Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Синтез биологически активных новых 5-замещенных производных 2-аминопиримидин-4(3H)-она
- Ученая степень
- кандидата фармацевтических наук
- ВАК РФ
- 15.00.02
Оглавление диссертации Сим, Олег Геннадьевич :: 2006 :: Москва
Введение.
Глава 1. Фармакологическая активность соединений пиримидинового ряда (литературный обзор).В
1.1 Антивирусные свойства производных пиримидин-4(ЗЯ)-она.
1.1.1 Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ-1.
1.1.2 Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ-1.
1.2 Антиуридинфосфорилазная активность производных пиримидина.
1.3 Антибактериальные свойства пиримидин-4(3#)-онов.
1.4 Выводы по литературному обзору.
Глава 2. Материалы и методы исследования.
Глава 3. Синтез новых производных пиримидин-4(ЗЯ)-она.
3.1. Синтез (3-кетоэфиров.
3.1.1 Синтез этил-2-(арилметил)-3-оксобутаноатов.
3.1.2. Синтез этил-2-[2-(арилокси)этил]-3-оксобутаноатов.
3.2. Конденсация p-кетоэфиров с тиомочевиной и гуанидином.
3.2.1. Синтез 5-(арилметил)-6-метил-2-тиоурацилов.
3.2.2. Синтез 5-[2-(арилокси)этил]-6-метил-2-тиоурацилов, изоцитозинов, урацилов.
3.3. S-алкилирование 5-замещенных 2-тиоурацилов и 6-аза-2-тиоурацилов.
3.4. Аминолиз 5-замещенных 6-метил-2-(этилтио)урацилов,
6-(арилметил)-2-(этилтио)урацилов и 6-аза-2-(этилтио)урацилов.
Глава 4. Противовирусная активность.
4.1. Исследование анти-ВИЧ-1 активности.
4.2. Исследование анти-ЦМВ активности.
4.3 Выводы по главе 4.
Глава 5. Экспериментальная химическая часть.
Выводы.
Введение диссертации по теме "Фармацевтическая химия и фармакогнозия", Сим, Олег Геннадьевич, автореферат
Диссертация выполнялась в соответствии с планом научно-исследовательских работ Волгоградского государственного медицинского университета «Изучение фармакологической активности новых синтетических гетероциклических веществ» (регистрационный номер 01.200.111183).
Актуальность темы. Поиск новых высокоэффективных противовирусных лекарственных средств является одной из самых актуальных задач современной фармации.
Химиотерапия бактериальных, протозойных и грибковых инфекций достигла огромных успехов, дав лечебной и профилактической медицине сотни эффективных препаратов, которые резко снизили заболеваемость и смертность от этих возбудителей. Химиотерапия вирусных инфекций имеет более скромные успехи. Это связано с тем, что, во-первых, метаболизм вирусов тесно связан с обменом веществ поражаемых ими клеток, а во-вторых, генетический материал вирусов чрезвычайно разнообразен.
В настоящее время актуальной является проблема поиска новых средств, которые могут найти применение при лечении ВИЧ-инфекции и сопутствующих заболеваний вирусной природы у человека. Актуальность данной проблемы определяется тем, что в настоящее время существует ограниченное число препаратов, которые пригодны для терапии СПИД. Аналогично, весьма незначительна номенклатура препаратов, которые могут достаточно эффективно использоваться для терапии и профилактики различных сопутствующих патологий, которые также индуцируются непосредственно вирусом иммунодефицита человека.
В последние годы наблюдается активное внедрение в клиническую практику новых противовирусных лекарственных средств, которые не имеют нуклеозидного строения. Одним из наиболее перспективных классов таких соединений являются производные пиримидин-4(3#)-она
Цель и задачи исследования. Целью настоящей диссертационной работы состояла в поиске новых противовирусных агентов в ряду производных пиримидин-4(3//)-она.
Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
• разработать лабораторные методы получения новых производных пиримидин-4(3//)-она
• изучить реакцию алкилирования ацетоуксусного эфира арилоксиэтилбромидами для получения новых кетоэфиров
• изучить реакцию алкилирования 2-тиоурацилов со-(арилокси)алкилгалогенидами
• изучить реакцию аминолиза 2-(этилтио)производных аминами различной основности
• осуществить синтез производных пиримили-4(3#)-она и доказать чистоту и структуру синтезированных соединений с помощью физико-химических методов
• исследовать производные пиримидин-4(3//)-она на анти-ВИЧ-1 и анти-ЦМВ активность с целью выбора перспективного ряда соединений для создания препаратов
• изучить закономерности структура - противовирусная активность в ряду синтезированных соединений
Научная новизна. Впервые проведено исследование реакции алкилирования ацетоуксусного эфира [со-(арилокси)алкил]бромидами для выбора оптимальных условий синтеза.
