Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Совершенствование фармацевтического анализа некоторых лекарственных препаратов с гидрированными пяти- и шестичленными азотсодержащими циклами



г

ГОСТДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ ИМЕНИ 15 - ЛЕТИЯ ВЛКСМ

На правах рукописи

НАСЫРОВА Ирина Анатольевна

СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА НЕКОТОРЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ С ГИДРИРОВАННЫМИ ПЯТИ- И ШЕСТИЧЛЕННЫМИ АЗОТСОДЕРЖАЩИМИ ЦИКЛАМИ

15.00.02 - фармацевтическая химия и фармакогнозия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Уфа - 1993

Работа выполнена на кафедре аналитической и неорганической химии в Тюменском медицинском институте

Научный руководитель: доктор фармацевтических наук, профессор Сичко А.И.

Официальные оппоненты: Доктор фармацевтических наук, профессор Строкин В.В. Доктор фармацевтических наук, профессор Книжник А.З.

Ведущая организаций - Пермский фармацевтический институт

Защита состоится "__"___________1993 г. в______на заседании специализированного совета К 064.35.02 при Банкирском государственном медицинском институте имени 15-летия ВЛКСМ (450000, г. Нфа, ул. Ленина, 3)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Башкирского государственного медицинского института

Автореферат разослан "_"_____________1993 г.

Ученый секретарь специализированного совета,

профессор Э.Г. ДавАетов

- I -

(ЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТН

Актуальность теки. Элучпеяие медикаментозного обслузкзани> населения и лечебных учреждений предъявляет высокие требовании к качества выпускаемых лекарственных средств, что сбцслозлив?-:--потребность в быстрых и точных способах количественного спп»: деления их. Обеспечить высокий уровень исследований «^эозаохн' без использования современных физикс-химических метозиз. л числе спектрофотометрии в УФ-области и фотометрического вания, которые позволят повысить точность,' чувстзитзльн:;с ■ определения, снизить трудоемкость и орзмя прозелени^ гна.т.'зг

В медицинской практике широко применяятса в качестве ггн" лиоблокирующих, холинолитических, .-¿иорелайсируавих, претив--глистных и местноанестеэирувчих средстз производные пиперидин..-(циклодол, анабазина гидрохлорид, тгоядея), пиррзлизил-(гигроний, диоксоний, мелликтин. янромекаин, пэтрохсэд: пиперазина (пиперазина адмпинат). Существуяаие методики <:■• анализа не всегда отвечает современным требованиям. Некоторые из них проводятся по фармакологически неактивной части аслекулъ (алкалиметрия, аргентометрия), малочувствительны и неезлзнт^ен--(неводное титрование, аргентометрия, алкалиметрия.', длительны и трудоемки (весовой метод), требузт постановки контрольного :па та (окислительно-восстановительное титрование), дорзгос-гзаи'; реагентов и приборов (высокоэффективная газожидкостная хооаат;-графия, полярография и др.).

Анализ исследуемых соединений в лекарственных фосмах -¡ас--осложняется необходимостью отделения вспомогательных аевэстз. на что затрачивается дополнительное время. Поэтами разработка новых, более соверженных,способов анализа исследуемых лекааст-венных препаратов является актуальной задачей.

Цель работы. Теоретически обосновать и практически подтвердить возможность применения спектрофотометрии и фотсчетгическс-го титрования в анализе гидрированных пяти-, яес:::чяенних гз тероциклов.

Основные задачи исследования.

1. Установить возможность прииенегиа оптических характеристик электронных спектров поглояения для идентификации чэучаэчнх лекарственных препаратов.

2. Выбрать оптимальные условия спектрофотаччтричгсиого чгтрзд?-лениз гидрированных пяти-, зестичлеиных гэтероциклоэ и г« -

пабстать способы количественного анализа их в субстанциях и лекарственных формах, с использованием метода добавок. Рассчитать кинетические, термодинамические параметры и константы растворимости продуктов реакций исследуемых соединений с вольфраматом натрий, ч Определить состзе и физико-химические свойстве вольфраматов

лекарственных препаратов. С. Разработать методики анализа изучаемых веществ в субстанциях

к лекарственных формах фотометрическим титрованием. !>. Провести сравнительную оценку предлагаемых способов количественного определения с официальными по затрате лекарственного вещества и времени анализа. Научная норизна. 1. Изучены константи ионизации и УФ-спектры поглощения лекарственных препаратов и показана возмовность применения оптических характеристик для идентификации исследуемых веществ. Впервые рассчитаны кинетические и термодинамические константы (константы сксрости, величины энергии активации, энтропии и энтальпии активации) реакций изучаемых соединений с вольфраматом натрия.

