Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Совершенствование фармацевтического анализа сульфаниламидных лекарственных препаратов

РГ6 од

Башкирский государственный медицинский институт 9 Ь 1ШП '>993 имени 15-летия ВЛКСМ

На правах рукописи

УГГШОВА Татьяна Анатольевна

СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА СУЛЬФАНИЛАМИДНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

16.00.02- фармацевтическая химия и фармакогнозия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Уфа - 1993

Работа выполнена на кафедра аналитической и неорганической химии в Тшенском медицинском институте

Научный руководитель: доктор фармацевтических наук, профессор Сичко А.И.

Официальные оппоненты:

Доктор фармацевтических наук, профессор Вергейчик E.H. Кандидат химических наук, доцент Бадакшанов P.M.

Ведущая организация - Пермский фармацевтический институт

Защита состоится " " _ 1993 г. в _____

на заседании специализированного сове ira JC 084.3е.02 при Башкирском государственном медицинском институте имени 15-летия ВЛКСМ /450СЮ0, г.Уфа, ул. Ленина, 3/

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Башкирского государственного медицинского института

Авторе Г.орат разослан "_" _'■ 1293 г.

Ученый секретарь специализирспаиногэ созчта, lipoçeciiop

Э.Г. Давлетов

ОЫШ ХАРЛКТЕг ИСТШ'СА РАБОТЫ

Актуальность теми. В настоящее время отечественной промыв-ешшстыо выпускаются лекарственные препарат«, содержание а сво~ м состава амидную группировку, явигаииеся производными оульфа-иловой кислоты. К ним относятся: норсульфазол, сульфадимезин, улъгин, сульфамонометоксин, сулъЬадт'.етопсин, сулМаплридазин, алазопиридазин, сульфаз:ш, этазо:. Перечисленные соединения ринадлокат к спяоку Б и широко применяются в лечебной практике ак. химиотерапевтическне средства в субстанции, лекарственных ормах заводского и индивидуального изготовления.

Существующие методы количественного определения уль^анил-мидных лекарственных препаратов, при известных преимуществах, меют ряд недостатков: требуют применения высокотоксичних а лз-учих органических растворителей /кислотно-основное титрование иеводных средах/, дорогостоящих реактивов /аргентометрия/ п борудования /спектрофотометра, газочсндксстная хроматография, ЭЖХ, полярография/, строгого собледенил температурного и вре-енного режима /нитриточотрня/, длительны и виполпэкии /х;. о-

:'_я, нитрнтпчот^^'т^с'^о титрование/, шеют низкую чу пег-ителъность и малую избирательность /объемные методы анализа/, озтону необходимо пгоать нопне «пособи ".я'уип.ч сульГа-

ИЛ.Т«1!"!!ИХ ЛЛКПГПТГ'1!!!"'^ п^ л:"">"'1топ , которые гг'ЧкМ'ГГ /СПЧШЯТЬ бДООТПТКИ ^»"УР/ГЛЯХ. «ЛЧП ДОЛЬНИ бить ЙНСТ1 Иг1И И ННП04Ш>!'Ии , очшг.м, чувствительными и с<\п<у:'.тивт:?.'1'..

Одним из перспективных способов количественного опраделе-ия изучаем)« соединений является фотометрическое титрование, очетао!!оз точность объемного, высокую чувствительность и бгективность Фотометрического мотода.

Химическая структура сульфаниламидных лекарственна препа-чтов позволяет применять в качестве титронта Фармакопейный ре-ктнв - сульфат меди /П/, который имеется во всех лабораториях, ри титровании в присутствии восстановителен /аскорбиновая кис-эта, гид рокеял амина гидрохлорид/ иоследуеинв вещества вступают реакцию с ионами меди /1/ по амидной группе под влиянием ге-зроичкля и других реакционных группироиик, образуя комплексные ^единения. Это дает возможность, в отличие от орицпалыюго лтритометрического титрования, анализировать изучаемые вещест а в присутствии продуктов гидролиза, ч также н лекарственных ■>рмах, содержащих алкалоиды и другие соединения.

Применение сульфата меди /П/ в качестве реактива позволяет разработать достаточно простой, точшй и быстрый способ объемного титрования с визуальной индикацией при анализе сульфаниламидных соединений в лекарственных формах, который можно использовать в аптеках и лабораториях, не оснащенных фотометрическими титрато-рами.

Цель работы. Разработка способов количественного определения сульфаниламидных лекарственных препаратов фотометрическим и объемным титрованием с использованием сульфата меди /П/ в присутствии восстановителя.

Основные задача исследования.

1. Изучить реакции сульфаниламидных лекарственных пропаратов с ионами меди /1/ и установить возможность их использования для количественного анализа.

2. Но рассчитанным константам устойчивости комплексных соединений исследуемых веществ с ионами меди /1/ построить теоретические кривые титрования, на основании которых выбрать индикатор и определить ошибки анализа.

