Разработка твердой лекарственной формы на основе экстрактивного комплекса корневищ аира и коры крушины

Шейкин, Владимир Викторович

Диссертации по фармакологии → Технология лекарств и организация фармацевтического дела

Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Разработка твердой лекарственной формы на основе экстрактивного комплекса корневищ аира и коры крушины

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Шейкин, Владимир Викторович Москва 2009 г.

Ученая степень: кандидата фармацевтических наук

ВАК РФ: 15.00.01

Автореферат диссертации по фармакологии на тему Разработка твердой лекарственной формы на основе экстрактивного комплекса корневищ аира и коры крушины

\ !

На правах рукописи

ШЕЙКИН ВЛАДИМИР ВИКТОРОВИЧ

Разработка твердой лекарственной формы на основе экстрактивного комплекса корневищ аира и коры крушины

15.00.01 - технология лекарств и организация фармацевтического дела

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Москва - 2009

003482140

Работа выполнена на кафедре фармацевтической технологии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор фармацевтических наук Чучалин Владимир Сергеевич Официальные оппоненты:

доктор фармацевтических наук Гузев Константин Сергеевич, заведующий отделом обеспечения качества ЗАО «Ретиноиды»

кандидат фармацевтических наук, доцент Суслина Светлана Николаевна, доцент кафедры общей фармацевтической и биомедицинской технологии Российского университета дружбы народов

Ведущая организация:

I Государственное образовательное учреждения высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет Федерального агентства но здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится «27» ноября 2009 года в 1400 на заседании Диссертационного совета 212.203.19 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов» (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.8, кор.1)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов» (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.б)

Автореферат разослан « и » октября 2009 г

Ученый секретарь совета по защите

докторских и кандидатских диссертаций / Ур

доктор фармацевтических наук, профессор И.В. Косова

Введение

Актуальность темы. Болезни желудочно-кишечного тракта относятся к одним из наиболее распространенных заболеваний. В РФ, по данным официальной статистики, ежегодно регистрируется более 1 млн. случаев заболеваний хроническими гастритами и язвенной болезнью, более 100 тыс. больных подвергаются резекции желудка.

Лечение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки предполагает подавление причин и коррекцию универсальных, мультифакторных и разнесенных во времени звеньев патогенеза. Показана и этиотропная терапия, направленная на эрадикацию Helicobacter pylori антибиотиками и солями висмута.

Среди применяемых для лечения язвенной болезни лекарственных средств широко используются фитопрепараты: викалин, биосед, ромазулон, плантаглюцид, ахилан, бефунгин и др. При гастрическом варианте язвенной болезни с упорными изжогами и болями применяют препарат викаир, растительными компонентами которого являются порошки коры крушины и корневища аира.

Несмотря на популярность викаира, обладающего широким спектром действия и подтвержденной клинической практикой, препарат не лишен недостатков. Растительные порошки, входящие в его состав, имеют низкую б недоступность и несовершенные методы стандартизации. Весьма острой проблемой использования по-рошкованного сырья является его микробная обсемененность и стабильность. В связи с вышеуказанным, совершенствование технологических приемов переработки корневищ аира и коры крушины с целью создания более совершенных и эффективных препаратов является актуальной научно-практической задачей.

Цель исследования. Оптимизация технологии таблеток «Викаир» путем замены порошкованного сырья соответствующим экстрактивным комплексом.

Задачи исследования:

1. Разработать оптимальную технологию получения экстракционного комплекса на основе корневищ аира, коры крушины.

2. Обосновать состав и технологию таблеток экстракционного комплекса на основе корневищ аира, коры крушины (викаир-Н).

\ \'J> \

3. Разработать методики анализа и нормы качества сырья, экстракционного комплекса из корневищ аира, коры крушины и таблеток на его основе.

4. Разработать технологические схемы производства и проекты ФСП на предлагаемое средство.

5. Изучить антиульцерогенную активность викаира-Н на моделях экспериментальной язвы, вызванной индометацином, атофаном, резерпином.

Научная новизна работы. Впервые разработана технология комбинированного экстракта корневищ аира и коры крушины, позволяющая максимально эффективно извлекать различные группы биологически активных веществ растений. Предлагаемый способ переработки растительного сырья дает возможность перевести его в стандартизованный комбинированный экстракт, обогащенный антрацен-производными соединениями и полисахаридным комплексом. Разработана технология получения таблеток на основе экстракта корневищ аира и коры крушины (вика-ир-Н). Впервые, на основе метода дифференциальной спектрофотометрии разработана методика количественного определения полисахаридов в смеси сырья и в экстракте корневищ аира и коры крушины, а также в таблетках на его основе. Впервые установлена антацидная активность викаира-Н при экспериментальной острой язве, вызванной резерпином, а также при субхронической язве, вызванной индометацином и атофаном.

Практическая значимость работы. Разработан способ получения экстракта из корневищ аира и коры крушины, который позволяет максимально эффективно извлечь биологически активные вещества из растений. На основании комплексных исследований и технологических разработок предложены таблетки на основе экстракта корневищ аира и коры крушины содержащие висмут субнитрат, магния гид-роксокарбонат и натрия гидрокарбонаг (викаир-Н), обладающие выраженной гас-тропротективной активностью. Предложены и валидированы методики идентификации антарценпроизводных, терпеноидов, количественного определения антрацен-производных, полисахаридов в экстракте корневищ аира и коры крушины и таблетках на его основе. Разработаны технологические схемы производства и проекты нормативной документации (ФСП) на экстракт корневищ аира и коры крушины (1:1) густой, таблетки викаира-Н.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Обоснование целесообразности и пути усовершенствования технологии противоязвенного средства на основе корневищ аира, коры крушины и висмута субнитрата.

2. Технология получения экстрактивного комплекса на основе корневищ аира и коры крушины.

3. Состав и технология таблеток на основе экстракта корневищ аира и коры крушины.

4. Методики стандартизации смеси из корневищ аира и коры крушины, а также экстракта и таблеток.

5. Результаты экспериментальных исследований гастропротективной активности викаира-Н при остром повреждении слизистой оболочки желудка, вызванной резерпином, а также при субхроническом поражении, вызванным однократным введением индометацина и атофана.

Личный вклад автора в проведенное исследование заключается в анализе литературных и патентных источников, самостоятельном выполнении всех экспериментальных работ и расчетов, интерпретации, обобщении и обсуждении полученных результатов.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Работа выполнена в соответствии с паном научно-исследовательским планом кафедры фармацевтической технологии ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава и в рамках комплексной целевой программы СО АМН «Здоровье человека в Сибири» (№ Гос. Регистрации 01.9.1002479)

Апробация и публикации. Материалы настоящего исследования докладывались и обсуждались на межкафедральной конференции специальных кафедр Российского университета дружбы народов (Москва, 2009г.); VI Международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (г. Томск, 2005 г.); VII Международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (г. Томск, 2006 г.); V научно-практической конференции, посвященной памяти А.Ф. Родина «Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики инфекционных заболеваний» (г. Северск, 2009 г.). По теме диссертации опубликовано 8 работ,

включая патент № 2356571 от 27.05.2009 «Способ получения таблеток Викаир-Н, обладающих противоязвенным и антацидным действием».

Объем и структура работы/Диссертация состоит из введения, обзора литературы, глав, отражающих результаты собственных исследований, заключения, выводов, а также списка использованной литературы и приложений. Работа изложена на 127 страницах, иллюстрирована 28 таблицами и 18 рисунками. Библиографические ссылки включают 186 источников, из них 62 в иностранных изданиях.

Материалы и методы исследования Объектами исследования явились компоненты лекарственного препарата «Викаир», включающего висмута субнитрат, магния гидроксокарбонат, натрия гидрокарбонат, кору крушины и корневища аира в порошке, а также вспомогательные вещества. Используемые объекты отвечали требованиям соответствующей нормативной документации (НД).

Методы исследования. Качественный и количественный анализ действующих веществ выполнялся с использованием химических, хроматографических, спектральных методов согласно действующей НД.

Технологические исследования проводили по методическим рекомендациям Пятигорской фармацевтической академии (Муравьев и.А., Пшуков Ю.Г., 1985) с использованием стандартных тестов (влажность, гигроскопичность гранулометрический состав, сыпучесть, насыпная масса, прессуемость, прочность на разлом и на истирание, распадаемость). Состав и технологию разрабатываемого средства подбирали с применением метода математического моделирования - четырехфакторно-го симметричного дробного плана на основе греко-латинского квадрата. Данный метод основан на одновременном варьировании выбранными факторами и позволяет при ограниченном количестве опытов значительно ускорить проведение исследований (Фишер P.A., 1958). Пропись таблеток подбиралась с использованием критерия желательности Харринггона, путем преобразования натуральных значений в безразмерную шкалу предпочтения, что дает возможность более объективно определить оптимальный состав.

Фармакологическую активность исследовали на 55 белых крысах-самцах массой 150-200 г и на 30 белых мышах-самцах массой 19-21 г . Острую язву вызвали однократным введением резерпина мышам в дозе 2,5 мг/кг внутрибрюшинно с последующим их содержанием в течение 2 ч при 7°С (Барнаулов О.Д., 1983). Виквир-Н и викаир вводили в дозе 1100 мг/кг за 5 ч до введения и перед введением резерпина. Субхроническую язву вызывали у крыс однократной внутрибрюшинной инъекцией атофана в дозе 300 мг/кг на 5% растворе деметилсульфоксида (Барнаулов О.Д., 1984) и внутрижелудочным введением индометоцина (Bates F., 1989) в дозе 30 мг/кг. Препараты вводили натощак в дозе 500 мг/кг внутрижелудочно за 60 и 40 мин до введения ульцерогенов. Противоязвенную активность оценивали по числу деструкции различных видов и их общему количеству, а также по степени поражения и индексу Паулса

Статистическая обработка результатов. Результаты исследований обрабатывали с использованием параметрических /-критерия Стьюдента и /•'-критерия Фишера, непараметрического критерия Крускала-Уоллиса. Определяли среднюю арифметическую величину (М) и стандартное отклонение (т). Вероятность ошибочного вывода не превышала 5% (р<0,05). Расчеты проводили с использованием пакета статистических программ «Statistica for Windows 6.0».

Содержание диссертации

Первый этап исследования был направлен на разработку технологии, позволяющей максимально полно извлечь БАВ из аира и крушины. Исходным сырьем являлась смесь, состоящая из корневищ аира и коры крушины в соотношении 1:1, характерного для препарата «Викаир». Основными группами БАВ корневищ аира являются эфирное масло и полисахаридный комплекс, коры крушины - антраценпро-изводные.

Для определения антраценпроизводных используется доступная и универсальная фотоколориметрическая методика. Контроль же уровня полисахаридов в сырье и препарате действующей НД не предусмотрена.

Для количественного определения полисахаридов в смеси сырья нами предложена методика, основанная на измерении оптической плотности продуктов взаимодействия моносахаров, образовавшихся после гидролиза полисахаридов, с резорцином в присутствии хлористоводородной кислоты. Согласно валидационным требованиям, приемлемая методика должна отвечать параметрам специфичности, линейности, правильности и прецизионности.

