Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Разработка технологии и исследование суппозиториев с фенольным гидрофобным препаратом прополиса

УКРАЇНСЬКА ФАРМАЦЕВТИЧНА АКАДЕМІЯ

НГ 1999

АЗАРЕНКО Юлія Миколаївна

УДК: 615.454.21:638.135]001.8

РОЗРОБКА ТЕХНОЛОГИ ТА ДОСЛІДЖЕННЯ СУПОЗИТОРІЇВ З ФЕНОЛЬНИМ ГІДРОФОБНИМ ПРЕПАРАТОМ ПРОПОЛІСУ

15.00.01 - технологія ліків та промислова фармація

АВТОРЕФЕРАТ дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук

Харків-1999

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі аптечної технології ліків Української фарм цевтичної академії (м. Харків), Міністерство охорони здоров’я.

Науковий керівник: заслужений діяч науки і техніки України, доктор фармацевтичних наук, професор, ТИХОНОВ ОЛЕКСАНДР ІВАНОВИЧ, Українська фармацевтична академія, проректор з науково-дослідної роботи, завідувач кафедри аптечної технології ліків.

Офіційні опоненти: доктор фармацевтичних наук, професор,

ДМИТРІЄВСЬКИЙ ДМИТРО ІВАНОВИЧ,

Українська фармацевтична академія,

завідувач кафедри організації та економіки фармаці

кандидат фармацевтичних наук,

КОЗЛОВА НЕЛЛІ ГЕОРГІЇВНА,

' Державний науковий центр лікарських засобів,

старший науковий співробітник, в.о. зав. сектором супозиторних лікарських форм

Провідна установа: кафедра технології ліків Львівського державного медичного університету.

Захист відбудеться «.-.С1^/» $1999 року о ЛИ го, на засіданні спеціалізованої Вченої ради Д 02.16.02 при Українській ( мацевтичній академії за адресою: 310002, м. Харків, вул. Пушкінська, 5.

3 дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Української фармацевт ної академії (310168, м. Харків, вул. Блюхера, 4).

Автореферат розісланий «Л- ¥» 1999 року.

Вчений секретар спеціалізованої Вченої ради

з

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

АКТУАЛЬНІСТЬ ТЕМИ. Однією з найбільш важливих проблем медицини є профілактика та лікування патологій прямої кишки, таких як проктит, геморой, анальна тріщина та ін.

В теперішній час лікувальні засоби терапії даного класу захворювань спрямовані на усунення симптомів, наприклад, застосування мазей та супозиторіїв, до складу яких входять анестетики; параректальні новокаїнові блокади, тампони з олією та ін. Хірургічний шлях лікування дуже непопулярний, тому що після оперативних втручань пацієнти, як правило, втрачають працездатність на довгий сторк - до 1 місяця і більше.

Асортимент лікарських препаратів, які застосовуються в проктології і випускаються зараз вітчизняною та закордонною промисловістю не задовольняє потреб сучасної практичної медицини.

Таким чином, створення вітчизняних лікарських препаратів для застосування у проктології є актуальним напрямком фармації. Перспективною вітчизняною біологічно активною субстанцією для створення ректальних лікарських засобів є фенольний гідрофобний препарат прополісу (ФГПП), який має протизапальну, репаративну, антимікробну та капілярозміцнюючу дії. .

ЗВ’ЯЗОК РОБОТИ З НАУКОВИМИ ПРОГРАМАМИ, ПЛАНАМИ, ТЕМАМИ. Дисертаційна робота виконана у відповідності з планами науково-дослідних робіт Української фармацевтичної академії (номер державної реєстрації 0198У007008) та проблемної комісії "Фармація" МОЗ України.

МЕТА І ЗАВДАННЯ ДО СЛІДЖЕННЯ. Розробка науково і експериментально обгрунтованого складу та промислової технології супозиторіїв з фенольним гідрофобним препаратом прополісу під умовною назвою "Пропофен" для лікування проктологічних захворювань.

Реалізація поставленої мети вимагала вирішення таких завдань:

- проаналізувати літературні дані про основні принципи фармакотерапії проктологічних захворювань та застосування біологічно активних субстанцій прополісу в медичній практиці;

- розробити оптимальний склад та промислову технологію супозиторіїв з фенольним гідрофобним препаратом прополісу (ФГПП);

- дослідити фізико-хімічні властивості розроблених супозиторіїв "Пропофен";

- встановити основні показники якості супозиторіїв з ФГПП, обрати

оптимальні терміни та умови їх зберігання; .

- розробити ТФС на супозиторії "Пропофен";

- розробити промисловий регламент виробництва супозиторіїв

"Пропофен";

- розробити та представити до Фармакологічного комітету МОЗ України нормативно-технічну документацію на супозиторії з фенольним гідрофобним препаратом прополісу під умовною назвою "Пропофен" з метою отримання дозволу для проведення клінічних випробувань.

НАУКОВА НОВИЗНА ОДЕРЖАНИХ РЕЗУЛЬТАТІВ. Розроблений науково-методичний підхід до створення супозиторіїв на основі біологічно активної субстанції прополісу - фенольного гідрофобного препарату прополісу. Теоретично і експериментально обгрунтовані склад та промислова технологія супозиторіїв під умовною назвою "Пропофен" - репаративного, протизапального та антимікробного лікарського засобу.

