-иатрий, норсульфазол, норсульфазол-натрий, этазол, сульфапиридззин, сульфамоноиэтоксин, сульфздкнзтоксин, еудьфзлен, анестезин, новокаин, нооокаинздод,' и.чогаазид, фтивазид, сал'ооид, спроссии, амидопирин, кмизии, д;л которых рггрэботзчц способы кохичествэнпого определения на оснэео реакции с днлитуровой кислотой (I) и 2-5ттроиндаидиоиом-1,3 (2).

Устанозлекиг состава продуктов реакций проводили «зтодзга

прямой линии Асмуса, относительного выхода и ограниченно - логарифмически«.

О О

Зыделение продуктов реакции и доказательство их индивидуальности проводили методами препаративного синтеза и тонкослойной хроматографии.

Строение выделенных продуктов установлено методами УЗ-, масс-спекгроскопии. .

.Апробация работы. Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции "Прогрессивные .методы диагностики процессов, материалов, электролитов и чистоты окружающей среды" (Куйбышев, 1939); "Ноосфера и экология гальванического производства. Экология-90" (Куйбышев, 1990); 4 межинститутской конференции нолодых ученых и специалистов-медиков по актуальным вопросам теоретической и практической медицины (Запорожье, 1Э90); 6 Все-соозной конференции по аналитической химии органических веществ . Шосква, 1991); 7 Всесоюзной конференции."Химия дикарбонильных' соединений" (Рига, 1991).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 79 работ, в том-числе получено 2 авторских, свидетельства СССР,

Основные положения, которые выносятся на защиту. Разработанные способы качественного и количественного определения 22 лекарственных веществ, производных первичных ароматических.аминов, гидразина, а также имиэина и амидопирина как в индивидуальном виде, так и в 51 прописи сложных лекарственных.форм на основе

использования цветореагентоб из класса нитропрсизБодных циклических 1,3-дикетонов и спектрофогометрии в видимой области; изученные условия и химизм реакций дилитуровой кислоты и с-нитроиндан-диона-1,3 с исследуемыми лекарственными веществами; полученные результаты, указывающие на целесообразность й перспективность широкого применения вышеназванных цветореагентов в практике фармацевтического анализа.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 146 страницах маиинописного текста, содерглт 32 таблицы, 17 рисунков. Состоит из введения, 4 глав и выводов. Библиографический указатель включает 199 литературных источников, из них 91 -. на иностранных языках.

Изложению собственных исследований предшествует обзор литературы, посвященный применения карбонмл- и нитропрсизводных индэ-на и пиримидина в органическом и фармацевтическом анализе. Кроме того, критически рассмотрены известные спектрофотометрические методы и описанные в нормативно-технической документации методы определения исследуемых лекарственных веществ.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Предварительными исследованиями установлено, что дилитуровая кислота взаимодействует с образованием окрашенных продуктов реакции с лекарственными веществами, производными первичных ароматических аминов; 2-нитроиндавдион-1,3 - с производными первичных ароматических аминов, гидразина, а также имизином и амидопирином.

В. этсй связи объектом исследований были избраны лекарственные вещества, приведенные выгае, отвечающие требованиям Г-5 X или другой нормативно-технической документации (НТД).

Известно, что-на химическую реакцию влияют многие факторы,

изучение которых позволяет выбрать оптимальные условия спектро-фштометрического анализа. Поэтому для установления наиболее благоприятных условий образованна окрашенных соединений изучалось влияние на величину светопоглощения природы растворителя, температуры, количества реагента, рН реакционной смеси и добавления поверхностно-активных веществ.

Оптимальными условиями проведения реакции является при использовании;

- дилитуровой кислоты: растворитель - диметилформамид (ДОЗА), нагревание при температуре кипящей водяной бани в течение 3-7 минут, использование I мл 1% раствора реагента;.

- 2-нитроиндандиона-1,3: растворитель ДЛФА, нагревание при температуре кипящей водянбй бани в течение 1-Ю минут, использование \-Ъ% растворов реагента (табл. I).