Для определения специфичности методики использовали рабочий стандартный образец (PCO) глюкозы, дифференциальный спектр поглощения которого с раствором резорцина в предлагаемых условиях совпадал с дифференциальным спектром поглощения продуктов гидролиза полисахаридов смеси и корневищ аира, при этом наблюдалась два максимума поглощения окрашенных продуктов, при длине волны 410±2 нм и 480±2 нм.

Измерение оптической плотности растворов глюкозы показывает, что линейность обеспечивается при содержании глюкозы в пределах от 0,05 до 0,15% в исследуемой аликвоте (коэффициент корреляции = 0,9951) при длине волны 480±2 нм. Правильность и прецизионность определяются условиями экстракции смеси сырья. С учетом растворимости полисахаридов в качестве экстрагента использовали воду.

Установлено, что для анализа целесообразно использовать сырье, проходящее сквозь сито с диаметром отверстий 1 мм. Извлечение следует проводить на кипящей водяной бане при соотношении сырья и экстрагента 1:100. Достаточно проводить двукратную экстракцию по 45 мин (табл.1).

Гидролиз полисахаридов и реакция с резорцином проходят одновременно при нагревании до температуры 80°С в 30% растворе хлористоводородной кислоты. Наиболее стабильные результаты получаются при использовании 1% спиртового раствора резорцина и соотношении извлечения и реагента 1:1. Оптическая плотность продуктов реакции растет в течение первых 30 мин, затем процесс стабилизируется. Метрологические параметры свидетельствуют, что методика характеризуется близостью полученных результатов и низким показателем уровня относительной ошибки (табл. 1).

Таблица 1 - Определение условий извлечений полисахаридов из смеси содержащей корневища аира и кору крушины

Условия экстракции (М±т, п=5)

Степень измельчения сырья, мм Температура экстракции, °С Соотношения сырья и экстрагента Количество экстракций Время экстракции, мин

3 1 0,5 80-90 90-100 1:50 1:100 1:200 1 2 3 30 45 60

5,06 5,91 5,92 5,08 5,94 5,72 5,98 5,99 4,89 5,91 5,91 5,42 6,01 6,00

± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ±

0,07 0,03 0,03 0,13 0,07 0,09 0,10 0,13 0,18 0,03 0,05 0,11 0,12 0,13

Метрологические характеристики методики (М±т, п=8)

Г X Б2 5* р 1(р,0 Дх е, %

7 5,88 0,044 0,015 95 2,36 0,102 1,73

С помощью разработанной методики установлено, что содержание полисахаридов в смеси сырья колеблется от 5,2 до 6,1%.

С целью выявления научно-обоснованных условий извлечения при получении экстракта из коры крушины и корневищ аира использовали четырехфакторный симметричный дробный план на основе греко-латинского квадрата. Факторами, влияющими на процесс экстракции, служили: А - размер частиц сырья, мм: а\ - 1-2, а2 - 2-3, аз - 3-5, гц - 5-7; В - концентрация этанола, %: Ь, - 40, Ь2 - 50, Ь3 - 60, Ь4 - 70; С - время экстракции, ч: С| - 6, с2 - 12, с3 - 18, с4 - 24; Б - коэффициент съема готовой продукции: с)! - 1, с12 - 1,5, ёз - 2, с14 - 2,5.

Маркерами эффективности процесса служили величина сухого остатка, количество антраценпроизводных и полисахаридов. Полученные данные подвергали дисперсионному анализу. Однородность дисперсии проверяли с помощью Р крите-

рия Фишера, что позволило выявить факторы, оказывающие существенное влияние на процесс экстракции (Рэксп >Т = 4,76).

Установлено, что увеличение концентрации этанола и коэффициента съема готовой продукции позволило значительно увеличить экстрагируемость растительного сырья (рис. 1).

Анализ факторов, определяющих экстракцию антраценпроизводных, показывает, что максимальное истощение достигается при обработке сырья с размером частиц 1-2 мм, 60-70% этанолом. Варьирование коэффициентом съема готовой продукции приводит к увеличению экстрагируемости антроценпроизводных почти в 2 раза (рис. 2).

-/-¡/V

(/.....

2)412}

Уровень фактора

Фактор А ..

Фа юс

Р=ю,:

•актор В .32

Фактор С ¡р-1,41

Фактор О 10,86

19 4 12 1

Уровень фактора

Рисунок 1 - Средние значения сухого остатка Рисунок 2 - Средние значения по уровням факторов антраценпроизводных по уровням факторов

Наибольшее влияние на выход полисахаридов из сырья оказывает коэффициент съема готовой продукции. Увеличение размера частиц сырья приводит к снижению выхода полисахаридов, но при более крупной их дисперсности экстрагируемость возрастает. Это объясняется улучшением дренирующих свойств сырья, что облегчает переход в извлечение высокомолекулярных соединений (рис. 3).

зе

; -у- - ; - -/

Фактор М.11

А ' Фактор В . Г-0.77

Фактор С . М,88

Уровень фактора

Рисунок 3 - Средние значения полисахаридов по уровням факторов

Для обоснования емкости оборудования, выбора загрузочных средств, расчета количества экстрагента и расходных норм изучили технологические свойства используемого растительного сырья. Смесь коры крушины и корневищ аира обладает малой насыпной массой (0,36), высокой поглощаемостью и большим объемом внутреннего сока. Для сырья с такими параметрами необходима технология, позволяющая увеличить степень истощения сырья и, как следствие, повысить выход готового продукта с единицы массы сырья (табл. 2). Жесткое увязывание числа ступеней экстракции, наряду с увеличением объема внешнего сока, дает возможность значительно повысить эффективность экстракции.

Таблица 2 - Технологические параметры смеси из корневищ аира и коры крушины (М ± т, п = 5)

X Содержание ЭВ, % 25,96^0,51

в Влажность, % 11,56 ±0,08

и Насыпная масса, г/см3 0,36 ± 0,02

Р Коэффициент наполнения сухого сырья 1,86 ± 0,07

N Коэффициент наполнения набухшего сырья 0,85 ± 0,03

\У Коэффициент вытеснения 1,00 ±0,04

К Коэффициент образования внутреннего сока 1,84 ±0,13

Кп Коэффициент поглощения 1,49 ±0,04

ъ Коэффициент увеличения объема при растворении экстрактивных веществ 0,82 ±0,13

По алгоритмам, рекомендованным профессором Ю. Г. Пшуковым, с помощью технологических коэффициентов рассчитали прогноз выхода экстрактивных веществ, который показал, что наиболее высокого значения истощаемость сырья достигает при 6-и кратной экстракции и сливе 2,5 частей готовой продукции с 1 части сырья. При этом истощаемость сырья по антраценпроизводным и полисахаридам достигает 95%.

Таким образом, для получения жидкого экстракта предложена шестиступен-чатая экстракция смеси из корневищ аира, измельченных до 5-7мм, коры крушины с частицами 1-3 мм. Экстракцию рекомендуется проводить 60% этанолом при коэффициенте съема готового продукта 2,5 и времени настаивания 18 ч.

В качестве субстанции для таблеток использовали густой экстракт корневищ аира и коры крушины, получаемый упариванием соответствующего жидкого экстракта. Параметры качества экстрактов представлены в таблице 3 и свидетельству-

ют об отсутствии критического влияния процесса концентрирования жидкого извлечения на сохранность активных веществ и других товароведческих показателей.

Таблица 3 - Параметры качества жидкого и густого экстракта из корневищ аира и коры крушины

Параметры качества Жидкий экстракт Густой экстракт

жидкость темно-бурого цвета, густая масса темно-бурого

Внешний вид характерного запаха, горького цвета, характерного запаха,

вкуса горького вкуса

Концентрация этанола, % 58,51 ±0,95 -

Полисахариды, % 2,17 ±0,07 17,14±0,37

Антраценпроизводные 0,85 ±0,15 6,71 ±0,29

Сухой остаток, % 9,42 ± 0,23 -

Тяжелые металлы менее 0,01 менее 0,01

Влажность, % - 25±0,5

Общее число аэробных бактерий 4,6-102 менее 100

Общее число грибов менее 10 менее 10

Escherichia coli не обнаружено не обнаружено

Salmonella не обнаружено не обнаружено

Pseudomonas aeruginosa не обнаружено не обнаружено

Staphtlococcus aureus не обнаружено не обнаружено

Энтеробактерии и некоторые другие грамотрицательные бактерии менее 10 менее 100

Для подбора вспомогательных веществ и режима экструзии также использовали четырехфакторный симметричный дробный план на основе греко-латинского квадрата. Изучены следующие факторы технологического процесса, влияющие на процесс получения гранул и прессования таблеток:

А - наполнители: а\ - лактоза 80, а2 - лактоза 200, аз - глюкоза, а» - МКЦ; В - связывающие вещества: Ь| - 1% крахмальная слизь, Ь2 - этанол, Ь3 - 1% гель ПВП, Ь4 - 1% гель МЦ;

С - антифрикционные вещества: с, - тальк, с2 - кальций стеарат, с3 - магний стеарат, С4-аэроеил;

О - размер гранул, мм: а, - 0,5-1, й2 - 0,25-0,5, с13 - 0,125-0,25, 4, - <0,125;

С использованием выбранных вспомогательных веществ разработаны модельные прописи, позволяющие в полной мере оценить их влияние на качество грануля-та и таблеток. Критериями оценки служили сыпучесть и объемная плотность для гранулята, прочность и распадаемость для таблеток. Для оценки отдельных параметров внутри факторов рассчитали средние значения для каждого уровня и, согласно полученным данным, построили гистограммы.

Результаты испытаний сыпучести гранул показали, что самый высокий результат достигается при использовании наполнителя лактозы 200, связывающее вещество - этанол, антифрикционный компонент - магний стеарат. Фракция гранул от 0,25 мм до 0,5 мм обеспечивала самую высокую скорость сыпучести, фракция меньше 0,125 мм высыпалась наиболее медленно, что можно объяснить увеличивающейся способностью частиц к адгезии (рис. 4).

Также отмечена пропорциональная зависимость объемной плотности от размера гранул (рис. 5). Другие факторы оказывают незначительное влияние на исследуемую характеристику.

3 4 12 3

Уровень фактора Уровень фактора

Рисунок 4 - Средние значения сыпучести Рисунок 5 - Средние значения объемной по уровням факторов плотности по уровням факторов

В ряду наполнителей наибольшее время распадаемости для таблеток показали прописи, содержащие лактозу 80; применение МКЦ, геля ПВП и этанола позволило уменьшить время распадаемости. Среди антифрикционных веществ наименьшее время дезинтеграции отмечено у образцов с тальком и кальция стеаратом. При размере гранул 0,25-0,5 мм достигалась достаточная пористость таблеток, обеспечивающая минимальное время их распадаемости (рис.6).

Анализ прочности таблеток на разлом выявил, что наибольшее влияние на этот показатель оказывают связывающие вещества. Применение крахмальной слизи и геля МЦ, а также Сахаров в качестве наполнителей, повышают прочность таблеток. В ряду скользящих веществ достаточную прочность обеспечивают соли стеариновой кислоты. Наиболее высокая прочность характерна для гранул размером 0,1250,25 мм (рис.7).