Досліджені фізико-хімічні властивості розробленого препарату, його стабільність в процесі зберігання.

ПРАКТИЧНЕ ЗНАЧЕННЯ ОДЕРЖАНИХ РЕЗУЛЬТАТІВ. Розроблена технологія лікарського препарату у формі супозиторіїв на основі фенольного гідрофобного препарату прополісу. Складений і випробуваний в умовах заводу ЗАТ "Лекхім-Харків" промисловий регламент виробництва супозиторіїв під умовною назвою "Пропофен".

Розроблено тимчасову фармакопейну статтю на супозиторії "Пропофен".

Представлена до Фармакологічного комітету МОЗ України нормативно-технічна документація на препарат "Пропофен" і отриманий дозвіл на проведення першої фази клінічних випробувань (лист № 22/А від 12.01.99 р.).

Фрагменти роботи впроваджені у навчальний процес ряду медичних та фармацевтичних вузів України, а також у виробництво хіміко-фармацевтичних заводів.

ОСОБИСТИЙ ВНЕСОК ЗДОБУВАЧА:

- проведений аналіз основних принципів фармакотерапії проктологічних захворювань та застосування стандартизованих субстанцій прополісу у медицині;

- теоретично і експериментально обгрунтований скйад та розроблена промислова технологія супозиторіїв з фенольним гідрофобним препаратом прополісу;

- визначені фізико-хімічні властивості розробленої лікарської форми;

- розроблені методики контроля якості супозиторіїв "Пропофен", які були взяті за основу при розробці ТФС;

- встановлені умови та термін зберігання препарату;

- розроблений промисловий регламент на виробництво супозиторіїв з фенольним гідрофобним препаратом прополісу.

АПРОБАЦІЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДИСЕРТАЦІЇ. Основні положення дисертаційної роботи доповідались і обговорювались на: студентській науковій конференції, присвяченій 75-річчю УкрФА (Харків, 1996); науковій конференції "Актуальні питання теоретичної та клінічної медицини на сучасному рівні" (Полтава, 1996); республіканській науково-практичній конференції молодих вчених та спеціалістів "Сучасні фундаментальні та прикладні проблеми клініки внутрішніх захворювань" (Харків, 1997); студентських наукових конференціях (Харків, 1998,1999).

ПУБЛІКАЦІЇ. За матеріалами дисертації опубліковано 6 наукових робіт, в тому числі 4 статті, 1 інформаційний лист, 1 тези доповідей.

ОБСЯГ ТА СТРУКТУРА ДИСЕРТАЦІЇ. Дисертаційна робота складається зі вступу, огляду літератури, 3 розділів експериментальних досліджень, загальних висновків, списоку використаних джерел літератури та 7 додатків. Дисертація викладена на 127 сторінках, містить ЗО таблиць, 9 рисунків. Бібліографія складає 165 джерел літератури, у тому числі 34 зарубіжних авторів.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

У процесі розробки супозиторіїв «Пропофен» нами була застосована біологічно активна субстанція природного походження - фенольний гідрофобний преапарат прополісу ФГПП (ФС 42У-34-20-95), а також твердий жир (ТФС 42У-125-491-97), диметилсульфоксид (ДМСО) - ТФС 421116-81), пропіленгліколь (ТФС 42-1594-86).

При вивченні властивостей супозиторіїв, що розробляються, застосовані загальноприйняті методи органолептичних, технологічних, фізико-хімічних, мікробіологічних та біологічних досліджень, які дозволяють об’єктивно оцінювати якісні характеристики препарату на підставі експериментально одержаних, статистично оброблених результатів.

Розробка складу та технології супозиторіїв з фенольним гідрофобним препаратом прополісу

При розробці складу та технології супозиторіїв особливу увагу ми звернули на вибір основи та допоміжних речовин, які мають значний вплив на вивільнення діючої речовини та на фізико-хімічні показники супозиторіїв.

Доза ФГПП в супозиторіях обрана у відповідності з результатами попередніх фармакологічних досліджень. Вона складає 0,1 г на одну свічку.

Дослідженню підлягали супозиторні основи двох типів: які розплавляються в прямій кишці (гідрофобні): вітепсол Н-15, масло какао, твердий жир, основа для супозиторіїв «жирова», та розчинні в ній (гідрофільні):

поліетиленоксидна (ПЕО-400 і ПЕО-1500 у співвідношенні 5:95).

Для виявлення впливу ФГПП на якість основ нами були вивчені основні фізико-хімічні показники супозиторних основ та супозиторіїв із зазначеним препаратом. Супозиторії готували методом виливання у форми за загальноприйнятою схемою. ФГПП уводили в жирові основи по типу суспензії, а в поліетиленоксидну - по типу розчину.

Всі основи, використані в експерименті, відповідають вимогам нормативно-технічної документації та ДФ XI видання. Температура плавлення гідрофобних основ становить не вище 37°С; кислотні, йодні, перекисні числа відповідають допустимим нормам; час повної деформації не перевищує 15 хвилин.