Получены вольфрзнаты лекарственных веществ, определены их состав к физико-химические свойства: УФ-спектры поглощения, растворимость, температура плавления, рассчитаны константы растворныости.

к Предложены способы количественного определения изучаемых соединений в субстанциях и лекарственных формах спектрофотс-метрическии методом и фотометрическим титрованием. Новизна исследований защищена половительнык решением на выдачу авторского свидетельства по заявке N 4900862/043359 от C3.01.9i.

Практическая ценность работы. Рассчитанные оптические характеристики УФ-спектров поглощения позволяют надежно идентифицировать изучаемые лекарственные препараты.

Разработанные способы количественного определения анализируемых соединений имеют относительную ошибку анализа +0.5? -;.38/:. что дает воемоеность использовать их в работе контрольно-аналитических лабораторий п/о "Фармация" и химико-фармацевтических заводов.

Вопросы по изучение ионизации и спектров поглощения лекарственна? препаратов, кинетических, термодинамических констант

7

— -j —

реакций исследуемых соединений с зальфраматом натрия и физикр химических параметров образованных продуктов позволят оасзири-;-теоретические представления о химических свойствах гидрированных пяти-, шестичленных гзтэроциклоз. Данные исследования гут быть использована в научно-исследовательской работ? и г-:г. ном процессе фармацевтических (медицинских) инстмтутоэ. Внедрение результатов работы.

1. Разработанные способы анализа изучаемых соединений зклач»:-е учебное пособие для студентов медицинских пнстйтуа' "Фотометрия дисперсных систем" (Свердловск. 1331 г) и ае">-дические рекомендации "Использование сульфата меди i II зольфрамата натрия для фотометрического титрования ряда ами нов и амидов сульфанилсзой кислоты" (Тюмень, 1992 г), п веряденные Иинистерством здравоохранения РСФСР.

2. Методики спектросотомятрического определения растзосениа, однородности дозирования и количественного анализа ииклодойа з таблетках по 0.002 г änvau.,сазаны и енедренц а работ ■ центральной лаборатории Санкт-Петзрбиргского ^«оизвоцстззн-ного химико-фармацевтического объединения "Октябрь".

3. Способ количественного анализа дионпан«п зч.^ен г янфзраа-циснно-методический бюллетень "Нон"слъ качестза лзкзрстз" (Йоскза, 1992 г5.

4. Методики фотометрического .-лтрсв.лыя исследчаьых .!?кгргтэьл-ных гещестэ енедрены а работу контроль,{о-аналнтичеи;^'; лаборатории производственного ой^данзниа "Фзааациз" Ч-т.глна. Объем я структура диссертации, Лисс.'ртациз содзрз;-,:

страниц машинописного текста, включает 'U таблицу, 25 рисунков ц изльяена в 4 главах. 3 работ? -иаеатся оцзоди, список литераторы, зклычаизий 150 лсточнкчоэ, из х 21j на лнострлннчч языках. Прилозенне состоит из списка нау-'кц:; работ, '¿публикованных по теме диссертации, кспин актаз ¿пссоа^:! л з:пд-рения разработанных чет:дик а грактику здразосхрансьйя.

Апробация работн. Результата научных исследования дскдазаза-лись и обсундались чаучно-пр-чктичесчзЛ кс;:íhL'hh. поезд-ченной 50-летиз Гояскоп фармацззтическзгз «гзчльтета ' Состояние и перспектива раззитчя $азмац;;и а Сибири ч ча Дальнем 2сс-токя'Ч Томск. 139! г), региональное *онзе;пкции "лнчячесяяе блемы отраслей народного хозийстза Слчэчекзга par::oüa л пут:* >!* речения" (Тзшень, 1331 г).

Публикация. По матэслалая диссертации опубликовано 9 ¿¿im

¡Ьлозенкя, выдвигаемые на зацкту.