Фактор А Фактор В Фактор С Фактор D F=0,3l ,F=20,2 F-1,90 F"2,08

[Я

VÁ

ШШ

5 o.i e

Фактор A .... Фактор В Фактор С F= 1,24 f F-25.17 ¡F=4.I88I

f I

Фактор □ Ь=6.25

i г i ц i з }

Уровень фактора Рисунок 6 - Средние значения распадае-мости по уровням факторов

Уровень фактора Рисунок 7 - Средние значения прочности на разлом по уровням факторов

Дисперсионный анализ позволил провести скрининг вспомогательных веществ и подобрать оптимальный размер гранул. По исследуемым параметрам использованные наполнители показали близкие результаты, наилучшие из которых характерны для лактозы 200 и МКЦ. Применение этанола и полвинилпирролидона нежелательно, поскольку ухудшается внешний вид таблеток, поэтому в качестве связывающих веществ использовали крахмальную слизь и гель МЦ. Магния стеарат повышал время распадаемости, и для дальнейшего исследования использовался тальк и кальций стеарат. Для получения таблеток оптимальным оказался размер гранул 0,125-0,5 мм.

Для определения прописи, наиболее полно удовлетворяющей предъявленным требованием, проведен полнофакторный эксперимент с выбранными вспомогательными веществами и размером гранул. Для этого перевели полученные значения в безразмерную шкалу желательности Харрингтона, на основании которой определена желательность параметров качества гранулята и таблеток, рассчитана обобщенная функция на каждую пропись (табл. 4).

Таблица 4 - Оценка качества прописей таблеток по критерию желательности Хар-рингтона

Прописи Критерии желательности для отдельных параметров качества Обобщенная функция желательности

Сыпучесть Сила выталкивания Прочность на раздавливание Прочность на истираемость Гигроскопичность Распа- дае- мость

1 0,985 0,020 0,980 0,995 0,790 0,030 0,277

2 0,990 0,020 0,960 0,995 0,830 0 0

3 0,980 0,985 0,910 0,995 0,680 0,020 0,478

4 0,990 0,985 0,960 0,995 0,940 0 0

5 0,985 0,890 0,990 0,995 0,300 Года) 0,783

6 0,965 0,800 0,975 0,990 0,905 0,950 0,928

7 0,810 0,980 0,960 0,990 0,260 0,770 0,729

8 0,945 0,985 0,975 0,990 0,880 0,910 0,946

Наиболее полно удовлетворяет параметрам качества пропись 8;

густой экстракт ^=25%) 0,017

висмут субнитрат 0,35

магний карбонат основной 0,4

натрий гидрокарбонат 0,2

МКЦ-101 0,037

кальций стеарат 0,01

МЦ-8 0,003

Исследование влияния давления прессования на качество таблеток показало, что при нагрузке, соответствующей 90МПа, время растворения (5'30") и прочность (0,23 кг/мм3) таблеток достигали наилучшего значения. Применение более высокого давления не приводит к улучшению качества таблеток.

Качественный и количественный анализ висмута субнитрата, магния карбоната основного и натрия гидрокарбоната проводили согласно действующей ФСП на таблетки викаира.

Идентификация БАВ в таблетках выполнена методом хроматографии в тонком слое на пластинках «Сорбфилл» в системе растворителей гексан - этилацетат -этанол (8:1:2). На одной пластинке одновременно можно подтвердить наличие как терпеноидов (при проявлении в УФ-свете с длиной волны 254 нм) так и антрацен-производных (при 356 нм).

Для количественного определения БАВ точную навеску растертых таблеток растворяли в 60% спирте этиловом. Полученный раствор исследовали по предложенным ранее методикам. Полисахариды - спектрофотометрически, антраценпро-изводные - фотоколориметрически (табл. 5).

Таблица 5 - Параметры качества таблетки викаир-Н

Показатели качества Методы испытания Викаир-Н

Описание Визуально Таблетки плоско-цилиндрической формы с фаской и риской, розового или розовато-лилового цвета.

Положительные:

- висмут, - коричневато - черное окрашивание; - синее окрашивание;

- нитраты, - карбонаты, - выделение углекислого газа; - белый кристаллический осадок;

Подлинность - магний, - желтый цвет пламени;

- натрий, Хроматография:

Крушина ломкая - антраценпроизводные 1^= 0,22; 0,58; 0,71

Аир болотный -терпеноиды ЯГ = 0,22

Размеры таблеток ГФ XI диаметр 13,0, высота 4,5 мм

Средняя масса ГФ XI от 0,960 до 1,060

Распадаемость ГФХ1 не более 15 минут

Прочность на истирание ГФ XI не менее 97%

Микробиологическая чистота ГФ XII категория 3 Б Категория 3 Б

Тяжелые металлы ГФ XII не более 0,01%

Титрометрически: - натрий гидрокарбонат от 0,190 до 0,210 от0,152 до 0,185

- магния окись от 0,263 до 0,301

Количественное - висмута окись Спектрофотометриче- не менее 0,27 %

определение ски:

- полисахариды Фотоколориметриче- не менее 0,11 %

ски:

антраценпроизвод-

ные

Гастрозащитиые свойства викаира-Н и эталонного препарата викаир исследовали на экспериментальных моделях язвы, вызванной резерпином, атофаном и ин

дометацином.

Суспензия таблеток викаир-Н при атофанновом повреждении в значительно степени уменьшала процесс язвообразования. Среднее число деструкций достоверно уменьшилось на 77,7% по сравнению с контролем и на 55,4% по сравнению с количеством язв у крыс, получавших викаир. Точечные язвы выявлены у 50,0% животных, получавших викаир-Н, их среднее количество меньше на 70,1%. Полосовидные язвы были обнаружены у 25,0% леченых животных, крупных деструкций не выяв-

лено. При этом площадь поражения, под влиянием предложенного средства, уменьшилась в 5,7 раза по сравнению с соответствующим показателем нелеченых животных и в 3 раза - с площадью поражения слизистой крыс, которым вводили викаир.

Противоязвенный эффект викаира-Н, при индометациновом поражении слизистой желудка, также оказался выше, чем у викаира. Среднее количество язв и площадь поражения уменьшились на 50% .Точечные язвы возникли у всех животных, но полосовидные и крупные деструкции наблюдались только у 37,5% крыс, при этом среднее их количество достоверно уменьшалось в 2,9 и 4,4 раз, по отношению к контролю. По интегральной оценке противоязвенная активность викаира-Н в 1,6 раза превышала соответствующий показатель викаира.

На модели резерпинового поражения слизистой желудка викаир, не уменьшая числа животных с язвами, сокращал количество крупных деструкции в 2,3 раза, в то время как викаир-Н уменьшал их число в 14,5 раз, при этом у 37,5% животных, леченых викаиром-Н, язвы не обнаруживались. Аналогичные изменения наблюдались и в отношении полосовидных и точечных деструкции. Под влиянием викаира-Н индекс Паулса и площадь язвенного поражения были в 3,8 и в 2,3 раза меньше аналогичных характеристик, отражающих состояние слизистой желудка мышей, леченых викаиром.

Таким образом, в результате исследования разработан стандартизованный продукт на основе экстракта из корневищ аира и коры крушины, проявляющий более выраженный фармакотерапевтический эффект по сравнению с активностью препарата-прототипа (викаира).

Выводы

1. Разработанная технология жидкого экстракта (измельчение корневищ аира до 5-7 мм, коры крушины - 1-3 мм с последующей шестиступенчатой экстракцией 60% этанолом при передвижке извлечений через 18 ч и коэффициенте съема готовой продукции 2,5) обеспечивает эффективное (не менее 90%) истощение сырья по основным группам БАВ.

2. Разработанные состав и технология таблеток викаир-Н (через влажную грануляцию с использованием гранул размером 0,125-0,5 мм, на основе МКЦ, 1% геля МЦ, кальция стеарата при давлении прессования не более 90 МПа) позволяет получить препарат, соответствующий требованиям ГФ.

3. Предложенные методики количественного определения полисахаридов в смеси сырья и в экстракте из корневищ аира и коры крушины методом дифференциальной спектрофотометрии характеризуются специфичностью, линейностью и точностью. Методики анализа таблеток викаир-Н, включающие хроматографическое подтверждение наличия БАВ, количественное содержание полисахаридов и антраценпроиз-водных, позволяют обеспечить достаточный уровень стандартизации предлагаемого средства.

4. Разработаны проекты фармакопейных статей предприятий и технологические схемы производства густого экстракта корневищ аира и коры крушины и таблеток «Викаир-Н».

5. Викаир-Н при введении крысам и мышам с экспериментальной язвенной болезнью желудка, вызванной атофаном, индометацином или резерпином, более эффективно, чем викаир, препятствует развитию дефектов слизистой.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Шейкин, В.В. Методологические принципы оптимизации противоязвенных препаратов растительного происхождения / В.В. Шейкин // Современные проблемы фундаментальной и клинической медицины: Материалы VI конгресса молодых ученых и специалистов - Томск, 2005. - С. 102.

2. Шейкин, В.В. Оптимизация технологии фитопрепаратов на основе порошкованного сырья /

B.В. Шейкин // Современные проблемы фундаментальной и клинической медицины: Материалы VII конгресса молодых ученых и специалистов - Томск, 2006. - С. 149-150.

3. Шейкин, В.В. Оптимизация технологии противоязвенного препарата растительного происхождения / В.В. Шейкин, B.C. Чучалин // Бюллетень сибирской медицины, 2006. - т.5. - приложение 2.-C.I42- 143.

4. Шейкин, В.В. Противоязвенные свойства инновационной формы викаира / В.В. Шейкин // Здоровье и образование в XXI веке; концепции болезней цивилизации: Влияние космической погоды на биологические системы в свете учения А.Л. Чижевского - М.: 2008. - С. 631.

5. Шейкин, В.В. Разработка инновационной лекарственной формы таблеток Викаира на основе полиэкстракта корневищ аира и коры крушины / В.В. Шейкин // Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения: Материалы 64-й всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием - Екатеринбург: Изд-во УГМА, 2009.-С. 481 -483.

6. Шейкин, В.В. Оптимизация лекарственной формы таблеток Викаира / В.В. Шейкин, B.C. Чучалин, A.B. Ратькин // Материалы международной научно-практической конференции «Фармация Казахстана: интеграция науки, образования и производства» - Шымкент, Казахстан, 2009. - т. 2 -

C.125-128.

7. Шейкин, В.В. Исследование гастропротективных свойств Викаира-Н / В.В. Шейкин, A.B. Ратькин // Актуальные вопросы рационального использования микробной терапии при инфекции лю-

бой локализации: Материалы V межрегиональной научно-практической конференции - Северск, 2009.-С. 102.

8. Пат. RU 2356571 С1. Способ получения таблеток Викаир-Н, обладающих противоязвенным и антацидным действием / В В. Шейкин, B.C. Чучалин, А.В. Ратькин (Россия) - 2008107262/15; за-явл. 26.02.2008; опубл. 27.05.2009 Бюл. №15. - 8 с.

Шейкин В.В.(Россия)

Разработка твердой лекарственной формы на основе экстрактивного комплекса корневищ аира и коры крушины

Недостатки комплексных фитопрепаратов для лечения язвенной болезни связаны с низким уровнем их стандартизации, недостаточной стабильностью и проблема микробной обсемененности. В целях совершенствования технологии и терапевтической эффективности таблеток «Викаира» провели оптимизацию процесса их получения путем замены порошкованного лекарственного растительного сырья соответствующими экстрактивными комплексами.В результате проведенных исследований, предложен и обоснован способ модификации исходной субстанции для получения викаира путем замены порошкованного сырья на стандартизованный экстрактивный комплекс корневищ аира и коры крушины. Разработана инновационная технология получения таблеток викаир, отвечающих требованиям фармакопеи.