3. Выбрать оптимальные условия, разработать методики фотометрического и объемного титрования сульфаниламидных соединений

в субстанции, лекарственных формах и анализа их в присутствии продуктов гидролиза.

4. Провести сравнительную оценку предлагаемых способов количественного определения изучаемых лекарственных препаратов о официальными.

Научная новизна.

1. Впервые рассчитаны кинетические /константа скорости, величины энергии активации/ и термодинамические /энтропия, энтальпия активации, стандартная свободная энергия активации/ константы реакций сульфаниламидных лекарственных препаратов с ионами меди /1/.

2. Изучен состав и физико-химические свойстйа /температура плавления, растворимость, в органических растворителях, УФ-спект-рн поглощения/ продуктов.реакций.

3. Впервые определены константы растворимости /устойчивости/ продуктов взаимодействия лекарственных препаратов с ионами моди /1/.

4. Показана возможность применения реакцил с сульфатом меди /П/ в присутствия восстановителя для объемного и фотометрического титрования сульфанилачвдных соединений, анализа их в субстанции, лекарстветшх формах заводского и индивидуального изготовления.

Практическая ценность работы. Проведенные исследования по расчету кинетических, термодинамических констант, определение состава к физико-х.лических свойств продуктов реакций, позволят расширить теоретические представления о комояексообразовашш сульфаниламидных лекарственных препаратов с ионами метатлов, что монет быть использовано при изучении аналитической п фармацевтической химий в медицинских ипститутах.

Разработанные методики анализа лекарственных препгратов имеют преимущества перед официальными по чувствительности, селективности, точности /относительная ошибка анализа находится в пределах + 0,33 - 0,54 %/, быстроте выполнения /выигрыш во времени составляет 2-10 раз/, затрате реактивов л исследуемых по^еств.

Внедрение результатов работ».

1. Разработанные способы анализа сульфаниламидных соединений в субстанции п лекарственных формах включены в учебное пособиа для студентов мздицяяских институтов "Фотометрия дкспорсних енотом" /Свердловск, 1391 г./, утверядешюэ Министерством здравоохранения РС5СР, меточические рекомендации "¡¡опользо-ванне сульфата меди /П/ и волъфрамата натрия для фонометрического титрозачия рада аминов и амидов еульфанилопон кислоты", угвераденпиэ Всероссийски учобно-научно-методпчзеглм центром по непрерывному медицинскому и фармацевтическому образованию А'243? от 2.09.92 г./ п направдегашэ в п/о "-2арма~ ция" для использования з практической работе,

2. Методика колнчествоннох'о определения салазоппридазина методом фотометрического титрования помещена в информационно-методический бюллетень .'£■ 2 "Контроль качества лекарств" /Москва, 1592 г./.

3. Предлагаемые способы фотометрического л объемного титрования сульфаниламидных веществ внедрены в работу контрольно-аналитической лаборатории п/о "^рмацпя" г. Кургана, учебный процесс кафодрн фармацевтической хишш и факультета усовершенствования провизоров Тюменского медицинского института.

Объем и структура'диссертации, диссертация написана на 132 страницах машинописного текста содержит 33 таблицы, 23 рисунка п состоит из введения, 5 глав, выводов, списка литературу, приложения. Библиографический указатель включает 121 источник литературы, из них -13 - на иностранных языках.

Приложение состоит из списка научных работ, опубликованиях по тиле диссертации, актов внедрения разработанных методик.

Апробация работы. Результаты научных исследований докладывались на региональной конференции "Химические пробле-ш отраслей народного х"зя?.ства Тюменского региона у. пути их решения" /Тюлень, 1591 г./, на засед-шиях областных обществ фармацевтов и ВХО им. Д.И. Менделеева.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 работ.

Положения, выдвигаемые кг. зациту.

1. Теоретпчеокке и практические вопроси по изучению комшкксооб-разовш!ия, кинетических к термодинамических параметров, фпи-ко-химических свойств продуктов реакций сульфаниламидных лекарственных препаратов с ионами меди /1/. '

2. Обоснованно возможности применения сульфата меди /П/ в присутствии восстановителя ,,ля титрования пзучпемых веществ с фотометрической и визуальной фиксацией точки эквивалентности.

3. Выбор оптимальных условий и разработка способов количественного определения сул^фаганла-нидных соединений в субстанции и лекарственных формах.

СОДЕШЮЕ ГАБОТи

Изучение взашодейстпия сульфаниламидных лекарственных препаратов с сульфатом меди /1/

На полноту протек и!1'_п реакций сульфаниламидных лекарственных' препаратов с сульфатом меди /П/ в присутствии гидроксипами-на гидрохлорпда или аскорбиновой кислоты влияют рИ анализируемой смеси и концентрация восстановителя. Эти факторы изучены прг исследовании норсульфазола, сульфадимезина, сулы'глюломс-токсина, сульФадиметоксина, салазопирвдазина, су.тьфзпиридазпна, сульгина и птазолс..

