Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Синтез новых биологически активных веществ на основе 2-тиоурацила

На правах рукописи

□03470Э05

МУРИИТИ АЛЕКС КИГУНДИ

СИНТЕЗ НОВЫХ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ НА ОСНОВЕ 2-ТИОУРАЦИЛА

Специальность 15.00.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Пятигорск - 2009

2 8 Ш 2009

003470905

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Озеров Александр Александрович

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Маршалкин Михаил Федорович кандидат фармацевтических наук, доцент Кодониди Иван Панайотович

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Курский государственный

медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится « 20 » №№ 2009 г. в 900 часов на заседании диссертационного совета Д.208.069.01 при ГОУ ВПО «Пятигорская государственная фармацевтическая академия Росздрава» (357532, Пятигорск, пр. Калинина, 11).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Пятигорская государственная фармацевтическая академия Росздрава» (357532, Пятигорск, пр. Калинина, 11).

Автореферат разослан «2Р » /М А& 2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 208.069.01, доктор фармацевтических наук, профессор

Е.В.Компанцева

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Несмотря на значительное количество лекарственных средств, применяемых для лечения психических заболеваний, продолжается интенсивный поиск новых соединений, обладающих антидепрессантной, анксиолитической, ноотропной активностью, которые бы имели минимум побочных эффектов и оптимальные фармакокинетические характеристики. Наиболее востребованными отечественной медициной являются лекарственные препараты, эффективно восстанавливающие нарушенные мнестические и мыслительные функции, снижающие психоневрологические дефициты и повышающие резистентность организма к стрессу и экстремальным воздействиям. Ранее проведенные исследования на кафедре фармацевтической и токсикологической химии и в НИИ фармакологии Волгоградского государственного медицинского университета показали, что пиримидиновые производные являются одними из наиболее перспективных соединений для коррекции нервно-психических расстройств. Кроме того, в ряду соединений, содержащих пиримидиновый цикл, найдены вещества, обладающие противомикробным, противогрибковым и противоопухолевым действием. Исследование биологических свойств некоторых производных пиримидина выявило у них иммуномодулирующие,

мембраностабилизирующие и кардиотропные свойства. Особый интерес вызывает тот факт, что пиримидиновые рецепторы головного мозга имеют большое сродство ко всем группам психоактивных веществ. Исходя их этого, мы считаем, что поиск новых соединений, обладающих психотропной активностью, следует проводить в ряду производных пиримидина. Для решения этой задачи необходима разработка новых методов синтеза соединений пиримидинового ряда, исходя из доступных исходных веществ. На наш взгляд, такими веществами являются производные урацила, обладающие достаточной реакционной способностью. Поэтому разработка методов синтеза

новых производных урацила и исследование их психотропной активности является актуальной проблемой для фармацевтической науки и практики.

Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования является направленный синтез новых производных урацила, содержащих конденсированные с пиримидиновым ядром частично гидрированные тиазоловые, тиазиновые и тиазепиновые циклы, которые являются фармакофорами с психотропной активностью. Достижение указанной выше цели потребовало решение следующих задач:

1. Разработать эффективные методы алкилирования производных 6-метил-2-тиоурацила и его аналогов терминальными дигалогенопроизводными, подтвердить механизм процесса алкилирования спектральными и квантово-химическими методами.

2. Осуществить реакции функционализации полученных циклических производных 2-тиоурацила за счет введения фрагментов вторичных гетероциклических аминов в положение С5 пиримидиновой системы.

3. Провести комплексное исследование физико-химических и спектральных свойств новых соединений.

4. Изучить психофармакологические свойства новых соединений in vivo.

5. По результатам психофармакологического скрининга новых циклических производных урацила выявить наиболее перспективные соединения для углубленных доклинических исследований.

Научная новизна.

1. Изучены закономерности взаимодействия производных 2-тиоурацила с терминальными дигалогенопроизводными углеводородов и показана возможность синтеза новых частично гидрированных тиазолопиримидинов, пиримидотиазинов и пиримидотиазепинов. Разработаны методы получения конденсированных производных 2-тиоурацила, содержащих фрагменты вторичных гетероциклических аминов - пиперидина, морфолина и пиперазина в положении С5 пиримидиновой системы.

2. Проведенный психофармакологический скрининг позволил установить зависимость психотропного действия от структуры полученных соединений. Обнаружено, что наиболее высокой психотропной активностью обладают производные тиазолопиримидина, имеющие заместители амшшой природы в положениях 5 или 6 пиримидинового цикла, проявляющие антидепрессантную активность.

