Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Синтез новых биологических активных веществ на основе 2-тиоурацила
- Ученая степень
- кандидата фармацевтических наук
- ВАК РФ
- 15.00.02
Оглавление диссертации Муриити, Алекс Кигунду :: 2009 :: Пятигорск
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. ПЕРСПЕКТИВЫ СОЗДАНИЯ НОВЫХ СРЕДСТВ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ ДЕПРЕССИВНЫХ СОСТОЯНИЙ НА ОСНОВЕ СОЕДИНЕНИЙ ПИРИМИДИНОВОГО РЯДА (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР).
1.1. Современная классификация препаратов для лечения депрессии.
1.2. Механизм действия антидепрессантов.
1.3. Перспективы создания новых психотропных лекарственных средств на основе производных пиримидина.
1.4. Методы синтеза аминопроизводных пиримидина.
1.5. Выводы по литературному обзору.
ГЛАВА 2. СИНТЕЗ НОВЫХ ЦИКЛИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ
2-ТИОУРАЦИЛА.
2.1. Получение 6-замещенных производных-2-тиоурацила.
2.2. Алкилирование 6-замещенных производных-2-тиоурацила со-дибромалканами.
2.3. Аминирование циклических производных 2-тиоурацила.
ГЛАВА 3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.
3.1. Реактивы и инструментальные методы исследования.
3.2. Методы изучения психотропной активности циклических производных 2-тиоурацила.
ГЛАВА 4. СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ ПСИХОТРОПНОЙ АКТИВНОСТИ ЦИКЛИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ 2-ТИОУРАЦИЛА.
4.1. Определение спектра психотропной активности циклических производных 2-тиоурацила.
4.2. Изучение нейротропного спектра действия 6-(]Ч-морфолино)-7-метил-2,3-ДИгидро-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она.
4.3. Вычислительный прогноз фармакологических свойств 6-(1Ч-пиперидино)- и 6-(Ы-морфолино)-7-метил-2,3-дигидро-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-онов.
4.4. Выводы по главе 4.
ГЛАВА 5. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ХИМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ.
ВЫВОДЫ.
Введение диссертации по теме "Фармацевтическая химия и фармакогнозия", Муриити, Алекс Кигунду, автореферат
Актуальность темы.
Несмотря на значительное . количество лекарственных средств, применяемых для лечения психических заболеваний, продолжается интенсивный поиск новых соединений, обладающих антидепрессантной, анксиолитической, ноотропной активностью, которые бы имели минимум побочных эффектов и оптимальные фармакокинетические характеристики. Наиболее востребованными отечественной медициной являются препараты, эффективно восстанавливающие нарушенные мнестические и мыслительные функции, снижающие психоневрологические дефициты и повышающие резистентность организма к стрессу и экстремальным воздействиям. Несмотря на то, что к настоящему времени создан целый ряд антидепрессантных препаратов, проблема фармакотерапии депрессий далека от своего разрешения I
1]. Известно, что назначение большинства антидепрессантов при курсовой терапии (6-8 недель) в адекватных терапевтических дозах приводит к" терапевтическому эффекту лишь у 65-75 % больных [2]. При этом отсутствие клинического эффекта у оставшихся больных связано со значительными" нарушениями когнитивной и социально-ориентированной деятельности. Кроме того, применяемые антидепрессантные препараты имеют целый ряд недостатков: длительный латентный период действия, недостаточную широту и стойкость терапевтического эффекта, высокую вероятность развития побочных явлений, риск токсических реакций при передозировке [3-5]. Все это определяет необходимость дальнейшего поиска эффективных антидепрессантов.
Соединения, содержащие пиримидиновый цикл, известны как мощные противоопухолевые, антибактериальные и противогрибковые агенты [6,7], а также как препараты, активные в отношении вируса иммунодефицита человека и других вирусов [8-11]. Однако значительное количество производных пиримидинового ряда оказывают также выраженное иммуномодулирующее, мембраностабилизирующее, кардиотропное и противовоспалительное действие [12], а также высокую психотропную активность. Из литературных данных известно, что производные пиримидиновых оснований проявляют выраженную антидепрессантную активность [13], описаны и другие эффекты пиримидинов -анксиолитический [14] и ноотропный [15]. Было обнаружено, что пиримидиновые рецепторы головного мозга имеют сродство практически ко всем группам психоактивных веществ. Результаты проведенных ранее исследований нейрофармакологических свойств производных пиримидина позволяют рассматривать их в качестве лигандов к интрацентральным рецепторам психотропных агентов [16], что делает перспективным и актуальным поиск новых психотропных лекарственных средств на их основе. В этой связи на кафедре фармацевтической и токсикологической химии и в НИИ фармакологии Волгоградского государственного медицинского университета' впервые был осуществлен синтез и проведено изучение психотропной активности новых конденсированных аминопроизводных пиримидинового ряда с целью выявления соединений, наиболее перспективных для коррекции нервно-психических расстройств.
Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования является направленный синтез новых производных урацила, содержащих конденсированные с пиримидиновым ядром частично гидрированные тиазоловые, тиазиновые и тиазепиновые циклы, которые являются фармакофорами с психотропной активностью. Достижение указанной выше цели потребовало решение следующих задач:
1. Разработать эффективные методы алкилирования производных 6-метил-2-тиоурацила и его аналогов терминальными дигалогенопроизводными, подтвердить механизм процесса алкилирования спектральными и квантово-химическими методами.
2. Осуществить реакции функционализации полученных циклических производных 2-тиоурацила за счет введения фрагментов вторичных гетероциклических аминов в положение С5 пиримидиновой системы.
3. Провести комплексное исследование физико-химических и спектральных свойств новых соединений.
4. Изучить психофармакологические свойства новых соединений in vivo.
5. По результатам психофармакологического скрининга новых циклических производных урацила выявить наиболее перспективные соединения для углубленных доклинических исследований.
Научная новизна.
1. Изучены закономерности взаимодействия производных 2-тиоурацила с терминальными дигалогенопроизводными углеводородов и показана возможность синтеза новых частично гидрированных тиазолопиримиди-нов, пиримидотиазинов и пиримидотиазепинов. Разработаны методы получения конденсированных производных 2-тиоурацила, содержащих фрагменты вторичных гетероциклических аминов - пиперидина, морфолина и пиперазина в положении С5 пиримидиновой системы.
2. Проведенный психофармакологический скрининг позволил установить зависимость психотропного действия от структуры полученных соединений. Обнаружено, что наиболее высокой психотропной активностью обладают производные тиазолопиримидина, имеющие заместители аминной природы в положениях 5 или 6 пиримидинового цикла, проявляющие антидепрессантную активность.
3. Проведенные исследования показали, что разработанные методы получения производных пиримидина, конденсированных с другими серусодержащими гетероциклами, и выявленные закономерности связи их структуры с фармакологической активностью позволяют получать соединения, обладающие новыми фармакологическими свойствами, в том числе психотропным действием.
Научно-практическая значимость работы. Осуществлен синтез 20 новых циклических производных 2-тиоурацила, в том числе содержащих N-пиперидиновые, N-морфолиновые и N-пиперазиновые заместители, обладающих психофармакологической активностью. В результате психотропного скрининга in vivo синтезированных веществ выявлены соединения: 6-(N-nnne-ридино)-7-метил-2,3-дигидро-5Н-[1,3]тиазоло-[3,2-а]пиримидин-5-он (15) и 6-(М-морфолино)-7-метил-2,3-дигидро-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он (16), антидепрессантная активность которых сопоставима с имипрамином. Показано, что на основе синтезированных веществ целесообразен поиск новых производных 2-тиоурацила с выраженными психотропным свойствами.
Внедрение результатов исследования.
Выявленные соотношения, связывающие химическое строение циклических производных 5-(1М-пиперидино)-, 5-(К-морфолино)- и 5-(N-пиперазино)-2-тиоурацила с их психофармакологическими характеристиками, используются в лаборатории психофармакологии НИИ фармакологии ВолГМУ и в лаборатории фармацевтической химии Волгоградского научного центра РАМН при целенаправленном конструировании новых гетероциклических соединений с заданным типом фармакологической активности.
Апробация полученных результатов.
Основные фрагменты диссертационной работы докладывались и обсуждались на ежегодных научных сессиях Волгоградского государственного медицинского университета в 2004-2008 г.г., заочной электронной конференции Российской академии естествознания «Химическое производство, продукты нефтехимии» (15-20 мая 2008 г.).
Публикации.
По материалам диссертации опубликовано 5 статей и тезисы 1 научного доклада.
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук.
Тема диссертации является составной частью плана научно-исследовательской работы НИИ фармакологии и кафедры фармацевтической и токсикологической химии Волгоградского государственного медицинского университета и утверждена на заседании Ученого совета ВолГМУ (протокол № 4 от 20 декабря 2006 года, номер государственной регистрации 01.2.00706757). Положения, выносимые на защиту.
На защиту выдвигаются следующие положения и результаты исследований:
1. Алкилирование 6-метил-2-тиоурацила и его аналогов 1,2-дибромэтаном, 1,3-дибромпропаном и 1,4-дибромбутаном в среде безводного диметилформамида в присутствии карбоната калия при температуре 80100 °С селективно протекает в положение N3 и по экзоциклическому атому серы, что приводит к формированию конденсированных с пиримидиновым ядром частично гидрированных тиазоловых, тиазиновых и тиазепиновых циклов.
2. Реакция тиазолопиримидинов, пиримидотиазинов и пиримидотиазепинов с бромом в водно-уксуснокислой среде протекает как замещение, не затрагивает атом серы, и приводит к получению циклических производных 2-тиоурацила с атомом брома в положении С5 пиримидиного цикла.
3. Бромиды тиазолопиримидинов, пиримидотиазинов и пиримидотиазепинов при повышенной температуре вступают в реакцию со вторичными гетероциклическими аминами - пирролидином, пиперидином, морфоли-ном, пиперазином и его производными, давая продукты нуклеофильного замещения брома на соответствующий гетероциклический фрагмент без расщепления серусодержащего цикла.