Таблица I

Оптимальные условия проведения реакции 2-нитроиндан-даона-1,3 с исследуемыми лекарственными веществами

Лекарственное : вещество : Концентрация : реагента, : с? /О : Количество : реагента, мл : Время нагре-: вания, мин

I : 2 : : 3 4

Стрептоцид 2 1,0 7

Норсульфазол 2 1,0 5

Сульфадимезин 2 1.0 5

Сульфадкыетоксин 2 1,0 5

Анестезин 2 1,0 5

Изониазид 5 5,0 I

1тивазкд 5 • 2,0 5

Салюзид 5 2,0 5

'Апресслн 2 1,0 4

Амидопирин 2 . ' 2,0 10

- У -

I : 2 : 3 : 4

Имизин I 1,0 10

Апрессин* 3 1,0 I

Сульфадиметоксин* 2 1,0 5

* - в присутствии твина-30

Для лекарственных веществ близкой химической структуры оптимальные условия примерно одинаковые. Величина оптической плотности продуктов реакций практически стабильна на протяжении 1-3 часов.

Чувствительность.изучаемых реакций была охарактеризована значениями молярного коэффициента поглощения '(£ ? и величиной предела обнаружение. (Смин). Числовые значения этих величин представлены в табл. 2.

Таблица 2

Аналитические показатели чувствительности реакций реагент- лекарственное вещество

Реагент, : : "лекарственное вещество: макс,нм £ -ю-4 с мин, мкг/мл

I : 2 3 4

Днлитуровая кислота

Анестезин 401 .1,01 0,728

Стрептоцид . 400 1,08 0,803

Оульгии 402 0,783 1,48

'Уросульф-ан '400 1,09 •1,07

Сильфазин •400 1,18 1,07

О/льфацил-натрий 399 1,20 1,06

Норсульфазол 400 1,44 0,8$4

Новокаин'амид 401 1,30 1,05

- 1и -

I 2 : 3 : 4

Новокаин 401 1,26 1,08

Сульфадимезин 400 1,15 1,21

Сульфапкридазин 401 1,10

Сульфален 400 1,01 1,39

Сульфаионометоксин 399 1,08 1,30

Этазол 400 0,525 1,72

Сульфадшетоксин 399 . 0,650 1,83

.Норсульфазол-натрий 402 ' т * 1,<*о 1,35

2-нитрсиндандион-1,3

Стрептоцид 418 0,618 1,39

Норсульфазол 415 1,10 1,16

Сульфадимезин 415 0,544 . 2,56

Сульфадиу.ет оксин 410 0,595 2,61

Анестезин 414 0,513 1,65

Изониазид 480 0„бЮ '1,12 .

2хиваэ::д 481 0,690 - 1,97

Салазид 482 1,19 1,39

Алрессин 459 0,625 1,58

Амидопирин 430 1,25 0,93

Имизин 570 1,18 1,35;

Апрессик34 450 1,45 . 0,678

Сульфадиметоксин31 • 434 1,47 1,05

54 - в присутствий твина-80

Анализ данных табл. 2 показывает, что изучаемые реакции являются достаточно чувствительны!®: предел обнаружения лекарственных веществ составляет 0,68-2,61 мкг/мл. Установлено, что добав-. леияе твина-80 повышает чувствительность определения примерно -в 2 раза.

Состав продуктов реакции дилитуроьой кислоты, 2-га!трошщан-даона-1,3 с изучае?йгш лекарственные вецостваии был установлен

на примере анестезина, стрептоцида, изониазида с применением оптических методов. Полученные экспериментальные данные показывают, что цветореагенты вступают в реакцию с изучаемыми лекарственными веществами в зквимолярньк соотношениях 1:1.

Для установления строения образующихся соединений был осуществлен препаративный синтез и выделены продукты взаимодействия 2-нитроинцандиона-1,3 с изониазидом и стрептоцидом, индивидуальность которых была доказана методом тонкослойной хроматографии в нескольким системах растворителей. Для продуктов реакции были и-.зрены УФ-, масс-спектры, определен элементный состав, что позволило доказать их химическое строение. В качестве примера приводим схему масс-спектрального распада продукта реакции 2-нитроиндандиона~1,3 с изониазидом (схема).

