Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Разработка физико-химических методов контроля качества сульфаниламидных препаратов и их многокомпонентных лекарственных форм

^•МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОЙ рА ^ ПРОМЫШЛЕННОСТИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ * ПЯТИГОРСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ

АКАДЕМИЯ

на правах рукописи БАТЛЮК Галина Ярославовна

УДК 615.28.07:543.422.3'54

РАЗРАБОТКА ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ МЕТОДОВ КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА СУЛЬФАНИЛАМИДНЫХ ПРЕПАРАТОВ И ИХ МНОГОКОМПОНЕНТНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

15.00.02. - фармацевтическая химия п фармакогнозия -

АВТОРЕФЕРАТ диссертации вж соискание учЬюй степеян кандидата фвриашзшчсашх наук

, / ■ ГЬпягорос - 1994 г.

/ < < .

Работа выполнена в Пятигорской государственной фармацевтической

академии

Научный руководитель: доктор фармацевтических наук, профессор Вергейчик Е.Н.

Официальные оппоненты:

Доктор химических наук, профессор Марш ал кш M.S. Кандид&т фармацевтических наук Сизова Н.М.

Ведущее учреждение - Научно-исследовательский институт фармации

Защита состоится 1994 года в ^^^асов

на заседании диссертационного совета Д 084.45.01 по защитам диссертаций при Пятигорской государственной фармацевтической академии /357533, г.Пягсторск, пр.Калинина, II/.

Автореферат разослан

"Я" OJCJZS^J^ 1994 года.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пятигорской государственной фармацевтической академии /пр.Калинина, II/.

Ученый сокротарь диссертационного

совета, доктор фармацевтических наук, ^^

профессор Е.В.Компанцова

ОЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА. РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕ.'.'Ы. Несмотря на интенсивнее развитио химии и биотиков, сульфаниламидные препараты на тзряэг своего знамя в химиотерапии кнфэкционных заболеваний. В совреьзнной ицинской практике большое значение имеет комплексная терапия, тому наряду с различными комбинациям! сульфаниласщов друг ругом, их сочетаат таюг.е с препаратами других групп. Это свя-о с тем, что при использовании сульфаниламидов с другга.м макологичэскя активными веществами в одной лекарственной фор-наблюдается усиление терапевтического действия сульфанилами-. или усиление эффекта каждого, компонента, обеспечивается .симальная эффективность и уменьшается возмогшость потенциро-:ия токсичности лекарственных веществ.

Зарубежные фармацевтические фирмы поставляют на мировой ры-; значительное количество лекарственных средств, содержащих гьфаниламиднш препараты, среди которых по данный литературы доли комбинированных приходится около 60$. К числу последних, гускаемых промышленностью Российской Федерации, относятся мазь ;восин" и оригинальный противобактериальный препарр.т "Сульфа-¡". Наряду с указанными лекарственными формами заводского нз-говления в отечественной медицине находят широкое примзнзние разнообразные лекарственные смеси сульфаниламидов индивиду ал ь-?о изготовления, которые нередко отличаются сложностью состава.

Всякое усложнение состава лекарственных форм приводит к ну, что методики, используемые для определения индивидуальных цчств, часто становятся неприемлемыми для анализа препаратов смесях из-за сходства физико-химических свойств ингредиентов, этому некото'.-л индивидуально приготовленные лекарственна" .¿юр-контролируются в аптеках и контрольно?-аналитических лаборато-

риях недостаточно полно или совсем не анализируются из-за отц ствия методик количественного определения* Методы анализа, иы зуеше для определения компонентов "Сульфатона" и "Ласосина", доёшси, длительны и требуют применения токсичных роагентов. Ис зувмый для определения сульфаниламидов в указанных препаратах тод нитритомзтрии обладает рядом недостатков. Поэтому разрайон мэтодов количественного анализа многокомпонентных лекарственны форы, содержащих сульфаниламидные препараты, является актуальн задачей фармацевтической науки.

Успешное решение етой задачи во многом зависит от эффекта ного использования современных физико-химических мэтодов, к чи ду которых относится спвктрофотоизтрия в УФ-области. Несмотря : широкое применение этого метода его возможности далеко не исда пана. Разработка и внедрение новых способов расчета в спектроф атрии позволит значительно расширить грпницы использования эт< штода для анализа исследуемых нами объо;стов.

Кроив того, повышение требований к качеству лекарственных средств вызывает необходимость разработки и дальнейшего со верше ствования методик контроля чистоты и сульфаниламидных препарате Установление содержания примесей, изучение их структуры позвеш повысить качество сульфаниламидов и совершенствовать технологи! их синтеза.

