Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Разработка технологии гранул экстракта липы, таблеток экстракта гибискуса и таблеток экстракта шиповника

На правах рукописи

□□3489120

Палечкин Анатолий Владимирович

РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ ГРАНУЛ ЭКСТРАКТА ЛИПЫ, ТАБЛЕТОК ЭКСТРАКТА ГИБИСКУСА И ТАБЛЕТОК ЭКСТРАКТА ШИПОВНИКА

15.00.01 - Технология лекарств и организация фармацевтического дела

1 7 ДЕН

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Санкт-Петербург 2009

003489120

Диссертационная работа выполнена в ГОУ ВПО Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической академии.

Научный руководитель:

доктор фармацевтических паук, доцент Флисюк Елена Владимировна Официальные оппоненты:

доктор фармацевтических наук, профессор Минина Сусанна Александровна доктор фармацевтических наук, профессор Поцелуева Людмила Александровна

Ведущая организация:

Государственное учреждение «Всероссийский научно-исследовательский институт лекарственных и ароматических растений» Российской академии сельскохозяйственных наук

Защита состоится 29 декабря 2009 г. в 12-00 на заседании Диссертационного Совета Д. 208.088.01 при ГОУ ВПО Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической академии (197376, Санкт-Петербург, ул. Проф. Попова, 14).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической академии по адресу: 197376, Санкт-Петербург, пр. Испытателей, д. 14.

Автореферат разослан «27 " ноября 2009 г.

Учёный секретарь

Диссертационного Совета Д. 208.088.01,

кандидат фармацевтических наук

Н.В. Марченко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы

Одним из основных направлений развития современной фармацевтической промышленности является расширение ассортимента и поиск эффективных и безопасных лекарственных средств, в том числе растительного происхождения. Препараты на основе растительных экстрактов, как правило, имеют широкий спектр применения, в том числе в качестве тонизирующих, общеукрепляющих лекарственных средств, стимулирующих неспецифическую резистентность организма. Препараты указанного спектра действия необходимы в современной медицинской практике, особенно в настоящее время в связи со сложной экологической ситуацией и увеличением частоты простудных заболеваний.

Таким образом, актуально создание новых отечественных эффективных лекарственных препаратов адашогенного и иммуномодулирующего действия на основе сухих растительных экстрактов в виде лекарственных форм, удобных в применении и стабильных при хранении. Однако, разработка твердых лекарственных форм с сухими экстрактами в большинстве случаев сопряжена со значительными трудностями, связанными с неудовлетворительными для технологии свойствами сухих экстрактов - низкие сыпучесть и прессуемость, повышенное содержание пылевидной фракции, слеживаемость и гигроскопичость. Поэтому сухие экстракты нуждаются в улучшении перечисленных технологических характеристик с помощью введения в состав эффективных вспомогательных веществ и гранулирования.

Длительное время выбор условий гранулирования осуществлялся эмпирически. В настоящее время все большую актуальность приобретает разработка процессов гранулирования с использованием математических моделей (Cameron I.T., 2005). Однако большинство из них являются общими и сложными для решения практических задач.

Учитывая вышеизложенное, разработка теоретически обоснованной технологии твердых лекарственных форм сухих растительных экстрактов с применением математического моделирования для поиска оптимальных технологических режимов является актуальной.

Цель работы

Целью настоящей работы являлась разработка твердых лекарственных форм сухих растительных экстрактов, а именно гранул экстракта липы, таблеток экстракта гибискуса и таблеток экстракта шиповника.

Задачи, решаемые для достижения поставленной цели:

1. Исследовать физико-химические и технологические характеристики экстрактов липы, гибискуса и шиповника, выбрать и обосновать состав вспомогательных веществ.

2. Обосновать способ гранулирования сухих экстрактов липы, гибискуса и шиповника.

3. Разработать модель процесса агломерации частиц при гранулировании сухих экстрактов в аппарате с псевдоожиженным слоем и проверить ее адекватность реальному процессу. Определить оптимальные режимы гранулирования изучаемых

экстрактов в аппарате с псевдоожиженным слоем.

4. Разработать модель процесса истирания гранул в аппарате с псевдоожиженным слоем и проверить ее адекватность реальному процессу. Предложить условия сушки получаемых гранул.

5. Разработать технологию твердых лекарственных форм в виде гранул с экстрактом липы, таблеток с экстрактом гибискуса и таблеток с экстрактом шиповника.