В масс-спектре присутствуют и омы, характерные .для реагента с я/2 191Ш+), 175, 145, 104, 76 и т.д., кроме того, характерна фиксация ионов, присущих изониазйду - пик М+ с m/z 13?, пиридиновая часть молекулы с m/z 73, ионРу-ссГ с n/z 106, интенсивный ион с.'n/z .107 структуры 4-пиридинальдегида.

' Отсутствие пика молекулярного иона для ионного ассоцнота согласуется с данными литературы.

• На примере взаимодействия 2-нлтронндалдиона-1,3 с изошизи-доы даннув реакцию нояно представить следующей схемой:

i+

Полученные результаты явились основой для создания унифицированных способов количественного определения исследуемых лекар-с:венных веществ как в индивидуальном виде, так и в лекарственных формах заводского и экстемпорального изготовления.

СХЕМ;. МАСС-СПШРАЛЬНОГО РАСПАДА ПРОДУКТА РВ&ЦИИ 2-1ШТР0ИНДАНДИ0НА-:,3 С ИЗОНИАЗИДОМ

Первоначально были определены величины удельных показателей поглощения для изучаемых лекарственных веществ по их реакциям с цветореагентами и установлены интервалы концентраций, в пределах которых соблюдается подчкняемость светопоглощения закону Бера.

Таблица 3

Значения удельных показателей поглощения исследуемых лекарственных веществ и диапазоны определяемых

содержаний

-...........-Г" Реагент, : тп> Е 1 ; Диапазоны определяе-

лекарственное вещество I, см : мых содержаний,

: мг/ЮО мл

I : 2 : 3

Дилитуровая кислота

Анестезин 62?, 3 0,3 - 0,9

Стрептоцид 471,7 1,0 - 1,4

Сульгин 260,7 1,6 - 2,1

Уросульфан 328,5 0,3 - 1,3

Сульфазин 354,0 • 0,6 - 1,5

Сульфацил-натрий 315,6 0,9 - 1,5

Норсульфазол 430,0 0,8 - 1,3

Новокаинамид 343,3 1,2 - 1,8

Новокаин 460,6 0,6 - 1,5

Сульфадимезин 306,9 0,9 - 2,1

Сульфапиридазнн 303,6 1,2 - 1,8

Сульфален 341,7 0,9 - 1,3

Сульфамонометоксин 290,2 0,9 - 1,8

Этазол 276,3 1,2 - 1,8

Сульфэдиметоксин 215,4 2,1 - 2,8

Норсульфазол-натрий 389,1 1,2 - 1,8

2-Нитроиндандион-1,3

Анестезин 139,4 2,4 - 3,6

Стрептоцид 244,3 1,6 - 2,8

Сульфадимезин 119,1 2,5 - 3,5 •

I : 2 _3

Норсульфазол ' 300,6 1,6 - 9 5

йзониазнд •• 337,6 0,3 - 1,0

¿•тивазид 273,3 ■ 0,6 - 3,7

Салюзид 233,9 1,3 - 2,0

Имизин 263,2 0,3 - 1,5

Амидопирин 554,5 0,3 - 2,0

Апрессик* ■ 430,0 1,2 - 1,3

Сульфадииетоксин* 260,5 1,6 - 2,3

н - в присутствии твина-80

■ Сущность разработанных нами способов количественного определения заклачается в обработке анализируемой пробы цветореагентом в

ДОМ. Реакцию проводили при температуре кипящей водяной бани.. Оптическую плотность полученных окрашенных растворов измеряли на фоне контроля при аналитических длинах волн с помочь» спектрофотометра С2-46 в кюветах-с толщиной слоя I см.

Для изучения возможности использования разработанных методик в НТД при исследовании качества изучаемых лекарственных средств было проведено их количественное определение методами, описанными НТД и дана сравнительная метрологическая оценкаСтабя, 4).