Як видно з даних табл. 1, біологічно активна субстанція прополісу не має суттєвого впливу на основні характеристики супозиторних основ.

Таблиця 1 - Фізико-хімічні показники якості супозиторіїв з фенольним гідрофобним препаратом прополісу

Показник Супозиторні основи з ФГПП

масло какао вітепсол Н-15 основа для супозиторіїв "жирова" твердий жир ПЕО

Ґ плавлення, °С 28,5±0,5 35,2+0,4 36,8±0,3 33,5±0,4 42,0±0,5

^ затвердіння,°С 24,2+0,4 26,9+0,4 27,8±0,3 31,3±0,5 34,2±0,5

Час пси юї дафсрмаийхв. 13,02±0,42 15,І5±0,42 15,9810,58 І2,10±0,37 52,00+0,56*

Йодне число 37,50+0,04 2,81+0,06 54,12±0,40 3,65+0,56 -

Перекисне число 0,09±0,01 0,0038±0,0004 0,047±0,027 0,03810,009 -

Кислотне число 1,65±0,44 0,143+0,061 1,49±0,36 0,26010,040 -

Примітка. * Для поліетиленоксидної основи наведено час повного розчинення.

Для вивчення впливу основи на якісний склад фенольного гідрофобного препарату прополісу використовували хроматографічний метод аналізу, за допомогою якого доведено, що зазначені основи не змінюють хімічного складу лікарської речовини - ФГПП.

Для вибору оптимальної основи і способу введення ФГПП вивчали повноту вивільнення субстанції із супозиторіїв при таких способах уведення лікарської речовини: у вигляді дрібнодисперсного порошку з розміром часток до 50 мкм та у вигляді розчину в диметилсульфоксиді (ДМСО). Вказаний розмір часток порошку зумовлений тим, що існують рекомендації про необхідність застосування для м’яких лікарських засобів найдрібніших фракцій порошку, тому що в протилежному випадку можливо подразнення слизових оболонок.

Вибір в якості розчинника диметилсульфоксиду зумовлений тим, що він активізує транспорт діючої речовини через слизові оболонки, здатен проникати, депонувати і пролонгувати дію лікарських речовин в організмі. Він також проявляє виражену місцевоанестезуючу дію при больових синдромах різної етнології, має протизапальну, протинабрякову і бактерицидну активність. ДМСО малотоксичний, добре переноситься хворими.

Концентрація ДМСО встановлена експериментальним шляхом. При додаванні димексиду у кількостях 0,01, 0,02, 0,03 та 0,04 г встановлено, що найбільш рівномірний розподіл фенольного гідрофобного препарату прополісу спостерігається у супозиторіях із вмістом ДМСО 0,04 г. Підвищення кількості ДМСО призводило до того, що супозиторна маса швидко розшаровувалась, і супозиторії були неоднорідними (концентрат ФГПП різко осідав).

Вивільнення ФГПП із різних складів супозиторіїв проводили за методикою, основаною на дифузії фенольних сполук фенольного гідрофобного препарату прополісу в агаровий гель («метод агарових платівок»).

Результати експерименту, наведені на рис. 1, свідчать про те, що введення ДМСО в супозиторні композиції на ліпофільних основах значно збільшувало ступінь вивільнення фенольних сполук фенольного гідрофобного препарату прополісу.

Інтенсивність вивільнення, мм .

масло вітепсол основа для твердий ПЕО супозиторні

какао Н-15 супозиторіїв жир основи

"жирова"

Рис. 1. Інтенсивність вивільнення фенольних сполук із супозиторних основ при різноманітних способах уведення ФГПП.

Ш ~ порошок; Ш - розчин у ДМСО. .

Так, для ліпофільних основ - масло какао, основи для супозиторіїв «жирової», вітепсол Н-15, твердого жиру у випадку додавання ДМСО до складу супозиторіїв зона дифузії через 24 години складала відповідно 11,6; 12,6; 11,6 та 13,3 мм. Щодо вивільнення фенольних сполук ФГПП у разі

використання поліетиленоксидної основи, то додавання ДМСО суттєво не впливало на ступінь вивільнення, яка складала 13,8 мм. Інтенсивність вивільнення фенольних сполук ФГПП найбільша із основи твердий жир при введенні діючої речовини у вигляді розчину в ДМСО.

Наведені результати показують перевагу уведення фенольного гідрофобного препарату прополісу до складу супозиторіїв у вигляді розчину в диметалсульфоксиді у порівнянні із суспензійним шляхом введення.

Однак, в процесі зберігаїшя спостерігалось розшарування супозиторіїв. Це, можливо, зумовлено тим, що гідрофілізація часток порошку ФГПП здатна зменшувати міцність їх зв'язку з гідрофобними основами.

Уведення в супозиторну основу емульгаторів збільшує зону взаємодії лікарської речовини з ушкодженою поверхнею, знижує поверхневий натяг у формоутворюючому матеріалі, що сприяє кращому всмоктуванню діючої субстанції. Тому, далі з метою оптимізації складу в основу уводилися емульгатори №1, Тг, твін-80, моногліцерид дистильований та пропілен-гліколь, які зарекомендували себе як високоефективні ПАР, особливо для жирової основи.