6. Обосновать параметры стандартизации и методы оценки качества разработанных твердых лекарственных форм сухих экстрактов липы, гибискуса и шиповника для последующего включения в нормативную документацию.

Научная новизна

Впервые проведено изучение технологических характеристик растительных экстрактов липы, гибискуса и шиповника; выбраны и обоснованы составы вспомогательных веществ.

Для теоретического анализа процессов гранулирования экстрактов растительного происхождения в аппарате с псевдоожиженным слоем впервые предложены математические модели, описывающие агломерацию частиц и истирание гранул. На основе анализа предложенных моделей получены аналитические выражения для определения значений средней массы гранул.

Экспериментально установлено влияние основных технологических факторов на гранулометрический состав. С помощью метода математического планирования эксперимента получены зависимости для определения константы агломерации. Изучено влияние технологических факторов на степень истирания гранул, установлены оптимальные условия гранулирования сухих экстрактов липы, гибискуса и шиповника.

Впервые разработана технология гранул с экстрактом липы, таблеток с экстрактом гибискуса и таблеток с экстрактом шиповника. Предложены параметры стандартизации и методы оценки качества разработанных твердых лекарственных форм.

Практическая значимость

Разработаны состав, технология и методы стандартизации твердых лекарственных форм сухих растительных экстрактов липы, гибискуса и шиповника. По разработанной технологии получены опытные серии гранул с сухим экстрактом гибискуса (ЗАО «Лекарственные травы», Рязань, акт о внедрении). Разработанный метод поиска оптимальных условий процесса гранулирования с использованием математической модели агломерации частиц в псевдоожиженном слое используется при разработке технологии новых лекарственных препаратов (ЗАО «Органика», Новокузнецк, акт о внедрении). Метод поиска оптимальных условий процесса гранулирования с использованием математической модели агломерации частиц в псевдоожиженном слое используется в лекционном курсе студентов 4 курса факультета промышленной технологии лекарств по дисциплине «Основы технологии готовых лекарственных средств», в разделе «Связнодисперсные системы. Твердые лекарственные формы», тема «Современные методы гранулирования и их аппаратурное оформление»; в лекционном курсе для слушателей факультета дополнительного профессионального образования по циклу

«Основы технологии и производства твердых лекарственных форм с учетом надлежащей производственной практики GMP» (СПХФА, акт о внедрении).

Апробация работы

Основные результаты диссертационной работы доложены на VII Международном съезде «Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения» (СПб, 2003), 59-ой региональной конференции «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2004), 60-ой региональной конференции «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2005), Международной научно-практической конференции «Выпускник фармацевтического вуза (факультета) в прошлом, настоящем и будущем» (СПб, 2004), межрегиональной конференции СПХФА «Фармация из века в век» (СПб, 2008).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, из них 1 в журнале, входящем в «Перечень ведущих рецензируемых научных журналов, рекомендованных ВАК».

Связь задач исследования с планом фармацевтических наук

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ СПХФА по направлению «Разработка оригинальных отечественных импортозамещающих лекарственных средств, технологии производства и методов контроля их качества» по теме «Технологические и биофармацевтические исследования твердых, мягких и жидких лекарственных форм» (номер государственной регистрации И 01200955007).

Положения, выносимые на защиту

Изучение физико-химических и технологических свойств сухих экстрактов липы, гибискуса и шиповника, а также широко используемых вспомогательных веществ.

Результаты теоретического и экспериментального" исследования и математическая модель процесса агломерации при гранулировании растительных экстрактов в псевдоожиженном слое. Оптимальные режимы гранулирования сухих экстрактов липы, гибискуса и шиповника.

Результаты теоретического и экспериментального исследования и математическая модель процесса истирания гранул при гранулировании растительных экстрактов в псевдоожиженном слое. Условия сушки гранул.

Обоснование составов, технология и стандартизация твердых лекарственных форм сухих экстрактов: гранул с экстрактом липы, таблеток с экстрактом шиповника и таблеток с экстрактом гибискуса.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы (глава 1), экспериментальной части (главы 2-6), общих выводов, списка литературы и приложений. Работа изложена на 175 страницах машинописного текста, содержит 37 таблиц, 52 рисунка. Список литературы включает 146 источников, в том числе 41 на иностранных языках.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Введение

Изложены актуальность, цель и задачи исследования, научная новизна и практическая значимость работы.

Глава 1. Современное состояние теории и практики гранулирования в технологии твердых лекарственных форм (обзор литературы)

Дана характеристика сухих растительных экстрактов и обзор современных вспомогательных веществ, применяемых в технологии твердых лекарственных форм.