Показано, что при реакции нуклеофильного замещения алкилтиогруппы с аминами существенное значение имеет основность используемых аминов.
Предложена двухстадийная схема синтеза 2-ариламинопиримидин-4-(ЗН)-онов через промежуточные этилсульфонилпроизводные, так как ароматические амины не вступают в реакцию нуклеофильного замещения с 2-этилтиоурацилами.
Синтезировано 117 новых, не описанных ранее в литературе, соединений.
Сформулированы основные закономерности к установленным структурам и противовирусной активности в ряду новых производных пиримидин-4(3#)-она.
Практическая значимость полученных результатов. Разработаны лабораторные методы синтеза производных пиримидин-4(ЗЛ)-она и родственных соединений.
Осуществлен синтез 61 новых 2-{[со-(арилокси)алкил]тио}-, 2-(алкилтио)- и 2-аминопроизводных 5-(арилметил)-, 5-[2-(арилокси)этил]-6-метилпиримидин-4(3//)-она, а также 6-(арилметил)пиримидин-4(3//)-она и 56 новых промежуточных соединений.
На основе изучения противовирусных свойств синтезированных веществ in vitro показано, что производные пиримидин-4(3#)-она проявляют противовирусную активность в отношении ВИЧ-1 в микромолярных концентрациях.
Обнаружено, что 2-{[ю-(арилокси)алкил]тио}-6-метилпиримидин-4(3/7)-оны проявляют активность в отношении цитомегаловируса человека.
Установлена закономерность структура - противовирусная активность в ряду полученных соединений.
Апробация работы. Основные фрагменты диссертационной работы докладывались и обсуждались на VII, VIII региональных конференциях молодых исследователей Волгоградской области (Волгоград 2002-03 гг.); на 58-ой научной конференции молодых ученых и студентов Уральской государственной медицинской академии «Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения», посвященной 100-летию со дня рождения В.В. Ларина (Екатеринбург 2003); 58-ой научно-практической конференции Саратовского государственного медицинского университета «Молодые ученые - здравоохранению региона»; 1-ой заочной электронной конференции Российской Академии Естествознания «Приоритетные направления развития науки, технологии и техники» (1520 марта 2004 г.) и на ежегодных научных сессиях Волгоградского государственного медицинского университета в 2001- 2005 г.г.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 11 статей и тезисы 6 научных докладов, в том числе две статьи в официально рецензируемых научных изданиях, четыре в международных изданиях «Химия гетероциклических соединений» и «Chemistry of heterocyclic compounds». Имеются две публикации в соавторстве с американскими коллегами.
Положения, выдвигаемые на защиту. Усовершенствованная методика алкилирования ацетоуксусного эфира 2-феноксиэтилбромидами.
Результаты по изучению проведения реакции конденсации новых кетоэфиров с производными амидина.
Результаты по изучению проведения реакции алкилирование 2-тиоурацилов [ш-(арилокси)алкил]галогенидами.
Результаты по изучению проведения реакции аминирования 2-алкилтиопиримидин-4(ЗД)-онов.
Результаты изучения ингибиторной активности в отношении ВИЧ-1 и ЦМВ человека новых производных пиримидин-4(ЗЛ)-она.
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, материалов и методов исследования, собственных исследований, экспериментальной части, выводов и списка
Заключение диссертационного исследования на тему "Синтез биологически активных новых 5-замещенных производных 2-аминопиримидин-4(3H)-она"
- 101 -Выводы
Усовершенствована методика синтеза этиловых эфиров 3-оксобутановой кислоты. Показано, что алкилирование ацетоуксусного эфира феноксиэтилбромидами необходимо проводить в безводной среде в присутствии алкоголята натрия в качестве основания, и добавление в реакционную среду безводного калия или натрия иодида приводит к увеличению выхода на 10-15%. Установлено, что введение объемных арилоксиэтильных заместителей в структуре новых кетоэфиров не препятствует их конденсации с тиомочевиной и гуанидином, которая легко протекает с выходом 63-95% в безводной среде в присутствии алкоголята натрия в качестве основания.