ЦЕЛЬ и ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Цель работы - разработка и совершенствование методик оценки чистоты сульфаниламидных препаря тов и способов анализа их многокомпонентных лекарственных форм н& основе теоретически обоснованного использования тонкослойной хроматография к ешктрофотоывтрии в УФ-области.

В задачи кссладоваикж входило: - изучить возможность и выбрать оптимальные условен р-лделения , сульфеияка к в го оришсвА с пожщы) хромат о грв4*да в тонком сл

'рбента, выделить и идентифицировать основную пргаэсь в предаете;

¡уществить выбор оптимальных условий контроля качества сульфата методом тонкослойной хроматографии;

1 основе изучения аналитических возможностей УФ-спектров пог-зярния и кислотно-основных свойств каждого ингредиента усталость оптимальные условия спектрофотомзтрического анализа много-эмпонентных лекарственных форм, содержащих сульфаниламидные ре параты;

5основать возможность и условия использования ¡¿зтода наишнь-кх квадратов для спектрофотометрического анализа двух-, трех-четырахкомпонентных исследуешх с®сей;

сследовать зависимость погрешности спектрофотомэгрического оп-еделения компонентов лекарственных форы от используемых анали-ических длин волн и найти их оптимальные комбинации для прак-ического использования;

ровести сравнительную оценку различных вариантов спектрофото-¡етрии в рамках метода наименьших квадратов для анализа исследуемых объектов.

НАУЧНАЯ НОВДЗНА РАБОТЫ. Разработаны условия хрокатографичес-'о разделения в тонком слое сорбента специ^ческкх прюгзсэЯ в тарате сульфален. Изучены в сравнительном аспекте масс-спектра 1ьфалена и его примеси, рассмотрены основные пути их фрагмента-1. На основе результатов химического, УФ- и ыасс-спектрокетри-:ких исследований установлена структура основной пригаси в суль-лене. Осуществлен выбор оптимальных условий контроля чистоты пьфазина методом тонкослойной хроматографии.

Изучены оптические характеристики электронных полос поглощая компонентов и найдены оптимальные условия, обеспечивающие ад-тивность светопоглощения сшсей. Показаны пути использования

спектрофотометр:!« для количественного анализа смесей, содержал сульфаниламидные препараты. Рассмотрены варианты расчета резуг татов спектрофотокетрического анализа и показана возможность к пользования метода наименьших квадратов для анализа исследуемы объектов. На осново модифицированного метода Фирордта разработ ны методики анализа многокомпонентных ска сой заводского и инди дуального изготовления и метрологически доказана возможность и практического использования. В рамках модифицированного метода Фирордта теоретически обоснована и показана возможность опт инк: ции расчетов для спектрофотокетрического определения ингредиент в трех-, четырехкомпонентных смесях. Предложена программа для 1 чета информационных коэффициентов на микрокомпьютере МК-85, Уст новлены критерии выбора аналитических длин волн и их комбинаций для анализа лекарственньк смесей. Предложена метрологическая ос работка результатов определения действующих веществ в одной доз позволяющая исключить величину погрешности методики анализа.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. Усовершенствовала методика определения примесей в препарате сульфален методом тонкослойной хроматографии. Предлагаемая методика ш/е-л преимущество перед с, ществующей, поскольку позволяет получитл кд хроматограмме и иде тифицировать зоны, соответствующие всем возможным примосям п пр парато и объективно оценить степень чистоты препарата. Использу. метод хроматографии в тонком слое сорбента разработана методика контроля чистоты сульфазина.

На основе модифицированного метода Фирордта разработаны методики спектрофотоштрнческого анализа компонентов таблеток "Су; фатой" и двухкомпонвнтных лекарственных форм индивидуального изготовления, содержащих сульфаниламидные препараты.

Предложена спектрофотометрическая методика тгределвния суль фамоноштокскна к триме то прима в одной дозе таблеток "Суль'^атон'

- у

ля детеЯ.

На основании разработанных теоретических положений возможно-ти использования упрощенных расчетов в модифицированном методе ирордта разработаны методиюГ количественного определения ингре-иентов в трехкошонентных лекарственных смесях индивидуального зготовления и мази "Левос/л".