Проведен аналитический обзор основных способов гранулирования растительных экстрактов. Рассмотрена проблема сохранения активности БАВ в растительных экстрактах при контакте с влагой, а также способы снижения гигроскопичности. Показана перспективность применения аппаратов псевдоожиженного слоя для гранулирования растительных экстрактов. Рассмотрены аппараты с псевдоожиженным слоем различных конструкций, описаны особенности их работы.

На основании обзора отечественных и зарубежных исследований показаны возможные механизмы образования гранул в псевдоожиженном слое. Рассмотрена необходимость и проблема создания математических моделей процесса гранулообразования. Описаны основные факторы, влияющие на процесс гранулообразования и сушки гранул.

Глава 2. Материалы и методы исследований

В качестве объектов исследований использовали сухие экстракты липы (ТУ 9190-020-15197089-03), гибискуса (ТУ 9197-001-17089352-02) и шиповника (ТУ 9379-147-12424308-03), произведенные на ЗАО «Лекарственные травы», г. Рязань. Сухие экстракты получены с использованием водной экстракции и последующим распылительным высушиванием.

При проведении исследований по разработке технологии твердых лекарственных форм сухих растительных экстрактов использовали вспомогательные вещества, которые соответствовали по показателям качества требованиям нормативной документации (ГФ XI и XII изд., зарубежных фармакопей (Pharmacopeia of the United States, British Pharmacopeia, Japan Pharmacopeia), фармакопейных статей, ГОСТ, OCT, ТУ).

Экспериментальное исследование процесса гранулирования растительных экстрактов проводили с использованием лабораторного аппарата псевдоожиженного слоя фирмы «AEROMATIC» (тип «STREA», Швейцария).

Для оценки гигроскопичности экстрактов, гранул и таблеток использовали разработанную в СПХФА методику, основанную на определении скорости поглощения влаги материалом (Минина С.А., 1995).

Тест «Распадаемость» таблеток и гранул проводили с применением лабораторного идентификатора процесса распадаемости фирмы «Erweka», согласно требованиям ГФ XI вып.2, с. 154.

Изучение биофармацевтических характеристик гранул и таблеток в опытах in vitro осуществляли по тесту «Растворение» в соответствии с требованиями ОФС 42-0003-04. Модифицированные методики определения растворения исследуемых гранул и таблеток приведены в соответствующих главах.

Фотохимический анализ экстрактов, гранул и таблеток проводили с использованием методов .кислотно-основного титрования, спектрофотометрии, высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), перманганатометрии.

Статистическую обработку результатов экспериментов проводили согласно ГФ XI и с использованием программы Microsoft Office Excll 2003.

Глава 3. Изучение фигохимического состава, физико-химических и технологических свойств сухих экстрактов липы, гибискуса и шиповника

Выбранные сухие экстракты липы, гибискуса и шиповника предназначены для производства БАД к пище и косметических продуктов. Поэтому технические условия (ТУ), по которым осуществляется выпускающий контроль качества экстрактов, включают недостаточное количество показателей качества, необходимых для выпуска лекарственных препаратов. Поэтому нами были проведены дополнительные фотохимические исследования сухих экстрактов липы, гибискуса и шиповника (Табл.1).

Фотохимические исследования проводили с помощью методов химического и физико-химического анализа на основные группы БАВ. Для последующей стандартизации экстракта липы и лекарственных форм на его основе рекомендовано определение флавоноидов в пересчете на рутин, окисляемых веществ и полисахаридов; для экстракта гибискуса - определение окисляемых веществ, аминокислот и флавоноидов; для экстракта шиповника - определение аскорбиновой кислоты и органических кислот в пересчете на яблочную кислоту.

Проведенные исследования на кафедре фармакологии СПХФА показали, что эффективная доза для экстракта липы составляет 700 мг, для экстракта гибискуса -120 мг, а для экстракта шиповника - 150 мг. С учетом этого, разрабатывали технологию твердых лекарственных форм: гранул экстракта липы, таблеток экстракта гибискуса и таблеток экстракта шиповника.

Изучение физико-химических и технологических свойств порошкообразных веществ является важным этапом при разработке технологии твердых лекарственных форм, так как от этих свойств в значительной мере зависит выбор технологии и качество конечного продукта. Известно, что экстракты природного происхождения, из-за сложного многокомпонентного состава, обладают неудовлетворительными физико-химическими и технологическими свойствами. Эта является препятствием для создания готовых лекарственных форм непосредственно из сухих экстрактов, в частности, прямым прессованием, без использования вспомогательных веществ и предварительного гранулирования.