Показано, что при обработке 2-тиоурацилов [ю-(арилокси)алкил]галогенидами в среде ДМФА и в присутствии карбоната калия в качестве основания образуются исключительно S-моноалкилированные продукты.
Доказано, что 2-(этилтио)производные способны вступать в реакции нуклеофильного замещения с высокоосновными аминами, в то время, как низкоосновные амины вступают в реакцию аминолиза только после окисления (этилтио)группы до этилсульфонильной группы.
Синтезировано 117 новых соединений, не описанных ранее в литературе, чистота которых установлена с помощью тонкослойной хроматографии, а структура Н'-ЯМР -спектроскопией и масс-спектрометрией.
Изучены противовирусные свойства синтезированных соединений в отношении ВИЧ-1 и цитомегаловируса человека in vitro с целью выявления перспективного ряда биологически активных соединений.
Найдено, что 18 производных пиримидин-4(3Н)~ош. проявляют выраженную анти-ВИЧ-1 и анти-ЦМВ активность. • Изучены закономерности структура - активность в ряду синтезированных соединений.
- 103
Список использованной литературы по фармакологии, диссертация 2006 года, Сим, Олег Геннадьевич
1. Билич Г.Л. Пиримидиновые производные как стимуляторы регенерации // Казах, мед. журн. 1978. - Вып. 3. - С. 48-51.
2. Каркищенко Н.Н. Производные пиримидина: психотропные свойства и молекулярные механизмы центрального действия // Фармакология и токсикология. 1990. - Вып. 4. - С. 67-72.
3. Каркищенко Н.Н., Асланянц Ж.К. Пиримидины // Фармакология и токсикология. 1989. - Вып. 6. - С. 100-105.
4. Ковалев Г.В., Рахимов А.И., Озеров А.А. и др. Синтез, прогноз и биологическая активность 1,3-ди(3-диметоксифосфорилпропил)производных урацила и 6-метилурацила // Хим.-фарм. журн. 1990. - Т. 24, вып. 6. - С. 25-27.
5. Лукевиц Э.Я. Редакционная статья // Химия гетероцикл. соединений -1992.-Вып. 1.-С. 3-4.
6. Мандриченко Б.Е., Ткаченко Г.И., Мазур И.А., Стеблюк П.Н. Синтез 5-замещенных 2-хлор-7-метилимидаза1, 2-а.пиримидинов и их бактерицидная и фунгицидная активность // Хим.-фарм. журн. -1978.-Т. 12, вып. 10.-С. 64-67.
7. Новиков М.С. Синтез и противовирусные свойства ненасыщенных производных пиримидиновых ациклонуклеозидов: Дис. . канд. хим. наук // М.С. Новиков Волгоград, 1995. - 145 с.
8. Новиков М.С., Озеров А.А. Ациклические аналоги пиримидиновых нуклеозидов. Синтез 1-(2-гидроксиэтоксиметил)- и 1-(4-гидроксибутил)-5-аминопроизводных урацила // Химия гетероцикл. соединений. 1998. - Вып. 7. - С. 971-978.
9. Новиков М.С., Озеров А.А., Сим О.Г., Букхайт Р.У. Синтез и анти-ВИЧ-1 активность 2-[2-(3,5-диметилфенокси)этил.тио]-6-метилпиримидин-4(ЗД)-онов // Химия гетероцикл. соединений -2004.-№1.-С. 42-48
10. Новиков М.С., Сим О.Г., Озеров А.А., Брель А.К. Синтез 2-аминозамещенных пиримидин-4(3#)-онов // Вестн. Волгогр. гос. мед. ун-та. 2003. - Т.59, вып. 9. - С. 44-45
11. Островская Р.У. Антидепрессанты и ноотропы. Л.: Медицина, 1982. -С. 101-113.
12. Пиримидиновые производные и их применение в биологии и медицине: Межвуз. Сб. / Под. ред. Г.Л.Билича, В.Э.Коллы. -Йошкар-Ола; Изд-во Марийск. Гос. Ун-та, 1979. 170 с.
13. Райхардт X. Растворители в органической химии. Л.: Химия, 1973. - 152 с.
14. Рубцов М.В., Байчиков А.Г. Синтетические химико-фармацевтические препараты. -М.: Медицина, 1971. С. 254-255.