Сопоставительный анализ яолучендах данных показал, что:

- результаты количественного определения предлагаемым спектро-фэгокетрлческим методой и методами, принятыми НГД, являются пра-' вильньш, т.е. не отягощены систематической ошибкой. Вьшиелещыэ значения критериев Огьюдента нэ'прешзавт табличной • величины (2,57);

- вычислет&э значения коэффициента, йипэра .позволяют сделать-, эаклачегао о тоел, что предлозенныз -«годики |щ усыпают по со сиро-

хаолица 4

■ Данные сравнительной метрологической оценки разработанных способов количественного определения лекарственных веществ по реакции с дилитуровой кислотой (2), 2-штроиндандио-

ном-1,3 (2) и официнальннмк методами (1) (п =6,Р = 95%)

Лекарствен- Н! X ; Б ; дх ; £ ; ¿6 : С 1 Г ; £ ; 5

ное вещество: О • 1

I 2 3 4 : 5 : 6 :: 7 : 6 : 9 : 10 : II

Дилитуровая кислота

Анестезин • I 100,2 0,90 0,95 1,00 2,44 0,45 10,97 8,16 0,1с)

2 100,2 0,11 0,33 0,35 0,85 1,24 0,17

Стрептоцид I 100,6 0,85 0,92 0,97 2,34 1,70 10,97 6,47 0,64

2 100,1 0,13 0,36 0,38 0,93 0,46 0,07

Сульгин I 100,0 0,98 0,99 1,04 1 ьь 0,02 • 10,97 9,35 0,01

2 99,66 0,11 0,32 0,34 0,04 2,56 0,34

Уросульфан I 100,0 1,22 1,№ 1,16 2,83 1,07 10,97 1,33 0,05

2 .99,93 0,67 0,82 . 0,86 2,03. 0,22 0,07

Оульфазин I. 100,1 0,69 0,83 0,87 2,12 0,37 10,97 3,46 0,13

2 99,87 0,02 0,14 0,15 0,36 2,29 0,13

С/льбаццл- I 100,9 0,82 0,91 0,95 2,31 2,34 10,97 . 2,88 0,86

гатркй 2 99,87 0,28 0,53 0,56 1,37 0,62 0,14

Норсульфазол I 100,0 0,46 ,0,68 0,71 1,74 0,10 10,97 0,61 0,25

2 100,0 0,75 0,87 •0,91 2,22 0,08 0.28

I ' :2 : 3 : 4 : 6 : 6 : 7:8: 9 : ДО : II

Новокаинашд I 100,4 0,98 0,99 1,04 2,53 1,04 10,97 3,47 0,42

2 09,96 . 0,28 ■ 0,53 0,56 1,37 0,21 0,05

Новокаин I 99,57 0,66 0,81 0,85 2,09 0,11 . 10,97 9,59 0,35

2 99,94 0,07 0,27 0,28 0,67 0,58 0,06

Сульфадимезин I 100,2 0,87 0,94 0,96 .2,40 0,58 10,97 4,97 0,22

2 100,3 0,18 0,42 0,44 1,06 0,44 0,27

Оульфапири- I 99,бб 0,74 0,86 0,90 2,21 0,86 10,97 6,99. 0,31

дазик 2 . 100,0 0,11 0,32 0,34 0,03 0,10 ** 0,02

С^льфалзн I 99,93 0,80 0,89 0,91 2,29 0,17 10,97 8,61 0,06

2 99,99 0,09 0,30 0,32 .0,76 0,32 • 0,15

Оульфа!.!оно;.:е- -I " 99,78 • 0,61 0,78 ' 0,66 2,01 0,66 10,97 5,29 0,22

токсин - 2 99,72 . ■ 0,12 0,34 0,36 ■ 0,87 2,02 . 0,28

Зтазол I 99,77 0,39 0,63 0,65 1,61 0,91 10,97 • 2,94 0,23

2 100,0 0,13 0,36 0,38 0,94 ■0,32 ' 0,05

Оудьфадкмз- I .100,6 0,77 0,87 . 0,65- 2,12 1,60 .10,97 . 2,68 0,64

ТОКСИН ' ' 2 . 99,84 0,29 0,17 0,18 . 0Г44 2,27 0,16

Норсульфазол- I .100,3 . 0,68 0,83 0,87 0,12 1,86. 10,97 . 3,22 0,22

натрий 2 . 99,92 • 0,21 0,46 0,48 1,19 0,45 0,09