Изучены физико-химические и технологические свойства сухих экстрактов, имеющие наиболее важное значение при выборе технологии твердых лекарственных форм. Результаты исследований представлены на рис. 1,2 и в табл. 2.

Таблица 1 — Фитохимический состав экстрактов липы, гибискуса, шиповника

Объект Норматив ТУ Обнаруженные группы веществ Количественное содержание, % (метод)

Экстракт липы Качественная реакция на флавоноиды, количественное определение флавоноидов в пересчете на руган Флавоноиды: проба Шинода - малиновое окрашивание 1,50+0,05 в пересчете на рутин (спектрофотометрически) Кверцетин (ВЭЖХ) 0,14 Рутин (ВЭЖХ) 1,58 Генестеин (ВЭЖХ) 0,28 Кемпферол (ВЭЖХ) 0,13

Дубильные вещества: реакции с бромной водой, средней солью ацетата свинца -белые аморфные осадки Окисляемые вещества 11,0±0,5 (перманганатометрия)

Полисахариды: реакция с антроНсерцым реактивом — зеленое окрашивание 10,0±0,5 по реакции с антронсерным реактивом (спектрофотометрически)

Экстракт гибискуса Качественная реакция на дубильные вещества; количественное определение окисляемых веществ Дубнльпые вещества: реакции с бромной водой, средней солью ацетата свинца -белые аморфные осадки Окисляемые вещества 20,0+0,5 (перманганатометрия)

Аминокислоты: реакция со спиртовым раствором нингидрина-фиолетовое окрашивание 1,5+0,05 в пересчёте на цистеиц (спектрофотометрически) Алании (ВЭЖХ) 0,03 Цистеин (ВЭЖХ) 0,77 Лейцин (ВЭЖХ) 0,13 Аспарагиновая кислота 0,29 (ВЭЖХ)

Флавоноиды: проба Шинода -малиновое окрашивание 0,50±0,05 в пересчете на рутин (спектрофотометрически)

Экстракт шиповника Количественное определение органических кислот в пересчете на яблочную кислоту Аскорбиновая кислота: реакция с серебра нитратом -серый осадок 5,0±0,05 (йодометрия)

Оргапнческие кислоты 2,5±0,05 в пересчете на яблочную кислоту (кислотно-основное титрование) Лимонная (ВЭЖХ) 0,38 Гидроксияимонная (ВЭЖХ) 0,35 Яблочная (ВЭЖХ) 2,51 Винная (ВЭЖХ) 0,05 Янтарная (ВЭЖХ) 0,05

а б в

Рисунок 1 - Форма частиц сухих экстрактов: а - липы, б - гибискуса, в -шиповника

□ Экстракт липы Ш Экстракт гибискуса

■ Экстракт шиповника Рисунок 2 - Фракционный состав экстрактов липы, гибискуса и шиповника

Форма и размер частиц обусловливают технологические характеристики субстанций, такие, как сыпучесть, прессуемость, насыпная масса, удельная поверхность и другие. Показано, что исследуемые сухие экстракты представляют собой аморфные порошки (Рис.1) с полидисперсным составом (Рис.2) и большим количеством пылевидной фракции. Как следствие, они не обладают сыпучестью, имеют низкую прессуемость (Табл.2).

Таблица 2 - Технологические свойства сухих экстрактов липы, гибискуса и шиповника

Объект Остаточная влажность, % Насыпная масса, г/см3 Сыпучесть, г/с Прессуемость, кг

Экстракт липы 4,4 ±0,2 0,42+0,01 0 0,5+0,1

Экстракт гибискуса 4,5 +0,3 0,40+0,01 0 1,0+0,1

Экстракт шиповника 4,2 +0,2 0,43+0,01 0 0,3+0,1

5 6 7 8 910 Время, ч.

5 6 7 8 910 Время, ч.

-100%

-Ш-- "5..

-23,2 %

-7.0%

Рисунок 3 - Гигроскопичность сухих экстрактов а - липы, б - гибискуса, в - шиповника

Установлено, что исследуемые сухие экстракты являются высокогигроскопичными субстанциями (рис.3). Равновесная влажность среды, при которой не происходит изменения массы навесок сухих экстрактов, находится в районе 23 %. При влажности среды 75 % прирост массы навесок составляет 7,09,0 % за 5 часов. При этом остаточная влажность на начальный момент исследования была достаточно высокой и составляла 4,0-4,5 % (табл.2).