3. Проведенные исследования показали, что разработанные методы получения производных пиримидина, конденсированных с другими серусодержащими гетероциклами, и выявленные закономерности связи их структуры с фармакологической активностью позволяют получать соединения, обладающие новыми фармакологическими свойствами, в том числе психотропным действием.

Научно-практическая значимость работы. Осуществлен синтез 20 новых циклических производных 2-тиоурацила, в том числе содержащих N-пиперидиновые, N-морфолиновые и N-пиперазиновые заместители, обладающих психофармакологической активностью. В результате психотропного скрининга in vivo синтезированных веществ выявлены соединения: 6-(М-пиперидино)-7-метил-2,3-дигидро-5Н-[1,3]тиазоло-[3,2-а]пиримидин-5-он Q5) и 6-(№морфолино)-7-метил-2,3-дигидро-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он Q6), антидепрессантная активность которых сопоставима с имипрамином. Показано, что на основе синтезированных веществ целесообразен поиск новых производных 2-тиоурацила с выраженными психотропным свойствами.

Внедрение результатов исследования. Выявленные соотношения, связывающие химическое строение циклических производных 5-(N-пиперидино)-, 5-(М-морфолино)- и 5-(М-пиперазино)-2-тиоурацила с их психофармакологическими характеристиками, используются в лаборатории психофармакологии НИИ фармакологии ВолГМУ и в лаборатории фармацевтической химии Волгоградского научного центра РАМН при

целенаправленном конструировании новых гетероциклических соединений с заданным типом фармакологической активности.

Апробация полученных результатов. Основные фрагменты диссертационной работы докладывались и обсуждались на ежегодных научных сессиях Волгоградского государственного медицинского университета в 2004 -2008 г.г., заочной электронной конференции Российской академии естествознания «Химическое производство, продукты нефтехимии» (15-20 мая 2008 г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 статей и тезисы 1 научного доклада.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Тема диссертации является составной частью плана научно-исследовательской работы НИИ фармакологии и кафедры фармацевтической и токсикологической химии Волгоградского государственного медицинского университета и утверждена на заседании Ученого совета ВолГМУ (протокол № 4 от 20 декабря 2006 года, номер государственной регистрации 01.2.007 06757)

Положения, выносимые на защиту. На защиту выдвигаются следующие положения и результаты исследований:

1. Алкилирование 6-метил-2-тиоурацила и его аналогов 1,2-дибромэтаном, 1,3-дибромпропаном и 1,4-дибромбутаном в среде безводного диметилформамида в присутствии карбоната калия при температуре 80 -100 °С селективно протекает в положение М3 и по экзоциклическому атому серы, что приводит к формированию конденсированных с пиримидиновым ядром частично гидрированных тиазоловых, тиазиновых и тиазепиновых циклов.

2. Реакция тиазолопиримидинов, пиримидотиазинов и пиримидотиазепинов с бромом в водно-уксуснокислой среде протекает как замещение, не затрагивает атом серы, и приводит к получению циклических производных 2-тиоурацила с атомом брома в положении С5 пиримидиного цикла.

3. Бромиды тиазолопиримидинов, пиримидотиазинов и пиримидотиазепинов при повышенной температуре вступают в реакцию со вторичными гетероциклическими аминами - пирролидином, пиперидином, морфолином, пиперазином и его производными, давая продукты нуклеофильного замещения брома на соответствующий гетероциклический фрагмент без расщепления серусодержащего цикла.

4. Наиболее выраженными психофармакологическими свойствами в опытах на крысах при однократном виутрибрюшинном введении в дозах 10 и 50 мг/кг обладают циклические производные 2-тиоурацила, имеющие заместители аминной природы в положениях 5 или 6 пиримидиновой системы. Спектр психофармакологической активности циклических производных 2-тиоурацила в наибольшей степени зависит от размеров серусодержащего цикла и природы азотсодержащих заместителей.