4. Наиболее выраженными психофармакологическими свойствами в опытах на крысах при однократном внутрибрюшинном введении в дозах 10 и 50 мг/кг обладают циклические производные 2-тиоурацила, имеющие заместители аминной природы в положениях 5 или 6 пиримидиновой системы. Спектр психофармакологической активности циклических производных 2-тиоурацила в наибольшей степени зависит от размеров серусодержащего цикла и природы азотсодержащих заместителей.
5. 6-(№Пиперидино)-7-метил-2,3-Дигидро-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пирими-дин-5-он и 6-(М-морфолино)-7-метил-2,3-дигидро-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]-пиримидин-5-он обладают выраженной антидепрессантной активностью и представляют интерес для дальнейших углубленных доклинических исследований.
Объем и структура диссертации. s
Диссертация состоит из введения, 5 глав, выводов и списка использованной литературы. Работа изложена на 103 страницах. машинописного текста, содержит 5 таблиц, 5 рисунков, 143 литературные ссылки, в том числе 67 на русском языке. В главе 1 проанализированы литературные данные по методам синтеза и биологической активности замещенных производных урацила, в последующих 3 главах обсуждены собственные экспериментальные данные автора, касающиеся методов синтеза соединений, их физико-химических свойств, спектральных характеристик и психотропной активности. Глава 5 содержит подробное описание методик синтеза полученных веществ.
Заключение диссертационного исследования на тему "Синтез новых биологических активных веществ на основе 2-тиоурацила"
v ВЫВОДЫ
1. Алкилирование 6-метил-2-тиоурацила и его аналогов 1,2-дибромэтаном, 1,3-дибромпропаном и 1,4-дибромбутаном селективно протекает в положение N3 и по экзоциклическому атому серы и приводит к формированию конденсированных с пиримидиновым ядром частично гидрированных тиазоловых, тиазиновых и тиазепиновых циклов.
2. Реакция циклических производных 2-тиоурацила с бромом в водно-уксуснокислой среде протекает как электрофильное замещение в положение С5 пиримидинового цикла, не затрагивает атом серы и приводит к образованию бромзамещённых циклических производных 2-тиоурацила.
3. Взаимодействие бромированных циклических производных 2-тиоурацила со вторичными гетероциклическими аминами - пирролидином, пиперидином, морфолином и различными пиперазинами в интервале температур 90-140 °С дает продукты замещения атома брома на соответствующий амин и не сопровождается расщеплением серусодержащего цикла.
4. Однократное внутрибрюшинное введение новых циклических производных 2-тиоурацила в дозах 10 и 50 мг/кг белым крысам вызывает, в зависимости от химического строения веществ, разнонаправленные психотропные эффекты - психостимулирующий, психоугнетающий, про-и антидепрессивный, анксиолитический. Спектр психофармакологической активности в наибольшей степени определяется размерами серусодержащего цикла и природой азотсодержащего заместителя в положении С5 пиримидинового ядра.
5. Новые соединения - 6-(Ы-пиперидино)-7-метил-2,3-дигидро-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он и 6-(Ы-морфолино)-7-метил-2,3-дигидро-5Н-[ 1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он обладают выраженной антидепрессантной активностью и представляют интерес для дальнейших углубленных доклинических исследований.
Список использованной литературы по фармакологии, диссертация 2009 года, Муриити, Алекс Кигунду
1. Moller, H.J. Drug treatment of depression in the 1990s. An overview of achievements and future possibilities / H.J. Moller, H.P. Volz // Drugs. 1996; -Vol. 52, №5.-P. 625-638.
2. Prospects for improved antidepressants / C.L.E. Broekkamp et al. // J. Med. Chem. 1995. - Vol. 38. - P. 4615-4633.
3. Машковский, М.Д. Фармакология антидепрессантов / М.Д. Машковский, Н.И. Андреева, А.И. Полежаева. М.: Медицина, 1983. - 240 с.
4. Richelson, Е. Pharmacology of antidepressants characteristics of the ideal drug / E. Richelson // Mayo Clin. Proc. - 1994. - Vol. 69: - P. 1069-1081.
5. Недува, А.А. Некоторые возможности современной терапии тревожно-депрессивных состояний в общемедицинской' практике / А.А. Недува // Совр. психиатрия. 1998. - № 2. - С. 32-34.
6. Debi, М. Synthesis of some new pyrimidine derivatives as potential anticancer and anti-HIV agents / M. Debi // Indian J. Exp. Biol. 1997. - Vol. 35, № 11. -P. 1208-1213.
7. Connoly, G.P. Uridine and its nucleotides: Biological action, therapeutic potentials / G.P. Connoly, J.A. Duley // Trends Pharm. Sci. 1999. - Vol. 20, №5.-P. 218-225.
8. Синтез и исследование противовирусной активности 2-(1-арилокси)- и 2-(1-ариламино-2-оксипроламино)пиримидинов и их ациклических аналогов / Л.М. Станкявичене и др. // Хим.-фармац. журн. 1987 - Т. 21, № 4. - С. 459-464.
9. Синтез и анти-ВИЧ-1 активность 2-[2-(3,5-диметилфенокси)этил.-тио]пиримидин-4(ЗН)-онов / М.С. Новиков [и др.] // Химия гетероцикл. соединений 2004. - № 1. - С. 35-42.