Таким образом, проведенные исследования показали необходимость использования эффективных вспомогательных веществ, позволяющих снизить гигроскопичность и улучшить технологические показатели сухих экстрактов, а также предварительного гранулирования.

Глава 4. Выбор и обоснование состава вспомогательных веществ для гранулятов с экстрактами лины, гибискуса и шиповника

Введение в состав гранулируемой массы наполнителя необходимо для улучшения сыпучести, прессуемости и снижения гигроскопичности гранулируемого материала. Для выбора наполнителя были изучены технологические свойства традиционно используемых в фармацевтической промышленности веществ, таких как крахмал картофельный, сахар свекловичный, микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ), сахар молочный (лактоза) (табл. 3).

Таблица 3 - Технологические свойства наполнителей

Наполнитель Насыпная масса, г/см3 Сыпучесть, г/с Прессуемость, кг Фракция менее 0,05 мм, % (масс)

1 2 3 4 5

Крахмал (Россия) 0,65±0,02 - 3,5±0,2 54,4±0,4

Сахар свекловичный (Россия) 0,54±0,02 2,60±0,3 5,5±0,4 5,4±0,4

1 2 3 4 5

МКЦ (Россия) 0,35±0,02 2,5±0,3 8,8±0,5 10,3±0,4

МКЦ VIVAPUR® 101 (JRS, Германия) 0,29±0,02 2,5±0,2 9,2±0,5 -

МКЦ VIVAPUR® 102 (JRS, Германия) 0,32±0,02 2,9±0,2 9,3±0,5 5,3±0,4

МКЦ VIVAPUR® 103 (JRS, Германия) 0,38±0,02 2,5±0,2 9,0±0,5 8,3±0,4

Лактоза моногидрат 200 Mesh (Россия) 0,47±0,02 4,5±0,2 6,1 ±0,4 8,3±0,4

Лактоза Granulac 70 (MEGGLE, Германия) 0,40±0,02 6,2±0,2 6,0±0,4 -

Лактоза Granulac 140 (MEGGLE, Германия) 0,42±0,02 6,0±0,2 7,8±0,3 3,8±0,4

Лактоза Granulac 200 (MEGGLE, Германия) 0,45±0,02 4,8±0,2 б,8±0,3 9,3±0,4

Анализ данных, приведенных в табл. 3, показал, что наибольшей сыпучестью обладает лактоза различных марок, видимо, из-за сферической формы частиц и достаточно высокого значения насыпной массы. Наибольшую прессуемость имеет МКЦ, однако из-за удлиненной формы частиц ее сыпучесть находится в пределах 2,5-3,0 г/с. Наихудшими технологическими показателями обладает крахмал и сахар свекловичный.

Таким образом, исследование технологических свойств наполнителей показало перспективность использования для исследуемых экстрактов лактозы из-за небольшого содержания пылевидной фракции (<0,05 мм), достаточно высоких значений сыпучести и прессуемости. Кроме того, фракционные составы и насыпные массы лактозы и исследуемых экстрактов близки по значению, дто необходимо для достижения однородности смешивания при гранулировании в псевдоожиженном слое.

Для исследования влияния наполнителя на гигроскопичность и технологические свойства экстрактов липы, гибискуса и шиповника смешивали экстракты липы, гибискуса и шиповника с разными наполнителями и получали грануляты в лабораторном аппарате псевдоожиженного слоя фирмы «Аэроматик» (масса слоя - 300 г, температура - 70 °С, расход воздуха - 1,5м3/мин, расход увлажнителя - 6 мл/мин, давление воздуха для распыления - 0,6 атм., увлажнитель -100 мл 5 % раствора поливинилпирролидона (ПВП)). Содержание экстракта в смеси - 25 %. Сушили полученные грануляты при температуре 60 °С до остаточной влажности 2,5 %. Затем проводили сравнительный анализ полученных гранулятов по технологическим свойствам, представленным в табл. 4.

Анализ данных, представленных в табл. 4, показал, что отличия между технологическими свойствами сухих экстрактов липы, гибискуса и шиповника статистически не значимы, что свидетельствует о возможности выбора единого состава вспомогательных веществ и унифицированной технологии гранулирования.