Все предложенный методики количественного анализа имеют ряд рекмуществ перед сущэствущими: исклачаэт использование токсич-их и дорогостоящих реактивов, значительно сокращают затраты врэ-ени на определение, уменьшает? расход анализируегак лекарственных ори. Разработанные «зтоднки позволяют повысить специфичность и увствительность анализа, увеличить точность определения.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОШ. . 'Методики хроматографического контроля чистоты сульфалзна и сульфазина в тонкой слое сорбента внедрены в практику работы ОТК Усолье-Сибирского химико-фармацевтического комбината. . Методики спектрофотоиетрачаского определения кошонентоз таблеток "Сульфатон" и "Сульфатен" для детей, ютодика определения однородности дозирования иоипокентов таблеток "Сульфатом" для детей внедрены в практику работы ОТК Екатеринбургского завода медицинских препаратов. Методика анализа "Сульфатона" включена в вэдоьюсть изменений ВФС 42-1379-83. . Методики спентрофотоыетрического анализа трехкомпонентных лекарственных фора индивидуального изготовления, содержащих сульфаниламидные препараты, внедрены в практику работы контрольно-аналитической лаборамрии г.Пятигорска. -

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные результаты исследований доложены

а: ... . ■;"■••':•'■•

научных конференциях Пятигорского фармацевтического института

(Пятигорск, 1992, 1994 г.г.); - республиканской научной конференции по фармации и фармаколог! (Пятигорск, 1993 г.);

ПУБЛИКАЦИИ. По материалам диссертации опубликовано 7 рабо'

ОБЬЕИ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертационная работа сос иг из введения, обзора литературы (I глава), экспериментальной части (3 главы), общих выводов и списка литературы. Материалы ) сертации изложены на страницах машинописного текста, вив сцего 31 таблицу и 17 рисунков. Библиографический указатель со,) хит 197 источников, из них 67 иностранные.

ОСНОВНЫЕ ПОЯСНЕНИЯ, КОТОРЫЕ ВЫНОСЯТСЯ НА ЗАЩИТУ:

- разработка методик контроля чистоты сульфалена и сульфазина 1 тодом тонкослойной хроматографии, вьщеление и идентификация < новной примеси в сульфалене;

- обоснование условий в вариантов количественного спектрофотомс ркческого определения лекарственных смесей сульфаниламидных 1 парахов методом наименьших квадратов;

- теоретическое и экспериментальное обоснование возможности огг кизацхи расчетов в модифицированном метода Фирордта для анал: трех-, четыре ххошюненгных лекарственных смесей.

Диссертационная работа выполнена по плану научно-исследо! тельспос работ Пятигорской государственной фармацевтической ак; мах (> государственной регистра!^ 01910008623) и соответствуе-проблеме "Фармация" межведомственного научного совета 9 47

О№ШЕ РАБОТЫ

яащщшт едсгош спа&ишяк и сульзазина методом тстаосалаюз хромясграаии (тш

Лссждртяяя во щчипш частоты сульфааена и сульфазина

годились по заказу Усолье-Сибкрского химико-фармаце втического «бината, где в настоящее время производится многотоннажный син-» рада сульфаниламидных препаратов.

Выбору указанных препаратов в качестве объектов анализа служили следующие причины. Так, ФС 42-2491-87, регламентирущая 49ство препарата сульфалея, допускает некоторое содержание сценической примеси, строение которой, однако, не известий. Кроме га, предварительно методом двумерной хроматографии было установив, что ТСХ-методика нормативно-технической документации не поз-пяет обнаружить все возможные примеси родственных веществ в пре-рате. Для сульфазина В5С 42-1300-83 вообще не предусмотрено ис-ганий на чистоту.

С целью разработки методик контроля качества сульфалена в льфазина были изучены их хроыатографические свойства в тонком ое сорбента по отношению к различный системам растворителей, а кже способы их детектирования. Наилучшие результаты получена и использовании готовых отечественных пластинок "Сорбфил", шео-х '¿шпоресцзнтный индикатор (УФ-254 нм). В качестве сорбента в их пластинках используется силикатель СГХ-1А, нанесенный промыэ-нным способом на зодяожву типа ПЭГ-Э с помощью связушрго вещаст-I силиказоль. При выборе способа детектирования установлено, что ибояее высокая чувствительность обнаружения исследувмях веществ |,1 мкг) достигается при просматривании хроматограф в УФ-сэете 54 нм). Крсыз того, датоЯ способ детектирования позволяет обна-ннть на хрокатограммах сульфате на все дополнительные зоны адсор<£-й, соответствущие .примесям препарата.

Предварительные исследования показала, что душ хроматографв-;ского разделения сульфалена ж его примесей наиболее прягоднваш шштся системы, содержащие в качестве основного компонента ю ктронд опорный растворите» эпиацвтат с добавлением различных

'количеств метанола и аммиака. В этих системах кроме основного пятна сульфалена отмечено наличие еще двух пятен, соответствуют! посторонним примесям. Для выбора оптимального количественного с< отношения метанола и аммиака были использованы критерии оффокти! кости разделения: Н^ , характеризующая разность величин ( ДЕ/ ) и коэффициент ^ (формула I), характеризующий зффв1 тивность разделения.

А И/;-г • Ь.

Ыи-н*) С1)

где: - разность величин ^ соседних зон адсорбций;

Ь - длина пробега, мм; Ц и - длина продольного сечения соседних зон адсорбций, мы.