15. Русинов В.Л., Ковалев Г.В., Комина Е.Р. Сердечно-сосудистая активность нитропроизводных азоло 1,5-а.пиримидина // Хим.-фарм. журн. 1986. - Вып. 8. - С. 947-952.
16. Станкявичене Л.М., Станкявичус А.П., Сапрагонене М.С. Синтез и исследование противовирусной активности 2-(1-арилокси)- и 2-(1-ариламино-2-оксипропиламино)пиримидинов и их ациклических аналогов // Хим.-фарм. журн. 1987. - Т. 21, вып. 4. - С. 459-464.
17. Сим О.Г. Синтез 2-аминозамещенных пиримидин-4(3//)-онов как вероятных противовирусных агентов // Тез. докл VII Региональной конференции молодых исследователей Волгоградской области -Волгоград, 2002. С. 14
18. Сим О.Г. Синтез 5-2-(фенокси)этил.-6-метил-2-тиоурацилов и их (этилтио)производных как вероятных противовирусных агентов // VIII Региональная конференция молодых исследователей Волгоградской области. Волгоград, 2003. - С. 5
19. Сим О.Г., Новиков М.С., Озеров А.А. 2-Аминозамещенные пиримидин-4(3#)-оны и 1,2,4-триазин-5(4#)-оны как потенциальные биологически активные соединения // Успехи современного естествознания 2004 г. - №4. - С. 57
20. Сускова B.C., Петросова В.Н., Смирнов Л.Д., Сейфулла Р.Д. Иммунотропная активность новых производных оксипиримидина // Фармакология и токсикология 1979. - Вып. 4. - С. 413-417.
21. Терентьев П.Б., Станкявичюс А.П. Масс-спектрометрический анализ биологически активных азотистых оснований. Вильнюс: Мокслас, 1987.-280 с.
22. Ahluwalia G.S., Cooney D.A., Mitsuya Н. et al. Initial studies on the cellular pharmacology of 2', З'-dideoxyinosine, an inhibitor of HIV infectivity // Biochem. Pharmacol. 1987. - Vol. 36, No 22. - P. 37973801.
23. Allegra C. J., Chabner B.A., Tuazon C.U. et al. Trimetrexate, a novel and effective agent for the treatment of Pneumocystis carinii pneumonia in patients with acquired immunodeficiency syndrome // N. Engl. J. Med. -1989.-No 317.-P. 978-985.
24. Anderson G.W., Halverstadt I.F., Miller W.H., Roblin R.O. 5- And 6-substituted 2-thiouracils // J. Am. Chem. Soc. 1945. - No 67. - P. 21972200.
25. Antinori A., Murri R., Ammassari A. et al. Aerosolized pentamidine, cotrimoxazole and dapsone-pyrimethamine for primary prophylaxis of Pneumocystis carinii pneumonia and toxoplasmic encephalitis // AIDS. -1995.-No 9.-P. 1343-1350.
26. Artico M., Massa S., Mai A. et al. 3, 4-Dihydro-2-alkoxy-6-benzyl-4-oxopyrimidines (DABOs): a new class of specific inhibitors of human immunodeficiency virus type 1 // Antiviral Chem. Chemother. 1993. — Vol. 4, No 6.-P. 361-368.
27. Aso K., Hitaka Т., Yukishige K. et al. Synthesis and antitumor activity of pyrrolo2, 3-d.pyrimidine antifolates with a bridge chain containing a nitrogen atom // Chem. Pharm. Bull. 1998. - No 43. - P. 256-261.
28. Baba M., Pauwels R., Balzarini J. et al. Selective inhibition of human immunodeficiency virus (HIV) by 3'-azido-2', З'-dideoxyguanosine in vitro II Antimicrob. Agents Chemother. 1987. - Vol. 31, No 3. - P. 1080-1086.
29. Baba M., Shigeta S., Tanaka H. et al. Highly potent and selective inhibition of HIV-1 replication by 6-phenylthiouracil derivatives // Antiviral Res. 1992. - No 17. - P. 245-264.
30. Baba M., Tanaka H., de Clercq E. et al. Highly specific inhibition of human immunodeficiency virus type I by a novel 6-substitutedacyclouridine derivatives // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1989. -No 165.-P. 1375-1781.