"ЧоретическиЕ- положения по изучение констант ионизации, ^«-спектров поглощений лекарственных препаратов, реакций .-•иъектоЕ исследований с всльфраыатои натрия (кинетика, термодинамика) и физико-химических свойств Еолырранатов цикло-дсль, анаоазина, пирилена, гигрония, диоксония, мелликтинь, пкрокекаина. пирроксанг.. пиперазина.

Ьопросы по использования вольфраиата натрия для количественного определения изучаемых веществ в субстанциях к лекарственных формах фотометрическим титрованием. 1 Применение НФ-спектрофотометрии для качественного (оптические характеристики) и количественного (кетод добавок) анализе: исследуемых соединений.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Использование УС- - спектров поглощения лекарственных препаратов с аналитических целях.

С цельв выяснения аналитических возможностей УФ - спектров поглощения изучили абсорбционные свойства лекарственных веиестЕ, производных пиперидина (анабазина гидрохлорида, пирилена, цик-лодола), пирролидина (гигрония, диоксония, иелликтина, пиррок-сана) к пиперазинз (пиперазина адипината), определены константы ионизации исследуемых соединений.

Б результате экспериментальных данных установлено, что УО -спектры поглощения ионизированной и молекулярной форм лекарственных препаратов стличавтся друг от друга, что моенс объяснить различием их электронной структуры. Хоровая воспроизводимость полученных данных свидетельствует о правильности выбора аналитической длины волны спектрафотометрирования.

Полученные значения показателей констант ионизации (табл. 1) подтверждает основной характер изучаемых соединений. Основные свойства кагдой аминогруппы е молекуле вещества определяются ее электронной структурой и индуктивны* влиянием соседних атомных групп.

Рассчитанные значения рК лекарственных препаратов отличаются от рК гетероциклов в связи с наличием в структуре соединений слоеных химических группировок. У пиромекаина, пирроксана, диоксония, гигрония, мелликтина показатели констант ионизации

г

Таблица 1.

рК лекарственных препаратов и оптимальные значения рН-среды спектрофотометрического анализа

N п/п Лекарственный препарат РК Оптимальные значения рН-средк при спектрофотометрировании

молекулярной формы ионизированной формы

1 Гигроний 10.91+0.03 12.9 8.9

2 Диоксоний 9.63+0.04 И.б 7.6

6.20+0.07 8.2 4.2

3 Мелликтин 10.97+0.03 13.0 9.0

4 Пиперазина 8.31+0.03 10.3 6.5

адипинат о.01+0.02 8.0 4.0

5 Пиромекаин 8,74+0.04 10.7 6.7

3,65+0.09 5.7 1.7

6 Пирроксан Э.62+0 04 11.6 7.6

7 Циклодол 5.71+0.09 7.7 3.7

(р!^) находятся в пределах 8.74 - 10.97, что ниже рК пирроли-дина. Это можно объяснить отрицательным индуктивным эффектов за счет присутствующих алифатического амина, фенильного и арильно-го радикалов, карбонильной и метоксигрупп в лекарственных препаратах. Уиеньвение ионизации пирроксана по второму азоту в сравнении с анилином обусловлено присутствием метильных и фенильного радикалов-.

Понижение констант ионизации циклодола и пиперазина адипина-та, по отновенив к гетероциклаи происходит за счет влияния ади-пинсвой кислоты, фенильного, арильнзг'о и'гидрокснльного р?дкка-лов,

Установление величины рК исследуемых лекарственных препаратов (З.Б5 - 10.97) позволяют выбрать оптимальны? значение рй-среды для спектрофотометрического анализа ионизирозакннх и молекулярных форм произг 1дных пиперидина, пирролидкна н пиперазина.

Индивидуальность оптических спектров позволила использовать их для идентификации нсследуеинх соединения по интегральной интенсизности С^Вс^)^). полузирине (¿^1/2) н фактору

- с -

Таблица 2.

Оптические характеристики ЗФ-спектров поглоцении лекарственных препаратов.