10. Синтез и противовирусные свойства 1-[2-(фенокси)этокси.метил]-производных урацила / М.С. Новиков [и др.] // Химия гетероцикл. соединений. 2005. - № 5. - С. 726-731.
11. Каркищенко, Н.Н. Пиримидины. / Н.Н. Каркищенко, Ж.К. Асланянц // Фармакология и токсикология. 1989. - № 6. - С. 100-105.
12. Носко, Е.Н. Изучение психотропной активности и аспектов механизма действия новых, производных 5-аминоурацила : автореф. дис . канд. мед. наук: 14.00.25 / Носко Елена Николаевна. Волгоград , 2001. - 22 с.
13. Мягкова, И.А. Ноотропная активность и аспекты механизма действия новых производных аминоурацила : автореф. дис . канд. мед. наук: 14.00.25 / Мягкова Ирина Александровна. Волгоград 2004. - 25 с.
14. Каркищенко, Н.Н. Производные пиримидина: психотропные свойства и молекулярные механизмы центрального действия / Н.Н. Каркищенко, Ю.С., Макляков, Б.В. Страдомский // Фармакология и токсикология. -1990.-Т. 53, №4. С. 67-72.
15. Аведисова, А.С. Современная классификация антидепрессантов: возможности повышения эффективности и безопасности / А.С. Аведисова // Психиатрия и психофармакотерапия. 2000. - Т. 2, № 4. - С 44-51.
16. Barcer, E.L. Norepinephrine and serotonin transporters: molecular targets of antidepressant drugs / E.L. Barcer, R.D. Blakely // The Fourth Generation of Progress. New York, 1995. - P. 321-333.
17. Beasley, C.M. Fluoxetine: a review of receptor and functional effects and their clinical implications / C.M. Beasley, D.N. Masica, J.H. Potvin // Psychopharmacology. 1992. - P. 107-110.*
18. Heninger, G.R. Mechanisms of action of antidepressant treatments: implications for the etiology and treatment of depressive disorders. / G.R. Heninger, D.S. Charney // The Third Generation of Progress. New York , 1987.-P. 535-544.
19. Leonard, B.E. Synaptic effects of antidepressants / B.E. Leonard, T. Richelson // The New Drugs Therapies in Clinical Practice. Boston, 2000 - P. 67-84.
20. Раевский, K.C. Антидепрессанты: нейрохимические аспекты механизма действия / K.C. Раевский // Журн. психиатрии и психофармакотерапии. -2001.-Т. 3, № 5. С. 162-166.
21. Receptor alternations associated witbserotonergic agents: an autoradiographic analysis / J.K. Wamsley et al. // J. Clin. Psychiatry. 1987. - Suppl. 48. - P. 19-25.
22. Krishnan, K.R.R. Monoamine oxidase inhibitors / K.R.R. Krishnan // The American psychiatric press textboook of psychopharmacology. Washington, 1998.-P. 239-243.
23. Foote, S.L. Pharmacology and physiology of central noradrenergic systems / S.L. Foote, G.S. Aston-Jones // The Fourth Generation of Progress. New York, 1995.-P. 335-345.
24. Baldessarini, R.J. Effects of medical interventions on suicidal behavior. Summary and conclusions / RJ. Baldessarini, K.R. Jaminson // J. Clin. Psychiatry. 1989. - Vol. 60, suppl. 2. - P. 117-122.
25. Heninger, G.R. Mechanisms of action of antidepressant treatments: implications for the etiology and treatment of depressive disorders / G.R. Heninger, D.S. Charney // The Third Generation of Progress. New York, 1987. - P. 535-544.
26. Potter, W.Z. Tricycles and tetracycles / W.Z. Potter // The American psychiatrics press textbook of psychopharmacology. — Washington, 1998. P. 199-218.
27. Chronic antidepressant administration decreassant, the expression of tyrosinehydroxylase in the rat locus coerules / E.J. Nesteler et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990. - Vol. 87. - P. 7522-7526.
28. Sulser, F. Biochemical effects of antidepressants in animals / F. Sulser, P.L. Mobley // Handbook of experimental pharmacology. — Berlin, 1980. Vol. 55, pt. 1. - P. 471-490.
29. A preliminary, open study, open study of the combination of fluoxytine and desipramine for rapid treatment of major depression / J.C. Nelson et al. // Arch. Gen. Psychiatry. 1991. - Vol. 48. - P. 303-307.
30. Baldessarini, R.J. Treatment of depression by altering monoamine metabolism: precursors and metabolic inhibitors / R.J. Baldessarini // Psychopharmacol. Bull. 1984. - Vol. 20, № 2. - P. 224-239.
31. Kitamura, Y. Effects of antidepressants on the glutamatergic system in mouse brain / Y. Kitamura // Neurochem. Int. 1991. - Vol. 19. - P. 247-253.
32. Wong, K.L. Amytryptilane-mediated inhibition of neurite outgrouth from chic embrionic cerebral explants involves a reduction in adenilate cyclase activity / K.L. Wong, R.C. Bruch, A.I. Farman // J. Neurochem. 1991. - Vol. 57. - P. 1223-1230.