Вплив перелічених емульгаторів досліджували на супозиторіях на гідрофобній основі - твердий жир, до складу яких входили фенольний гідрофобний препарат прополісу в кількості 0,10 г та диметилсульфоксид в кількості 0,04 г, а також всі вище перелічені поверхнево-активні речовини в кількостях від 0,10 до 0,40 г на одну свічку.

Результати досліджень показали, що при додаванні емульгатора №1 в кількості від 0,10 до 0,30 г на один супозиторій спостерігалось незначне збільшення зони дифузії, тобто інтенсивності вивільнення фенольних сполук. Уведення емульгаторів Тг, твін-80, МГД суттєво не впливало на ступінь вивільнення фенольних сполук ФГПП із супозиторіїв. Найбільша зона дифузії фенольних сполук фенольного гідрофобного препарату прополісу спостерігалась у супозиторній композиції при додаванні пропілен-гліколю в кількості 0,30 г на одну свічку.

Всмоктування лікарської речовини відбувається із супозиторія через слизову оболонку прямої кишки, поверхня якої вкрита слизом, що має гідрофільні властивості. Пропіленгліколь у даному випадку забезпечує необхідну полярність часткам дисперсної фази (ФГПП) в ліпофільному середовищі. Оптимальна концентрація поверхнево-активної речовини забезпечує найбільшу спорідненість дисперсної фази до полярної гідрофільної оболонки. Таким чином, пропіленгліколь сприяє найбільшому вивільненню фенольного гідрофобного препарату прополісу із супозиторіїв.

Сумісність ПАР у супозиторіях з фенольним гідрофобним препаратом прополісу визначали також по якості розподілу лікарської речовини та

фізико-хімічним властивостям супозиторіїв. Найкращий розподіл препарату спостерігався у основі твердий жир з додаванням пропіленгліколя в кількості 0,30 г. При збільшенні кількості пропіленгліколю більш ніж 0,30 г на одну свічку масою 2,50 г спостерігалася тенденція до розшарування супозиторіїв через 1,5-2 години після приготування препарату. До того ж супозиторії мали украплення, раковини на поверхні, концентрат ФГПП різко осідав.

Результати досліджень фізико-хімічних властивостей супозиторіїв наведені у табл. 2.

Таблиця 2 - Вплив поверхнево-активних речовин на фізико-хімічні властивості супозиторіїв з ФГПП

№ п/п Склад супозиторних композицій з: ФГПП 0,1, ДМСО 0,04, твердий жир 2,06 Показники

температура плавлення, °С температура затвердіння, °С Час повної деформації, хв.

1. емульгатор № 1 0,3 38,5±0,2 26,3±0,2 16

2. твін-80 0,3 33,2±0,2 28,6±0,4 17

3. емульгатор Тг 0,3 39,5±0,1 25,б±0,3 18

4. МГД 0,3 39,4±0,2 26,5±0,3 17,4

5. пропіленгліколь 0,3 36,0±0,3 30,1 ±0,1 12,9

Температура плавлення складів за №№ 1, 3 та 4 перевищувала 37°С, що не відповідає вимогам ДФ XI видання. Час повної деформації супози-торних композицій за №№ 1, 2, 3 та 4 перевищує 15 хвилин, що також не відповідає вимогам ДФ XI видання. Таким чином, за результатами досліджень найбільш оптимальним складом, який відповідає вимогам ДФ XI видання є супозиторна композиція під номером 5.

Таким чином, на підставі проведених фізико-хімічних та біофарма-цевтичних досліджень нами розроблений склад супозиторіїв з ФГПП, г: фенольного гідрофобного препарату прополісу 0,10; пропіленгліколю 0,30; диметилсульфоксиду 0,04; твердого жиру 2,06. Розробленому лікарському засобу надано умовну назву «Пропофен».

З метою розробки промислової технології супозиторіїв з ФГПП нами обгрунтовано температурний режим та порядок уведення компонентів в основу, встановлені оптимальні режими перемішування та динаміки охолодження. Технологічна схема виробництва супозиторіїв з ФГПП представлена на рис. 2.

ДР 1.1. Км/з Підготовка приточного стерильного повітря

ДР1.2. Кт Підготовка виробничих приміщень

ДР 1.5.

Км/з

Підготовка працюючого персоналу до робота

ДР1.6.

Підготовка сировини

ТП 2.1. Кт Розплавлених основи ... < для супозиторіїв

ФГПП. лмсо

1 г

ТП 2.2. Кт.Кх Приготування розчину-концентрату

та 2.3. Приготування супозиторної маси

та з.і. Кт Підготовка обладнання до роботи

та 3.2. Кт, Кх, Км/з Формування супозиторіїв в чарунки із плівки ПВХ

УМВ4.1. Кт Маркірування і упакування в пачки готової продукції

УМВ 4.2. Кт Упакування готової продукції в групову гару

ДР1.3. Підготовка обладнання

Кт, Км/з та інвентаря ДР 1- Санітарна підготовка

Кт, Км/з виробництва

ДР1.4. Підготовка

Км/з технологічного одягу

ТП2. Кт, Кх

Приготування основи і супозиторної маси

ТПЗ.