Полученные эксперт/ентальные данные показал. , что анализ изучаемых соединен^ можно проводить в присутствии пшроксилачк-на гчдрохлорида в соотношении лекарственны!! препарат.: вссотачо-

вителъ от 1 : 5 до 1 : 9 /1 : 2 - при исследовании оулычша о примененном аскорбиновой кислоты/, при значениях рН реакционной смаси 6,0 - 0,5 /9,5 - 10,5 - в случпэ определения сулычгпа.

Прнведигокй шса параметру реакции принят за спти?.5а>1ыш&, в которых фотог,:огрпчоок1М ротсдом определена чувствительность, кинотика а термодинамика взаимодействия оуль'ханилагледних доедет:« а лоиоми меди /1/. Установлено, что минимальная концентрация ле-карстзонгок препаратов, когоруэ кояио обкарухя?ь по предлагав реакции, находится з пределах 0,13 - 0,42 тлг/25 :лл.

О возможности использования язучаешх рошс.;^ в ксл&чиои-пепном анализе судили по значениям анерги::., удтрспак, энтздыш;:, стандартной свободной энергии. гктивашш, конотант скорости рвык-цпи и равиоЕескя, которые определяли в температурном ро'..ли~ 20 - 40° С, яряйяитанному к лаборагарн>л.( условиям. При кзоигоч-ноЯ концзнтряднл реактива, асследовали зависимость хмденеш'а 1п А о? эршеия протзкгляя реакция, изображал о о грарич&ска. Экспериментальные дашшэ позволили сделай» вывод, что ьзакмодоис. • ькя изучаемых соединен;:]! с ионами .»ад« /1/ откосятся к реакциям первого порлдка и олредолать кснстаити их скоростей /к. /. кпэ значения к , нахолэдиосд з предела;: 1,6?-10"'' - 3,20» Ю-'1 с"; свидетельствуй об одзкзяосоД природе вьикг.:одвЗст»в8 лекарст^гп-¡ш:с препаратов с сульфатом гдуш /П/ э присуютпап посстансви'юли и достаточно ¿сотрем их протекании,

По тангенсам угла наклона графиков, достроенных в коорьхлд» ?ах: - 1/Т, рассчитали ззлг.члни анэргий активации./ Е / исследуемых реакций. Спи находятся з прздолах 20,58 - ¿0,00 гДд* •моль"* я их зпачышя увеличивается от реакции попоз иодя /1/ о норсульфазолом, суль^г-коасматоштоп к взашлодойо?Б1Ш расиа.чши с згазалсм, сульЗаягл^с-ияс:?, с&изоикрядозано:;, Золачшш У пень-сз -10 тсДм-моль-1", что ггодтгзр.тдгз'.«' пзод о достаточно оольмол скорости реакций комплокоооб] агоганиш, Прямопгопогцпоиадь;::!: за-тз::с!».*со?ь десятичного логарифма ковстаитн скорости от сфагкой езлячяян абсолютной температуры евпдетальетвузт о подчиняс-костп реакций исследуемых соединений с иона,1и кедя /1/ закону /.ррояк-уса //{ я А0 - е"1'-' /. Из уравнения следует, что хпчичбекуу рзакцко ¡/юхно характеризовать но только по константе скорости, но и по величинам предзкепонеиты / А0 / и экспоненты / /

Второй множитель уравнения Аррекиуса, завксяцаИ от теглпературы, носит название Польцмановокого фактора /.X /. Цифровые значения А0 и рассчитали на основании ¡экспериментальных данных для

Таблица 1

пшческих

равновесных реакций

Гезультаты расчета Ку и термодинамических параметров

Константы

Лекарственный препарат

норсуль-:салазопи-:сульфа- гсуль^амо- : __n„nit фазол : рвдазин :димезин :нометоксии:

к :20° СгО.ЭЫО11 0,91-Ю11 0,59-Ю11 0,91-Ю11 0,77-Ю9

:40° С:0,19-1010 0,16-109 0,11-Ю10 0,33-Ю9 0.2Ы08

- Д6' , :20° С: 61,48 61,48 60,43 61,40 49,85 кДк.молъ"1^0 С: 55,51 49,17 " 54,19 51,05 43,88

-Ûïï, кДж-молъ""1: 147,52 241,87 151,86 214,27 137,30

-àS „Гд-:20° С: 293,65 615,67 312,05 521,47 298,46

К-3.г.-оль-1:40° С: 293,64 615,65 312,04 521,47 298,47

рлго изучаемых реакций. Исследования показали, что нредэкспонен-

циал ыш?. '/ловитель уравнения реакциГ: сульфаниламидных лекаост-

2

nntrn-;:: препаратов шисодится в пределах 0,91-Ю - 6,37»10" . Подученные значения фактора Больцчана /0,45-10~J - 3,66-Ю"5 / больпю что хат^актеризует изучаемые реакции, как идущие