5. 6-(Ы-Пиперидино)-7-метил-2,3-дигидро-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пирими-дин-5-он и 6-(^-морфолино)-7-метил-2,3-дигидро-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]-пиримидин-5-он обладают выраженной антидепрессантной активностью и представляют интерес для дальнейших углубленных доклинических исследований.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, 5 глав, выводов и списка использованной литературы. Работа изложена на 103 страницах машинописного текста, содержит 5 таблиц, 5 рисунков, 143 литературные ссылки, в том числе 67 на русском языке. В главе 1 проанализированы литературные данные по методам синтеза и биологической активности замещенных производных урацила, в последующих 3 главах обсуждены собственные экспериментальные данные автора, касающиеся методов синтеза соединений, их физико-химических свойств, спектральных характеристик и психотропной активности. Глава 5 содержит подробное описание методик синтеза полученных веществ.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Синтез новых циклических производных 2-тиоурацила

В соответствии с задачами и целями диссертационного исследования была разработана общая стратегия синтеза новых циклических производных 2-тиоурацила, включающая следующие основные стадии:

• конденсация тиомочевины с различными р-дифункциональными соединениями (ацетоуксусным, бензоилуксусным и циануксусным эфиром) для получения 6-замещенных производных 2-тиоурацила;

• алкилирование 6-замещенных производных 2-тиоурацила терминальными дигалогенопроизводными (1,2-дибромэтаном, 1,3-дибромпропаном и 1,4-дибромбутаном) для получения циклических производных 2-тиоурацила (тиазолопиримидинов, пиримидотиазинов и пиримидотиазепинов);

• электрофильное бромирование циклических производных 2-тиоурацила в положение С5 пиримидиновой системы;

• нуклеофильное замещение атома брома в циклических производных 2-тиоурацила при взаимодействии с разнообразными вторичными гетероциклическими аминами (пирролидином, пиперидином, морфолином, пиперазином, 1Ч-метилпиперазином и Ы-фенилпиперазином).

Исходные 6-замещенные 2-тиоурацилы были получены путем циклизации ацетоуксусного, циануксусного или бензоилуксусного эфира с тиомочевиной в среде кипящего метанола или его смеси с изопропиловым спиртом в присутствии метилата натрия.

При изучении процесса 8,№циклоалкилирования в качестве модельной реакции было использовано взаимодействие доступного 6-метил-2-тиоурацила с 1,2-дибромэтаном. Реакцию проводили при температуре 85-90 °С в среде безводного диметилформамида в присутствии избытка карбоната калия, то есть

в обычных услових, использующихся для Б-алкилирования тиопиримидинов. Так как атом серы в исходной структуре обладает самой высокой пуклеофильностью, то первичным продуктом алкилирования является 2-бромэтилтио-4-пиримидинон (Схема 1). Это соединение в условиях реакции может либо циклизоваться с участием атомов азота К1 или Ы3, давая изомерные тиазолопиримидины (А) и (В), либо взаимодействовать с другой молекулой тиоурацила, приводя к бициклическому производному (С). Наконец, возможная циклизация с образованием соли тиирана (Э), которая при выделении должна легко гидролизоваться, давая продукт десульфуризации - 6-метилурацил (Е).

(О) (Е)

Схема 1 - Алкилирование 6-метил-2-тиоурацила 1,2-дибромэтаном.

Обнаружено, что в указанных условиях образуется только один продукт с выходом после перекристаллизации более 80%. В спектре ПМР этого соединения отсутствует сигнал протона амидной группы, а метиленовые

протоны проявляются в виде двух различных триплетов, что доказывает образование только соединений (А) или (В), но не (С) или (Е).

Для выяснения истинного направления циклизации (М1 или Ы3) был осуществлен квантовохимический расчет аниона 2-бромэтилтио-4-пиримидинона, бразующегося в щелочной среде из первичного продукта алкилирования методом АЪ 1пШо (Рисунок 1).

- 0,467

° -0,186 -0,159 -0,303 +0,139

Рисунок 1 - Распределение электронной плотности в анионе 2-бромэтил-тио-4-пиримидинона.

Анализ электронной структуры этого аниона свидетельствует о том, что электронная плотность на атоме азота Ы3 значительно выше, чем на К1, что и определяет направление циклизации. В пользу этого направления также свидетельствуют данные спектроскопии ПМР: величина химического сдвига протона в положении С5 продукта реакции равна 5,95 м.д. Согласно расчетам, для продукта (А) этот сигнал должен проявляться при 5,91 м.д., а для продукта (В) существенно меньше - при 5,74 м.д. Таким образом, взаимодействие 6-метил-2-тиоурацила с эквимолярным количеством 1,2-дибромэтана согласно Схеме 1 протекает исключительно в направлении (А).