Л*ах. нм см 1% Е 1 см £ ¿H/2 см ? 10 f -9 ¿<-•10

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Анабазина гидрохлорид

261* 38314 140 1Э36 3809 0.43 7.80 0.034 2.86

259 38610 243 3364 3137 0.57 0.11 0.480 10.70

Гигроний

226* 44248 520 25154 4318 0.91 1.16 0.500 10.20

227 44053 525 25404 4102 •0.83 1.11 0.460 10.00

Диоисонкй

226* 44248 392 24473 2470 3.15 0.64 0.200 76.40

226 44248 419 26171 4318 0.91 1.20 0.520 10.40

Нелвиктин

222* 45045 355 28739 6587 0.76 2.00 0.870 13.30

227 44053 239 19343 £180 0.63 1.28 0.550 10.70

Переден

219* 45662 341 11151 6832 0.67 0.81 0.350 8.40

213 45662 191 6252 6215 0.62 0.41 0.180 6.00

Шшеразмиа адклинат

210* 47613 20 468' 2882 2.12 0.40 0.006 1.08

Пиромекмн

210* 47619 382 12385 4418 1.69 0.58 0.250 7.0Q

Нирроксан

Ж 211 47333 573 21405 5771 0.59 1.31 0.570 10.50

230* 43478 361 13505 4416 0.70 65,00 0.270 7.60

207 48309 642 24007 7891 0.45 2.00 0.870 12.90

231 43290 346 12951 4550 0.7В О.ВЗ Ó.270 7.60

1 2 3 4 1Л В 7 6 9

Цихлодол

* 251 39841 5.5 188 3788 1.08 0.75 0.003 0.83

257* 38911 6.3 213 1081 0,16 8.80 0.004 97.3

260 38462 5.2 17В 2179 1.89 7.20 0.031 2.73

Ж 263 38023 5.0 159 4147 0.28 6.80 0.029 2.65

251 39841 7.0 237 2793 1.86 1.00 0.430 9.94

257 38911 7.5 254 2300 0.63 0.11 0.050 3.44

283 38023 6.1 206 2179 0.83 8.30 0.040 3.11

Примечание: * Молекулярная форма лекарственного препарата.

ассинетрии ср ) полос поглощения, силе осциллятора СП, моменту электронного перехода (/*•).

Рассчитанные оптические параметры спектров поглощения двух форм исследуемых соединений заметно отличаптся, что доказывает необходимость выбора растворителей для идентификации и количественного определения их методом НФ-спектрофотьметрни (табл. 2).

Для установления подлинности изучаемых вепеств помимо описанных внае параметров, применили отношение оптических плотностей при экстремумах спектрофотометрируемых форм и изобестичес-киз точки их спектров, что позволяет отличать их аналогоз по химическому строении, примесей, полупродуктов синтеза.

В выбранных оптимальных условиях разработаны методики количественного определения изучаеиых .лекарственных препаратов э субстанциях и локарстпенпах сортах споктрофотометричэским вариантом метода добазои.

Методики характеризуйся хорояей воспроизводимость»! при относительной ошибке анализа ± 0.74 - 1.24% и содержании лэкар-ствейного вещества от 0.02 до 0,40 мг в анализируемой пробе (табл.5). 3 отличие от официальных способов определения, они более чуствительна, уиеньаазт затрату исследуемых зецостз, не требупт дополнительных реактивов, нсялгчаат использование токсичных соединений. Предлояеннна методики позволяпг проводить один анализ за 5-10 мин.

Нааа использован спектрофотокзтрический вариант метода доба-

вок для определения таблеток циклодола по 0.002 г. Параллельно изучено влияние наполнителей, входящих в состав таблеточной массы. В результате исследований установлено, что в средне* из лекарственной формы высвобождается 80.0 - 88.0% действующего вещества, что соответствует требованиям теста "Растворение". Это дало основание внедрить разработанный спектрофотометричес-кий способ в работу центральной лаборатории Санкт-Петербургского производственного объединения "Октябрь" для определения растворения таблеток циклодола.

Изучение взаимодействия исследуемых лекарственных препаратов с водъсрамзто* натрия. Определение состава и физико-химических свойств продуктов реакции.

Для анализа изучаемых соединений в качестве реактива использован вольфрамат натрия, который взаимодействуя с органическими веществами, содержащими гетероциклический атом азота, образует труднорастворимые ассоциаты. Возможность применения реакции доказана изучением оптимальных условий протекания их, чувствительности, кинетических и термодинамических параметров, констант растворимости, состава и физико-химических свойств образувщихся продуктов,

В выбранных условиях фотометрирования методом углового коэффициента рассчитана чувствительность реакций. Минимальная концентрация лекарственных препаратов находится в пределах 1.85 - 0.24 мг/ 25 мл. Это позволяет использовать их для количественного анализа.