достаточно быстро о возмо.тлой фиксацией, скорости их протекания. Энергия активации реакций превышает кинетическую энергию / КГ / более, чет: в 5 раз. Это свидетельствует, что активированный коми--чпке некоторое время будет штиитьоя г равновесии с :.;олскулами "c:.*o.rMix веа:есгв и /пу-тем-й» хк-»гл«'.-,кяг реакции .не нарушают :/акгпрлл-болмг'акопсксго распгеделгъкя частиц по энергия;.!.

Быпесказгзнясе дает основами^ но теорчи активированного комплота рассчитать такие терколич.'сптсские параметры, как энтропию / û5 /, янтальшга /Д TI "/ у. стандартную сьобо.ти-уп энергию активации / & & /. Гксиоглие^тапьнт дчкине потадолп, что мегду д $ » А и пнвргиеГ. акткпчцтт саблюд.антпя njv» мок; опорцвональкая зависимость. онтролак г'.к'ппкадик ?зучаомн\ гп.т»ап£ »:мок»т отрицательные значения и кахо.гяточ г гтррдела" -Г!.°2,Г0 - /-ЧЗР,С7/рд.• мояь~1. Это не противоречит îc'-rra: hkï:u-î;î она- i-crr' хестлекоа ч литературным данным по rwîjw'-oB'sra! ело " .*.' -ул, в то : чтсле комплексных соединени;' о ojïtu ичоск»:ги'.

Значения Л <?! находящиеся в пределах 91,84-99,43 кДж-моль-} близка и свидетельствуют об общих свойствах сульфаниламидов образовывать ко1Я1лекс1ше соединения с ионами меди /1/.

Фотометрически определен!! значения констант растворимости яри 20°. 30° и 40° С. Они находятся в пределах 1,1-10 -4,7 Ю-®. По полученным данным рассчитали конотантн устойчивости / Ку / комплексных соединений сульфаниламидных лекарственных препаратов с реактивом /табл. 1/, значения которых говорят о достаточно высокой устойчивости их.

Реакция па стадии химического равновесия характеризовали по величинам изменения свободной энергии /д 6 /, энтальпии /л Н/ и энтропии I . В результата исследований установлено, что свободная энергия имеет отрицательные значения и увеличивается с повышением температуры /табл. 1/. Это характеризует взаимодействия сульфаниламидных лекарственных препаратов с ионами меди /1/ как реакции, идущие п сторону образования труднорастворимых комплексных соединения. Отрицательные значения ¿Ни /л5 показывают, что изучаемые реакции протекают самопроизвольно, так как вклад пнтропийного члена / д в свободную энергия невелик /см. табл. 1/. Следовательно, реакции исследуемых соединений с сульфатом меди /П/ в присутствии восстановителей можно использовать для количественного определения сульфаниламидных лекарственных препаратов.

Состав и физико-химические свойства продуктов исследуемых реакций

Состав продуктов реакций сульфаниламидных веществ с сульфатом меди /П/ в присутствии восстановителя изучали фотометрическими методами молярных отношений, изомоляртис серий, отношения наклонов, прямой линии, ограниченио-логаридаичесш'.м. Установлено, что лекарственные препараты взаимодействуют с попами меди /1/ в молярном отношении 1 ; 1.

В оптимальных условиях проведения реакции получены продукты взаимодействия лекарственных веществ с ионами моли /1/. Для синтеза использовали эквнмолярнне гастворн сульфата мод и /П/ и анализируемых соединений. Синтезированные пеиестЕа представляют собой атришр порошки различной окраски /¿пл. = 192 - 232° (;/ нерастворимые в полочах, этаноле, хлоронорма, четираххлорнстом углероде /кроме комплексного соединения норсульфазола с реактивом/. Большинство из них раствори;.«! в ацетоне.

Таблица 2

Оптический характеристики УО-спектров поглощения лекарственных препаратов и продуктов их взаимодействия с ионами моди /1/

й и/п Лекарственный препарат : X макс. •! • « НМ • » тД/О 1см г Продукт реакции ! ^ макс. > "« ;

1. Норсульфазол 235 230 255 120

328 30 328 45

2. Салазопиридазин 208 163 211 260

- - 255 80

355 130 ЗСО 260

3. Сульфадимезин 240 250 250 400

320 4 327 32

4. СульФадишт оксин 209 110 210 200

242 92 245 28

323 6 327 32

5. Сульфапирпдазин 212 220 215 440

307 500 "310 1200

6. Этазол 211 119 - -

245 58 242 300

340 8 325 50

Продукты реакций сульфаниламидных лекарственных препаратов с сульфатом меди /П/ в присутствии восстановителя получены впервые, поэтому изучены их спектры поглощения, определены оптические характеристики, такие как полот.ечие максимума, величина удельного показателя поглощения и проведено сравнение их с; спектральными параметрами лекарственных препаратов /табл. 2/.