Успешный синтез с высоким выходом нового циклического пятичленного производного 6-метил-2-тиоурацила на .основе 1,2-дибромэтана позволил включить в реакцию циклизации другие терминальные дибромалканы, отличающиеся большей длиной углеродной цепи, разделяющей атомы галогена

и получить конденсированные производные пиримидина с шести- и семичленными циклами, а также пятичлеиные производные, содержащие дополнительные заместители в положениях С5 и С6 исходного пиримидинового фрагмента (Схема 2).

О

где Я1 -Н; Я2 = СН3, Ш2, СбН5; п = 2-4

Схема 2 - Синтез новых циклических производных 2-тиоурацила:

(A) - 2,3-дигидро-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-оны;

(B) - 3,4-дигидро-2Н,6Н-[2,1-Ь]пиримидо[1,3]тиазин-6-оны;

(C) - 6,7,8,9-тетрагидро-4Н-[2,1-Ь]пиримидо[1,3]тиазепин-4-оны

Таким образом, нами были синтезированы новые тиазолопиримидины (А), пиримидотиазины (В) и пиримидотиазепины (С). Необходимо отметить, что в указанных выше условиях синтеза образование пяти- и шестичленных циклов идет легко и с высоким выходом (70-80%), однако в случае семичленного цикла выход целевого продукта значительно снижается и не превышает 30%. В этом случае среди продуктов реакции преобладают смолистые вещества, что косвенно свидетельствует о том, что реакция алкилирования протекает не только как циклизация, но и как ди- и олигомеризация исходного тиуорацила, то есть реализуется направление,

аналогичное продукту (С) в Схеме 1. Образующийся целевой продукт - 2-метил-6,7,8,9-тетрагадро-4Н-[2,1-Ь]пиримидо[1,3]тиазепин-4-он отличается самой низкой растворимостью в воде по сравнению с пяти- и шестичленными аналогами, и значительно хуже них кристаллизуется из 2-пропанола, что затрудняет его выделение и очистку.

Синтезированные циклические производные 2-тиоурацила представляют собой светло-желтые кристаллические вещества с четкой температурой плавления, трудно растворимые в воде и, в отличие от исходных 2-тиоурацилов, легко растворимые в спирте, хлороформе, диметилформамиде и диметилсульф оксиде.

Известно, что нециклические продукты Б-алкилирования 2-тиоурацила легко взаимодействуют с пиперидином, морфолином и подобными соединениями при кипячении в среде их избытка в интервале температур 100120 °С, давая за несколько часов изоцитозины с высоким выходом. Нами обнаружено, что даже при увеличении времени кипячения до 40 часов тиазолопиримидин (1) и пиримидотиазин (2) не взаимодействуют с пиперидином и морфолином. Повышение температуры реакции до 200 °С (длительное нагревание в стальном герметичном сосуде или использование высококипящих аминов и растворителей - бензиламина, этиленгликоля, этоксиэтанола) также не приводит к расщеплению серусодержащего цикла. По всей вероятности, протеканию реакции аминирования препятствуют стерические факторы и высокая термодинамическая стабильность исходных бициклических структур, так как заряды на атомах серы в циклических и нециклических продуктах алкилирования, по данным квантовохимических расчетов, практически одинаковые. Таким образом, экспериментально была доказана возможность сохранения базовой бициклической структуры при введении фрагментов аминов в другие положения пиримидинового цикла, например, С4 или С5, что позволяет получать перспективные с точки зрения прогнозируемых фармакологических свойств новые соединения.

Синтез таких аминопроизводных был осуществлен в два этапа. Сначала полученные тиазолопиримидины, пиримидотиазины и пиримидотиазепины были превращены в соответсвующие производные 5-бромурацила путем прямого бромирования эквимолярным количеством брома в среде 50% водной уксусной кислоты при температуре 40-50 °С. Реакция бромирования протекает быстро, и бромпроизводные, содержащие тиазолидиновый и тетрагидротиазиновый циклы, выпадают в осадок при охлаждении реакционной массы. Введение галогена в циклические производные тиоурацила значительно (в ряде случаев на 100-140 °С) увеличивает температуру плавления веществ и понижает их растворимость в воде. В спектрах ПМР этих веществ отсутствуют сигналы протонов в положении С5 пиримидинового цикла, при этом величины химического сдвига метиленовых групп при атоме серы изменяются очень незначительно, что свидетельствует о том, что взаимодействие циклических производных 2-тиоурацила с бромом в водно-уксуснокислой среде протекает именно как замещение, но не как 8-окисление до сульфоксида или сульфона, что характерно для других серусодержащих гетероциклов неароматического характера, например, фенотиазинов (Схема 3).