Нами определены значения энергии, энтропии, энтальпии, стандартной свободной энергии активации, константы скорости реакции и равновесия. Исследования проводились фотометрическим методом при температуре 20°- 40 С в оптимальных условиях, приблиленнкх к »абораторным, с помощь® фятоэлектроколориметра КФК-2 и уль-тротермостата ЗТ-15.

По экспериментальным данным строили грааическув зависимость натурального логарифма оптической плотности от времени протекания реакций. Графики использовали для расчета констант скоростей реакций, которые имевт значения от 0.9«10"3до 3.5М0-3 с . что входит в допустимый предел для реакций первого порядка и протекает достаточно быстро, (к > 10"^с*1).

Испильзуя значения констант скоростей, рассчитали величины

энергии активации (Е). С этой целью построили графическая зависимость —1вк от 1/Т, по которой находили тангенсы углов наклона ие^). Энергия активации находится в пределах 4.47 -25.70 кДя^моль"1, что подтверждает Оыстроту протекания реакции изучаемых соединений с реагентом и возможность использования ее в количественном анализе.

По найденным значениям энергий активации, используя теории активированного комплекса, определены такие термодинамические параметры, как энтропия ( д И*), энтальпия ( & Н*) активации и стандартная свободная энергия активации СДб"*). Величины термодинамических констант приведены в таблице 3. Сходные величины Дб"*, находящиеся в пределах 69.97 - 95,62 кДн-моль--*, свидетельствуют об общих свойствах исследуемых соединений вступать з химическое взаимодействие с используемым реактивом.

О полноте протекания осадочных реакций судили по значениям растворимости и констант растворимости продуктов ззаиыодейстзия компонентов. Растворимость вольфраматоз лекарственных препаратов определяли фотометрическим методам при температурах 20°, 30°, 40°С без выделения продуктов реакции в чистом виде, что дает известные преимущества перед классическими методами и иен -лвчает ошибки, связанные с гидролизом.

Исследования показали, что значения констант растворимости для вольараматов лекарственных препаратов находятся в пределах 1.00-101- 5.04*10^табл. 3), характеризуя их как труднорастворимые соединения. С повышением температурного реаима опытеэ увеличивается растворимость продуктов реакция. Это согласовывается с теоретическими положениями образования осадков. Найденные значения констант растворимости использовали для определения тепловых- эффектов изучаемых реакций, которые находятся з пределах 16.30 - 209.13 кДа • »оль"1. Полсзителъннй знак свидетельствует об эндотермическом характере изучаемых реакций лекарственных веществ с вольфраматом натрия.

Фотометрическими методами определен состав продуктов сеак-ций, установлено, что в выбранных условиях вольфрама! натрия взаимодействует с изученными лекарственными препаратами з молекулярном отнояении 1:2 или 1:1 (табл.4).

В оптимальных условиях синтезированы продукта реакций и изучены их физико-химические свойства: температура плавления, растворимость э органических растворителях. У® - спектра поглощения (табл.4). Полученные вольфраматы представляют собсй бзлаэ

Таблица 3.

Результаты расчета термодинамических параметров реакций лекарственных препаратов с реактивом и констант растворимости продуктов реакций.

п/п

Лекарственный препарат

Л

Константы

*

-1 Д*-к'

холь

* дн , А**. Кб

кДи • кД**

-1 -1

коль ноль

Нср.,

кД*.*

моль

о

1. Циклодол 20 С -234.35 23.26 91.92

30°С -234.63 23,18 94.27 40°С -234.90 23.10 96.62

2. Гигрокий

-15 2.32 10

-15 . 3.07 10 29.