2-Нитроиндандион-1,3

•Анестезин , 100,2. 0,90 0,96 ' 1,00 ■ 2,44 0,45 ■ 10,97 7,92 0,18

-2 99,98 . 0,11 .0,;34 0,35 0,67 • 0,12 - 0,02

I : 2 : 3

4_: 5 -: 6

Стрептоцид I 100,6 '0,85 0,92 . 0,97

2 99,80 0,29 0,54' 0,57

Сульфадимезин I 100,2 0,87 0,94 0,98

2, 99,67 ■ 0,10 0,32 0,33

Норсульфазол I 100,0 -¿,40 0,63 0,71

2 100,1 0,57 0,75 ' 0,79

Изониазид I 99,13 0,35 0,59 0,62

• 2 99,77 0,07 0,27 0,28

•Фтивазид I 100,0 0,52 0,72 0,75

2 99,92 0,35 0,59 • 0,62

Салюзид I ■ 99,91 . ' 0,52 0,72 0,76

2 99,8^ • 0,18 1 0,42 0,45

Имизин I 99,99 1,9)9 1,01 1,06

2 '99,69 9,14 0,38 0,40

Амидопирин I • 100,5 0,66 0,81 0,85

2 . 99,72 0,29 0,54 0,21

Апрессин I 99,99 0,44 0,66 0,о2

2 99,72 0,26 0,51 0,53

Сул ь фа диме ток- I 100,6 0,77 0,87 0,92

син 2 99,83 0,11 0,33 •0,34

Продолжение таблицы 4

: 7 : : 3 : 9 : 10 : II

2,36 1,70 10,97 2 f ФЗ 0,64

1,39 0,92 0,20

2,40 0,58 10,97 8,62 0,22

0,о2 2,55 0,33

1,74 0,10 10,97 0.J4 0,03

1,97 2,17 0,07

1,53 3,59 10,-97 4,86 0,37

0,69 2,15 0,24

I.cJb 0,14 10,97 1,47. 0,01

1,52 0,33 0,08

1,86 0,30 10,97 2,88 0,09

1,10 0,69 0,12

2,59 0,03 10,97 7,03 0,01

0,98 2,03 0,32

2,07 I, Ь7 10,97 '¿,¿7 0,62

1,39 ' l, ¿Li ü,2ü

1,71 0,06. 10,97 2,27 0,02

1,31 I; 37 0.2a

2,23 0,92 10,97. 7,09 2,23

0,85 0,87 0,12

кэводности методикам, принятым НТД. '

Кроме того, разработанные способы отличаются от методов, описанных в НТД простотой выполнения, высокой чувствительностью и экономичность».

Разработанные способы количественного определения были использованы для анализа лекарственных форм заводского и экстемпо-раяьного изготовления, содержащих исследуемые ингредиенты. Количественному определению не мешают наполнители, стабилизаторы и другие лекарственные вещества, не содержащие первичную ароматическую аминогруппу,.остаток гидразина, что исключает предварительное отделение определяемого вещестза от других составных частей лекарственной формы.

Разработанные способы количественного определения позволяют вести определение по фармакологически активной части молекулы лекарственного вещества.

В общей сложности разработаны способы количественного определения для 22 лекарственных веществ в субстанции и 51 прописи сложных лекарственных форм заводского к экстомпорального изготовления.

ОБЩИЕ ВЫВОДИ

1. Экспериментально подтверждено, что дилитуровая кислота является высокочувствительным реагентом для лекарственных веществ, содержащих первичную ароматическую ашнсгруппу; 2-нитроинданди-он-1,3 - производных первичных ароматических аминов, гидразина, а такие имизииа и амидопирина.