Схема 3 - Синтез бром- и аминозамещенных циклических производных 2-тиоурацила.

О

где Б!2 = СНз,М12, С6Н;; п = 2-4

Было обнаружено, что атом брома в 6-бром-7-метил-2,3-дигидро-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-оне (8) способен замещаться в реакции с морфолином при температуре, соответствующей температуре кипения последнего (126-129 °С). Исходный бромид оказался легко растворимым при нагревании в морфолине, что позволило избежать дополнительного использования растворителя. Как и в случае аминирования незамещенного 5-бромурацила, реакция практически завершается за 8 ч и приводит к целевому продукту с высоким выходом. Целевой продукт - 6-(М-морфолино)-7-метил-2,3-дигидро-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он (16) был выделен в виде светло-желтого кристаллического вещества с выходом 87% после отгонки избытка морфолина в вакууме и перекристаллизации из этилацетата.

Успешный синтез с высоким выходом соединения (16) позволил включить в реакцию аминирования другие производные 2-тиоурацила, в частности, бромзамещенные пиримидотиазины, пиримидотиазепины, а также другие пиримидотиазолы, содержащие дополнительные заместители (СбН5, МН2) в положении С6 исходного пиримидинового цикла.

Полученные соединения представляют собой белые или светло-желтые кристаллические вещества, растворимые или умеренно растворимые в воде, обладающие возможностью образования легко растворимых в воде солей с минеральными кислотами. Свойства полученных веществ представлены в Таблице 1.

Чистота и индивидуальность синтезированных соединений подтверждены методом ТСХ, химическое строение доказано методом ЯМР 'Н-спектроскопии.

Таблица 1 - Физико-химические свойства синтезированных соединений

"¿О

К N Э

Соединение Я1 и2 п Выход, % Т. пл., °С Яг

1 н СН3 2 82 126-129 0,52 (А)

2 н СНз 3 72 122-124 0,51 (А)

3 н СНз 4 27 67-69 0,58 (В)

4 н С6н5 2 79 160-164 0,52 (А)

5 н С6н5 3 81 174-177 0,58 (А)

6 н ш2 2 55 214-217 0,68 (С)

7 н ин2 3 69 255-257 0,72 (С)

8 Вг СНз 2 83 208-211 0,60 (В)

9 Вг СНз 3 74 229-230 0,66 (В)

10 Вг СНз 4 68 206-207 0,44 (А)

11 Вг С6н5 2 81 194-195 0,71 (В)

12 Вг ш2 2 72 211-213 0,58 (А)

13 Вг ын2 3 91 188-190 0,68 (А)

14 ЩСН2СН2)2 СНз 2 83 182-184 0,38 (В)

И Ы(СН2СН2)2СН2 СН3 2 72 157-160 0,63 (В)

16 1чГ(СН2СН2)20 СНз 2 87 163-166 0,62 (В)

12 к(сн2сн2)2ш СНз 2 52 136-138 0,66 (В)

Ш м(сн2сн2)2ж:нз СНз 2 51 164-166 0,64 (В)

19 Н(СН2СН2)2МС6Н5 СНз 2 59 180-181 0,46 (А)

20 ЩСН2СН2)2 СНз 3 47 143-146 0,56 (А)

21 ЩСН2СН2)2 СНз 4 40 126-140 0,37 (А)

22 Н(СН2СН2)2СН2 С6Н5 2 59 173-175 0,67 (В)

23 ЩСН2СН2)20 СбН5 2 62 174-177 0,34 (С)

(А) этилацетат; (В) хлороформ - гексан (10 : 1); (С) хлороформ - метанол (10: 1)

Изучение психотропной активности новых циклических производных 2-тиоурацила

Исследование психотропных свойств синтезированных соединений осуществлялось с использованием традиционных моделей фармакологического скрининга ш vivo - теста «открытое поле» (психостимулирующая активность), приподнятого «плюс»-лабиринта (анксиолитическое действие), теста форсированного плавания (антидепрессантные свойства). Опыты были выполнены на белых беспородных крысах обоего пола массой 180-250 г. Исследуемые вещества в физиологическом растворе (опытным группам) или физиологический раствор (контрольным группам) вводили внутрибрюшинно за 1 ч до начала тестирования в дозах 10 и 50 мг/кг.