Shcykin V.V. (Russia)

Development of the firm medicinal form on a basis cxtract of rhizomes calamus and a bark frangula

Lacks complex phytodrugs for treatment of a stomach ulcer are connected to a low level of their standardization, insufficient stability and problem microbe pollution. With a view of perfection of technology and therapeutic efficiency of tablets "Vicair" have lead optimization of process of their reception by replacement powders medicinal vegetative raw material corresponding extraction complexes. As a result of the carried out researches, the way of updating of an initial substance for reception vicair is offered and proved by replacement powders raw material on standardized extraction a complex of rhizomes calamus and a bark frangula. The innovative technology of reception of tablets vicair, meeting the requirements of the pharmacopoeia is developed.

Подписано в печать 16 октября 2009 г. Усл. печ. листов 0,65 Печать на ризографе. Отпечатано в лаборатории оперативной полиграфии СибГМУ 634050, т. Томск, Московский тракт, 2, тел. 53-04-08 Заказ № 255 Тираж 120 Экзэмпляров

Оглавление диссертации Шейкин, Владимир Викторович :: 2009 :: Москва

1.1 Роль препаратов висмута в лечении язвенной болезни

1.2 Роль фитотерапии в лечении язвенной болезни

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика объектов исследования

2.2 Технологические методы исследования

2.3 Математические методы планирования эксперимента

2.4 Лабораторные животные и условия эксперимента

2.5 Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3 РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ ЭКСТРАКТА КОРНЕВИЩ АИРА И КОРЫ КРУШИНЫ

3.1 Совершенствование методик стандартизации сырья и экстракта

3.2 Особенности технологии экстракции смеси сырья корневищ аира и коры крушины

3.3 Параметры качества экстракта корневищ аира и коры крушины 70 Выводы по главе

ГЛАВА 4 РАЗРАБОТКА ТАБЛЕТОК ВИКАИР-Н НА ОСНОВЕ ЭКСТРАКТА КОРНЕВИЩ АИРА И КОРЫ КРУШИНЫ 72 /

4.1 Обоснование состава и режима грануляции

4.2 Разработка методик стандартизации таблеток

4.3 Гастропротективные свойства таблеток викаир-Н

4.3.1 Гастропротективное действие при атафановом повреждении слизистой желудка

4.3.2 Гастропротективное действие при индометациновом повреждении слизистой желудка

4.3.3 Гастропротективное действие при резерпиновом повреждении слизистой желудка

Выводы по главе

Введение диссертации по теме "Технология лекарств и организация фармацевтического дела", Шейкин, Владимир Викторович, автореферат

Актуальность темы

Болезни желудочно-кишечного тракта относятся к одним из наиболее распространенных заболеваний. В РФ ежегодно регистрируется более 1 млн. случаев заболеваний хроническими гастритами и язвенной болезнью, более 100 тыс. больных подвергаются резекции желудка [108]. За период с 2000 по 2007 годы по данным Федеральной службы государственной статистики заболеваемость органов пищеварения возросла на 6,5% (увеличение от 4698 до 4904 больных с диагнозом, установленным впервые в жизни). Велика частота гастродуоденальных заболеваний у детей — более 200 случаев на 1 тыс. детей, что превышает 60% всех заболеваний пищеварительного тракта [1, 45, 150, 157]. Не уменьшается и число серьезных осложнений (кровотечений или прободной язвы) у людей с данной патологией [25, 86, 43]. Все это побуждает исследователей совершенствовать известные и разрабатывать новые препараты и методы лечения.

В соответствии с современными принципами фармакотерапии, программа лечения включает два основных направления: этиотропное, нацеленное на подавление основной причины возникновения болезни, и патогенетическое, имеющее целью адекватную фармакологическую коррекцию универсальных, мультифакторных и разнесенных во времени звеньев патогенеза.

В 1984 году Барри Маршалом доказано, что возбудителем язвенной болезни является бактерия Helicobacter pylori (Hp). Это позволило квалифицировать данную патологию как инфекционное заболевание (приказ МЗ РФ № 125 от 17.04.1998 г.) и определило необходимость использования антибиотиков и солей висмута как препаратов, способствующих более скорой эрадика-ции возбудителя [46].

Современный арсенал лекарственных препаратов, используемых для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, насчитывает более 500 наименований. Их номенклатура включает синтетические антисекреторные и антацидные средства, гастропротекторы, фитопрепараты: викайр, викалин, биосед, ромазулон, плантаглюцид, ахилан, бефунгин, аллан-тон, калефлон, масло плодов шиповника и облепихи, галеновые препараты солодки уральской, аира болотного, девясила высокого и другие [11, 23, 115].

Несмотря на весьма привлекательные фармакотерапевтические характеристики лекарств растительного происхождения, подтвержденные многолетней клинической практикой, препараты этой группы имеют недостатки [47]. Это низкий уровень стандартизации ряда лекарственных форм, относительно высокий разброс в содержании активных веществ и их низкая биологическая доступность [95]. Весьма острой проблемой является недостаточная стабильность лекарственного растительного сырья и его высокая микробная обсемененность. Декантаминация растительных компонентов сопряжена с дополнительными затратами и риском критического влияния на биологически активные вещества. Все это приводит к понижению терапевтического эффекта.

Такого рода недостатки характерны для одного из популярных лекарственных средств - «Викаир», таблетированному препарату на основе измельченных корневищ аира и коры крушины в комплексе с солью висмута.

Исходя из вышеизложенного, совершенствование технологических приемов переработки корневищ аира и коры крушины с целью создания более совершенных и эффективных препаратов является актуальной научной и практической задачей.

Цель исследования

Оптимизация технологии таблеток «Викаир» путем замены порошкован-ного сырья соответствующим экстрактивным комплексом.

Задачи исследования

4. Разработать технологические схемы производства и проекты ФСП на предлагаемое средство.

5. Изучить антиулыдерогенную активность викаира-Н на моделях экспериментальной язвы, вызванной индометацином, атофаном, резерпином.

Научная новизна работы

Впервые разработана технология комбинированного экстракта корневищ аира и коры крушины, позволяющая максимально эффективно извлекать различные группы биологически активных веществ растений. Предлагаемый способ переработки растительного сырья дает возможность перевести его в стандартизованный комбинированный экстракт, обогащенный антраценпроизвод-ными соединениями и полисахаридным комплексом.

Разработана технология получения таблеток на основе экстракта корневищ аира и коры крушины (викаир-Н).

Впервые, на основе метода дифференциальной спектрофотометрии разработана методика количественного определения полисахаридов в смеси сырья и в экстракте корневищ аира и коры крушины, а также в таблетках на его основе.

Впервые установлена антацидная активность викаира-Н при экспериментальной острой язве, вызванной резерпином, а также при субхронической язве, вызванной индометацином и атофаном.

Практическая значимость работы

Разработан способ получения экстракта из корневищ аира и коры крушины, который позволяет максимально эффективно извлечь биологически активные вещества из растений. На основании комплексных исследований и технологических разработок предложены таблетки на основе экстракта корневищ аира и коры крушины содержащие висмут субнитрат, магния гидро-ксокарбонат и натрия гидрокарбонат (викаир-Н), обладающие выраженной гастропротективной активностью. Предложены и валидированы методики идентификации антарценпроизводных, терпеноидов, количественного определения антраценпроизводных, полисахаридов в экстракте корневищ аира и коры крушины и таблетках на его основе. Разработаны технологические схемы производства и проекты нормативной документации (ФСП) на экстракт корневищ аира и коры крушины (1:1) густой, таблетки викаира-Н.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Обоснование целесообразности и пути усовершенствования технологии изготовления противоязвенного средства на основе корневищ аира, коры крушины и висмута субнитрата.

2. Технология получения экстрактивного комплекса на основе корневищ аира и коры крушины.

3. Технология получения таблеток на основе комплексного экстракта корневищ аира и коры крушины.

4. Методики стандартизации смеси корневищ аира и коры крушины, а также экстракта и таблеток.

Апробация и публикации

Материалы настоящего исследования докладывались и обсуждались на межкафедральной конференции специальных кафедр Российского университета дружбы народов (Москва, 2009 г.); VI Международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2005 г.); VII Международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2006 г.); V научно-практической конференции, посвященной памяти А.Ф. Родина, «Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики инфекционных заболеваний» (Северск, 2009 г.). По теме диссертации опубликовано 8 работ, включая патент № 2356571 от 27.05.2009 «Способ получения таблеток Викаир-Н, обладающих противоязвенным и антацидным действием».

Объем и структура работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, глав, отражающих результаты собственных исследований, заключения, выводов, а также списка использованной литературы и приложений. Работа изложена на 127 страницах, иллюстрирована 28 таблицами и 18 рисунками. Библиографические ссылки включают 186 источников, из них 62 в иностранных изданиях.

Заключение диссертационного исследования на тему "Разработка твердой лекарственной формы на основе экстрактивного комплекса корневищ аира и коры крушины"

выводы

3. Предложенные методики количественного определения полисахаридов в смеси сырья и в экстракте из корневищ аира и коры крушины методом дифференциальной спектрофотометрии характеризуются специфичностью, линейностью и точностью. Методики анализа таблеток викаир-Н, включающие хроматографическое подтверждение наличия БАВ, количественное содержание полисахаридов и антраценпроизводных, позволяют обеспечить достаточный уровень стандартизации предлагаемого средства.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время язвенная болезнь относится к одним из наиболее распространенных заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта, хотя и намечается в последнее время тенденция уменьшения ее частоты, особенно в экономически развитых странах. Тем не менее, частота различных серьезных осложнений, в частности, кровотечений, по отношению к числу болеющих этим заболеванием людей остается на прежнем уровне. Все это вынуждает исследователей совершенствовать известные и разрабатывать новые препараты и новые методы лечения больных язвенной болезнью.

В исследованиях отечественных и зарубежных авторов показано положительное влияние препаратов висмута и фитопрепаратов на течение язвенной болезни [23, 41, 74, 166]. С возникновением резистентности микроорганизмов к антибиотикам данные препараты не утрачивают свою актуальность и врачи вновь обращают свое внимание на традиционные схемы лечения, в особенности при возникновении рецидивов, а также для продления ремиссии, когда современные схемы терапии оказываются зачастую не эффективными. Все чаще результативными оказываются комбинированные схемы, где используются препараты, влияющие на многие патогенетические факторы [12, 93, 126, 150]. Перспективным гастропротективным средством является препарат викаир, но и он имеет серьезные недостатки.

Существующая технология таблеток викаир предполагает использование порошков лекарственного растительного сырья — корневищ аира и коры крушины. Измельченное растительное сырье смешивают с вспомогательными веществами с последующей влажной грануляцией, опудриванием и табле-тированием. При этом предварительно порошки корневищ аира и коры крушины прокаливают при 80-100°С в течение 2,5-3,5 ч и заливают кипящей водой при перемешивании до получения однородной суспензии, которую затем смешивают с остальными ингредиентами и проводят влажную грануляцию [68]. В данном случае нет основания полагать, что нагревание растительных порошков и использование кипящей воды гарантировано решает проблему микробной обсемененности, поскольку при указанной температуре не погибают споры и термофильные микроорганизмы. В тоже время, использование термической обработки сырья, особенно с учетом значительной экспозиции, неблагоприятно сказывается на сохранности БАВ, что не позволяет полностью реализовать терапевтический потенциал растений. Кроме того, стандартизация викаира не включает контроль некоторых групп действующих веществ [120].