Сочетания указанных выше критериев, представленных в таблице I, позволило установить, что наиболее оптимальной системой растворителей для разделения сульфалена и его двух примесей является система этилацотат-штанол-10^ раствор аммиака (6:2:1).

Обнаруженные примеси присутствуют в сериях сульфалена в момент выпуска, поэтому деструкция препарата в процессе хранения, в этом случае, кокет быть исключена. Крош того, установлено, что примеси не являэтея полупродуктами синтеза. Бее это дало основание утверждать, что причиной загрязнения препарата являются продукты побочных ре&щий, проходящих во время технологического процесса. Количество примеси 2 (таблица I), присутствующее в пре парате, позволило выделить её препаративно и провести исследования по установлению её структуры.

Предварительные данные о структуре примеси 2 получены с помощью химических и УФ-спектрофотомвтрических исследований. Дня более глубокого изучения структуры использована маос-спехтромет-рия. Улсс-спе кг ро метрические анализе проводили на масс-спектро-

ч

Значения критериев эффективности разделения сульфалена и ого примесей в системах с различным соотношением аммиака и метанола

Критерии эффективности разделения

Система растворителей сульфален Г.-. '. - . . ' К/ АИ/ примесь ] г ^ С А К/ Ч примзсь К/

этилацетат-метшол-5% р-р аммиака 6:1:1 0,14 0,11 1,68 0,25 0,27 8,78 0,52

. втилацетат-метанол-10% р-р аммиака 6:1:1 0,10 0,11 1,68 0,21 0,26 8,45 0,47

8тилацэтаг-ивтан0л-155б р-р аммиака 6:1:1 0,08 0,11 1,68 0,19 0,21 6,83 0,40

етилацэтат-метанол-20£ р-р аммиака 6:1:1 0,07 0,09 1,38 0,16 0,19 6,18 0,35

отялацэтат-штанол-25% р-р аммиака 6:1:1 0.05 0,07 1,07 0,12 0,16 5,20 0,28

втилацетат-ьетанол-5£ р-р аммиака 6:2:1 0,31 0,09 1,80 0,40 0,24 7,80 0,64

отиЛацэтат-штанол-1056 р-р аммиака 6:2:1 0,29 0,11 2,20 0,40 0,24 7,80 0,64

втилацета»-ыетанол-155б р-р аммиака 6:2:1 0,28 0,12 2,40 0,40 0,20 6,50 0,60

: ;отилац9тат-мвтанол-205б р-р аммиака 6:2:1 0,27 0,12 2,40 0,39 0,17 5,53 0,56

этилацетат-штанол-25% р-р аммиака 6:2:1- 0,25 0,11 2,20 0,36 0,13 4,23 0,49

Примечание: Значения Е/ хроматографируошх веществ находили как среднее арифметическое из трех определений.

метре " Уапип " СН-8. Основные характеристические пики в масс-спектрах судьфолона и примеси 2 привода!и.» и таблиц-: 2.

Таблица 2

Основные характеристические ионы в масс-спектрах сульфалена к выделенной' примеси 2

Ща , относительная интенсивность пиков

сульфатен примесь 2

М+ (260) Ы+ (266) 24%

М+ (216) 100^ Н+ (238) 12%

Ы+ (201) 26% М+ (193) 2Я%

И4" (197) 1756 И4- (Ш) 61%

М+ (156) бг% ¿1+ (95) 100$

М+ (125) 33$ М+ (83) 93$

М+ (92) 73% М* (67) 78^

М* (65) 55%

При использовании масс-спектроскопии для цели иденткфикаци примеси 2 мы исходили из разумных структурных требопги;и!!. Так, суде ст во иным явился обнаруженный факт появления примеси 2 на ст дии получения ,2-сульфаниламидо-З-хлорлиразина (третья стадия те

• нологического процесса). Кроме того, химические исследования ко зата, что в структуре примеси 2 отсутствует первичная ароматиче кая аминогруппа. Все это дало нам основание предположить вероят . ность образования на третьей стадии технологического процесса разнообразных сульфаысилпроизводных, один из которых в дальнейш попадает в фармакопейный продукт.