-15 5,04 10

20 С -232.53 30°С -232.80 40°С -233.07

2.03 70.17 1,95 72.49 1.87 72.95

-10 4,67 10

-10 ' 5.44 10 16,30 -10 7.13 10

3. Диоксоний

20РС

-231.56

30иС -231.84 40°С -232,11

2.12 89.97 2:04 72.29 1.96 74,81

-10 1.25 10 -10

2.79 10 3.84 -10 4.00 Ю

4. Пиромекаин 20 С -239.58 30°С -239,86 40°С -240.13

9.87 80,07 9.79 82.47 9.71 84.87

-И 1.11 10 -11

4.45 10 83,17 -10 1.00 10

5. Иелликтин

20°С

-263.58 12.38 89.61

-13 8.94 10

с • -12

30 С -283.86 12.30 92,25 1.91 10 209.13

о "10

40 С -264.13 12.22 94,09 1.49 10

б. Пирроксаа 20 С -234.99 20.63 89.48

А

235.27 20.35 91.84

4.00 10

30°С

-12 -11

40 С -235.53 20.4? 94.12

1.47 10 70.55 -И

3.03 10

поронки Свольфрамат мелликтина, пирилена - кремовый, а пиррок-сана - яелтовато-белого цвета). Выделенные соединения в отличие от исходных компонентов не растворимы в воде, этаноле, ацетоне, хлороформе, бензоле, дихлорэтане, четыреххлористом углероде, но растворимые растворах щелочей (за исключением пиромекаина и циклодола). Продукты реакций производных пирролидина и пипера-зина с реактивом плавятся при более низких температурах, чем производные, пиперидина. Причем, вольфраматы изучаемых веществ имевт более низкув температуру плавления, чем соответствующие им лекарственные препараты (кроме гигрония и пиромекаина).

Сравнивая спектры поглощения лекарственных веществ и продуктов взаимодействия с вольфраматом натрия (табл.4) установили.

Таблица 4.

Результаты изучения состава и физико-химических свойств продуктов реакций.

Вольфраматв Состав Дмах, нм 12 Е 1см град. С

Анабазина гидрохлорид 1 :2 260-261 123 228- -230

Гигронмй 1. :1 230-232 118 208- -210

Диоксоннй 1 1 222 28 205- -20В

йедяиктин 1 1 216 161 215- -218

Пиперазина адипинат 1 2 220 27 210- -212

Пярилен 1 1 216 310 230- -232

Пиромекаин 1 1 - - 260 265

Пжррвксан 1. 1 230-234 102 220- -222

272-274 80

ЦякяодоЬ 1: 2 - - 250- -252

что наблюдается гкпеохромное смещение (3 - 12 нм) с уменьмением интенсивности поглощения в.НФ~спектрах -вольфраматов диоксония, веллякТнна и пирилена по сравнению с ЗФ-Спектрами изучаемых согдкгеяяй . Батохромное смещение максимума на 5 нм наблюдается в первой полосе поглощения у вольфрамата тгтрония и на 6 нм гипсехромное - второго максимума вольфрамата пирроксана. ТО-спектры анабазина гидрохлорида, пиперазика адипината и их продуктов идентичны, незначительно отличаясь интенсивностью поглощения. Светопоглощение вольфрамата натрия находится в коротковолновой области- спектра с незначительной интенсивность! Зез

- 12 -

максимумов поглощения в области 230 - 300 нм.

Идентичность НФ-спектров лекарственных веществ и их вольфра-матов позволяет сделать вывод об одинаковой природе их образования, а изменение положения и вида максимумов полос поглощения вызываются электростатическим взаимодействием ионов.

Исследования по изучению состава и физико-химических свойств продуктов реакции позволили, рассчитать титр вольфрамата натрия по изучаемым веществам и предложить химизм реакций.

Использование фотометрического титрования для количественного

анализа исследуемых лекарственных препаратов.

Фотометрическое титрование проводилось в оптимальных условиях, обеспечивающих высокую чувствительность и резкий изгиб кривой титрования. Для этого .важнейшими условиями, определяющими количественное образование труднорастворимых продуктов взаимодействия органических оснований с вольфраматом натрия в кислой и слабо-кислой среде, являлись скорость перемешивания системы, влияние этанола и природы кислоты, концентрация ионов водорода, лекарственного препарата и реагента. Они оказывали влияние на форму кривой титрования и положение точки эквивалентности.

На основании проведенных исследований были разработаны методики количественного определения исследуемых соединений. Относительная окибка анализа соотавляет ± 0.57 - 1.38% с содержанием лекарственных веществ в пределах концентраций 1.47 -13.76 мг/30 мл (табл.5) при затрате времени на один анализ 6 -15 мин.

Высокая чувствительность, селективность и точность методик фотометрического титрования была подтверждена результатами огределения соединений в лекарственных формах. Отклонения при исследованиях лекарственных препаратов находятся в пределах допустимых норм. На одно количественное определение веществ в таблетках затрачивается около 15 - 20 мин., а в инъекционных растворах около 8-10 мин.