2. Изучены условия фотометрических реакций дилитуровой кислоты

и 2-нитроиндандиона-1,3 с лекарственными веществами.' Установлено, что оптимальными условиями являются: растворитель -ДОВД, температура кипящей водяной бани, добавление твина-60

в случае определения лекарственных веществ по реакции с 2-нитроиндандионом-1,3 повышав? чувствительность в 2 раза.

.3. Рассчитаны аналитические показатели чувствительности реакций дилктуровой кислоты с 16 лекарственными веществами, 2-нитро-индандиона-1,3 с 13 лекарственными веществами. Пределы обнаружения составляют 0,73-I,ci3 мкг/мл по реакции с дилитуровой кислотой, 0,63-2,61 мкг/мл - с 2-штроинданд. jHom-1 ,3.

4. На основе изучения электронных спектров поглощения, масс-спектров, оптических методов установления состава (методы прямой линии Асмуса, ограниченно-логарифмический; относительного выхода) установлено.химическое строение и состав образующихся соединений. Показано, что реакция протекает в эквимолярных соотношениях с образованием ионных ассоциатов.

5. Разработаны высокочувствительные способы количественного определения Í6 субстанций и 33 прописей лекарственных форм по. реакции с дилитуровой кислотой, II субстанций и 30 прописей лекарственных форм по реакции с 2-нитроиндандионом-1,3. Вновь предложенные способы защищены 2 авторскими свидетельствами CC(¿.

6. Сравнительная оценка результатов определения анализируемых лекарственных веществ, ра'зработаннш-'Ь и официнальнымн способами показала, что предлагаемые способы превосходят по чувствительности в 10-25 раз.

7. Разработанные способы количественного определения в видимой • области спектра лекарственных веществ, содержащих первичную ароматическую аминогруппу, остаток гидразина, а такте итзта и амидопирина отличаются своей эффективностью и являются актуальными.

в.. Результаты экспериментальных исследований расширяют возможности дальнейшего научного прогнозирования в создании новых спо-

собов анализа других лекарственных средств, содержащих аналогичные функциональные аналитические группы или внедрению новых реагентов -лизкого строения.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. A.c. I6I7333 СССР Ж!^0IH2I/7d. Способ количественного определения мелипрамина / З.М.Садивский, В.В.Петренко, Ю.Т.Рот-берг С СССР). - № 4663214/33-04 от 13.07.69 Бюл. 46.

2. A.c. по заявке 4733743/30-04/004932 СССР MKH^OH^IAd. Способ количественного определения сульфамонометоксина / В.М.Са-дивский, Б.П.Зоря, В.В.Петренко (СССР).

3. Артеученко С.С., Садивский В.Ii., Петренко В:В. ■Высокочувствительные способы определения производных п-аминобензолсуль-фамида// В кн.: Ноосфера к экология гальванического1 производства. Экология-ЭО: Тез. докл. обл-._ мекотр. научн.-техн. семин. 1990 г. -Куйбьвев, 1ЭЭ0.. - С. 53.

4. Артемченко С.С., Сад1всккй В.К., Петренко В:В, ¿отометрич-не вкзнвчення стрептоциду в екстемпоралъных л1карських формах// Фарчац. sypH. - 15Э0. - ß 5. - С. 74-75.

5. Дочинец Д. И., Вас юг. С. А., Садивский В.М. Цветореагенты -основа создания способов анализа лекарственных средств// 4 мехин-ститутская областная конференция, молодых ученых и специалистов-модиков по актуальным вопросам теоретическойй и практической медицины. Запорожье, 26-29 ыая 1990 дода; Тез, докл. - С. 23-24.

6. Зоря Б.П., 'Садивский B.IS., Петренко В.В. Использование 2-нитроикдандиона-1,3 для анализа некоторых противотуберкулезных лекарственных средств// Хж.-фзрлац, курн. - 1950. Деп. в ВИНИТИ 07.09.90. !," 4928-В 90.