Таким образок, на основании данных о четной молекулярной массе (четное число атоков азота в молекуле), масс-спектромзтри ческсй фрагментации установлено, что примесь 2 »сает структуру:

При изучении чистоты сульфазина было установлено, что б препарате ни з нейтральных, ни в кислых и основных системах растзо-рнт-эл&й из сбнаруняваэтся дополнительные плтна. Поэтому при раз-слсотко методики контролл чистоть препарата котсдом тонкослойной ■с рс::атогр.в;|йи неходили из следувцого. Согласно разработанной схеме синтеза, хспользуемо:! на Усольэ-Скбирском хдамко-фармацов-гкчсспск комбинате, в сериях препарата возшпно з сколько-нибудь зкажпельксм количестве может присутствовать только один из про— «¿суточных продуктов синтеза - сульгин. В ходз экспержентачьнш: исследовании было установлено, что наиболее оптимальной системой а.ля разделения сульфазина и сульгина является система этилацетат-мотаксл-15?5 раствор аммиака (6:2:1). Указанная система обеспечипсет полное разделение и получэние четких пятен сульфазт?а (1^ = 3,24) -л сульгина (К/= 0,55).

Разработанные методика контроля чистоты препаратов с.у.-ъ-Ъг.~ лен и сульфазин внедрены в практик/ работы ОГК Усодье-С::£прс::ого шлико-фарнацэвтического комбината.

СПЕКТРОШГОЕТРИЧЕСЮМ АНАЛИЗ ШОГОКСШОНЕИГНЬК

.ЕКАРСГЕзшах ФОРМ, содернащих &]мшт1,щт ■

ПРЕПАРАТЫ

Спектрофотомотрическоэ исследование лекарственных смесей, ссдлрзащих сульфаниламидные препараты, ш начали с поиска оптимальных условий анализа и Еыбора варианта расчета,

В соотнес: г-ии с кислотно-основными свойствами про пара юэ было установлено, что для большинства лекарственных смесей принцип аддитивности светопоглощения соблюдается в нейтральной среде.

Поэтому для этих лекарственных.смесей в качестве растворителя использовали воду. Что же касается лекарственных смесей, содержащих кислоту ацетилсалициловую, то для нивелирования её действия на степень ионизации других препаратов, был использован 0,1 моль/л раствор кислоты хлороводородной.

Значительное наложение полос поглощения определяемых веществ в выбранных.растворителях сделало невозможным использование методов одноволнового анализа. Поэтому возникла необходимое? применения методов многоволнового анализа. При сравнении всех ' вариантов расчета методов многоволновой спектрофотометрии мы пришли к выводу, что наиболее перспективным для анализа наших лекарственных форы является метод наименьших квадратов, который и был положен в основу экспериментальной работы.

Следующей важной проблемой, определяющей вообще примекимост УФ-спектрофотометрии к анализу исследуемых объектов, был выбор аналитических длин волн и их комбинаций. В качестве критериев для предварительного выбора аналитических длин волн для каждого компонента использовали максимальное значение информационного коэффициента Каца-Розкина (форцула 2) и маясицуи полосы свето-поглощения.

о ' (2)

где: Г}> - информационные коэффициенты Каца-Розкина;

•г» /*0

Ел - удельные показатели поглощения; Су - номинальные

концентрации препаратов в лекарственной форме.

Оптимальной комбинацией аналитических длин волк для каждого ингредиента лекарственной смеси считали такую, при которой достигались максимальная воспроизводимость, точность и правильность результатов анализа.

С целью выбора методики с наименьшей погрешностью, метод наименьших квадратов был реализован в варианте обычного метода Фирордта (МФ) и в варианте модифицированного метода Фирордта (!4№Е). Анализ по модифицированному методу Фирордта состоит в параллельном измерении оптической плотности исследуемого раствора и раствора стандартных образцов, содержащего точную номинальную смесь лекарственной формы.

Сравнение обоих вариантов метода наименьших квадратов (МФ и ММФ) было проведено на примере модельной смеси таблеток "Суль-фатон", представляющих собой оригинальный противобактериальныЯ препарат отечественного изготовления, содержащий комбинацию три-метоприма и сульфамонометоксина. Результаты эксперимента представлены в таблица 3.

Таблица 3

Результаты спектрофотоиетрического определения компонентов "Сульфатона" различными вариантами метода наименьших квадратов (модельная смесь; я * 7).

Номер . . Метрологичес- _Определяемые компоненты

прибора тзистикиаКТе~ сульфамонометоксин триметоприм

Ш_ШФ МФ ММФ

прибор I X,* 100,0 100,2 100,5. 99,6

(СФ-46) Е,* 0,5 0,5 1.3 0,5

прибор 2 X,* 100,8 100,0. 102,5 99,9

(СФ-46) В,* 0,9 0,6 1,6 1.0

Л^шые, представленные в таблице 3, показывают, что при

одновременном проведении анализа лекарственной смеси я градуировки (определение удельных показателей поглощения для ¡¿$ и информационных коэффициентов для оба варианта метода наименьших квадратов дают удовлетворительные результаты определения тримето-прима и сульфамонометоксина (данные прибора I). Однако яри пере-

ходе ка другой прибор (прибор 2), и используя расчетные коэффициенты найденные при градуировки первого прибора, очевидно, что если результаты модифицированного метода Фирордта остались стабильными, то метод Фкрордта характеризуется теперь значительной постоянной погрешностью, особенно для триметоприма, связанной с; значительной для него погрешностью градуировки.