Таблица 4 - Основные технологические свойства гранулятов с сухими экстрактами липы, гибискуса и шиповника, полученных методом структурного гранулирования в

псевдоожиженном слое

Состав гранулята (Содержание экстракта - 34 %, наполнителя - 66 %) Насыпная масса, г/см3 Сыпучесть, г/с Прессуемость, кг Прочность на истирание, %

Крахмал (Россия) Экстракт липы 0,52±0,02 2,2±0,3 3,7±0,3 62,3±2,5

Экстракт гибискуса 0,52±0,02 2,5±0,3 2,4±0,3 62,6±2,5

Экстракт шиповника 0,51±0,02 2,7±0,3 3,8±0,3 60,2±2,5

МКЦ (Россия) Экстракт липы 0,66±0,02 3,3±0,3 8,7-Ь0,3 74,5±2,5

Экстракт гибискуса 0,68*0,02 3,4±0,3 8,4±0,3 75,3±2,5

Экстракт шиповника 0,67±0,02 3,3±0,3 8,8±0,3 74,1±2,5

Лактоза Сггапи1ас 140 Экстракт липы 0,62±0,02 5,0±0,3 5,7±0,3 82,3±2,5

Экстракт гибискуса 0,58±0,02 5,2±0,3 5,4±0,3 83,6±2,5

Экстракт шиповника 0,60±0,02 5,2±0,3 4,8±0,3 80,2±2,5

Сахар свекловичный (Россия) Экстракт липы 0,55±0,02 3,6±0,3 4,5±0,3 59,6±2,5

Экстракт гибискуса 0,58±0,02 3,5±0,3 4,3±0,3 62,3±2,5

Экстракт шиповника 0,56±0,02 3,7±0,3 4,1±0,3 60,0±2,5

Грануляты, полученные с использованием в качестве наполнителя крахмала, имели самые низкие технологические свойства (сыпучесть, прессуемость). Это можно объяснить тем, что при смачивании гранулируемой массы увлажнителем при температуре 60 °С происходит частичное набухание зерен крахмала. В результате происходит увеличение насыпной массы гранулята, он становится более рыхлым.

Грануляты с МКЦ и лактозой имеют достаточно высокую прессуемость и прочность на истирание. Однако грануляты с МКЦ обладают меньшей сыпучестью, чем грануляты с лактозой, поэтому в случае использования в качестве наполнителя МКЦ требуется введение высокоэффективных скользящих веществ.

Так как сухие экстракты липы, гибискуса и шиповника являются высокогигроскопичными субстанциями, перед нами стояла задача снизить их гигроскопичность введением наполнителей, с влагорегулирующими свойствами. Известно, что среди перечисленных наполнителей лактоза в большей мере позволяет снизить гигроскопичность экстракта. Проведенные исследования подтвердили эти данные для наших объектов (табл. 5).

Таблица 5 - Изменение массы навесок гранулятов с экстрактами липы, гибискуса и шиповника за 3 часа наблюдения при относительной влажности воздуха 100 %

Наполнитель Изменение массы навесок кранулятов, %

Гранулят с экстрактом липы Гранулят с экстрактом гибискуса Гранулят с экстрактом шиповника

Смеси (общее) В пересчете на сухой экстракт Смеси (общее) В пересчете на сухой экстракт Смеси (общее) В пересчете на сухой экстракт

Крахмал 9,5 9,8 7,8 8,0 8,6 8,3

Сахар свекловичн. 6,4 6,9 5,8 6,2 6,0 6,5

МКЦ 5,5 6,0 4,6 5,3 5,2 5,8

Лактоза 4,6 4,9 4,0 4,3 4,2 4,5

Таким образом, доказано, что оптимальным наполнителем для сухих экстрактов липы, гибискуса и шиповника является лактоза марки вгапикс 140 (МЕОаЕ, Германия).

Из обзора литературы следует, что гранулирование сухих растительных экстрактов можно проводить методами сухого и влажного гранулирования. Методом сухого гранулирования (компактирования) нам не удалось получить грануляты из-за низкой прессуемости исследуемых экстрактов. Поэтому проводили сравнительный анализ гранулятов (табл. 6), полученных методом протирания влажной массы через сито-гранулятор (увлажнитель - 20 мл 20 % раствора ПВП) и методом гранулирования в аппарате с псевдоожиженным слоем в условиях, приведенных ранее при выборе наполнителя.