Среди исходных циклических производных 2-тиоурацила (соединения 17) не было обнаружено веществ с психотропными свойствами. Исключение составляет соединение 6 - 7-амино-2,3-дигидро-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]-пиримидин-5-он, которое и в дозе 10, и в дозе 50 мг/кг проявляет отчетливую (но статистически не значимую) тенденцию к сокращению длительности иммобилизации в тесте Порсольта и достоверно увеличивает количество прыжков. Последующее введение брома в это соединение (12) усиливает его антидепрессантную активность, которая становится достоверной в обеих изученных дозах. Остальные промежуточные бромиды (8-11 и 13) либо вообще не проявили активности в использованных тестах, либо оказывали разнонаправленное и слабо выраженное действие только в одной из использованных доз.

Наиболее выраженные психотропные свойства продемонстрировали аминозамещенные циклических производных 2-тиоурацила (14-23). Обнаружено, что направленность их действия определяется природой аминосодержащего заместителя и размерами серусодержащего цикла, конденсированного с пиримидиновым ядром. Так, наиболее высокую активность продемонстрировали производные тиазолопиримидина

(пятичленный серусодержащий цикл), тогда как пиримидотиазины и пиримидотиазепины (соответственно шести- и семичленные циклы) бьши малоактивны. Введение любого из использованных пиперазиновых фрагментов в структуру тиазолопиримидина (соединения 17-19) приводит к появлению выраженных психоугнетающих свойств, что проявляется в значительном снижении двигательной и ориентировочно-исследовательской активности животных в «открытом поле», уменьшении количества выходов в открытые рукава, увеличении продолжительности пребывания в них в приподнятом «плюс»-лабиринте, а также в увеличении длительности иммобилизации в плавательном тесте Порсольта. Замена пиперазинового цикла на пиперидиновый (соединение 15) или морфолиновый (соединение 16) в структуре производного тиазолопиримидина придает ему отчетливые антидепрессантные свойства. Указанные соединения в обеих дозах статистически значимо сокращали длительность иммобилизации в тесте Порсольта и при этом не оказывали влияния на поведение животных в «открытом поле», что свидетельствует о наличии у них специфической антидепрессантной, а не общей психостимулирующей активности. Среди всех синтезированных соединений 6-(1\т-пиперидиио)-7-метил-2,3 -дигидро-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он (15) и 6-(М-морфолино)-7-метил-2,3-дигидро-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он (16) обладают выраженной антидепрессантной активностью и представляют интерес для дальнейшего углубленного доклинического исследования.

Вычислительный прогноз фармакологических свойств б-(№шшериди11о)- и 6-(1Ч-морфолино)-7-метил-2,3-дигидро-5Н-[13]тиазоло[3,2-а] пиримидин-5-онов

Химическая структура выявленных соединений-лидеров характеризуется наличием значительного количества потенциальных фармакофоров -различных кислород-, азот- и серусодержащих функциональных групп, которые

способны обеспечивать эффективное взаимодействие с различными ферментами и рецепторами. Для более полной оценки вероятного спектра действия соединений-лидеров (15) и (16) был осуществлен вычислительный прогноз их биологической активности с использованием экспертной системы PASS версии 1.511 (Таблица 2).

Таблица 2 - Прогноз биологической активности соединений (15) и (16)

Вид активности Соединение (15) Соединение (16)

Ра Pi Ра Pi

Антипаразитарная (шистосомы) 0,685 0,008 0,626 0,010

Антиоксидантная 0,638 0,013 0,527 0,017

Средство для лечение ринита 0,636 0,013 0,544 0,028

Противоязвенная 0,569 0,015 0,574 0,015

Стимулятор выброса ацетилхолина 0,554 0,023 0,435 0,150

Антипаразитарная (нематоды) 0,535 0,015 0,492 0,023

Иммунодепрессантная 0,555 0,061 0,404 0,163

Противоастматическая 0,550 0,061 0,527 0,058

Противовирусная (грипп) 0,515 0,028 0,556 0,018

Психотропная 0,503 0,052 0,471 0,061

Сосудорасширяющая 0,494 0,055 0,493 0,056

Лечение когнитивных расстройств 0,467 0,042 0,395 0,072

Антисекреторная (желудок) 0,403 0,014 0,435 0,011

Цикло-ГМФ ингибитор 0,351 0,064 0,523 0,021

Агонист ГАМК-А рецепторов 0,346 0,060 0,438 0,026

Анестезирующая общая 0,352 0,070 0,486 0,011

В Таблице 2 представлены те виды активности (из 78 выявленных), для которых разность вероятности наличия активности (Ра) и вероятности отсутствия активности (К) хотя бы для одного из соединений (15) или (16)