31. Balzarini J., Pauwels R., Herdewijn P. et al. Potent and selective anti-HTLV-III/LAV activity of 2', З'-dideoxycytidine, the 2', 3'-unsaturated derivative of 2', З'-dideoxycytidine // Biochem. Biophys. Res. Commun. -1986. Vol. 140, No 2. - P. 735-742.
32. Bames M.H., Brown N.C. Antibody to B. subcilis DNA polymerase III: use in the purification of enzyme and the study of its structure // Nucleic Acids Res. 1979. -No 6. - P. 1203-1219.
33. Bames M.H., Brown N.C, Leo C. DNA polymerase III of gram-positive eubacteria is a zinc metalloprotein conserving an essential finger-like domain // Biochemistiy. 1998. - No 37. - P. 15254-15260.
34. Bames M.H., Tarantino P.M., Spacciapoli P. et al. DNA polymerase III of Mycoplasma pulmonis: isolation and characterization of the enzyme and its structural gene // Mol. Microbiol. 1994. -Nol3. - P. 843-854.
35. Botta M.5 Artico M., Massa S. et al. Synthesis, antimicrobial and antiviral activities of isotrimethoprim and some related derivatives // J. Med. Chem. 1992.-No 27.-P. 251-257.
36. Botta M., Artico M., Massa S., Gambacorta A. A versatile route to potential dihydrofolate reductase inhibitors via the hitherto unknown 6-Benzyl-2-(0-methyl)uracils: synthesis of isotrimethoprim // J.Heterocycl.Chem. 1989. - No 26. - P. 883-884.
37. Broughton M.C., Queener S.F. Pneumocystis carinii dihydrofolate reductase used to screen potential antipneumocystis drugs // Antimicrob. Agents Chemother. 1991. - No 35. - P. 1348-1355.
38. Brown N.C., Handschumacher R.E. Inhibition of the synthesis of deoxyribonucleic acid in bacteria by 6-(p-hydroxyphenylazo)-2, 4-dihydroxypyrimidine: metabolic studies in Streptococcus faecalis // J. Biol. Chem. 1966. - Vol 24, No 1. - P. 3083-3089.
39. Brown N.C., Gambino J.J., Wright G.E. Inhibitors of Bacillus subtilis DNA polymerase III. 6-(Arylalkylamino)uracils and 6-anilinouracils // J. Med. Chem. 1977. - No 20. - P. 1186-1189.
40. Canessa A., del Bono V., de Leo P. et al. Cotrimoxazole therapy of Toxoplasma gondii encephalitis in AIDS patients // Eur J. Microb. Infect. Dis.-1992.-No 11.-P. 125-130.
41. Chio L.C., Queener S.F Identification of highly potent and selective inhibitors of Toxoplasma gondii dihydrofolate reductase // Antimicrob. Agents Chemother. 1993. - No 37. - P. 1914-1923
42. Chu S.H., Chen Z.H., Rowe E.C. et al. Synthesis and biological activity of hydroxymethyl analogs of 5-benzylacyclouridine and 5-benzyloxybenzylacyclouridine // Nucleosides & Nucleotides. 1984. -No 3. — P. 303-311.
43. Chu S.H.,. Weng Z.Y, Chen Z.H. et al. Synthesis of 5-benzyl and 5-benzyloxybenzyl 2, 2'-anhydrouridines and related nucleoside analogs asinhibitors of uridine phosphorylase // Nucleosides & Nucleotides. 1988. -No 7.-P. 91-102.
44. Clements J.E., d'Ambrosio J., Brown N.C. Inhibition of Bacillus subtilis DNA polymerase III by phenylhydrazinopyrimidines: demonstration of a drug-induced DNA: enzyme complex // J. Biol. Chem. 1975. - No 250. -P. 522-526.
45. Costi R., di Santo R., Artico M. et al. Structure-activity relationship studies on potential non-nucleoside DABO-like inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase // Antivir. Chem. Chemother. 2000. - Vol. 11, No 2.-P. 117-133.
46. Cozzarelli N.R. The mechanism of action of inhibitors of DNA synthesis // Annu. Rev. Biochem. 1977. - No 46. - P. 641-668.
47. Ding J., Das K., Moereels H. et al. Structure of HIV-1 RT/TIBO R86183 complex reveals similarity in the binding of diverse nonnucleoside inhibitors // Struc. Biol. 1995. - Vol. 2, No 5. - P. 407-415.