Таблица 6 - Сравнительное исследование гранулятов с сухими экстрактами липы, гибискуса и шиповника, полученных методом протирания влажной массы и методом структурного гранулирования в псевдоожиженном слое

Состав гранулята (Содержание экстракта - 34 %, наполнителя - 66 %) Метод структурной грануляции в аппарате с псевдоожиженным слоем Метод г ранулирования протиранием влажной массы

Насыпная масса, г/см3 | Сыпучесть, г/с Прессуе-мость, кг Прочность на истирание, % Насыпная масса, г/см3 Сыпучесть, г/с Прессуе-мость, кг Прочность на истирание, %

Экстракт липы Лактоза Огапикс 140 0,62± 0,02 5,0 ±0,3 5,7 ±0,3 82,3 ±2,5 0,60 ±0,2 2,5 ±0,3 5,5 ±0,3 68,6 ±0,5

Экстракт гибискуса Лактоза йгапикс 140 0,5 8± 0,02 5,2 ±0,3 5,4 ±0,3 83,6 ±2,5 0,55 ±0,2 2,7 ±0,3 5,1 ±0,3 69.4 ±0,4

Экстракт шиповника Лактоза Сггапи1ас 140 0,60± 0,02 5,2 ±0,3 4,8 ±0,3 80,2 ±2,5 0,58 ±0,2 2,4 ±0,3 5,0 ±0,3 62,3 ±0,5

Грануляты, полученные методом протирания влажной массы, имели низкую прочность на истирание и худшую сыпучесть из-за неправильной формы гранул и их пористой структуры. Кроме того, замечено значительное потемнение гранулята, видимо, вследствие длительного воздействия влаги на гранулируемую массу. Таким образом, сделан вывод о целесообразности применения псевдоожиженного слоя для гранулирования сухих экстрактов липы, гибискуса и шиповника-.

Для определения оптимального содержания наполнителя в гранулируемой смеси проводили смешение сухих экстрактов в псевдоожиженном слое в течение 5 мин, после чего оценивали равномерность распределения экстракта в смеси (рис.4). Установлено, что для сухих экстрактов липы и гибискуса и шиповника оптимальное содержание экстракта в гранулируемой смеси - 34 %.

8 12 г

Й

О 5 й я

| 8 | н

а « я з

" £

ё 9«

к § < &

ЧЙ «г

о

10 8 6 4 2 0

ш-----------------

-- 1 "111111,. , .

50 % 34 % Чистый

экстракт

О Экстракт липы а гибискуса ■ шиповника

Рисунок 4 - Равномерность распределения экстрактов липы, гибискуса и шиповника

в смеси с лактозой

При выборе связующих для каждого экстракта проводили влажное гранулирование смесей экстракта с наполнителем в установленном соотношении в одинаковых условиях (масса слоя - 300 г, температура - 70 °С, расход воздуха -1,5м3/мии, расход увлажнителя - 6 мл/мин, давление воздуха для распыления -0,6 атм.). В качестве увлажнителей использованы растворы связующих веществ в различных концентрациях: вода, спирт этиловый, растворы ПВП, метилцеллюлозы (МЦ), желатина, лактозы. Полученные грануляты сравнивали по фракционному составу, насыпной плотности, сыпучести, прессуемости, прочности на истирание (табл. 7). В каждом случае наибольшее внимание обращали на показатели, имеющие наиболее важное значение в технологии разрабатываемой формы. Для таблетирования гранулята с сухим экстрактом гибискуса и шиповника этими показателями были сыпучесть и прессуемость, а для гранул с экстрактом липы -сыпучесть, фракционный состав, прочность на истирание.

Таблица 7 - Технологические свойства гранулятов с сухими экстрактами липы, гибискуса и шиповника, полученных с использованием различных увлажнителей

Состав гранулируемой массы Увлажнитель Фракция с размером гоанул 0,2-3,0 мм, % Сыпучесть, г/с Прочность на истирание, % Прессуемость, кг

Экстракт липы - 34%; Лактоза вгапикс 140 -66% 40 % спирт этиловый 50±3 7,0±0,4 58±5 3,3±0,1

3 % желатин 62±3 4,0±0,3 79±3 4,2±0,2

5 % ПВП 12,6 кДа* 75±3 5,0±0,3 85±5 5,1 ±0,1

5% ПВП 34 кДа* 80±5 5,5±0,2 82±4 6,4±0,2

10% ПВП 34 кДа* 82±6 5,5±0,3 95±3 6,7±0,2

0,5 % МЦ + 5 % ПВП 58 кДа* 94±6 8,6±0,4 97±4 7,5±0,3

5 % ПВП 58 кДа* 85 ±6 7,5±0,3 90± 2 7,0±0,5

2 % ПВП 130 кДа* 70±5 3,5±0,3 90±3 6,5±0,3

Экстракт гибискуса -34%; Лактоза СгапЫас 140 -66% 40 % спирт этиловый 55±3 6,8±0,4 64±5 2,0±0,1