Кт.Кх,

Км/з

Втрати

Виготовлення супозиторіїв «Пропофен»

Втрати

ПВ 5. Переробка відходів

і г

УМВ 4 Маркірування і упаку-

Кт вання. Огляд готової

продукції

На склад

Рис. 2. Технологічна схема виробництва: Кт, Кх, Км/з - контроль техно-• логічний, хімічний, мікробної забрудненності відповідно.

Фїзико-хімічні дослідження супозиторіїв з фенольним гідрофобним препаратом прополісу

При стандартизації супозиторіїв з фенольним гідрофобним препара-ом прополісу під умовною назвою «Пропофен» визначали показники кості, які в значній мірі зумовлюють їх терапевтичну ефективність : овнішній вигляд, однорідність супозиторіїв, температуру плавлення та за-вердіння, час повної деформації (ЧПД), кількісний вміст діючої речовини перерахунку на суму фенольних сполук в одному супозиторії, а також їх габільність у процесі зберігання.

Фізико-хімічні показники супозиторіїв представлені в табл. З, із якої идно, що супозиторії з фенольним гідрофобним препаратом прополісу за-овольняють вимогам ДФ XI видання. Наведені показники якості препа-ату взяті за основу при розробці проекту тимчасової фармакопейної гатті ТФС 42У- на супозиторії «Пропофен».

Таблиця З

Фізико-хімічні показники супозиторіїв «Пропофен»

Назва Види супозиторіїв

показників супозиторії, одержані в умовах лабораторії супозиторії, одержані в умовах промислового виробництва

Зовнішній вигляд Супозиторії від світло-коричневого до темно-коричневого кольору із специфічним запахом прополісу, у розрізі припускається повітряний стрижень

Якісні реакції позитивні

їас повної деформації, хв. 12,7 12,9

Температура плав-гхення, °С 34,2 34,2

Сількісний вміст фенольних сполук, г 0,054 0,053

Кислотне число 0,25910,001 0,260+0,001

Перекисне число 0,018010,0002 0,019010,0002

Йодне число 3,5710,05 3,65+0,56

Примітка. В таблиці наведені середні результати п'яти визначень.

Середню масу одного супозиторію визначали зважуванням 20 свічок. Вона знаходиться в межах 2,38-2,62 г, тобто відхилення складає ±5% (2,5± 1,2 г), що відповідає вимогам ДФ XI.

Для підтвердження наявності фенольних сполук у супозиторіях проводили якісні реакції на фенольну гідроксильну групу з 5% розчином заліза окисного хлориду- спостерігалось буро-зелене забарвлення; на флавоноїди з 10% розчином калію гідроксиду - жовто-коричневе забарвлення; на поліфеноли з 10% розчином свинцю ацетату основного - жовтий осад.

Важливим показником якості лікарських форм є кількісний вміст діючих речовин. Кількісний вміст суми фенольних сполук.у супозиторіях "Пропофен" визначали спектрофотометричним методом на спектрофотометрі СФ-46 при довжині хвилі 290 нм. Як розчинник використовували 95% спирт етиловий; за розчин порівняння служив також 95% спирт етиловий. З метою урахування інструментальної поправки реєструючого приладу стандартним зразком був використаний розчин стандартного зразку (РСЗ) калію біхромату.

Вміст фенольних сполук в препараті повинен бути від 0,045 до 0,065г.

Для вивчення стабільності супозиторіїв "Пропофен" у процесі зберігання досліджували 5 серій препарату, які були отримані в умовах підприємства "Апітек" і закладені на зберігання у парафінованому папері та в умовах заводу ЗАТ "Лекхім-Харків" і були закладені на зберігання в ячейках із плівки полівінілхлоридної імпортної виробництва фірми "Lamp

S. Prospero S.p.A", Італія.

Препарат витримували при двох температурних режимах: кімнатній температурі (18±2°С) та температурі холодильної камери (4±1°С) протягом 2-х років.В день приготування та через кожних 3 місяця досліджувані супозиторії підлягали контролю згідно з розробленим проектом ТФС на супозиторії «Пропофен». Візуально аналізували колір, однорідність, збереження форми. Проводили реакції справжності на фенольні сполуки, а також визначали їх кількісний вміст, час повної деформації, температуру плавлення та затвердіння.

Результати наведені у табл. 4 і 5, з яких видно, що протягом всього строку спостережень супозиторії мали задовільний вигляд та показники якісного складу.

Для вияву можливих продуктів руйнування фенольних сполук у процесі зберігання використовували також хроматографічний метод у тонкому шарі сорбенту на платівках Silufol. Встановлено, що хроматограми супозиторіїв, які зберігалися протягом 24 місяців у двох видах упаковки, ідентичні хроматограмам свіже виготовлених супозиторіїв (рис. З, 4). Плям, що свідчать про розклад фенольних сполук не знайдено.