48. Falcone A., Darnowski J.W., Ruprecht R.M. et al. Differential effect of benzylacyclouridine on the toxic and therapeutic effects of azidothymidine in mice // Blood. 1990. - No 76. - P. 2216-2221.
49. Fischi M.A., Dickinson G.M., la Vbie L. Safety and efficacy of sulfamethoxazole and trimethoprim prophylaxis for Pneumocystis carinii pneumonia in AIDS // J. Am. Med. Assoc. 1988. - No 259. - P. 11851189.
50. Gangjee A., Devraj R., McGuire J.J., Kisliuk R.L. Effect of bridge region variation on antifolate and antitumor activity of classical 5-substituted 2, 4-diaminofluoro2, 3-d.pyrimidines // J. Med. Chem. 1998. - No 38. -P. 3798-3805.
51. Geiger A., Yamasaki S. Cytidine and uridine requirement of the brain // Neurochem.- 1956.-No l.-P. 93-100.
52. Grivsky E.M., Lee S., Sigel C.W. et al. Synthesis and antitumor activity of 2, 4-diamino-6-(2, 5-dimethoxybenzyl)-5-methylpyrido2, 3-d.pyrimidine] // J. Med. Chem. 1980. - No 23. - P. 327-329.
53. Herdewin P.A., Balzarini J., Baba M. et al. Synthesis and anti-HIV activity of different sugar-modified pyrimidine and purine nucleosides // J. Med. Chem. 1988. - Vol. 31, No 10. - P. 2040-2048.
54. Hughes W., Leoung G., Kramer F. et al. Comparison of atovaquone with trimethoprim-sulfamethoxazole to treat Pneumocystis carinii pneumonia in patients with AIDS // N. Engl. J. Med. 1993. - No 328. - P. 15211527.
55. Jeffries D.J. The antiviral activity of dideoxycytidine // Antimicrob. Chemother. 1989. - No 23. - P. 29-34.
56. Johnson T.B., Ambelang J.C. Researches on pyrimidines. CLIX. Synthesis of 6-benzyl- and 5-benzyluracils // J. Am. Chem. Soc. 1938. -No 60.-P. 2941-2944.
57. Kovacs J.A., Allegra C.J., Swan J.C. et al. Potent antipneumocystis and antitoxoplasma activities of piritrexim and lipid-soluble antifolate // Antimicrob. Agents Chemother. 1988. - No 32. - P. 430-433.
58. Ludovici D.W., de Corte B.L., Kukla MJ. et al. Evolution of anti-HIV drug candidates. Part 3: diarylpyrimidine (DAPY) analogues // Bioorg. Med. Chem. Lett.-2001.-Vol. 11, No 17.-P. 2235-2239.
59. Maddon P.J., Dalgleish A.G., McDougal J.S. et al. The T4 gene encodes the AIDS virus receptor and is expressed in the immune system and the brain. // Cell. 1986. - Vol. 47, No 3. - P. 333-348.
60. Mai A., Artico M., Sbardella G. et al. Synthesis and anti-HIV-1 activity of thio analogues of dihydroalkoxybenzyloxopyrimidines // J. Med. Chem. -1995. Vol. 38, No 17. - P. 3258 - 3263.
61. Mai A., Artico M., Sbardella G. et al. 5-Alkyl-2-(alkylthio)-6-(2, 6-dihalophenylmethyl)-3, 4-dihydropyrimidin-4(3//)-ones: novel potent and selective dihydroalkoxybenzyloxopyrimidine derivatives // J. Med. Chem. 1999. - Vol. 42, No 4. - P. 619-627.
62. Mai A., Artico M., Sbardella G. et al. Dihydro-2-(alkylthio)-6-(naphthylmethyl)-3-oxopyrimidines: novel non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors of the S-DABO series // J. Med. Chem. 1997. -Vol. 40,No 10.-P. 1447-1454.
63. Martinez A., Allegra C.J., Kovacs J.A. Efficacy of epiroprim (Ro 118958), a new dihydrofolate reductase inhibitor in the treatment of acute Toxoplasma infection in mice // Am. J. Trap. Med. Hyg. 1996. - No 54. -P. 249-252.
64. Marvel C.S., Hager F.D. Ethyl и-butyl-acetoacetate // Organic Syntheses. 1941. - Coll. Vol. 1. - P. 248-249.
65. Massa S., di Santo R., Costi R. et al. Synthesis of novel HEPT analogues with anti-HIV-l activity // Med. Chem. Res. 1994. - No 4. - P. 554562.