Как показали экспериментальные данные у спектров поглощения лекарственных препаратов и продуктов их взаимодействия с реактивом имеется по 2 - 3 полосы, отличаххциеся расположением максимума и интенсивностью поглощения. Так, в У5-сп«ктрах комплексных соединенна салаэопирядаэина, сульхади^етоксина и сульфапири-дазина с ионами мели /1/ первая полоса поглощения в области 210 - 215 нм батохоомко сменена на ?. - 3 им по сравнению с Л макс, спектра лекапственного препарата. Все продукты геакций изучаемых соединений /за исключением втаполз/ с сульфатом "опт /И/ в при-

сутстЕИЯ восстановителя галет полосы поглощения при 245 - 255 км /кроме сульфапирпдазияа/. 310 ~ 360 нм, батсхромно смещенные на 3-20 нм. 7 производного этазола с конами меди /1/ полосы о максимумом поглощения при длине волны 242 нм я 325 им гипсохрсм-по смещены на 3 нм и 15 км, соответственно, в сравнении со спектром лекарственного препарата. Для полос УФ-спектров синтезированных веществ характерен гиперхромный э-£фокт, с увеличением интенсивности поглощения в 1,5 - 0 раз, по сравнению с оптическими свойствами сульфаниламидных соединений. Исключение составляют полосы в области'240 юл спектров поглощения соединений норсульфазола и сульфадяметоконна с стонами меди /1/.

Определенные физико-химические константы / Ьш., Л макс., ®1см ^ пР°яУктов реакций можно использовать для их идентификации, Анализ УФ-спектров поглощения позволяет отнести изучаемые взаимодействия сульфаниламидных лекарственных препаратов с ионами мода /1/ к реакциям комплоксообразования и предположить их химизм. Б качестве примера приведено взаимодействие реактива с сульфапиридазвном:

2 Са^04 + ЗМ^ОИ —-> Сд2304 + А/2 + п2$04 + 2 Г12°

/ {%0СПъ

2 + С,2504 2 ч^Г + Н2$04

Н Си

Фотометрическое титрование изучаемых лекарственных веществ •

Изучено влияние способа подачи тмтранта, скороста перемешивания раствора, р!1 среды, концентрация восстановителя и органических добавок на выход продукта реакции и форму кривых титрования сульфаниламидных лекарственных препаратов растзороп сульфата меди /Л/. Для исследований использованы фотометрический титратор Т-107 и потенциометр марки рН-340.

3 результате экспериментальных опытов установлено, что изучаемые лекарственный препарата можно количественно определять, яспольз^я титрованный раствор сульфата меди /П/ различной концентрации. Величины оптических плотностей в точках эквивалентности находятся вблизи и в предела оптимальных значений их 'А = 0,12 - 1,20/, при которых ошибка анализа на превыиает удвоенной минимальной. За оптимальные концентрации титранта взятн го, которые дают возможность титровать сульфаниламвднна соедяно-

шш с оптической плотностью в точка эквивалентности наиболее близкой к 0,43 , позволяющей проводить количественное определенно с наименьшей погрешностью. Данные исследований приведены в таблице 3. Б ней представлены оптимальные продели рН среды, при которых на кривых титрования четко выражены точки эквивалентности. С уменьшением или увеличением предельных значений рН наблюдается снижение чувствительности реакций, в некоторых случаях - нарушение прямолинейности ветвей кривых и смещение точки эквивалентности от теоретически рассчиташюй.

Таблица 3

Оптимальные условия анализа лекарственных препаратов фотометрическим титрованием

№ : Лекарственный :Спр-та=:Свосст.,: Объем : Пределы анализа п/п: препарат :Ср-ва ,:г/30 мл :етанола,:лек.пр-та,: рН :ноль/л : : мл : мг/30 мл :