Таблиця 4 - Фізико-хімічні показники супозиторіїв «Пропофеи» при берігашіі в ячейках із плівки полівінілхлоридної виробництва фірми "Lamp S. Prospero S.p.A", Італія, при температурі 18±2°С та 4±1°С.

Назва показників Термін зберігання ,

іочатої 3 міс. 6 міс. 9 міс. 12 міс. 15 міс. 18 міс. 21 міс. 24 міс.

при температурі 18±2°С

звнішній вигляд Супозиторії від світло-коричневого до темно-коричневого кольору із специфічним запахом прополісу, у розрізі припускається повітряний стрижень

кісні реакції позитивні

ас повної ;формації, хв. 12,6 12,8 12,7 13,1 13,0 13,2 13,2 13,1 13,0

емпература ггавлення, °С 34,1 33,5 33,6 34,0 35,1 35,2 34,9 35,0 35,2

ількісний вміст фе-эльних сполук, г 0,052 0,053 0,050 0,051 0,048 0,049 0,049 0,046 0,046

при температурі 4±1 °С ’

звнішній вигляд Супозиторії від світло-коричневого до темно-коричкевого кольору із специфічним запахом прополісу, у розрізі припускається повітряний стрижень

кісні реакції позитивні .

ас повної іформації, хв. 12,7 12,7 12,6 13,2 13,1 13,2 13,1 13,1 13,2

гмпература іавлення, °С 34,0 33,6 33,6 34,1 35,1 35,1 34,8 35,0 35,2

ількісний вміст фе-ільних сполук, г 0,052 0,052 0,052 0,051 0,050 0,050 0,049 0,050 0,052

римітка. В таблиці наведені середні результати п'яти визначень.

аблиця 5 - Результати визначення кислотних, йодних та перекисних чисел супозиторіїв з фенольним гідрофобним препаратом прополісу у процесі зберігання при температурі 18±2°С та 4±1°С.

Вид упа- ковки Строки зберігання, місяці

Початок 6 міс. 15 міс. 24 міс.

ПЧ ЙЧ КЧ ПЧ ИЧ КЧ ПЧ ЙЧ КЧ ПЧ ЙЧ КЧ

18±2°С

лівка ВХ 0,0190+ 0,0001 3,65± 0,56 одбо± 0,010 0,0186± 0,0004 3;59± 0,04 0,258+ 0,004 0,0990+ 0,0004 2^9± 0,01 0321± 0,005 0,1211± 0,0003 1,63±І0369+ 0,04 0,010

арафі- >ваний іпір 3,0180± 0,0002 3,S7± 0,05 3,259+ 3,001 0,018St 0,0003 3,56± 0,54 0,265+ 0,001 0,089fltt 0,0005 2,61+ 0,05 0327+ 0,005 ОДШі 0,0005 1,61+ р387± 0,01 0,003

4+1 °С

півка ВХ 0,0180± 0,0003 3,85+ 0,04 0,249+ 0,003 0,0201± 0,0011 3,49± 0,06 0Д56± 0,003 0,0890± 0,0003 2,74± 0,02 0381± 0,002 0,1123± 0,0007 1,71+ 0,04 0397+ 0,003

арафі- іваний іпір 0,0200* 0,0004 3,90+ 0,04 0,286+ 0,005 0,0191± 0,0004 3,51± 0,02 ода± 0,002 0,0932+ 0,0007 2,86+ 0,04 0369± 0,004 одзоі± 0,0005 1,81+ 0,03 0399± 0,003

Рис. 3. Схема хроматоірами фенольних сполук супозиторіїв «Пропофен» в процесі зберігання при 4±1°С у парафінованому папері.

1 - початкові строки зберігання;

2, 3,4,5 - після зберігання протягом 3,12,18,24 місяців.

ЯГ

Рис. 4. Схема хроматограми фенольних сполук супозиторіїв «Пропофен» в процесі збері-' гання при 4±1°С у плівці полівінілхлоридній:

1 -початкові строки зберігання;

2, 3,4, 5 -після зберігання протягом 3,12,18,24 місяців.

Проведений хроматографічний аналіз препаратів свідчить про відсутність взаємодії ФГПП з допоміжними речовинами та підтверджує його стабільність.

Таким чином проведені фізико-хімічні дослідження готової лікарської форми - супозиторіїв «Пропофен» - вказують на її стабільність протягом двох років зберігання у двох видах упаковки при температурі 4±1°С.

Фармакологічні дослідження проводились у ЦНДЛ УкрФА під керівництвом д.ф.н., проф. Л.В.Яковлевої. Доведено, що препарат не має алергезуючої, токсичної та подразнюючої дії. Супозиторії "Пропофен" проявляють репаративну, протизапальну та антимікробну активність, що свідчить про перспективність їх використання у проктології.

кі

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0 о о о 0

о о о о о

о 0 о о 0

о 9' о о о

0 о о о 0

о о о о о

о о о о о

1 2 3 4 5

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

1. Теоретично обгрунтована та експериментально підтверджена необхідність створення складу і промислової технології ректальних супозиторіїв з фенольним гідрофобним препаратом прополісу (ФГПП) для лікування проктологічних захворювань.