66. Massa S., Mai A., Artico M. et al. Synthesis and antiviral activity of new 3, 4-dihydro-2-alkoxy-6-benzyl-4-oxopyrimidines (DABOs), specific inhibitors of human immunodeficiency virus type 1 // Antiviral. Chem. Chemother.- 1995.-Vol. 6,No l.-P. 1-8.
67. Masur H., Polis M.A., Tuazon C.U. et al. Salvage trial of trimetrexate-leucoverin for the treatment of cerebral toxoplasmosis // J. Infect. Dis. — 1989.-No 760.-P. 312-320.
68. Miller W.H., Dessert A.M., Anderson G.W. The synthesis of some 6-substituted-2-thiouracils // J. Am. Chem. Soc. 1948. - No 70. - P. 500502.
69. Miwa T, Hitaka Т., Akimoto H. A novel synthetic approach to pyrrolo2, 3-d.pyrimidine antifolates // J. Org. Chem. 1993. - No 58. - P. 16961701.
70. Miyasaka Т., Tanaka H., Baba M. et al. A novel lead for specific anti-HIV-1 agents: l-(2-hydroxyethoxy)methyl.thio-6-(phenylthio)thymine // J. Med. Chem. 1989. - Vol. 32, No 12. - P. 2507-2509.
71. Naguib F.M., Kouni M.H., Chu S.H., Cha S. New analogues of benzylacyclouridines, specific and potent inhibitors of uridine phosphorylase from human and mouse livers // Biochem Pharmacol. -1987. No 36. - P. 2195-2201.
72. Naguib F.M., Levesque D.L., Wang E. et al. 5-Benzylbarbiturates, potent and specific inhibitors of uridine phosphorylase // Pharmacologist. -1992.-No 34.-P. 412-417.
73. Ohkubo M., Kuno A., Sakai H. et al. Studies on cerebral protective agents. VI. Synthesis of novel 4-(4-nitrobenzyl)pyrimidine and related compounds with anti-anoxic activity // Chem. Pharm. Bull. 1994. - Vol. 42, No 6.-P. 1279-1285.
74. Ren J., Esnouf R., Hopkins A. et al. The structure of HIV-1 reverse transcriptase complexed with 9-chIoro-TIBO: lessons for inhibitor design // Structure. 1995. - No 3. - P. 915-926.
75. Richman D.D., Fischl M.A., Grieco M.H. et al. The toxicity of azidothymidine (AZT) in the therapy of patients with AIDS and AIDS-related complex // New Engl. J. Med. 1987. - Vol. 317, No 4. - P. 185191.
76. Richman D.D. Susceptibility to nucleoside analogues of zidovudine-resistant isolates of human immunodeficiency virus // Amer. J. Med. 1990. - Vol. 88, No 58. - P. 8-10.
77. Rosowsky A., Papoulis A. T, Forsch R. A. et al. Synthesis and antiparasitic and antitumor activity of 2, 4-diamino-5-(arylmethyl)-5, 6, 7,8.tetrahydroquinazoline analogues of piritrexim // J. Med. Chem. 1999. -No 42.-P. 1007-1017.
78. Rosowsky A., Forsch R.A., Queener S. F. 2, 4-Diaminopyrido-3, 2-d.pyrimidine inhibitors of dihydrofolate reductase from Pneumocystis carinii and Toxoplasma gondii // J. Med. Chem. 1998. - No 38. - P. 2615-2620.
79. Rosowsky A., Mota C.E., Queener S.F. Brominated trimetrexate analogues as inhibitors of Pneumocystis carinii and Toxoplasma gondii dihydrofolate reductase // J. Heterocycl. Chem. 1996. - No 33. — P. 1959-1966.
80. Rosowsky A., Mota С. E., Wright J. E., Queener S. F. 2, 4-Diamino-S-chloroquinazoline analogues of trimetrexate and piritrexim: Synthesis and antifolate activity // J. Med. Chem. 1994. - No 37. - P. 4522-4528.
81. Roth В., Aig E., Rauckman B.S. et al. 2, 4-Diamino-5-benzylpyrimidines and analogues as antibacterial agents. 3', 5'-Dimethoxy-4-substituted benzyl analogues of trimethoprim // J. Med. Chem. 1981. -No 24. - P. 933-941.