больше 0,4. Результаты прогноза подтверждаются экспериментальными данными психотропного скрининга. Высокая вероятность наличия антипаразитарных и противоязвенных свойств у соединений-лидеров делает целесообразным экспериментальное изучение этих видов активности у всего полученного ряда соединений.

Общие выводы

1. Алкилирование 6-метил-2-тиоурацила и его аналогов 1,2-дибромэтаном, 1,3-дибромпропаном и 1,4-дибромбутаном селективно протекает в положение М3, по экзоциклическому атому серы и приводит к формированию конденсированных с пиримидиновым ядром частично гидрированных тиазоловых, тиазиновых и тиазепиновых циклов.

2. Реакция циклических производных 2-тиоурацила с бромом в водно-уксуснокислой среде протекает как элсктрофильное замещение в положение С5 пиримидинового цикла, не затрагивает атом серы и приводит к образованию бромзамещённых циклических производных 2-тиоурацила.

3. Взаимодействие бромировапных циклических производных 2-тиоурацила со вторичными гетероциклическими аминами - пирролидином, пиперидином, морфолином и различными пиперазинами в интервале температур 90-140 °С дает продукты замещения атома брома на соответствующий амин и не сопровождается расщеплением серусодержащего цикла.

4. Однократное внутрибрюшинное введение новых циклических производных 2-тиоурацила в дозах 10 и 50 мг/кг белым крысам вызывает, в зависимости от химического строения веществ, разнонаправленные психотропные эффекты - психостимулирующий, психоугнетающий, про-и антидепрессивный, анксиолитический. Спектр психофармакологической активности в наибольшей степени определяется размерами

серусодержащего цикла и природой азотсодержащего заместителя в положении С5 пиримидинового ядра.

5. Новые соединения - 6-(Ы-пиперидино)-7-метил-2,3-дигидро-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он и 6-(№морфолино)-7-метил-2,3-дигидро-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он обладают выраженной антидепрессантной активностью и представляют интерес для дальнейших углубленных доклинических исследований.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Алкилирование 6-метил-2-тиоурацила со-дибромалканами // Бюлл. Волгоградского научного центра РАМН. - 2007. - Вып. 1. - С. 5-7 (Соавт. Новиков М.С., Озеров A.A.).

2. Синтез новых циклических производных 2-тиоурацила - потенциальных психотропных лекарственных веществ // Совр. пробл. науки и образов. -2008. - Вып. 6 (Приложение «Химические науки»), - С. 4 (Соавт. Озеров А.А;).

3. Психофармакологические свойства новых циклических производных 2-тиоурацила // Совр. пробл. науки и образов. - 2008. - Вып. 6 (Приложение «Фармацевтические науки»). - С. 4 (Соавт. Озеров A.A., Ковалев Д.Г.).

4. Синтез и психофармакологические свойства новых циклических производных 2-тиоурацила // Бюлл. Волгоградского научного центра РАМН. - 2008. - Вып. 2. - С. 26-28 (Соавт. Озеров A.A., Новиков М.С., Ковалев Д.Г., Дьякова Е.В.).

5. 8,Ы-Циклоалкилирование производных 2-тиоурацила // Вестник Волгоградского гос. мед. у-та. - 2008. - Т. 26. - Вып. 2. - С. 13-15 (Соавт. Озеров A.A., Новиков М.С.).

6. О взаимодействии 6-метил-2-тиоурацила с 1,2-дибромэтаном // Успехи совр. естествознания. - 2008. - Вып. 7. - С. 76.

МУРИИТИ АЛЕКС КИГУНДИ

СИНТЕЗ НОВЫХ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ НА ОСНОВЕ 2-ТИОУРАЦИЛА

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Подписано в печать 18.05.2009 г. Формат 60x84/16 Печать офсетная. Бум. офс. Уч.изд.л. 1,5. Тираж 100 экз. Заказ № 285

Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии издательства «Перемена» 400131, г. Волгоград, пр. им В. И. Ленина, 27