2. На основі біофармацевтичних досліджень вивчено вплив основ, кількості поверхнево-активних речовин та способу введення діючої речовини на ступінь вивільнення фенольних сполук із супозиторіїв. Доведено доцільність застосування диметилсульфоксиду та пропіленгліколю як допоміжних речовин в технології супозиторіїв "Пропофен".

3. Комплексом технологічних, біологічних, фізико-хімічних та мікробіологічних досліджень встановлено, що оптимальним складом ректальних супозиторіїв з ФГПП є: ФГПП - 0,10 г; диметилсульфоксиду - 0,04 г; пропіленгліколю - 0,30 г; твердого жиру - до отримання супозиторію масою 2,50 г.

4. Розроблено і апробувано в умовах ЗАТ "Лекхім-Харків" промислову технологію виробництва супозиторіїв "Пропофен".

5. Визначено основні показники якості супозиторіїв та вивчено стабільність препарату в процесу зберігання у двох видах упаковки: полівініл-хлоридній плівці та парафінованому папері при двох темепературних режимах: 18±2°С та 4±1°С. Встановлено, що супозиторії з ФГПП залишаються стабільними протягом двох років незалежно від виду упаковки при температурі 4±1°С.

6. Проведеними фармакологічними дослідженнями доведена нешкідли-

вість супозиторіїв "Пропофен" та їх виражена протизапальна, репара-тивна і антимікробна дія. .

7. Розроблена та представлена до Фармакологічного комітету МОЗ Ук-

раїни нормативно-технічна документація на супозиторії "Пропофен". Одержано дозвіл на проведення першої фази клінічних випробувань препарату (лист № 22/А від 12.01.99 р.). .

8. Фрагменти роботи впроваджені у навчальний процес ряду фармацевтичних та медичних вузів України, а також у виробництво хіміко-фармацевтичних заводів.

Тема дисертації відображена в публікаціях:

1. Азаренко Ю.М., Тихонов О.І. Розробка складу та технології супозиторіїв з фенольним гідрофобним препаратом прополісу // Вісник фармації. - 1999. - № 1 (19). - С. 70-73.

2. Тихонов А.И., Азаренко Ю.Н. Современные принципы терапии прок-тологических заболеваний // Провизор. - 1999. - № 9. - С. 37-38.

3. Тихонов О.І., Азаренко Ю.М. Фізико-хімічні дослідження супозиторіїв з фенольним гідрофобним препаратом прополісу // Фармац.журн. - 1999. -№3.-С. 59-65.

4. Методика определения показателей качества суппозиториев «Пропо-фен» / А.И.Тихонов, Т.Г.Ярных, Ю.Н.Азаренко // Информац. письмо № 50-97. - Харьков, 1997. - Вып. 2. - 3 с.

5. Яковлева Л.В., Авдеева И.И., Азаренко Ю.Н. Фармакологическое изучение суппозиториев "Пропофен" // В сб.: «Теорія і практика створення лікарських препаратів»: Матер.наук.-практ.конф. присвяченої 75-річчю із дня народження Сала Петра Дмитровича. - Харків. - 1998. - С. 352359.

6. Азаренко Ю.Н., Тихонов А.И. Разработка методики количественного определения суммы фенольных соединений в суппозиториях с фенольным гидрофобным препаратом прополиса II Тез.докл.республ.науч.-практ. конф. молодых ученых и специалистов "Современные фундаментальные и прикладные проблемы клиники внутренних болезней. - Харьков, 17 апреля, 1997 г. - С. 3.

Азаренко Ю.Н. Разработка технологии и исследование суппозиториев с фенольным гидрофобным препаратом прополиса. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.01 - технология лекарств и промышленная фармация. - Украинская фармацевтическая академия, Харьков, 1999.

Впервые проведено комплексное исследование по созданию ректальных суппозиториев на основе стандартизованной биологически активной субстанции природного происхождения - фенольного гидрофобного препарата прополиса (ФГПП), предназначенных для лечения проктитов, анальных трещин, долго незаживающих послеоперационных ран промежности.

Фармакологическими исследованиями установлено, что наиболее эффективной дозой ФГПП является 0.1 г, на основе которой нами был проведен выбор оптимального состава суппозиториев.

Исследование физико-химических свойств суппозиторных композиций на основах: витепсол Н-15, масло какао, твердый жир, основа для суппозиториев "жировая", полиэтиленоксидная показали, что ФГПП существенно не влияет на характеристики суппозиторных основ.

Для выбора оптимальной основы и способа введения ФГПП изучали полноту высвобождения субстанции из суппозиториев при таких способах

введения лекарственного вещества: в виде мелкодисперсного порошка с размером частиц до 50 мкм и в виде раствора в диметилсульфоксиде (ДМСО). Указанный размер частиц порошка обусловлен тем, что существуют рекомендации о необходимости применения для мягких лекарственных средств наймельчайших фракций порошка, так как в противном случае зозможно раздражение слизистых оболочек.

Выбор в качестве растворителя диметилсульфоксида обусловлен тем, что он активизирует транспорт действующего вещества через слизистые оболочки, способен депонировать и пролонгировать его действие в организме. Он также проявляет выраженное местноанестезирующее действие при болевых синдромах различной этиологии, имеет противовоспалительное, противоотечное и бактерицидное действие. ДМСО малотоксичен, хорошо переносится больными.