7. Использований производных 1,3-, 1,4-дикетонов для создэ-ния унифицированных способов анализа лекарственных средств/ В.В.Петренко, С.Т.Ротберг, В.М.Садивский и др.//- Тез. докл. 7 Всесоэз. конф, "Хивдя дикарбонилькых соединений", Рига, 11—13 1.',арте 19ЭЭ года. - С. 153.

8. Изучение продуктов фотометрических реакций органических- ■ ■веществ с цееторсегенташ/ С.С.Артемченко, В.М.Садивский, И.М.Кзйт-лин и др//~ В кн.: Прогрессивные методы диагностики процессов, материалов, -электролитов и чистоты окрукащей среды: Тез. докл.

обл. межотраслевой науч.-техн. конф. 1-3 ноября 1989 г. - Куйбышев, 198Э. - С. 3-1.

Э. Новые хромогенные реагенты на производные сульфашиовой и п-аминобензойной кислот / В.М.Садивский, В.В.Петренко, Б.П.Зоря и др.// Латв. химич. зурн. - 1991. - )? 2. - С. 240-243.

10. Применение производных изатина, нафтохинона, индандио-на-1,3 для количественного определения некоторых лекарственных средств / Д.И.Дочинец, С.А.Васпк, В.М.Садивский и др.// В кн.: "Актуальные проблемы фармации Западной Сибири - Урала". Свердловск, 1989. - С. 81-84.

11. Методические рекомендации по количественному определению некоторых ингредиентов лекарственных форм, изготовляемых в аптеках/ Т.В.Ковальчук, В.В.Петренко, В.М.Садивский и др. - Киев. -ГАПУ МЗ УССР, 1939. - 20 с.

12. Методические рекомендации по количественному определен!!« некоторых ингредиентов экстемпоральных лекарственных форм/ В.А.Се-верцев, Н.С.Евтушенко,. В.М.Садивский и др. - Москва. - МЗ СССР,' 1991. - 18 с.

13. Садивский В.М., Барабаи Т.С. Дилитуровая кислота - нобый хромогенный реагент'на первичную ароматическую аминогруппу// 3 сб. науч. тр. Запорожского мед. ин."Пути повышения эффективности фармацевтической науки и практики". - Запорожье, 1991. - С. 374376-. .

14. Садивский В.М., Голуб А.Г. Спектрофотоиетрическое опре-. деление некоторых первичных ароматических аминов по реакции с 2-нитроиндандионсм-1,3// Там пе. - С. 376-378.

15. Садивский В.М., Зоря Б.П. Спе5:.трофотометрнчас;сое определение амидопирина в' лекарственных формах// Там. та. - С. 376-381.

16. 'Садивский В.М., Петренко В.В., Дервгина I.И. Спектрофото-метрическое спределение первичных ароматических аминов по реакции с 5-нитробарбитуровой кислотой// Тез. докл. 6 Всесоюз. конф. по аналит. химии орг. веществ, Москва, 23-25 января IS9I года. - С. 192.

17. Садивский В.М., Петренко В.В., Зоря Б.П. Спектрофотсиетри-ческое определение некоторых сульфаниламидов по реакции с 5-нитро-барбитурозой кислотой// Fypn. аналит. химии. - 1990. - Т. 45, )? 3. -С. 609-611.

18. Садивский В.М., Петренко В.В., Зоря Б.П. Спектрофотометр!!-' ческое определение новокаинамида// Фармация. - 1990. - Т. 39, № 3. -С. 62.

15. ^еГвський В.М., Петренко В.В. Спектрофотометричне визна-чення анестезину с екстемпоралыглх л1кзрських форма х// Фармац. ггурн. - :ээс; - № I. - С. 70.

20. Садивский В.Ы., Петренко В.В. Спектрофотометрическоэ определение сулъфазина и сульфадимезина. - Деп. в НПО "Союэмедин-форм" 23.33.э:. - № 1940Э.

Па-йшо к качьта 2<и0У.01~.

60я34 1/16 Орагтяйя ггчап». Бумага пясчая,

I п&ч-л. З.маз 12 тираж 10С гзз.

Отпечатало на ,Рома8осе'ЗТ/МК г.Залорожье, 330000