Предлагаемая нами технология учитывает существующие недостатки: она позволяет сохранить комплекс БАВ, повысить терапевтический эффект, а также решить вопрос микробной контаминации и стабильности готового продукта. Для достижения поставленной цели предложено заменить порошки лекарственного растительного сырья на эквивалентное количество комл плексного экстракта полученного из смеси, состоящей из корневищ аира и коры крушины, взятых в соотношении 1:1. Экстрактивный комплекс плани-ровалсь перевести в твердую лекарственную форму (таблетки викаир-Н).

Для решения поставленных задач использовались статистические методы планирования эксперимента, которые позволили варьировать сразу всеми факторами в противовес широко распространенному однофакторному эксперименту. Это позволило сократить объем экспериментов при одинаковой достоверности, облегчить математическую обработку результатов и дало возможность рассчитать оптимальные условия [120].

Важными этапами исследований по созданию предлагаемого средства являются определение оптимальных параметров сырья и разработка эффективной, ресурсосберегающей технологии. Успешное решение этих задач позволяет обеспечить полноценное использование БАВ растительных объектов, повысить их биологическую доступность.

С учетом комплексного характера активных веществ, входящих в смесь сырья, при оценке параметров сырья и отработке технологического процесса наряду с определением суммы экстрактивных веществ в исследуемых образцах определяли количественное содержание полисахаридов методом спек-трофотометрии, антраценпроизводных фотоколориметрическим методом.

При создании комплексного экстракта корневищ аира и коры крушины определены оптимальные условия экстрагирования. Моделированием с использованием греко-латнского квадрата установлено, что наибольшее влияние на истощаемость сырья по экстрактивным веществам и антраценпроиз-водным оказывает концентрация этанола и коэффициент съема готовой продукции. Выход полисахаридов существенно зависит от коэффициента съема готовой продукции. Размер частиц оказывал различное влияние в зависимости от группы активных веществ, так антраценпроизводные лучше извлекаются при использованее более мелкой фракции, а полисахариды более крупной. С помощью полнофакторного эксперимента установлено время настаивания, а также определено оптимальное количество ступеней экстракции.

Таким образом, предложенная технология получения комплексного экстракта корневищ аира и коры крушины заключается в использование шести ступенй экстрагирования растительной смеси. При этом корневища аира должны иметь размер частиц 5-7 мм, кора крушины 1-3 мм, экстракцию проводить 60% спиртом этиловым при коэффициенте съема готовой продукции равном 2,5 и передвижке извлечений через 18 ч.

Анализ полученного экстракта показал, что разработанный способ экстрагирования позволил достичь высокой степени истощения растительного сырья по различным группам БАВ и получить стандартизованный продукт.

Следующий этап исследования был направлен на замену порошкован-ного лекарственного растительного сырья в таблетках викаир на комплексный экстракт. Экстрактивный комплекс в таблетки вводили в виде густого экстракта. Дозу подбирали таким образом, чтобы его количество было эквивалентно экстрактивным веществам, содержащимся в растительных порошках таблеток викаир. Применение густого экстракта предполагает использование метода влажной грануляции, так как при этом достигается равномерное распределение экстрактивных веществ по таблеточной массе. Также использование густого экстракта является экономически обоснованным, так как позволяет исключить процесс сушки экстракта. Кроме того, выпаривание проводится в более щадящем режиме, чем сушка, что позволяет сохранить активные вещества.

Для подбора вспомогательных веществ и режима экструзии в процессе получения гранул и таблеток, также применили четырехфакторный симметричный дробный план на основе греко-латинского квадрата. В результате выполненных экспериментов и соотвествующих расчетов были установлены вспомогательные вещества, оказывающие основное влияние на параметры качества таблеток, это лактоза-200, МКЦ, тальк, кальций стеарат, 1% гель МЦ-8, 1% крахмальная слизь.

Для уточнения набора BB использовали полнофакторный эксперимент, полученные параметры качества оценивали при помощи критерия желательности Харргингтона, так как он позволяет установить соответствие между физическими параметрами и психологическим предпочтением экспериментатора, выбрать наиболее оптимальную пропись. Влияние давления прессования на параметры качества таблеток также установлено с использованием полнофакторного эксперимента.

В результате изучения влияния ВВ и технологических параметров предложена следующая технология: наполнитель (МКЦ) частями последовательно смешивается с густым экстрактом. К полученной массе добавляется гомогенная смесь порошков висмута субнитрата основного, магния карбоната основного, натрия гидрокарбоната и перемешивается до равномерного распределения всех компонентов, затем добавляется 1% гель МЦ-8 и снова перемешивается до образования однородной влажной пластичной массы. Полученную массу пропускают через гранулятор с диаметром отверстия 2 мм и высушивают при 50-60°С до остаточной влажности 2-3%. Гранулы ре-гранулируют до 0,125-0,5 мм, опудривают кальцием стеаратом и таблетиру-ют при давлении 90МПа [119].

В рамках решения технологических задач были предложены и валиди-рованы методики количственного анализа, включающие спектрофотометри-ческое определение полисахаридов и фотоколориметрическое антраценпро-изводных. Иидентификация БАВ выполнена методом хроматографии в тонком слое, позволяющая одновременно определить наличие как терпеноидов (характерных для корневищ аира), так и антраценпроизводных (характерных для коры крушины).

Сравнительный анализ викаира и викаира-Н, полученного с содержанием эквивалентного количества комплексного экстракта, показал, что традиционный способ использования корневищ аира и коры крушины и предложенная технология позволяют получить продукты, удовлетворяющие требованиям ГФ. Однако предлагаемый способ получения таблеток викаир-Н \ обеспечивает значительное улучшение по параметру микробиологическая чистота, что является важным критерием при создании препаратов на основе лекарственного растительного сырья. Таким образом, разработанная технология позволила повысить стабильность препарата, при этом сохранив основные группы БАВ, что соответствует достижению поставленной цели.

Для подтверждения биоэквивалентности изучена гастропротективная активность таблеток викаир-Н в сравнении с эффектом прототипа на трех моделях язвообразования, вызванных атофаном, индометацином и резерпином [118].

Полученные экспериментальные данные свидетельствуют, что гастропротективная активность разработанного средства, проявляющаяся в снижении числа язвенных деструкций слизистой оболочки желудка, превосходит эффект препарата викаир. Таким образом, предложенная технология позволила повысить биологическую доступность и терапевтический эффект БАВ лекарственного растительного сырья, входящего в состав викаира. Этот делает возможным рекомендовать препарат викаир-Н в качестве перспективного средства для лечения язвенной болезни и профилактики ее рецидивов.

Список использованной литературы по фармакологии, диссертация 2009 года, Шейкин, Владимир Викторович

1. Helicobacter pylori и симптомы гастроэзофагеального рефлюкса у подростков: Роль CagA — содержащих штаммов / О.В. Решетников, С.А. Кури-лович, В.А. Кротова, С.А. Кротов // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2006. — № 4. С. 25-27.

2. Абдуллаев, П. Технология Таблеток ликорина гидрохлорида / П. Абдул-лаев, Т.У. Рахматуллаев, Т.Т. Шакиров // Фармация. 1983. - Т. 32, № 5. -С. 29-35.

3. Аир болотный в комплексе терапии злокачественных новообразований / A.M. Гурьев, Т.Г. Разина, Е.П. Зуева и др. // Фармация. 2003. - № 3. -С. 32-34.

4. Арзамасцев, А.П. Валидация аналитических методов / А. П. Арзамасцев, Н. П. Садчикова, Ю. Я. Харитонов // Фармация. 2006. -№ 4. - 8-12.

5. Асатов, С.И. Совершенствование технологии получения таблеток папаверина гидрохлорида на основе микрокристаллической целлюлозы / С.И. Асатов, A.M. Усуббаев, Х.М. Камилов // Химико-фармацевтический журнал.- 2001. -№ 10.-С.34-35.

6. Багирова, B.JI. Фармацевтические субстанции / B.J1. Багирова, E.J1. Ковалева, К.С. Шаназаров // Химико-фармацевтический журнал. — 2007. — Т. 41, № 1.-С. 35-37.

7. Белобородова, Э.И. Новый этап в лечении кислотозависимых заболеваний / Э.И. Белобородова // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепа-тологии. — 2001. — № 12.-С. 77-81.

8. Беляков, К.В. Определение инулина в корневищах и корнях девясила высокого (Inula helenium) / К.В. Беляков, Д.М. Попов // Фармация. — 1998. -№ 1.-С. 34-36.

9. Блинков, И.JI. Алгоритмы индивидуализированной фитотерапии / И.Л. Блинков, Т.Л. Киселева, А.А. Карпеев // Традиционная медицина. 2008.1. — С. 27-33.

10. Бунятян, Н.Д. Выбор антиоксидантов при остром язвенном поражении желудка / Н.Д. Бунятян, М.И. Карташевская, Т.А. Куценко // Фармация. -2007.— №3. —С. 32-34.

11. Бутаков, Н.А. Комплексное лечение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки / Н.А. Бутаков // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. 2003. - № 16. - С. 141-143.

12. Бутов, М.А. Особенности вегетативных нарушений у больных язвенной болезнью гастродуоденальной зоны / М.А. Бутов, А.С. Луняков, П.С. Кузнецов // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. — 1998. -Т. 1, № 6. С. 279-283.

13. Влияние некоторых производных пиримидина на экспериментальные язвы желудка у крыс / А.Ф. Исмагилова, Ф.С. Зарудий, Д.Н. Лазарева и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 1998. — Т. 68, № 4.- С.23-25.

14. Выбор состава и разработки технологии получения таблеток экстракта касатика молочно-белого / С.А. Минина, Т.В. Астахева, Н.И. Пряхина, Г. Абу-Схела // Химико-фармацевтический журнал. — 2001. — Т. 35, № 2. — С. 24-26.

15. Выбор состава и разработка технологии таблеток сухого экстракта ,сте-вии / Ф.Т. Холтоев, Н.С. Файзуллаева, М.У. Усоббаев, Х.М. Хакимов // Химико-фармацевтический журнал. — 2003. — Т. 37, № 6. — С. 42-45.

16. Гастрозащитные свойства сухого экстракта чаги и его фракций в эксперименте / В.Г. Пашинский, Н.В. Грибель, Т.Н. Поветьева и др. // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. 1996. — Т. 1, № 2. — С. 80-81.

17. Гастропротективное действие густого экстракта из хвои Pinus sylvestris L. и Picea abies (L.) Karst. / Ю. В. Селезнев, С. Ю. Кузнецов, Ю. П. Рубенс и др. // Растительные ресурсы. — 2001. — № 1. — С. 63-69.

18. Гастропротекторные свойства фитопрепарата «Тиол» /В.Г. Хведелидзе, Н.А. Бараташвили, Н.Г. Нигуриани и др. // Фармация. 2008. - № 1. - С. 36-37.

19. Гипоксия как модель язвообразования и ее коррекция растительными препаратами / K.JI. Зеленская, Т.Н. Поветьева, Ю.В. Нестерова и др. // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. 2000. - № 10/11. - С. 79-82.

20. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. — под ред. Н. Е. Бузикашвили, Д. В. Самойлова; пер. с англ. — М.: Практика, 1999. — 460 с.

21. Горбань, В.В. Влияние соляной кислоты и HP — инвазии на полостное давление в дуоденогастроэзофагеальной зоне у больных язвенной болезнью / В.В. Горбань // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2006. -№ 3. - С. 21-25.

22. Данилова, А. Аналитический обзор лекарственных средств, применяемых при язвенной болезни желудка / А. Данилова // Аптечный бизнес. — 2007. -№ 1.-С. 52-54.

23. Доказательная медицина // Клиническая фармокология и терапия. — 1999.-№8.-С. 3-9.

24. Дулин, П.А. Клинические варианты обострений язвенной болезни / П.А. Дулин, М.А. Маканин // Военно-медицинский журнал. — 1999. — № 4. — С.46-51.

25. Емшанова, С.В. О контроле размера и формы частиц лекарственных веществ / С.В. Емшанова, Н.П. Садчикова, А.П. Зуев // Химико-фармацевтический журнал. — 2007. — Т. 41, №.1. С. 41-49.

26. Захарова, Н.В. Комбинированная схема эрадикации Helicobacter pylori / Н.В.Захарова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, ко-лопроктологии. — 2006. -№ 3. — С. 45-51.

27. Захарова, Н.В. Пути повышения эффективности и безопасности схем эрадикации Helicobacter pylori / Н.В. Захарова // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2006. — № 4. — С. 59-66.

28. Зиямухамедова, М.М. Получение жидкого экстракта ханделии волосоли-стной / М.М. Зиямухамедова, З.А. Назарова, Н.С. Файзуллаева // Химико-фармацевтический журнал. 2006. - Т. 40, № 10. - С. 45-47.

29. Иванова, С.А. Особенности массопереноса липофильных БАВ при экстрагировании сырья двухфазной системой экстрагентов / С.А. Иванова,

30. B.А. Вайнштейн, И.Е. Каухова // Химико-фармацевтический журнал. — 2003. Т. 37, № 8. - С. 30-33.

31. Ивашкин, В.Т. Влияние анальгетиков на слизистую оболочку желудка и состояние печени / В.Т. Ивашкин. А.А. Шептулин // Клиническая фармакология и терапия. — 2003. — № 12. — С. 57-60.

32. Изучение влияния различных факторов на высвобождение лекарственных веществ из матричных таблеток / В.А. Быков, Н.Б. Димина, В.А. Каменова и др. // Химико-фармацевтический журнал. — 2005. — Т. 39, № 5. С. 40-45.

33. Исследование противоязвенного действия пектата кальция в эксперименте / С.Г. Крылова, Л.А. Ефимова, Е.П. Зуева и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 2007. Т. 70, № 5. - С. 19-23.

34. Кайбышева, В.О. Современный подход к фитотерапии гастроэзофаге-альной рефлюксной болезни / В.О. Кайбышева, А .Я. Крюкова, Ю.А. Ку-рамшина // Медицинский вестник Башкортостана. — 2006. — Т. 1, № 1. —1. C. 54-56.

35. Карельская, И.А. Инфекция HELICOBACTER PYLORI с хронической крапивницей и бронхиальной астмой / И.А. Карельская, В.К. Игнатьев // Клиническая медицина. — 2005. — Т. 83, № 3. — С. 58-61.

36. Касьяненко, В.И. Результаты динамического наблюдения за больными язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки после эради-кации Helicobacter pylori / В.И. Касьяненко // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2007. — № 4. С. 19-24.

37. Клеточное обновление эпителиоцитов желудка в оценке эффективности париета при лечении язвенной болезни двевенадцатиперстной кишки / А.Ю. Кулиджанов, С.Ф. Усик, М.А. Осадчук и др. // Военно-медицинский журнал. 2002. - № 4. — С.38-42.

38. Климентова, Д. А. Гастрозащитные свойства настоя надземной части земляники лесной. / Д. А. Климентова, В. Г. Пашинский, С. Г. Аксинен-ко // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. — 2003. — № 16.-С. 149-150.

39. Крылова, С.Г. Гастрозащитные средства природного происхождения / С.Г. Крылова // Российские аптеки. 2006. - № 12/1. - С. 29-30

40. Куркин, В.А. Фитотерапия гастрита и язвенной болезни / В.А. Куркин // Российские аптеки. — 2006. — № 6. — С. 36-38.

41. Липий, Г.А. Патоморфологические исследование желудка при гастро-дуоденальных язвенных поражениях в пожилом возрасте / Г.А. Лапий, Е.Э. Абрамова, А.И. Пальцев // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. 2002. - № 14. - С. 39-41.

42. Маев, И.В. Сравнительная оценка различных схем терапии гастропатий, вызванных нестероидными противовоспалительными препаратами / И.В.

43. Маев, Е.С. Вьючнова, И.В. Стасева // Терапевтический архив. 2004. -Т. 76, №2.-С. 27-30.

44. Малышеико, О.С. Течение язвенной болезни у лиц молодого возраста / О.С. Малышенко, Э.И. Белобородова // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. — 2003. — № 16. — С. 34-35.

45. Мансуров, Х.Х. Достижения и дискуссионные вопросы в терапии язвенной болезни / Х.Х. Мансуров // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. 1998. - Т. 1, № 6. - С. 287-289.

46. Марвина, И.Н. Исследования в области разработки галеновых препаратов из лекарственных сборов / И.Н. Марвина, В.Я. Яцюк, О.А. Елецкая // Фармация. 1998. - № 6. - С. 13-14.

47. Махкамов, С.М. Влажность гранулятов и ее влияние на качество таблеток / С.М. Махкамов, М. Иноятова // Фармация. 1975. -Т. 24, №.2. - С. 53-55.

48. Махкамов, С.М. Основы таблеточного производства / С.М. Махкамов. -Ташкент: Из-во Фан, 2004. 148 с.

49. Минина, С.А. Оптимизация процесса экстрагирования корня женьшеня / С.А. Минина, JI.B. Шигарова, В.А. Вайнштейн // Химико-фармацевтический журнал. — 1998. Т. 32, № 7. - С. 42-45.

50. Минушкин, О.Н. Слабительные средства в терапии запоров У О.Н. Ми-нушкин, Г.А. Елизаветина // Терапевтический архив. 1999. - Т. 71, № 4. -С. 60-63.

51. Муравьев, И.А. Интенсификация экстрагирования при определении экстрактивных веществ в растительном сырье / И.А. Муравьев, Ю.Г. Пшу-ков, JI.A. Бережная // Фармация. 1976. - Т. 25, № 4. - С. 16-20.

52. Муравьев, И.А. К выводу уравнения для расчета многоступенчатого, прямоточного, равновесного способа экстрагирования (ремацерации) / И.А. Муравьев, Ю.Г. Пшуков, Н.В. Кобыльченко // Фармация. — 1982. -Т. 31,№ 1.-С. 19-22.

53. Муравьев, И.А. Теоретические основы расчета основных параметров непрерывного противоточного экстрагирования в батареи диффузоров / И.А. Муравьев, Ю.Г. Пшуков // Фармация. 1978. - Т. 27, № 1. - С. 1824.

54. Муравьева, Д.А. Фармакогнозия / Д.А. Муравьева, И.А. Самылина, Г.П. Яковлев. 4-изд., перераб. и доп. — М.: Изд-во Медицина, 2002. — 656 с.

55. Назаров, У.З. Технология таблеток и скорость высвобождения диазолина /У.З. Назаров, М.У. Усуббаев, С.М. Махкамов // Фармация. 1989. - Т. 38, №4.-С. 13-15.

56. Насыбуллина, Н.М. Фитотерапия при язвенной болезни / Н.М. Насыбул-лина // Медицинская сестра. 2007. - № 4. - С. 47-48.

57. Новая стратегия в терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки / П.Я. Григорьев, Э.П. Яковенко, Б.А. Шлевков, А.С. Прянишников // Химико-фармацевтический журнал. — 1993. — №.3. — С. 6466.

58. Облучинская, Е.Д. Совершенствование способа получения экстракта из шрота фуксовых водорослей / Е.Д. Облучинская, С.А. Минина // Химико-фармацевтический журнал. 2004. — Т. 38, № 6. — С. 36-39.

59. Одуладжа, Дж.О. Разработка таблеток экстракта сабельника болотного / Дж.О. Одуладжа, Д.В. Чижиков // Фармация. — 2006. — № 6. С. 30-31.

60. Олейников, Д.Н. Исследование препарата «Сок подорожника» / Д.Н. Олейников, JI.M. Танхаева // Фармация. 2008. - № 1. — С. 10-13.

61. Осипов В.М. Устройства контроля «прочности таблеток на истирание» и «растворение» / В.М. Осипов, В.Д. Викторов, М.В. Гвирц // Химико-фармацевтический журнал. — 1996. — Т. 32, № 2. — С.47-48.

62. Особенности обсеменения Helicobacter pylori слизистой оболочки желудка с различными типами хронического гастрита / И.М. Павлович, В.Ю. Голофеевский, С.А. Повзун, С.И. Ситкин // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2006. - № 2. — С. 24-26.

63. Павлов, О.Н. Эрозивная гастропатия, не ассоциированная с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки / О.Н. Павлов // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2006. — № 2. С. 27-30.

64. Парфенов, А.И. Висмута трикалия дицитрат в лечении больных постинфекционным синдромом раздраженного кишечника / А.И. Парфенов, И.Н. Ручкина, Г.А. Осипов // Болезни органов пищеварения. — 2006. — Т. 8, №2.-С. 78-81.

65. Пасечников, В.Д. Основные принципы проведения эрадикационной терапии при Helicobacter pylori — ассоциированных гастродуоденальных заболеваниях / В.Д. Пасечников // Consilium medicum. — 2002. — Т. 4, № 6. С. 274-280.

66. Пат. RU 2280467 С1. Способ получения таблеток викаир, обладающих противоязвенным и антацидным действием / В.В. Нестерук, К.К. Сыров (Россия) 2005104269U5; заявл. 17.02.2005; опубл. 27.07.2006 Бюл. № 21.

67. Пономарев, В.Д. Отсеивающие эксперименты в технологии / В.Д. Пономарев // Фармация 2008. - №1 - С. 31-32.

68. Препараты висмута в детской гастроэнтерологии / П.Л. Щербаков, А.А. Нижевич, В.В. Кашников и др. // Лечащий врач. 2007. — № 6. - С. 5557.

69. Применение теории планирования эксперимента в медицинских исследованиях (включая персональный компьютер и пакет статистических программ Statistica for Windows) / под ред. В.И. Кувакина. СПб., 1999. -86 с.

70. Применение фитотерапевтических средств при воспалительных заболеваниях желудка и двенадцатиперстной кишки / Ю.И. Коршикова, Н.В. Коршикова, В.В. Немудров // Медицинский вестник Башкортостана. — 2006.-Т. 1, № 1. — С. 49-51.

71. Пронченко, Г.Е. Роль правильного питания и фитотерапии в лечении заболеваний ЖКТ / Г.Е. Пронченко // Справочник врача общей практики. -2005.-№ 1.-С. 65-70.

72. Противоязвенная активность фармакопейных фитопрепаратов и вытяжки из лопуха войлочного в эксперименте / В.Г. Пашинский, Т.Н. Поветь-ева, Т.А. Канакина и др. // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепа-тологии. 1998. - Т. 1,.№ 6. - С. 272-273.