33. Duman, R.S. A molecular and cellular theory of depression / R.S. Duman., G.R Heninger., E.J. Nestler // Arch. Gen. Psychiatry. 1997. - Vol. 54. - P. 597606.
34. Kelley, A.E. Response-reinforcement learning is dependent on N-methyl-D-aspartate receptor activation in the nucleus accumbens core / A.E. Kelley, S.L. Smith-Roe, M.R. Holahan // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. - Vol. 94, № 22.-P. 12174-12179.
35. Hyman, S.E. Initiation and adaptation: a paradigm off understanding psychotropic drug action / S.E. Hyman, EJ. Nestller // Am. J. Psychiatry. -1996. Vol. 153. - P. 151-162.
36. Azmitia, E.C. Anatomy, cell biology and plasticity of the seronergic system / E.C. Azmitia, P.M. Whitaker // The Fourth Generation of Progress. New York, 1995. - P. 443-449.
37. Blier, P. A role for the serotonin system in the mechanism of action of antidepressant treatment: preclinical evidence / P. Blier, C. de Montigny, Y. Chaput // J. Clin. Psychiatry. 1990. - Vol. 51. - P. 14-20.
38. Paroxetine and pindollol: a randomized trial of serotonergic auto receptor blockade in the reduction of antidepressant latency / M.E. Tome et al. // Int. Clin. Psychopharmacol. 1997.- Vol. 12. - P. 81-89.
39. Murphy, D.L. Novel pharmacological approaches to the treatment of depression / D.L. Murphy, P.B. Mitchell, W.Z. Potter // The Third Generation of Progress. New York, 1995 - P. 1143-1153.
40. Monoamine oxidizes inhibitors as antidepressants / Murphy D.L et al. // The Third Generation of Progress. New York, 1987. - P. 545-552.
41. Delini-Stula, A. Basic and clinical aspects of the new monoamine oxidase inhibitors / A. Delini-Stula, E. Radeke, P.S. Waldmeier // Current Trends. -Berlin, 1988.-P. 147-158.
42. Lotufo-Neto, F. Meta-analysis of the visible inhibitors of monoamine oxidase type a moclobemide and brofaromine in the treatment of depression / F. Lotufo-Neto, M. Trivedy, M.E. These // Neuropsychopharmacology. 1999. -Vol. 20. - P. 226-247.
43. Borsini, F. Is the forsed swimming test a snitable model for revealing antidepressant activity / F. Borsini, A. Metti // Psychopharmacol. 1988. -Vol. 94. - P. 147 - 160.
44. Clinical pharmacology of phenelzine / D.S. Robinson et al. // Arch. Gen. Psychiatry. 1978. - Vol. 35: - P. 629-635.
45. Monoamine Oxidase: structure, function, and altered functions / T.R. Singer et al.-// New York, 1979. P. 46-54.
46. Каркищенко, H.H. Психоунитропизм лекарственных средств / H.H. Каркищенко. М.: Медицина, 1993. - 266 с.
47. Pyrimidine receptor function in the central1 nervous system / E. Szarics et al.1 // Acta. Pharm. Hung. 1999. - Vol. 69, № 5. - P. 227-231.
48. Pharmacological profile of the novel antidepressant 4-(2-fluorophenyl)-6-methyl-2-(l-piperazinyl)thieno-2,3-d.pyrimidine monohydrate hydrochloride / J. Eguchi [et al.] // Arzneimittelforschung. 1997. - Bd. 47, № 12. - S. 1337 -1347.
49. Pharmacological evaluations of IQM-95,333, a highly selective CCKA receptor antagonist with anxyolitic-like activity in animal models / S. Ballaz et al. // Brit. J. Pharmacol. 1997. - Vol. 121, № 4. - P. 759-767.
50. Study of the antidepressant activity of 4-phenyl-2-thioxo-benzo4,5.thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives / V. Darias [et al.] // Arzneimittelforschung. 1999 -Bd. 49, № 12.-S. 986-991.
51. Pharmacological profile of the novel antidepressant 4-(2-fluorophenyl)-6-methyl-2-(l-piperazinyl)-thieno2,3-d.pyrimidinemonohydrate hydrochloride / J. Eguchi [et al.] // Arzneimittelforschung. 1997. - Bd. 47, № 12. - S. 13371347.
52. Синтез и психофармакологическая активность новых производных 5-(N-пиперидино)- и 5-(ТЧ-морфолино)урацила с ароматическим ядром в боковой цепи / А.А. Озеров и др. // Вестн. Волгогр. мед. акад. 2000. - Т. 56, № 6. - С. 60-62.
53. Аспекты механизма антидепрессантного действия нового производного 5-пиперидиноурацила / В.И. Петров и др. // Конференция посвященная 125-летию со дня рождения А.А. Ухтомского. Волгоград, 2001. - С. 7071.
54. Кубеков, К.В. Синтез новых производных 5-пиперазиноурацила / К.В. Кубеков // Актуальные проблемы экспериментальной медицины: сб. науч. тр. Волгоград, 2002. - С. 33-34.