82. Sbardella G., Mai A., Artico M. et al. Structure-activity relationship studies on new DABOs: effect of substitutions at pyrimidine C-5 and C-6 positions on anti-HIV-1 activity // Antivir. Chem. Chemother. 2001. -Vol. 12, No l.-P. 37-50.
83. Shapiro J. Synthesis of 5-ethyluridine, a model 5-alkyl substituted pyrimidine nucleoside // J. Org. Chem. 1962. - No 27. - P. 1918-1919.
84. Shin C., Gossett L.S. The synthesis of N-{2-amino-4-substituted (pyrrolo[2, 3-d.pyrimidine-5-yl)ethyl]benzoyl}-L-glutamic acids as antineoplastic agents // Heterocycles. 1993. - No 35. - P. 825-841.
85. Shoen C.M., Choromanska 0., Reynolds R.C. et al. In vitro activities of several diaminomethylpyridopyrimidines against Mycobacterium avium complex // Antimicrob. Agents Chemother. -1998.-No 42.-P. 3315-3316.
86. Smith J., Shorm F. Komponenten der nucleinsauren und ihre analoga. V. Synthese von 5-bromouridine-5'-phosphate und 5-bromodeoxyuridine-5'-phosphate // Coll. Czech. Chem. Commun. -1960. Vol. 25, No 2. - P. 553-558.
87. Spear J.B., Benson C.A., Pottage J.C. et al. Rapid rebound of serum human immunodeficiency virus antigen after discontinuing zidovudine therapy//J. Infec. Dis. 1988.-Vol. 158, No 5.-P. 1132-1136.
88. Spychala J. A facile preparation of N2-arylisocytosines // Synth. Commun.-1997.-Vol. 27, No 11.-P. 1943-1949.
89. St. Clair M.H., Richards C.A., Spector T. et al. 3'-Azido-3'-deoxythymidine triphosphate as an inhibitor and substrate of purified human immunodeficiency virus reverse transcriptase // Antimicrob. Agents Chemother. 1987.-Vol. 31, No 12.-P. 1972-1977.
90. Tanaka H., Takashima H., Ubasawa M. et al. Synthesis and antiviral activity of deoxy analogs of l-(2-hydroxyethoxy)methyl.-6-(phenylthio)thymine (HEPT) as potent and selective anti-HIV-1 agents // J. Med. Chem. 1992. - Vol. 35, No 25. - P. 4713-4719.
91. Taylor E.C., Patel H.H., Jun J.G. A one-step ring transformation/ring annulation approach to pyrrolo2, 3-d.pyrimidines. A new synthesis of the potent DHFR inhibitor TNP-351 // J. Org. Chem. 1998. -No 60.-P. 6684-6687.
92. Trantolo D.J., Wright G.E., Brown N.C. Inhibitors of Bacillus subtilis DNA polymerase III. Influence of modifications in the pyrimidine ring of anilino- and (benzylamino)uracils // J. Med. Chem. 1986. - No 29.-P. 676-681.
93. Vorbruggen H., Strehlke iCNucleosidsynthesen. VII. Eine einfache synthese von 2-thiopyrimidine-nucleosiden // Chem. Ber. 1973. - Vol. 106, No 9.-P. 3039-3061.
94. Wierenga W., Skulnick H., Stringfellow D.A. et al.5-Substituted 2-amino-6-phenyl-4(3ii/)-pyrimidinones. Antiviral- and interferon-inducing agents // J. Med. Chem. 1980. - Vol. 23, No 3. - P. 237-239.
95. Woltson J.S., Hooper D.C. Fluoroquinolone antimicrobial agents // Clin. Microbiol. Rev. 1989. - No 2. - P. 378-424.
96. Wright G.E., Gambino J.J. Quantitative structure-activity relationships of 6-anilinouracils as inhibitors of Bacillus subtilis DNA polymerase III // J. Med. Chem. 1984. - No 27. - P. 181-185.
97. Wright G.E., Brown N.C. The mechanism of inhibition of B. subtilis DNA polymerase III by 6-(arylhydrazino)pyrimidines: novel properties of 2-thiouracil derivatives // Biochim. Biophys. Acta. 1976. -No 432.-P. 37-48.
98. Wright G.E., Brown N.C. Inhibitors of Bacillus subtilis DNA polymerase III. 6-Anilinouracils and 6-(alkylamino)uracils // J. Med. Chem. 1980. - No 23. - P. 34-38.