Проведена сравнительная оценка разработанных способов анализа с официальными по затрате лекарственных вощссто, ¡зрсысия ¡¡а один анализ. Так. спектрофотометрическое определение исследуемых соединений по предлагаемым методикам сникает расход лекарственных препаратов в 2.7-16.7 раз, а при фотометрической титровании - в 1.7 - 7.5 раз по сравнению с официальные способов.

Таблица 5.

Результаты статистической обработки данных анализа лекарственных препаратов.

Лекарственный| препарат [

Петрологические характеристики

X, /. | 15 X

I

I £О.35

± й. г ! а . г

й^набазина

Сг:сг!трс^ото"отр::з

гидрохлорид 100 .04 0.5-1 0.77 0 .77 100. .04 + и .77

Гигроннй 100 .40 0.48 1.10 1 .09 100, ,40 ± 1 .10

Лиокгоний 100. .68 0.47 1.06 < А .05 100, ,6В 1 .05

Нелликтнн 99 .98 0.36 0.82 0 .82 99, ,38 + 0 .82

Пнперазмна

аднпинат 100 .52 0,33 0.74 0.74 100. .52 4 0 .74

Пирокекаин 53, .78 0.55 1.24 1, .24 99. 78 1 .24

Пирроксан 99, .8В 0.44 1.00 < .00 99. во ± 1 .00

Ш'.КЛЗДОЛ 39, ,42 0.45 1.01 1, ,02' 99. 42 ( .01

Соте- кпо тпт РОПЗ!

Р^чабазинз

гидрохлорид 98. .94 0.44 0.99 1, ,00 98. 94 + 0 .95

Гигроний 100. .23 0.53 1.33 < _ .33 100. 23 + 1 .33

Диоксоний 99, ,47 0.43 0.97 0, .98 99. 47 0 .37

Иелликтин 99. ,62 0:35 0.81 0. .62 99. С2 + 0 .81

Пипсразина

адипинат 99. .75 0.34 0.77 0. 77 99. 75 + 0. .77

Пирилен 99. 70 0.25 0.57 0. .57 99. 70 + 0. .57

Пирокекаин 101, .11 0.48 1.09 1. 06 101. 1! + 1. .09

Пирроксан 99. .63 0.61 1.3В .1. 30 99 53 + 1. .38

Ш:клодол 99. 02 0.48 1.14 1. 15 99. 02 + 1. .15

Кроме того, разработанные способы определения субстанций -/кень-саит время проведения одного анализа при спектрофотометрии з 4 - 10 раз, а фотометрическом титровании в 2 - 7 раз.

При. количественном определении изучаемых везестэ слектрпфо-тометрическим способом в лекарственных формах уменьваЕТ затраты их в 1.8- 7.5 раза. 'Использование фотометрического титрования позволяет уменьшить количество анализируемой лекарственной формы в 1.5 - 5 раз (кроме анабазина гидрохлорида, пирилена и цик-

додола) и не требует применения стандартных образцов. Определение диоксония з инъекционных растворах согласно разработанным методикам позволяет сократить затраты лекарственной формы в 3.5 - 20 раз, а времени анализа в 3 - 4 раза.

Таким образом, предлагаемые способы спектрофотометрического определения и фотометрического титрования изучаемых лекарственных препаратов просты в выполнении и по сравнении с методиками НТД, поззслзят сократить число операций, уменьшить затраты времени и лекарственных веществ, имеет высокую чувствительность и точность. Они могут быть использованы в работе контрольно-аналитических лабораторий химико-фармацевтических заводоз и производственных объединений "Фармация".

ВЫВОДЫ

1. Изучены электронные спектры поглощения лекарственных препаратов с гидрированными пяти- и азстнчленными азотсодераациии циклами в ионизированной и молекулярной формах. Определены показатели констант ионизации изучаемых соединений,

2. Рассчитаны оптические характеристики и их значения использованы для идентификации анабазина гидрохлорида, гигрония, ди-оксония, аелликтина, пиперазина адипината, пирилена, пироие-каина, пирроксана и циклодола.