55. Озеров, А.А. Синтез и изучение психотропной активности новых производных аминоурацила / А.А. Озеров, К.В. Кубеков, А.И. Абу Салха // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины: сб. науч. тр. — Волгоград; 2003. С. 175.
56. Озеров, А.А. Синтез новых производных 5-(1<-пиперазино) и 5-(N-пирролидино)урацила как потенциальных противовирусных средств / А.А. Озеров, К.В. Кубеков, Е.С. Афанасьева // Совр. наукоемкие технологии 2006. - № 3. - С. 61-62.
57. Синтез и исследование психотропной активности новых производных 5-(N-пирролидино) и 5-(1М-пиперазино)урацила / К.В. Кубеков и др. // Совр. наукоемкие технологии 2006. - № 3. - С. 62-64.
58. Кубеков, К.В. Синтез новых производных 5-аминоурацила и исследование психотропной активности / К.В. Кубеков // Совр. наукоемкие технологии 2006. - № 1. - С. 41-42.
59. Озеров, А.А. Синтез новых производных 5-(ЪТ-гашеразино)- и 5-(N-пирролидино)урацила как потенциальных противовирусных средств / А.А. Озеров, К.В. Кубеков, Е.С. Афансьева // Вестн. Волгогр. мед. ун-та: -2006.-№ 1.- С. 10-11.
60. Общая органическая химия. Азотсодержащие гетероциклы: в 12 т. / под. ред. Д. Бартона, У. Д. Оллиса. М.: Химия, 1985. - Т.8. - С. 118-184.
61. Рйахардт, X. Растворители в органической химии / X. Рйахардт Л.: Химия, 1973.- 152 с.
62. Phillips, A.P. Some 5-substituted aminouracils / A.P. Phillips // J. Amer. Chem. Soc. 1951. - Vol. 73, №. 3. - P. 1061-1063.
63. Brown, D. J. Pyrimidine reactions. IX. The amination of chloropyrimidines with branched alkylamines and di-n-alkylamines / DJ. Brown, J. Lyall // Austral. J. Chem. 1965. - Vol. 18, №. 5. - P. 741-745.
64. Jonak, J.P. Synthesis and biological activity of some 5-(l-adamantyl) pyrimidines / J.P. Jonak, S.F. Zakrzewski, L.H. Mead // J. Med. Chem. 1971. -Vol. 14, №.5.-P. 408-411.
65. Gerns, F.R. 5-Arylaminopyrimidines / F.R. Gerns., A. Perrotta, G.H. Hitchihgs //J. Med. Chem. 1966. - Vol. 9, №. 1. - P. 108-115.
66. Phillips, A.P. Reactivity of 5-bromoisocytosine with some amines / A.P. Phillips // J. Amer. Chem. Soc. 1953. - Vol. 75, №. 16. - P. 1953.
67. Синтез 5-фениламинопроизводных оротовой кислоты / Н.Е. Бритикова и др. // Химия гетероцикл. соединений. 1973. - № 2. - С. 273-275.
68. Nantka-Namirski, Р Some reactions of 5-bromouracil-4-acetic acid / P. Nantka-Namirski, J. Wojciechowski // Rocz. Chem. 1967. - Vol. 41, №. 4. -P. 669-673.
69. Shen, T.Y. Nucleosides. III. Studies on 5-methyl-amino-2'-deoxyuridine as a specific antiherpes agent / T.Y. Shen, J.F. McPherson, B.O. Linn // J. Med. Chem. 1966. - Vol. 4, №. 3. - P: 366-369.
70. Synthesis and antiviral activity of various analogues of pyrimidine deoxyribo-nucleosides against human immunodeficiency virus (HIV-1, HTLV-III/LAV) / T.-S. Lin et al. // J. Med. Chem. 1988. - Vol. 31, №. 2. - P. 336-340.
71. Goldman; D. Formation of 5- and 6-aminocytosine nucleosides and nucleotides' from corresponding 5-bromocytosine derivatives: synthesis and reaction mechanism / D. Goldman, T.I. Kalman // Nucleosides Nucleotides. -1983. Vol. 2, №. 2. - P. 175-187.
72. Herrman, G. Reaction of 5-bromo-5'-deoxy-5'-fluorouridine with O-, N-, and S-nucleophiles / G. Herrman, G. Kowollik, P. Langen // Z. Chem. 1979. -Bd. 19, № 10. - S. 376-377.
73. Абу Салха, А.И. Целенаправленный синтез новых психотропных лекарственных веществ в ряду 5-аминозамещенных производных урацила: дис. канд. фармац. наук: 15.00.02 / Абу Салха Амжад Ибрагим.- Волгоград, 2002. 154 с.
74. Pyrimidine derivatives and related compounds. Part 37. Novel nucleophilic substitutions of 5-bromo-6-methyluracils or 5-bromo-6-bromomethyluracils with aromatic amines / K. Hirota и др. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. I. -1981. №. 11. - P. 2943-2947.