Таким образом, на основании проведанного эксперимент установлено, что наиболее надежным подходом спектрофотометричоского определена компонентов таблеток "Сульфатон" является вариант модифицированного метода Фирордта. Полученные*преимущества зтогс метода позволили реализовать его для анализа рада дБухксмпонеит-ных лекарственных форм индивидуального изготовления, содеряг&'цнх суяьфанкяткдтез препараты. Анализ моделыгых. образцов этих лека; стеениых форм показал, что кодифицированный метод ¿ирордта поовс лязт ке только повысить правильность результатов анализа, ко и при правильном выборе аналитических боль позволяет снизить стандартные отклонения. Разработанные кйтодкки обладают хорошо Г; воспроизводимость». Относительная погрешность определения компонентов -не превышает

При анализе смесей с содержание« трех а более кошкжонтоо система уравнений модифицированного метода '¿ирордта по способу репЕНИя такая же сложная, как и обычного метода Зирордта. Поэтому мы сделали попытгсу сокращения объема вычислений и упрощения расчетной формулы для определения лекарственных веществ в -иссле-• дуемых трех- и четырехкомпонентных смесях, используя модифицированный метод ё'нрордта. При этом мы исходили из следующего. Так как в системе модифицированного метода ¿ирордта в матрице информационных коэффициентов сумма членов каждой строки равна единице то-можно допустить объединение некоторых членов катдого уравнен! системы и представить любую многокомпонентную смесь как двухком-

юнрнтнуя. В результате этого ,'ул кетдого компонента смеси можно ¡оставить систему из двух уравнений следующего вида:

/(?+.$r/cf/cf

jm-i' J/ J (3)

aVa'Ít = rv'cf/cf+I rrtffc? ■

AH'Í

■де: Acs и Act - оптические плотности исследуемого и стандартного растворов при соответствующих длинах волн; СГ и С," - концентрация определяемого компонента в исследуемом растворе н растворе стандартных образцов;. 2 к,-С- J С- - сумма спектроанали-

j-n-llJ v" у

тических данных всех компонентов исследуемой смеси, кроме определяемого.

Из системы уравнений видно, что анализ каждого ингредиента иогокоипонентной лекарственной сшси можно провести, используя icero две длины волны. Кроме того, очевидно, что в этом случае -прощается конечная формула расчета концентраций компонентов (формула 4) и сокращается процедура вычислений, связанная с определешем расчетных коэффициентов.

сХт= а/г/Л'сг+а2Ах/Аст <4>

де: 3.J я в^- расчетное коэффициенты.

Возможность использования упрощенных расчетов в рамках модифицированного метода Фирордта мк изучили на примере трехкомпо-юнтной лекарственной смеси индивидуального изготовления: сульфа-нмззина, стрептоцида и норсульфазола по 0,5.

В качестре второй длины волнк при составлении системы двух равнения (формула 3) для каддого компонента смеси, возможно ис-;г\льзосатъ лгбуп длину волны в диапазоне 220-320 нм. Чтоба исклг-

,чить необходимость многочисленных измерений оптической плотности, и связанную с этим вероятность грубых промахов, мы посчитали целесообразным в качестве второй длины волны для соответствующего исследуемого компонента использовать одну из аналитических длин волн, выбранных для определения других компонентов. Таким образе», для каждого ингредиента лекарственной смэси получили восемь комбинаций длин вол¡н. Результаты анализа модельной сдаси сульфадимезина, стрептоцида и норсульфазола представлены в таблице 4.

Таблица 4.

Результаты определения сульфадимезина, стрептоцида и норсульфазола в модельной смеси ( п = 7)

Аналитические _Определяемые компоненты_

длины волн, ны сульфадимезин стрептоцид норсульфазол

Х.% ЕЛ 1,% Е.% Х./6 Е.*

229,253 99,7 3,8 99,5 1.4

229,258 99,7 3,9 99,4 1,8

229,283 99,8 3,3 99,8 1,1

229,293 99,8 3,5 100,0 1'1

240,253 99,2 1,4 100,0 2,7

240,258 99,3 1,5 99,8 2,8

24р,283 99,5 1,9 100,1 0,9

240,293 99,4 2,3 100,2 0,8

253,283 100,2 1,4 100,1 1,2

253,293 * 100,1 I.I 100,2 1,2

258,283 100,1 0,9 100,1 1,4

258,293 100,0 0,7 100,2 1,2

Примечание: 240; 258 и 283 нм максимумы поглощения ( Атвх )

сульфадимезина, стрептоцида и норсульфазола соответственно; 229; 253 и 293 ни - длины волн, соответствующие максимальным значениям информационных коэффициентов ('Тщвх) этих *е компонентов. В каждую .комбинацию аналитических длин волн входит длина волны соответ-ствунцая Л щах или TmQX определяемого компонента.