Концентрация ДМСО установлена экспериментальным путем. При добавлении диметилсульфоксида в количествах 0,01, 0,02, 0,03 и 0,04 г установлено, что наиболее равномерное распределение фенольного гидрофобного препарата прополиса наблюдается в суппозиториях с содержанием ДМСО 0,04 г. Увеличение количества ДМСО приводило к тому, что суппозиторная масса быстро расслаивалась и суппозитории были неоднородными (концентрат ФГПП резко оседал).

Введите в суппозиторную основу эмульгаторов увеличивает зону взаимодействия лекарственного вещества с поврежденной поверхностью, снижает поверхностное натяжение в формообразующем материале, что способствует лучшему всасыванию действующего вещества. Поэтому, с целью оптимизации состава в основу вводились эмульгаторы №1, Тг, твин-80, моноглицерид дистиллированый и пропиленгликоль, которые зарекомендовали себя как высокоэффективные ПАВ, в особенности для жировой основы.

Влияние перечисленных эмульгаторов исследовали на суппозиториях на гидрофобной основе - твердый жир, в состав которых входили фенольный гидрофобный препарат прополиса в количества 0,10 г и диметилсуль-}юксид в количества 0,04 г, а также все выше перечисленные поверхностноактивные вещества в количествах от 0,10 до 0,40 г на один суппозиторий.

На основании проведенных физико-химических и биофармацевтиче-;ких исследований нами разработан состав суппозиториев с ФГПП, г: фенольного гидрофобного препарата прополиса 0,10; пропиленгликоля 0,30; щметилсульфоксида 0,04; твердого жира 2,06. Разработанному лекарст-зенному средству дано название "Пропофен».

С целью разработки промышленной технологии суппозиториев с Г>ГПП нами обоснован температурный режим и порядок введения компо-

нентов в основу, установлены оптимальные режимы перемешивания и динамики охлаждения.

Разработана технология суппозиториев с ФГПП и промышленный регламент, который апробирован в условиях завода ЗАО "Лекхим-Харьков".

Разработаны методики качественного и количественного анализа действующих веществ в препарате. Разработан проект временной фармакопейной статьи на суппозитории "Пропофен".

Установлены основные параметры качества суппозиториев "Пропофен": средняя масса 2,5 г; температура плавления не выше 37°С; время полной деформации не более 15 минут, что отвечает требованиям ГФ XI.

Содержание суммы фенольных соединений в препарате должно быть от 0,045 до 0,065 г в пересчете на среднюю массу одного суппозитория.

Йзучена стабильность суппозиториев в процессе хранения в парафинированной бумаге и в ячейках из пленки поливинилхлоридной при двух температурных режимах. Установлено, что суппзитории с ФГПП остаются стабильными в двух видах упаковки в течение 2-х лет при температуре 4+1 С°.

Фармакологическими исследованиями установлено, что суппозитории "Пропофен" обладают противовоспалительной, репаративной и антимикробной активностью.

Ключевые слова: фенольный гидрофобный препарат прополиса, суппозитории, технология.

Азаренко Ю.М. Розробка технологи та дослідження супозиторіїв з фенольним гідрофобним препаратом прополісу. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.01 - технологія ліків та промислова фармація. - Українська фармацевтична академія, Харків, 1999.

Вперше проведено комплексне дослідження по створенню супозиторіїв на основі стандартизованої біологічно активної субстанції природного походження - фенольного гідрофобного препарату прополісу (ФГПП), призначених для лікування проктитів, анальних тріщин, післяопераційних ран промежнини, що довго незагоюються.

Розроблений оптимальний склад та раціональна технологія супозиторіїв, вивчені фізико-хімічні властивості препарату, стабільність у процесі зберігання, біологічна активність.

Ключові слова: фенольний гідрофобний препарат прополісу, супозиторії, технологія.

Azarenko J.N. Development of a process engineering and research suppositories with phenol hydrophobic by a preparation of propolis. - Manuscript.

Thesis on competition of a scientific degree of the candidate of pharmaceutical sciences on a speciality 15.00.01 - process engineering of medicines and industrial pharmacy. - Ukrainian pharmaceutical academy, Kharkov, 1999.

Complex research on creation suppositories because of standardized biologically of active substation of a natural origin - phenol hydrophobic by a preparation of propolis (PGPP), intended for treatment проктитов, анальных of cracks long not healing послеоперационных of wounds промежности for the first time is conducted.

The optimum structure and rational process engineering suppositories is developed, are investigated physical-chemical and the stability is structural -mechanical properties of a preparation, during storage, biological activity.

Key words: phenol hydrophobic by a preparation of propolis, suppositories, process engineering.

Підписано до друку 18.08.99 р. Формат видання 84x108 1/32. Папір фінський.

Тираж 100 примірників. Зам. № 18/2-2

Надруковано в міні-типографії "Талант", фірма ПП "Вікторія", 310057, м. Харків, вул. Сумська, 13, к. 1.