75. Синтез* новых потенциальных противовирусных и противоопухолевых агентов на основе 5-(Ъ1-пиперидино)- и 5-(ТМ-морфолино)урацила / М.С. Новиков и др. // Вестн. Волгоград, мед. акад. 1998. - Т. 54, № 4. - С. 3840.
76. Новиков, М.С. Ациклические аналоги пиримидиновых нуклеозидов. Синтез 1-(2-гидроксиэтоксиметил)- и 1-(4-гидроксибутил)-5-аминопроизводных урацила / М.С. Новиков, А.А. Озеров // Химия гетероцикл. соединений 1998. - № 7. - С. 971-978.
77. Синтез ациклических аналогов пиримидиновых нуклеозидов с ароматическим ядром) в боковой цепи /М.С. Новиков и др. // Химия гетероцикл. соединений 1996. - № 3. - С. 380-385.
78. Озеров, А.А. Синтез 1-(арилоксиалкил)-5-(ариламино)урацилов / А.А. Озеров, М.С. Новиков, Г.Н. Солодунова // Химия гетероцикл. соединений- 1998.-№ 5.-С. 691-697.
79. Получение 1-бензилурацилов в условиях метода Гилберта-Джонсона / К.В. Тимофеева и др. // Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов.: сб. науч. тр. — Волгоград; 2001. -С. 70-74.
80. Получение 1-2-(арилокси)этил.урацилов в условиях метода Гилберта-Джонсона / М.С. Новиков [и др.] // Вестн. Волгоград, мед. акад. -Волгоград, 2001. Т. 57, №-7. - С. 60-62.
81. Реакция натриевых солей некоторых оксипиримидинов с альфа-омега-дигалоидалканами / B.C. Резник и др. // Изв. АН СССР. Сер. Хим. -1977. Т. 4. - С. 880-884.
82. Artico, М. Non-nucleoside anti-HTV-1 reverse transcriptase inhibitors (NNTRIs): a chemical survey from lead compounds to selected drugs for clinical trials / M. ArticoV/ Farmaco. 1996. - Vol. 51, № 5. - P. 305-331.
83. Dihydro-2-(alkylthio)-6-(naphthylmethyl)-3-oxopyrimidines: novel non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors of the S-DABO series / A. Mai, et al. // J! Med. Chem. 1997. - Vol-. 40, №10. - P. 1447-1454.
84. Производные пиримидина. LIX. Синтез и изучение биологических свойств N-замещенных дигидроурацилов и дигидротиоурацилов / М.А. Калдрикян и др. //Хим.-фармац. журн. 1983. - № 12. - С. 1204-1207.
85. Новиков, М.С. Методы синтеза N-замещенных урацилов / М.С. Новиков; под. ред. В.И. Петрова. Волгоград: Изд. ВолГМУ, 2006. - 172 с.
86. Coderre, J. Direct electrophilic iodination of 2-thiouracil using JodoGen TM / J. Coderre, A. Halle, A. David // Appl. Radiochem. 1989. - Vol. 40, № 9. - P. 759-763.
87. Aruna, S. Tautomers and electronic structure of 2-thiouracil, 6-amino-2-thiouracil, 6-aminouracil / S. Aruna, G. Shanamugam // Indian. J. Chem. -1986. Vol. 25, № 3. - P 256-260.
88. Reactions of pyrimidines. 2-Methylmercapto-4-methyl-6-hydroxypyrimidine and 2-thio-6-methyluracil / H.R. Shyder et al. // J. Amer. Chem. Soc. 1954. - Vol. 5, № 9. - P. 2441-2444. ■
89. Терней, А. Современная органическая химия / А. Терней; под ред. H.H. Суворова. М.: Мир, 1981.-678 с.
90. Orr, G.F. Improved synthesis of 5-benzyl-2-thiouracils / G.F. Orr, D.L. Musso // Synth, commun. 1996. - Vol. 26, № 1. - P. 179-189.
91. Lacely, R.N. Derivatives of acetoacetic acid. Part V. The reaction of diketen with thioureas, amidines, guanidines and S-substituted thioureas / R.N. Lacely // J. Chem. Soc. 1954. - Vol. 3. - P. 839-844.
92. А.С 1147711 СССР, МКИ С 07D 239/56. Способ получения 2-тиоурацилов / А.С. Андрейчиков, А.В. Винокурова, b.ji. Гейн (СССР); заявл. 19:05.83; опубл. 30.03.85, Бюл. № 12. 3 с.
93. Синтез 6-арилметил- и 6-арилоксиметил-2-тиоурацилов / А.А. Озеров и др. //Вестн. Волгоград, мед. акад. 2002. - Т. 58, № 8. - С. 27-30.
94. Алкилирование 6-метил-2-тиоурацила ю-дибромалканами / М.С. Новиков, А.А. Озеров, А.К. Муриити // Бюл. Волгоград, науч. центра РАМН. 2007. - № 1. - С. 5-7.
95. Синтез новых циклических производных 2-тиоурацила потенциальных психотропных лекарственных веществ / А.А. Озеров, А.К. Муриити // Совр. проблемы науки и образования - 2008. - № 6 (Приложение «Химические науки»). - С. 4.