3. Разработаны методики спектрофотометрического количественного определения изучаемых соединений методом добавок в субстанции и лекарственных формах. Относительная ошибка анализа составляет + 0.74-1.24 V.. ¡¿етод использован для исследования

' таблеток циклодола на растворение лекарственного вецества.

4. Установлены оптимальные условия и состав продуктов реакции исследуемых лекарственных препаратов с вольфраматом натрия, рассчитана ее чувствительность (1.85-0.24 мг/25 мл).

5. Синтезированы вольфраматы лекарственных веществ, изучзны их УФ-спсктры поглочениь, температура плавления и растворимость в органических растворителях.

5. Рассчитаны константы растворимости продукт-в взаимодействия лекарственных препаратов с реактивом при 20°, 30° и 40 С, определены кинетические (порядок, константы скоростей и энергия активации; и термодинамические (энтропия и энтальпия активации, стандартная свободная знергия активации) параметра изучаемых реакций. 7.Определены условия фотометрического титрования лекарственных

веществ раствором вольфрамата натрия и разработаны методик»' их анализа. Относительная ошибка количественного определения составляет + 0,57-1.38% при затрате времени на один анализ В-15 мин.

8. Проведена сравнительная оценка разработанных способов анализа исследдекых соединений в индивидуальном ееществе и лекарственных формах с официальными. Предлагаемые способы количественного определения позеоляет снизить затрату лекарственных препаратов в 1.5-7.5 раз времени анализа - р 3-4 раза.

9. Даны рекомендации по использовании разработанных методик количественного определения изучаемых лекарственных препаратог методами фотометрического анализа в практике производственных объединений "Фармация", химико-фармацевтических заводов.

По теые диссертации опубликованы следующие работы:

!. Касырова И.А. Применение вольфрамата натрия в количественной определении гигрония // Химические проблемы отраслей народного хозяйства Тюменского региона и пути их реиенкя: Тез. докл. областной конференции. - Темень, 1991. - С. 45.

2. Насырсва И.й. Фотометрическое титрование пирроксана // Обаек веществ в норне патологии: Совещание руководителей отделения биохимических обществ Урала и Западной Сибири.- Темень, 1332.- С. Бб.

3. Насирова И.Й., Сичко Я.И. Сотометрический анализ анабазина гидрохлорида // Поиск биологически активных веществ и проблемы лекарственного обеспечения: Тез. докл. чаучн.конф., посвященной 10-летиз фармацевтического факультета БГНН. -Уфа, 1991,- С. 41.

4. Нзснрова И.О., Степанчеико С.й. Определение растворения цик-лодола в таблетках // Химические проблемы отраслей народного хозяйства Тсменского региона и пути их ргвения: То3> д:кл. областной конференции,- Тюмень, 1391,- С ,90.

5. Сичко А.И., Насырова И.й. Спосоо количественного аналл??. ди-окссния // Контроль качества лекарств: Информационно-методический бюллетень N 2.- Моек а, 1992.- С. 75.

£. Сичко А,И.. Насирова И.Я.. Кобеяева Т.й. Спектрофотометри-ческий анализ таблеток цик.подола /•' Состояние и перспектива развития фармации в Сибири и на Дальнем Востоке: Тез. докл. научно-практической конференции, посвященной 50-летис фарка-

цевтического факультета. Часть 1,- Тоиск. 1331,- С. 182 -184.

7. Сичко А.И., Насырова И.А., Кобелева Т.А. Фотометрическое . титрование пиперазина адипината // Актуальные вопросы фармацевтической науки и практики: Тез. докл. научно-практической конференции, посвященной 25-летип фармацевтического факультета Курского мед. института. Часть II,- Курск,1991.- С. 54.

В. Снчко ft.И., Насырова И.А., Кобелева Т.А. Способ количестве-ного определения пиперазина адипината. / Положительное реве-ние Н 01 ИЗ-91 от 30.01.92. на выдачу A.C. по заявке Н 49008S2/043359 от 09.01.91.

9. Сичко А.И., Насырова И.А., Нгрямова Т.А., Кобелева Т.А. Фотометрический анализ сульфаниламидных соединений и производных пирролидина в таблетках // Фармация и фармакология: Тез. докл. Международной научно-практической конференции,- Пермь, 1993,- С. 55 - 56.

Подписано к печати 3.06,93

Заказ 10. Тираж 100 зкз. Ротапринт.

■«.■тр.»,,» НИЛИКЬС