73. Противоязвенные и улучшающие моторику кишечника свойства настойки из лабазника вязолистного / А.В. Горбачева, С.Г. Аксиненко, К.Л. Зеленская и др. // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. — 2001.-№ 12/13.-С. 66-67.

74. Противоязвенные свойства аира болотного / A.M. Гурьев, С.Г. Крылова, Т.Г. Разина и др. // Российские аптеки. — 2003. — № 10. — С. 61-63.

75. Противоязвенные свойства вытяжек ивы корзиночной / С.Г. Аксиненко, В.Ю. Кузьмин, А.В. Горбачева и др. // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. — 2001. — № 12/13. — С. 65.

76. Противоязвенные свойства малины обыкновенной / С. Г. Аксиненко, А. В. Горбачева, К. JI. Зеленская и др. // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. — 2002. — № 14. С. 74-76.

77. Противоязвенные свойства настоя подземной части Filipendula ulmaria (L.) Maxim. / А.В. Горбачева, С.Г. Аксиненко, K.JI. Зеленская и др. ; НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН // Растительные ресурсы. 2002. — Т. 38,№2.-С. 114-119.

78. Противоязвенный эффект настоя ивы / С.Г. Аксиненко, В.Ю. Кузьмин, K.JI. Зеленская и др. // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. 2000. - № 10/11. - С. 77-79.

79. Противоязвенный эффект настоя крапивы / JI. В. Ратахина, В. Г. Пашин-ский, Э. И. Белобородова и др. // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. 1999. - № 8. - С. 60.

80. Пупыкина, К.А. Лечебное действие противоязвенного сбора / К.А. Пу-пыкина, Н.Ж. Басченко, Н.С. Макара // Фармация. 2006. - № 3. — С. 3738.

81. Пути оптимизации лечения язвенной болезни у больных, перенесших ушивание перфоративной гастродуоденальной язвы / А.Д. Лелянов, В.А. Будрин, А.С. Новиков и др. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2007. — № 5. — С. 81-85.

82. Пшуков, Ю.Г. Методика определения коэффициентов поглощения, обрагозование внутреннего сока и увеличения объема при растворении экстрактивных веществ / Ю.Г. Пшуков // Фармация. — 1990. — Т. 39, № 4. -С. 24-27.

83. Пшуков, Ю.Г. Причины расхождения теоретических расчетов эффективности экстрагирования с экспериментальными данными и способ их устранения / Ю.Г. Пшуков // Фармация. 1990. - Т. 39, № 5. - С. 35-38.

84. Разработка технологии комплексного препарата «Аданол» / А.Ю. Петров, С.А. Минина, Е.П. Яковлева и др. // Фармация. — 2002. — № 3. — С. 27-29.

85. Роль терапии на основе висмута при хеликобактерной инфекции // Клиническая фармакология и терапия. 2006. - Т. 15, № 1. — С. 18-22.

86. Рысс Е. С. Фармакотерапия язвенной болезни / Е. С. Рысс, Э. Э. Звартау. М.: Изд-во Бином, 1998. - 253 с.

87. Самылина, И.А. Пути использования лекарственного растительного сырья и его стандартизация / И.А. Самылина, И.А. Баландина // Фармация. -2004.-№2.-С. 39-41.

88. Сергеев, В. А. Защитные свойства некоторых моноаминов и аминокислот при индометациновом повреждении желудка крыс / В.А. Сергеев, B.C. Левковец // Фармокология и токсикология. — 1991. — Т. 54, № 3. — С. 37-39.

89. Сергиенко, А. В. Гастропротективные свойства нового лекарственного средства. / А. В. Сергиенко // Фармация. 2005. - № 1. — С. 36-37.

90. Смолянская П.Г. Фотоколориметрическое определение производных антрацена в коре крушины олиховидной / П.Г. Смолянская. K.JI. Стуккей, С.В. Александров // Фармация. 1967. - Т. 16, № 1. - С. 38-42.

91. Сорокин, В.В. Применение направленной экстракции при получении препаратов травы зверобоя / В.В. Сорокин, И.Е. Каухова, В.А. Вайн-штейн // Фармация. 2007. - № 4. - С. 34-35.

92. Старостин, Б.Д. Квадротерапия с азитромицином при язвенной болезни и эрозивном гастрите, ассоциированных с Helicobacter pylori / Б.Д. Старостин, Г.А. Старостина // Лечащий врач. 2006. - № 1. - С. 56-57.

93. Сухой экстракт коры осины в экспериментальной терапии язвенной болезни желудка / С.Г. Крылова, Е.П. Зуева, Т.Г. Разина и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 2000. —Т. 63, №2. — С. 44-47.

94. Схемы тройной терапии язвы луковицы двенадцатиперстной кишки на основе препарата Де-нол / Р.А. Абдулхаков, В.Б. Гриневич, И.О. Ивани-ков и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, коло-проктологии. 2000. - Т. 10, № 2. - С. 26-30.

95. Ткаченко, Е.И. НПВП — индуцированные гастропотии: Проблемы и пути их решения / Е.И. Ткаченко, Ю.П. Успенский, И.Г. Пахомова // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2006. - № 6. — С. 4148.

96. Турищев, С. Оздоровление и фитотерапия / С. Турищев // Врач : Ежемесячный научно-практический и публицистический журнал / Московскаямедицинская академия им. И.М. Сеченова (М.). — 2004. № 10. - С. 6264.

97. Турищев, С.Н. Фитотерапия язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки / С.Н.Турищев // Фармация 2002. — №4 — С. 47-49.

98. Фармакотерапия язвенной болезни, не ассоциированной с Helicobacter pylori / В.Б. Гриневич, Ю.П. Успенский, Г.Ж. Шабанова и др. // Клиническая медицина. 2002. - Т. 80, № Ю. - С. 44-46.

99. Федеральная служба государственной статистики Электронный ресурс. / Здравоохранение. Электрон. дан. — Режим доступа: http://www.gks.ru/. — Загл. с экрана.

100. Фишер, Р.А. Статистические методы для исследователей / Р.А. Фишер. — М.: Госстатиздат, 1958. 268 с.

101. ПО.Хабирова, А.Н. Роль фитотерапии в лечении и профилактике больных язвенной болезнью в условиях дневного стационара / А.Н. Хабирова, Ю.А. Кофанова, И.Б. Устюжанина // Медицинский вестник Башкортостана. 2006. - Т. 1, № 1. - С. 73-75.

102. Ш.Хабриев, Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) ^ изучению новых фармакологических веществ / Р.У. Хабриев. — 2-изд., перераб. и доп. М.: Изд-во Медицина, 2005. — 832 с.

103. Хаит, Г.Я. Определение полисахаридов в сухой слизи алтея / Г.Я. Хаит, Г.В. Кулачек // Фармация. 1971. - Т.20, № 3. - С. 27-29.

104. ПЗ.Хомерики, Н.М. Четырехкомпонентные схемы в лечении хеликобактер-ной инфекции: эрадикация без санкции / Н.М. Хомерики, С.Г. Хомерики // Фарматека. 2004. - № 13. - С. 19-22.

105. Цитопротекторы в терапии заболеваний желудка. Оптимальный подход к выбору препарата / А.В. Яковенко, П.Я. Григорьев, Э.П. Яковенко идр. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2006. - № 2. - С. 56-59.

106. Частный случай применения фитотерапии в комплексном лечении неспецифического язвенного колита / Г.М. Латыпова, Г.В. Соколов, Л.Т. Гильмутдинова, 3. Р. Романова // Медицинский вестник Башкортостана.- 2006. Т. 1, № 1. - С. 39-40.

107. Чаузова, А.В. Фитотерапия заболеваний кишечника / А.В. Чаузова, Е.В. Цветаева, Ю.А. Смирнова // Российские аптеки. — 2006. — № 7. — С. 30-31.

108. Шейкин, В.В. Оптимизация технологии противоязвенного препарата растительного происхождения / В.В. Шейкин, B.C. Чучалин // Бюллетень сибирской медицины, 2006. — т.5. приложение 2. — С. 142 — 143.

109. Щербинина, М.Б. Язвенная болезнь: Критический анализ современных представлений о патогенезе / М.Б. Щербинина // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2007. — № 4. — С. 106-112.

110. Экспериментальное изучение противоязвенных свойств экстракта коры осины / Е.П. Зуева, С.Г. Крылова, В.Ф. Турецкова и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1997. —Т. 60, № 4. - С. 38-41.

111. Эффективность и безопасность применения висмута трикалия децитрата (Де-Нол) у детей / П.Л. Щербаков, Е.Е. Вартапетова, А.А. Нижевич и др. // Клиническая фармакология и терапия. — 2005. — Т. 14, № 1. С. 41-44.

112. A new quadruple therapy for Helicobacter pylori using tripotassium dicitrato bismuthate, furazolidone, josamycin and famotidine. / W.Z. Liu, S.D. Xiao, PJ. Hu, et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. 2000. - Vol. 14, № 11. - P. 1519-1522.

113. A proteomic approach for the identification of bismuth-binding proteins in Helicobacter pylori / R. Ge, X. Sun, Q. Gu, et al. // J. Biol. Inorg. Chem. -2007. Vol. 12, № 6. - P. 831-842.

114. Azithromycin in one week quadruple therapy for H pylori eradication in Iran / S. Mousavi, J. Toussy, S. Yaghmaie, M. Zahmatkesh // World J. Gastroenterol. 2006. - Vol. 28; 12, № 28. - P. 4553-4556.

115. Buzas, G.M. First-line eradication of H pylori infection in Europe: a metaanalysis based on congress abstracts, 1997-2004 / G.M. Buzas, J. Jozan // World J. Gastroenterol. 2006. Vol. 7; 12 № 33. - P. 5311-5319.

116. Buzas, G.M. Interpretation of the 13C-urea breath test in the choice of second- and third-line eradication of Helicobacter pylori infection / G.M. Buzas, I. Szeles // J. Gastroenterol. 2008. - Vol. 43, № 2. - P. 108-115.

117. Buzas, G.M. Interpretation of the 13C-urea breath test in the choice of second and third-line eradication of Helicobacter pylori infection / G.M. Buzas, I Szeles // J. Gastroenterol. - 2008. - Vol. 43, № 2. - P. 108-114.

118. Buzas, G.M. Nitrofuran-based regimens for the eradication of Helicobacter pylori infection / G.M. Buzas, J. Jozan // J. Gastroenterol. Hepatol. 2007. -Vol. 22, № 10.-P. 1571-1581.

119. Chande, N. Interventions for treating microscopic colitis: a Cochrane / N. Chande, J.K. Macdonald, J.W. McDonald // Am. J. Gastroenterol. — 2009. -Vol. 104, № l.-P. 235-241.

120. Chopra, J.C. Indian calamus / J.C. Chopra, K.L. Handa, B.K. Abrol // J. Sci. and Ind. Res. 1958.-Vol. 17, № 1.-P. 8-11.

121. Citrate enhances the protective effect of orally administered bismuth subni-trate against the nephrotoxicity of cis-diamminedichloroplatinum / Y. Kondo, S. Himeno, M. Satoh, et al. // Cancer Chemother. Pharmacol. 2004. - Vol. 53, № 1.-P. 33-38.