96. Навроцкий, М.Б .Синтез и анти-ВИЧ-1 активность новых производных 2-(2-фталимидоэтил)тио.-4(ЗН)-пиримидинона / М.Б. Навроцкий // Хим.-фармац. журн. 2005. - Т. 39, № 9. - С. 16-17.
97. Wirzykiwiez, E. The reaction of the derivatives of 2-thio-5-methylenecarboxyuracil with esters of halocarboxylicacids / E. Wirzykiwiez, J. Autkowiak, K. Golankiewiez // Prok. Int. Roundtable Nucleosides Nucleotides Biol. Appl.-1981.-P. 181-186.
98. Шкляренко, А.А. (2,3-Дибромпропил)сульфонил.арены в 8,1Я-тандемных реакциях гетероциклизации. Новый путь синтеза тиазолинопиримидинов / А.А. Шкляренко, Б.В. Черница, В.В. Яковлев // Журн. орг. химия 2005. -Т. 41, №7.- С. 1117-1118.
99. Parallel synthesis of 5-cyano-6-aryl-2-thiouracil derivatives as inhibitors for hepatitis С viral NS5B RNA-dependent RNA polymerase / Y. Ding et al. // Bioorg. Chem. 2006. - Vol. 34. - P. 26-38.
100. Синтез 2-[2(3)-(арилокси)алкил.тио]-6-метилпиримидин-4(3//)-онов как вероятных противовирусных агентов / М.С. Новиков [и др.] // Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов.: сб. науч. тр. Волгоград; 2002 - С. 53-56.
101. Синтез и анти-ВИЧ-1 активность 2-[2-(3,5-диметилфенокси)этил.тио]-6-метилпиримидин-4(3//)-онов / М.С. Новиков [и др.] // Химия гетероцикл. соединений 2004. - № 1. - С. 42-48
102. Синтез 2-аминозамещенных пиримидин-4(3//)-онов / М.С. Новиков и др. // Вестн. Волгоград, гос. мед. у-н. 2003. - Т. 59, № 9. - С. 44-45
103. Синтез и противовирусные свойства 2-[2-(арилокси)этил.тио]-пиримидин-4(ЗЛ)-онов / М.С. Новиков [и др.] // Вестн. Волгоград, гос. мед. у-н-та. 2003. - Т. 59, № 9. - С. 47-49.
104. Сим, О.Г. Синтез 2-аминозамещенных пиримидин-4(ЗЛ)-онов как вероятных противовирусных агентов / О.Г. Сим //Регион, конф. молодых исслед. Волгоград, области (7 ; 2002 ; Волгоград): тез. докл. Волгоград,2002.- С. 14.
105. Особенности взаимодействия 2-(этилтио)пиримидин-4-(3//)-онов с алифатическими и ароматическими аминами / О.Г. Сим и др. // Итогов. 61-я научн. конф. мол. ученых и студ. ВолГМУ: тез. докл. Волгоград,2003.-С. 178-179;.
106. Синтез 5-фениламинопроизводных оротовой кислоты / Бритикова Н. Е и др."// Химия гетероцикл. соединений 1973. - № 2. - С. 273-275.
107. Потапова, В.М. Органикум / В.М. Потапова,.С.В. Пономарева М.: Мир, 1979. - 453 с.
108. Гланц, С. Медико-биологическая статистика: пер. с англ. / С. Гланц. М.: Практика, 1999. - 459 с.
109. Гельман, В.Я. Получение обобщенных критериев для оценки поведения крыс в условиях «открытого поля» / В.Я. Гельман, С.И. Кременевская // Физиол. журн. СССР. 1990. - Т. 76, № 4. - С. 553-556.
110. Машковский, М.Д. Фармакология антидепрессантов / М.Д. Машковский, Н.И. Андреева, А.И. Полежаева. М.: Медицина, 1983. - 240 с.
111. Bures, J. New methods in memory research in animal: 21 Ann. Czechosl. Psychopharmacol. Meet. / J. Bures, O. Buresova // Jesenuc Spa. 1979.- № 1-P. 7-12.
112. Behavioral despair in rats: a new model sensitive to antidepressant treatment / D.R. Porsolt et al. //Eur. J. Pharmacol. 1978. - Vol. 47. - P. 379-391.
113. Гацура, В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ / В.В. Гацура. М.: Медицина, 1974. -111с.
114. Carr, G.D. The relationship between stereotypy and memory improvement by amphetamine / G.D. Carr, M.H. White // Psychopharmacol. 1984. - Vol. 82. -P. 203-209.
115. Буреш, Я. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения / Я. Буреш, О. Бурешова, Д.П. Хьюстон М.: Высш.шк., 1991. -399 с.
116. Раевский, К.С. Медиаторные аминокислоты: нейрофармакологические и нейрохимические аспекты / К.С. Раевский, В.П. Георгиев. М.: Медицина, 1986. - 198 с.
117. Жарковский, А.Н., Место фенибута среди психотропных препаратов / А.Н. Жарковский, JI.X. Алликметс, JI. Нехилаке // Механизм действия и клиника производных гамма-аминомасляной кислоты: тр. Тартусского гос. ун-та. 1984. - № 687. - С. 5 - 16.