1. Норсульфазол

2. Салааопирвдазин

3. Сульгин

4. Сульфадимезин

б. Оульфадиметоксин

6. Сульфамонометокоин

7. Сульфапиродазин

8. Этазол

0,010 0,03

0,005 0,03

0,002 0,03

аскорбиновой кислоты

0,002 0,01

0,007 0,03 3

0,002 0,01

0,007 0,03 5

0,005 0,02

1,28-3,33 7,2-7,9

1,61-2,20 7,0-7,0

0,32-0,55 9,6-10,2

0,33-0,83 6,0-7,6

0,67-2,61 7,2-8,1

0,48-0,67 6,9-7,9

1,56-2,35 6,6-7,6

0,99-1,71 7,6-8,3

С увеличением концентрации гвдроксиламкна гидрохлорида илк аскорбиновой кислот до эквивалентного количества его в реакции поЕшзазтся ее чувствительность. Дальнейшее прибавление восстановителя влияет на форму кривой титрования или расположение точки эквивалентности. За оптимальную принята минимальная концентрация гидроксилашша гидрохлорида /аскорбиновой кислоты/, при которой иаблвдаотся прямолинейность кривой фотометрического титрования с четко выраженной точкой эквивалентности. При повышении концентрации восстановителя проявляется аналогичная зависимость величины светопропуокания от объема титрованного раствора в исследовании норсульфазола, сапазопиридазина, сульгина, сульфадимезина, сугьфамонокетоксина и этаэола. В случае анализа сульфадииетокси-

на я оульфапиридаэиня форма кривых титрования значительно улучшается при введении в реакционную смесь 3 мл и 5 мл втилового спирта, соответственно.

Выбранные оптимальные условия фотометрического титрования сульфаниламидных лекарственных препаратов, приводешше в таблице 3, позволили разработать способы количественного определения их в субстанции и лекарственных формах. Предложенные методики просты в выполнении, не требуют ззтраты токсичных, летучих реактивов и растворитолеи. На одно количественное определение необходимо время 12 - 16 мин. Относительная погрешность анализа находится в пределах + 0,33 - 0,94 % при затрате гсслодуомого вещества 0,32 - 3,32 мг /табл. 4/. Наполнители в таблетках не оказывают существенного влияния на точность количественного определения. Содержание лекарственных Препаратов при этом находится в пределах допустимых норм я отклонений.

Фотометрическое титрование экономично и его рационально использовать в работе контрольно-аналитических лабораторий производственных объединений " & армад гл", а также химико-фармацевтических заводов на этапе синтеза, постадпЯного анализа и исследования готовой продукции. Разработанные способы анализа мо:шо рекомендовать студентам фармацевтических /медицинских/ институтов в курсах аналитической и ¡»армацевтической химий при рассмотрении • теории и практики фотометрии дисперсных систем и количественного определения сульфаниламидных лекарственных препаратов.

Тятриметрический анализ сульфаниламидных лекарственных препаратов

На основании установленных условий фотометрического титрования изучаемых соединений разработаны методики объемного анализа их. Рассчитаны и построены кривые титрования /теоретические/ сульфаниламидных лекарственных препаратов раствором сулыфата меди /П/ в присутствии восстановителя. Показатели концентрации ионов меди /рСи / и лекарственных препаратов /рП/ до начала титрования'.' в процесса титрования до точки эквивалентности, з точко эквивалентности и после нее вычисляли по формулам объемного коми-лексонометрического титрования. Установлено, что скачок титрования находится в пределах значений рСа с? 4,30 - 6,88 /нороуль-' ;Ьззол/ до 4,30 - 8,01 /сульфадиметоксин/.

По построенным кривым проведен выбор индикатора, в присутствии которого можно титровать исследуемые соединения раствором

сульфата моди /П/. Установлено, что наиболее рационально использование мурексвда» По величине коноталт устойчивости данного индикатора с ионами мади /П/ рассчитали величины рСц при концентрациях тртрованного раствора 0,01; 0,05 и 0,10 моль/л, п значениях рН среды 6-10. Цифровые данные рСи мурексзда входят в пределы скачка титрования при анализе норсульфазола, сульфадимезина, оульфамокометокоина, сульфапиридазпна к зтазола со значением рН среды от 7 до 9, В зтих условиях вышеперечисленные лекарственные препараты мояно количественно определять, используя в качестве тнтранта 0,01 - 0,10 моль/л раствор сульфата моди /П/, Сульфадиматоксин, благодаря больших. константы устойчивости комплекса его с ионами меди /1/ и предела скачка титрования, можно анализировать при рН - 7 ~ 10,

Построенный кривые позволили рассчитать относительные теоретические оииб'сд титрования изучаема сульфаниламидных веществ раствором сульфата меди /П/ в присутствии восстановителя. Результаты рассчетов показали, что при использования 0,01; 0,05; 0,10 моль/л раствора сульфата мэди /П/ в качестве титранта, максимальная ошибка анализа исследуемых соединений при рН = 7, по величине скачка титрования, находятся в пределе + 0,490-0,503 %.

Для подтверждения выводов,сделанных в результате тоорзтп-чьокях расчетов по кривим титрования, и разработки методик анализа проводоки исследования по выбору оптлмальиих условий титрования зульфаниламидшх лекарственных препаратов. Изучены пределы значений рН среди, оптпмалыше концентрации анализируег.ог-: соединений и титрованного раствора сульфата меди /Г[/.