122. Comparison of the efficacy of 1-day high-dose quadruple therapy versus 7-day triple therapy for treatment of Helicobacter pylori infection / Q. Zheng, Y. Pan, L. Zhang, S.D. Xiao // Chin. J. Dig. Dis. 2005. - Vol. 6, № 4. - P. 202-205.

123. Comparison of the gastroprotective effect of a diterpene lactoneisolated from Croton cajucara with its synthetic derivatives / P.S. Melo, N. Duran, C.A. Hi-ruma-Lima et al. // J. of Ethnopharmacology — 2003. — № 87. — P. 169-174.

124. Decreased serum testosterone levels in rats exposed intraperitoneally to bismuth subnitrate. / M. Stoltenberg, A. Flyvbjerg, L.G. Sondergaard, J. Rungby // J. Appl. Toxicol. 2002. - Vol. 22, № 2. - P. 111-115.

125. Dzieniszewski, J. Guidelines in the medical treatment of Helicobacter pylori infection / J. Dzieniszewski, M. Jarosz // J. Physiol. Pharmacol. — 2006. -Vol. 57, №3.- P. 143-154.

126. Effect of drug treatment on hyperplastic gastric polyps infected with Helicobacter pylori: a randomized, controlled trial / F. Ji, Z.W. Wang, J.W. Ning, et al. // World J. Gastroenterol. 2006. - Vol. 21;12, № 11. - P. 1770-1773.

127. Effect of smoking on failure of H. pylori therapy and gastric histology in a high gastric cancer risk area of Colombia / M.C.Camargo, M.B. Piazuelo, R.M. Mera, et al. // Acta Gastroenterol. Latinoam. 2007. - Vol. 37, № 4. -P. 238-245.

128. Efficacy of moxifloxacin-based triple therapy as second-line treatment for Helicobacter pylori infection / J.H. Cheon, N. Kim, D.H. Lee, et al. // Helicobacter. 2006. - Vol. 11, № 1. - P. 45-51.

129. Efficacy of rifabutin-based triple therapy as second-line treatment to eradicate helicobacter pylori infection / J.M. Navarro-Jarabo, N. Fernandez, F.L. Sousa, et al. // BMC Gastroenterol. 2007. - Vol. 25, № 7. - P. 31.

130. Empirical rescue therapy after Helicobacter pylori treatment failure: a 10-year single-centre study of 500 patients / J.P. Gisbert, J.L. Gisbert, S. Marcos, et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. 2008. - Vol. 15;27, № 4. - P. 346-354.

131. Eradication of H. pylori infection in a rural population: one-day quadruple therapy versus 7-day triple therapy / L. Zhang, L. Shen, J.L. Ma, et al. // World J. Gastroenterol. 2006. - Vol. 28;12, № 24. - P. 3915-3918.

132. Eradication rates of helicobacter pylori infection with second-line treatment: non-ulcer dyspepsia compared to peptic ulcer disease / S J. Chung, D.H. Lee, N. Kim, et al. // Hepatogastroenterology. 2007. - Vol. 54, № 76. - P. 12931296.

133. Evaluation of triple and quadruple Helicobacter pylori eradication therapies in Iranian children: a randomized clinical trial / S. Bahremand, L.R. Nematolla-hi, H. Fourutan, et al. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. — 2006. — Vol. 18, № 5.-P. 511-514.

134. Fabrication of bismuth subcarbonate nanotube arrays from bismuth citrate / R. Chen, M.H. So, J. Yang, et al. // Chem. Commun. 2006. - Vol. 4, № 21. -P. 2265-2267.

135. First-line triple therapy with levofloxacin for Helicobacter pylori eradication / J.P. Gisbert, M. Fernandez-Bermejo, J. Molina-Infante, et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. 2007. - Vol. 1;26, № 3. - P. 495-500.

136. Gastroenterology Units of La Princesa University Hospital, Madrid, Spain / J.P. Gisbert, M. Luna, B. Gomez, et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2006. — Vol. 15;23, № 6. P. 713-719.

137. Gisbert, J.P. Helicobacter pylori "rescue" therapy after failure of two eradication treatments / J.P. Gisbert, J.M. Pajares // Helicobacter. 2005. - Vol. 10, №5.-P. 363-372.

138. Gisbert, J.P. Systematic review and meta-analysis: proton pump inhibitor vs. ranitidine bismuth citrate plus two antibiotics in Helicobacter pylori eradication / J.P. Gisbert, L. Gonzalez, X. Calvet // Helicobacter. 2005. - Vol. 10, № 3. - P. 157-171.

139. Gurbuz, I. An anti-ulcerogenic flavonol diglucoside from Equisetum palustre L. / I. Gurbuz, E. Yesilada, S. Ito // J. of Ethnopharmacology — 2009. — № 121.-P. 360-365.

140. Histochemical tracing of bismuth in testis from rats exposed intraperitoneally to bismuth subnitrate. / M. Stoltenberg, G. Danscher, R. Pamphlett, et al. // Reprod. Toxicol. 2000. - Vol. 14, № 4. - P. 65-71.

141. Inhibition of urease by bismuth(III): implications for the mechanism of action of bismuth drugs / L. Zhang, S.B. Mulrooney, A.F. Leung, et al. // Biometals. -2006. Vol. 19, №5.-P. 503-511.

142. Investigational treatment options in microscopic colitis / A. Madisch, A. Morgner, M. Stolte, S. Miehlke // Expert. Opin. Investig. Drugs. 2008. -Vol. 17, № 12.-P. 1829-1837.

143. Levofloxacin- vs. ranitidine bismuth citrate-containing therapy after H. pylori treatment failure / J.P. Gisbert, J.L. Gisbert, S. Marcos, et al. // Helicobacter. -2007.-Vol. 12,№ 1. — P. 68-73.

144. Long-term outcomes after Helicobacter pylori eradication with second-line, bismuth-containing quadruple therapy in Korea / J.H. Cheon, N. Kim, D.H. Lee, et al. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2006. - Vol. 18, № 5. - P. 515519.

145. McLoughlin, R. Effectiveness of antiinfectives / R. McLoughlin, C. O'Morain // Chemotherapy. 2005. Vol. 51, № 5. - P. 243-246.

146. Megraud, F. Update on Therapeutic Options for Helicobacter pylori-related Diseases / F. M<jgraud // Curr. Infect. Dis. Rep. 2005. - Vol. 7, № 2. - P. 115-120.

147. Moxifloxacine plus amoxicillin and ranitidine bismuth citrate or esomepra-zole triple therapies for Helicobacter pylori infection / Z. Kilic, A. Koksal, B. Cakal, et al. // Dig. Dis. Sci. 2008.

148. Page, R.L. An alternative salvage regimen for Helicobacter pylori-resistant patients with heart failure / R.L. Page, D. Ferguson, M, Cantu // Cardiology. — 2008. Vol. 110, № 2. - P.l 12-115.

149. Pharmacoeconomic comparison of Helicobacter pylori eradication regimens / M. Sancar, F.V. Izzettin, S. Apikoglu-Rabus, et al. // Pharm. World Sci. -2006. Vol. 28, № 4. - P. 207-214.

150. Ranitidine bismuth citrate-based triple therapies as a second-line therapy for Helicobacter pylori in Turkish patients / A.S. Koksal, E. Parlak, L. Filik, et al. // Gastroenterol. Hepatol. 2005. - Vol. 20, № 4. - P. 637-642.

151. Rudnicka, L. Short-term eradication therapy for Helicobacter pylori does not reduce the incidence of gastric metaplasia in duodenal ulcer patients / L. Rudnicka, A. Bobrzynski, J, Stachura // Pol. J. Pathol. 1997. - Vol. 48, № 2. -P. 103-106.

152. Safety and antiulcer efficacy studies of Achillea millefoliumL. after chronic treatment in Wistar rats / A.M. Cavalcanti, C.H. Baggio, C.S. Freitas, et al. // J. of Ethnopharmacology 2006. - № 107. - P. 277-284.

153. Second-line treatment for Helicobacter pylori infection: 10-day moxifloxacin-based triple therapy versus 2-week quadruple therapy / J.M. Kang, N. Kim, D.H. Lee, et al. // Helicobacter. 2007. - Vol. 12, № 6. - P. 623-628.

154. Second-line treatment for Helicobacter pylori infection: 10-day moxifloxacin-based triple therapy versus 2-week quadruple therapy / J.M. Kang, N. Kim, D.H. Lee, et al. // Helicobacter. 2007. - Vol. 12, № 6. - P. 623-628.

155. Sokeland, J. Topic: Treating travelers' diarrhea. When should medication be given ? / J.Sokeland // Urologe A. 2008. - Vol. 47, № 6. - P. 757-758.

156. Spies, L.A. Traveler's diarrhea: an update on prevention and treatment / L.A. Spies // J. Midwifery Womens Health. 2008. - Vol. 53, № 3. - P. 251-254.

157. The efficacy of bismuth containing quadruple therapy as a first-line treatment option for Helicobacter pylori / A. Uygun, A. Kadayifci, M. Safali, et al. // J. Dig. Dis. 2007. - Vol. 8, № 4. - P. 211-215.

158. Third-line rescue therapy for Helicobacter pylori infection / R. Cianci, M. Montalto, F. Pandolfi, et al. // World J. Gastroenterol. 2006. Vol. 21; 12, № 15.-P. 2313-2319.

159. Thong-Ngam, D. V. 14-day quadruple therapy with ranitidine bismuth citrate after Helicobacter pylori treatment failure in Thailand / D. Thong-Ngam, V. Mahachai // J. Med. Assoc. Thai. 2006. - Vol. 89, № 3. - P. 119-125.

160. Turkez, H. Biochemical response to colloidal bismuth subcitrate: dose-time effect / H. Turkez, F. Geyikoglu, M.S. Kele§ // Biol. Trace Elem. Res. 2005. -Vol. 105, № 1-3.-P. 151-158.

161. Twice-a-day quadruple therapy for eradication of Helicobacter pylori in the elderly / M.P. Dore, E. Maragkoudakis, A. Pironti, et al. // Helicobacter. — 2006.-Vol. 11, № 1. — P. 52-55.

162. Uptake of bismuth in motor neurons of mice after single oral doses of bis-muthcompounds / R. Pamphlett, M. Stoltenberg, J. Rungby, G. Danscher // Neurotoxicol. Teratol. 2000. - Vol. 22, № 4. - p. 559-563.

163. Vohora, S.B. Antibacterial, antipyretic, analgetic antiinflfmmatory studies on ethanol extract on Acorus calamus Linn. / S.B.Vohora, S.A. Shan, K.N. Sharma // Ann. Nat. Acad. Med. Sci. 1989. - Vol, 25, № 1. - P. 13-20.

Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Разработка твердой лекарственной формы на основе экстрактивного комплекса корневищ аира и коры крушины

Автореферат диссертации по фармакологии на тему Разработка твердой лекарственной формы на основе экстрактивного комплекса корневищ аира и коры крушины

Оглавление диссертации Шейкин, Владимир Викторович :: 2009 :: Москва

Введение диссертации по теме "Технология лекарств и организация фармацевтического дела", Шейкин, Владимир Викторович, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Разработка твердой лекарственной формы на основе экстрактивного комплекса корневищ аира и коры крушины"

Список использованной литературы по фармакологии, диссертация 2009 года, Шейкин, Владимир Викторович

Похожие научные работы

Каталог диссертаций