Полученные экспериментадькче данные свидетельствуют о возможности практического использования оптимизации расчетов в модифицированном методе Фирордта. Кроме того, очевидна зависимость погрешности определения компонентов от используеглых аналитических длин волн и их комбинаций. Установлено, что в некоторых случаях, если аналитическая длина волны определяемого компонента находится на склоне полосы поглощения (как правило, ото аналитическая длина волны выбрана по критерии информационного коэффициента), то значительно возрастает погрешность определения компонентов (сульфадимезин при 229 ни). Эта закономерность била обнаружена ранее и при анализе двухкошонентных смесой. Однако для трехком-покентных смесей эта зависимость проявляется в большей степени. Ещё одним фактором, влияющим на погрешность определения, является величина расчетных коэффициентов (формула 4). Это связано с тем, что первичныз спектроаналитлческке данные входят в расчетную формулу в виде произведения и их погрешность увеличивается пропорционально значению коэффициентов.

Разработанные принципы оптимизации расчетов и поиска оптимальных комбинаций аналитических длин волн в модифицированном методе Фирордта использованы для анализа рада трехкомпонентных смесей индивидуального изготовления. Погрешность определения компонентов не превышает 1,5%.

Предлагаемый способ расчета в рамках модифицированного метода <£ирордта позволяет не только сократить объем вычислений, но и значительно расширить границы использования спектрофотометрии для анализа лекарственных форм, содержащих неопределяемые данным методом компоненты, но обладающие некоторым собственным поглощением. Это было использовано при анализе мази "Левосин". Состав мази "Левосин": Левомицетина I г ; сульфадимэтопсина 4 г; метил-урацила 4 г; тримвкаина 3 г; ПЭО-15СЮ 17,6 г; ПЭ0-400 до 100 г.

Анализ спектров поглощения компонентов мази показал, что в данной лекарственной форме возможно достаточно точное спектро-фотометрическое определение левомицетина, сульфадиыетоксина и метилурацила. Для тримекаина нам не удалось найти условий определения его спектрофотометрическим методом, так как его спентро-аналитические характеристики не соответствуют ни одному из критериев.

Предлагаемый вариант расчета позволил избежать трудностей, связанных с фоновым поглощением тримекаина в аналитических длинах волн левомицетина, сульфадиметоксина и метилурацила. Для этого достаточно било включить его слектроаналитические данные под знак суммы (формула 3) и соответственно внести его в раствор стандартных образцов.

Статистическая обработка результатов спектрофотометрическо-.го анализа левомицетина, сульфадиыетоксина к метилурацила в модельной смеси мази "Левосин" показала, что погрешность определения компонентов не превышает I%. Это позволило рекомендовать разработанную методику для практического использования. Результаты определения левомицетина, сульфадиметоксина и метилурацила в промышленных серийных образцах "Левосина" представлены в таблице 5. Для сравнения приведены также результаты определения по нормативно-технической документации (ВФС 42-1424-84).

Таблица 5

Результаты определения метилурацила, сульфадиметоксина и левомицетина в мази "Левосин"

Серия Определяемый Найдено. г Допустимые

компонент спектрофотонет-рическия метод нгд пределы содержания,г

I 2 3 4 5

320692 . ыетилурацил 3,992 3,966 3,6000-4,4000

еульфадиметоксин 4,002 3,948 3,6000-4,4000

I

2

3_4

5

60493

левомицетин .

метилурацил

сульфадиметоксин

левомицетин

.1,001 0,995

3,983 3,976

3,980 . 3,899

1,007 0,975

0,9000-1,000

Все разработанные методихи анализа двух-, трех- и четырех-компонентных смесей, содержащих сульфаниламидные препараты, обладают рядом преимуществ по сравнению с существующими. Сокращается число операций, которые выполняются в процессе анализа, что приводит к упрощению анализа и значительной экономии времени. В качестве преимуществ можно отметить также уменьшение расхода лекарственных форм, ассортимента применяемых реактивов, а также полное исключение использования токсичных реагентов.

общие вывода

1. Изучено хроматографическое поведение сульфалена и его примесей в тонком «лое сорбента. По величинам Иу , ь К/4 , коэффициента эффективности разделения и дискриминирующей способности предложена оптимальная систеиа растворителей и показана эффективность её использования для определения чистоты препарата с'ульфален.

2. Препаративно выделена одна из примесей сульфалена. На основе результатов химических, УФ- и масс-споктрометрических исследований установлена её структура.