Исследования показали, что количественное определение лекарственны;-: препаратов мо.-шо проводить при значениях рН от 7 до 9 /отазола - 7-8/ и концентрации их 0,0025 - 0,04 г на 100 -150 мл реакционной сыоск. Увеличение массы исследуемого соединения приводит к спльпому помутлзнию анализчруомого раствора, а следовательно, к затрудненна пахоаденил точки эквивалентности.

Согласно теоретических расчетов по выбору оптимальных условий анализа и практического подтверждения их, разработали унифицированную методику количественного определения изучаемых веществ в субстанции, лекарственных формах заводского и индивидуального изготовления, Относительная ошибка анализа /табл. 4/ не превышает + 1,0 % при затрате времена 3-5 мин, Одедователь-

предлагаемый способ можно использовать для количественного определения сульфаниламидных соединений в условиях аптек, конт-

Таблица 4

Результаты статистической обработки данных анализа сульфаниламидов в субстанции фотометрическим и объслннм титрованием /п * 10,о( = 0,95/

£ ; Лекарственннй : Метрологические характеристики п/п: препарат : х, % : : ¿^ : +А, %: Л , %

Фотометрическое титровготе

1. Норсульфазол 99,46 0,27 0,61 0,61 99,46+0,51

2. Салязопирпдазин 99,49 0,31 0,71 0,71 99,49+0,71

3. Сульгин 100,8В 0,19 0,42 0,41 100,88+0,42

4. Сульфадимезин 99,61 0,41 0,94 0,94 99,61+0,94

5. Сульфадиметоксин 99,88 0,35 0,79 0,79 99,88+0,79

6. Сульфамонометоксяп 99,57 0.14 0,33 0,33 99;5ГЙ,33

7. Суль£аппрн,пазпн 100,35 0,27 0,62 0,61 100,35+0,62

0. Этлзол 99,51 0,36 0,80 0,81 99,51+0,80

Объемное титрование

1. Норсульфазол 100,60 0,41 0,92 0,92 100,6070,93

2» Норсульфаз ол-нат рий100,05 0,27 0,61 0,61 100,06+0,61

3. Сульфадиуезин 99,99 0,40 0,90 0,90 99,99+0,90

4. Сульфядиметочсин 100,73 0,17 0,40 0,40 100,7340,40

5. Сульфззин 100,63 0,20 0,46 0,46 100,63+0,46

е. СулыФамонометокслн 99,70 0,29 0,83 0,83 99,70+0,83

7. Сульфалнрядаьин 99,86 0*39 0,88 0,88 99,8610,88

8. СульЬапирпдазкн-патрий 99 »67 0,33 0,74 0,74 99,67ТО,74

9. Этаэол 100»19 Р 26 0,60 0,60 100,19+0,60

10. Эта'ол-йятрлй 99,69 0,34 0,78 0,7а 99,69+0,78

рольно-пналитичес.чих лабораторий производственных объединений "Фармация" я химико-фармацевтических заводов.

Предлокеннуп методику количественного определения сульфаниламидных веществ, в отлячио от нитритометрия, можно использовать для анализа их в присутствии продуктов кислотного гидролиза. Результата исследований /табл. 5/ показали, что образованный при гидролизе стрептоцид на встулаэт в химическое взаимодействие с ионами меди /1/ и лекарственные препараты можно анализировать в присутствии стрептоцида в иоо^ноиеиия их 1 : 2 я более.

Проведены исследования по сравнению разработанной методики

№

п/ч

Таблица 5

Результаты количественного определения лекарственных препаратов в присутствии продуктов гидролиза

Лькаротвенный препарат

Массовая доля, %

Способ анализа

Предлагаемый

Нитритометрия

Время, дан

10 1 20

30

10

20

30

1. Норсульфазол 77,35 73,35 70,02

2. Сульфадимезин 57,72 .47,32 46,67

3. Сульфгдимотоксин 78,39 78,07 77,91

4. Сульфаэин 81,-12 78,69 78,03

5. Сульфтонометоксия 82,00 80,66 76,08

6. Сульфапиридазин 75,41 75,33 71,38

7. Этазол 65,41 85,32 83,52

99,6Б 99,33 100,00

99.44 100,00 99,73 100,74 100,10 99,41

99.45 100,12 100,00 100,06 99,36 99,36 100,10 100,10 100,10

99,45 100,12 100,10

Таблица 6

Сравнительные дшпщо результатов анализа сульфаниламидных лекарственных препаратов

Способ : Время .: Затрата ¡Чувстви- гОтноси-

¡анализа :лекарст- порошка тельность, :тельная

анализа | кин :венного ¡пр-та, г ?таблетки, • г : т/ия ¡ошибка,?1!

Предлагаемый 3-5 0,025 0,03 2,4.10~4 0,40-0,92

Питритоматрря 15 - 18 0,25-0,50 0,25-0,60 3,9-10"3 0,50-0,80

количественного определения сульфаниламидных лекарственных препаратов ю субстанции и таблетках с официальным способом анализа. Сравнении Боля ш затра-тв времени, анализируемых ввщвста /лекарственной формы/ на одно определение, чувствительности и относительной ошибке анализа /табл. 6/, Применение сульфата меди /П/ в качестве титранта позволяет сократить затрату времена на одно определение в 3 - 6 раз, лекарственных препаратов /таблеток/ -В - 20 раз, повысить чувствительность онаяияа по сравнению с офи-

циалышм способом и устранить недостатки метода нитри^ометрии. Кроме того, предлагаемая методика анализа сульфаниламидных соединений дает возможность контролировать однородность дозирования лекарственных препаратов в таблетках, количественно определять их в одной тэрапезтической доза и в присутствии продуктов гидролиза,

ВЫВОДЫ

1. Выбрани оптимальные условия и рассчитана чувствительность реакций сульфаниламидных лекарственных препаратов с сульфатом меди /П./ в присутствии восстановителя.

2. Определены кинетические /константа скорости, порядок, энергия активации, коэйжциенты уравнения Аррониуса, фактор Больцмана/ и термодинамические /энтальпия, энтропия, свободная энергия/ параметры реакций,

3. Определены стохиомэтрические коэффициенты реакций методами молярных отноиений, изомолярных серий, отношения наклонов, прямой линии. Ус/ановлено, что исследуемые соединения взаимодействуют с нонами меди Д/ з молярном отношении 1 : 1'.

4. Синтезированы комплексные соединения, определены их растворимость в различных растворителях, температура плавления, опти--ческие характеристики УФ-спектров поглощения и константы растворимости при 20°» 30°, 40° С.

5. Найдены оптимальные условия и предложены способы фотометрического титрования лекарственных препаратов. Установлено, что анализ можно проводить о относительной ошибкой но превышающей + 1,0/5 при затрате времени 12 - 16 или а содержания исследуемого соединения от 0,32 мг до 3,32 >яг в пробе»

6. Рассчитаны теоретические кривые, ошибки титрования сульфаниламидов раствором сульфата мздп /П/ в присутствии гвдрок-силамина гпдрохлорида /аскорбиновой кислоты/ и выбран индикатор.

7. Разработаны методики объемного титрования анализируемых веществ, позволяющие количественно определять их в присутствия продуктов гидролиза, а также лекарственных фортах заводского и индивидуального изготовления в течение 3-0 ыян о ошибкой + 0,40 - 0,92 %...

8. Показано, что применение сульфата меди /П/ в качестве Мигранта дает возможность сократить время исследования в 3 - 6 раз, затрату лекарственных препаратов - 8 - 20 раз и повысить

чувствительность количественаого определения по сравнению с официальным /нитритоматрия/ способом анализа.

9. Дани рекомендации по рациональному использованию предлагаешь объемного и фотометрического титрования сульфаниламидных соединении в практическом здравоохранении.

По тома диссертации опубликованы слодуадио работы:

1. Пискудгча Т.А, Количественный анализ сульфадиматоксина

// Обмин веществ в норма и патологии, - Тюмень, 1992. - С. 74.

2. Пискулина Т.А, Фототурбидиматри^еское титрование сульгина // Химические проблемы отраслей народного хозяйства Тюменского региона и пути их решения: Тез. докл. областной конкуренции - Тюмень, 1969. - С. 144.

3. Пискулина Т.А., Кобелева Т.А. Количественное определенна са-лазопиридазина методом фотометрического титрования // Контроль KLifiOTßa лекарств /информационно-методически!1, бюллетень № 2. - 1.1.. 1992. - С, 62.

4. Пискулина Т.А., Сичко А.И., Ковалева Т.А. Фотометрический am лиэ сульфадимезина и норсульфазола // Синтез и контроль качества лекарств. - Рязань, 1291. - С. 109 - 114.

5. Сичко А.И., Лискулина Т.А. Фотометрическое титрование бен-аолсульфаниламидов // 5армацентич«'.кий аналяз - науке н практика: Науч. тр. В1ШИ&, том 30. - М., 1992. - С. 15 - 20.

6. Сичко А.И., Пискулина Т.А., Коновалова Е.М. Фотометрическое титрование оуль1ш.:онометоксииа и гиксамидинн // Поиск биологически активных вещее.в и проблемы лекарственного обеопочп-ния. - Уфа, 1991. - С. 48 - 50.

?. Сичко А.И., Наснрова И.А., Угрюмона Т.А., Кобелева Т.А. Фотометрический анализ сульфаниламидных соединений и производных пирролидина п таблетках // Фармация и фармакология: Тез. докл. Международной научно-практической конференции. - Пермь, 1993. - С. 55 - 56.

Подписано к печати 04.06.93 г.

Заказ 7. Тираж 100. Ротапринт