3. Обоснованы условия выполнения и разработана методика испытания чистоты сульфазина с помощью тонкослойной хроматографии.

4. Изучено влияние рН среды на спектры поглощяния стрептоцида, стрептоцида растворимого, сульфадитезина, норсульфазола, суль-фамонометоксина, сульфадиметоксин» и других ингредиентов, встреиагщихся с ними в исследуемых лекарственных формах. На

основе изучения констант ионизации препаратов найдены оптимальные условия спектрофотометрического анализа смесей, обеспечивающие изменение величины светопоглощения в соответствии с основным законом светопоглощения.

5. Проведено исследование УФ-спектров поглощения, найдены информационные коэффициенты и выбраны оптимальные комбинации длин волн для определения стрептоцида, сульфадимезина, норсульфазола, стрептоцида растворимого, сульфадиметоксина, сульфамономе-токсина, кислоты ацетилсалициловой, фенацетина, левомицетина, метилурацила, триыетоприма и тримекаина в многокомпонентных лекарственных формах.

6. Изучена возможность использования метода наименьших квадратов для анализа многокомпонентных лекарственных форм, содержащих сульфаниламидные препараты. Показано, что наиболее надежным методом анализа является вариант модифицированного метода $и-рордта.

7. Разработаны методики анализа двухкомпонентных лекарственных форм: "Сульфатона", "Сульфатона" для детей и трех лекарствен-'них форы индивидуального изготовления. Погрешность методик не превышает 1%.

8. Обоснована возможность и разработана методика спектрофотометрического определения сульфаионометоксина и триметоприма в одной дозе. Предложена метрологическая обработка результатов определения однородности дозирования, исключающая величину погрешности методики анализа.

9. На основе проведения теоретических и экспериментальных исследований показана возможность оптимизации расчетов в модифицированном »»годе Ф-фордта для анализа ингредиентов в трех-., четырех-кошюнентшк лекарственных формах.

10. Разработаны методики анализа трах многокомпонентных лекарствен-

ннх форм индивидуального изготор~эния, методика определения лево-мицптина, сульфадиметоксина и метнлурацила в мази "Левосин". Методики не требую? разделения Еещест-в, сокращают время проведения анализа. Погрешность определения веществ не правыпает 1,5%.

ПО *ЛАТЕРИЛЛА?Л ДИССЕРТАЦИИ ОПУБЛИКОВАНЫ (ЖДУЩЕ РАБОТЫ:

1. Батлюк Г.Я., Вергейчик E.H. Оптимизация спектрофотолгет-рического определения таблеток "Сульфатон" //Региональная конференция по фармации и фармакологии /47;1992; Пятигорск/:Тез.докл.-Пятигорск,1992.-С.48.

2. Батлюк Г.Я., Вергейчик E.H., Смирнова Е.В. Спектрофото-мэтрическое определение таблеток "Сульфатон" //Охрана окружающей среды, вопросы экологии и контроль качества продукции/НИИТЭХИМ.-М. ,1992.-Вып.10.-С.10-13.

3. Батлюк Г.Я.-, Вергейчик E.H. Оценка качества некоторых сульфаниламидных препаратов //Проблемы фармации, подготовки и использования провизорских кадров: Тез.докл.респуб.науч.конф. по фармации и фармакологии.-Пятигорск,1993.-С.I4I-I42.

4. Абросимова Н.В., Батлюк Г.Я., Вергейчик E.H. Аналитически контроль однородности дозирования //Фармация и фармакология: 'ез.докл.межвузовской и 49-ой научно-гсракткчоской конференции ;рофессорско-проподаватольского состава.-Пермь,1993.-С.41-42.

5. Батлюк Г.Я., Вергейчик E.H. СпектрофотометрическиЯ ана-из многокомпонентных лекарствен:!!« форм, содержащих сульфанил-мидм //Региональная конференция по фармации, фармакологии и под-отовкв кадров /49;1994; Пятигорск/:Тез.докл.-Пятигорск,1994.-.85-66.

6. Батлюк Г.Я., ВергеЛчик S.H., Карпенко В.А. Анализ много-шлонеитных дв*арстэен:шх форм, содержащих сульфаниламида //Прочем л аяпграты химиго-фармацввтичвских производств: Обзорн.

информ.-Ы.:ШИСЭНТИ,1994.-Вып.1.-28 с.

7. Батлюк Г.Я., Вергейчик E.H. Спектрофотометрическое определение метшгурацила, сульфадиметоксина и левомицетина в мази "Левосин" //Решение актуальных задач фармации на современном этапе:Тез.докл.научной конференции, посвященной 50-летию НИИ фармации.-М.,1994.-0.160-161.