3 % желатин 60±3 3,5±0,3 88±3 4,2±0,2

1 %МЦ 66±3 4,8±0,3 90±5 3,7±0,1

5 % ПВП 12,6 кДа* 72±5 5,8±0,2 92±4 5,8±0,2

10%ПВП34кДа* 83±6 6,7±0,4 94±4 6^±0,3

3 % ПВП 58 кДа* те 5,5±0,3 95±3 5,4±0,2

5 % ПВП 58 кДа* 88±6 7,5±0,3 98±2 8,0±0,5

2% ПВП 130 кДа* 74±5 3,5±0,3 95±3 8,6±0,3

Экстракт шиповника -34%; Лактоза Огапи1ас 140 -66% 40 % спирт этиловый 40±3 7,8±0,4 54±5 3,4±0,1

3 % желатин 65±3 5,5±0,3 78±3 5,1±0,2

2 % МЦ 74±3 5,8±0,3 85±5 6,3±0,1

5 % ПВП 12,6* 86±5 6,8±0,2 83±4 5,4±0,2

10 % ПВП 34 кДа* 92±6 б,9±0,4 89±4 6,6± 0,3

5 % ПВП 58 кДа* 92±6 6,5±0,3 90±3 6,6±0,2

2 % ПВП 130 кДа* 90±6 7,5±0,3 95±2 7,4±0,5

* ПВП фирмы ISP (США), торговая марка Plasdone

Грануляты, полученные с использованием в качестве увлажнителя спирта этилового, имели достаточно высокую сыпучесть, но не обладали необходимой прочностью на истирание. Модельные таблетки, изготовленные из этих гранулятов, были непрочными. Также непригодными для грануляции исследуемых объектов признаны 3-5 % растворы желатина. Процесс гранулирования с их использованием

сопровождался налипанием массы на стенки аппарата и образованием крупных агломератов. Полученные таким образом грануляты были неоднородными и, следовательно, не обладали сыпучестью (табл. 7).

Наилучшими технологическими свойствами обладали грануляты, полученные с использованием в качестве увлажнителя растворов различных марок Р1азс1опе, которые являются ПВП с разной молекулярной массой. Установлено, что при гранулировании сухого экстракта липы введение в состав увлажнителя 0,5 % МЦ значительно увеличивает прочность гранул (табл. 7).

Для определения оптимальной концентрации связующего построены зависимости сыпучести и прессуемости от концентрации увлажнителя (рис. 5,6).

Свойства гранулята липы

10 8 6 4 2 0

157 12§

9 1 6 С

3

- 0

0123456789 10

- Прессуемость Концентрация

- Сыпучесть ПВП (58 кДа), %

Свойства гранулята липы

10 8 б 4 2 0

15^ 12? 9 б 1 3 0

0123456789 10 -Прессуемость Концентрация - Сыпучесть ПВП (58 кДа), %

а б

Рисунок 5 - Зависимость основных свойств гранулятов липы от концентрации увлажнителя: а - без добавления метилцеллюлозы в раствор увлажнителя; б - с добавлением в раствор увлажнителя 0,5% метилцеллюлозы

Свойствагранулята гибискуса ^

■ё 10

и-

6 А ■*

0

0123456789 10 -Прессуемость Концентрация - Сыпучесть ПВП (58 кДа), %

Свойства гранулята шиповника

10 8 6 4 2

0

01 23456789 10

— Сыпучесть Концентрация

— Прессуемость ПВП, (5 8кДа) %

а • б

Рисунок 6 - Зависимость основных свойств гранулятов гибискуса и шиповника от концентрации увлажнителя

При изменении концентрации связующего вещества в увлажнителе, оказавшихся оптимальными для гранулируемой массы с сухими экстрактами, происходят изменения основных технологических свойств полученных гранулятов (рис.5,6). Чем больше количество связующего вещества, внесенного в гранулят, тем крупнее и прочнее гранулы. Прессуемость гранулята увеличивается пропорционально количеству внесенного связующего вещества. Изменение сыпучести гранулятов зависит от размера и формы гранул. Поэтому при увеличении концентрации связующего сыпучесть возрастает до некоторого предела. Однако при высоких концентрациях связующего сыпучесть становится ниже из-за образования

15

гранул неправильной формы и крупных агломератов. Из анализа данных, представленных на рис. 5,6, следует, что для гранулирования сухого экстракта липы оптимален раствор, содержащий: 0,5 % МЦ и 5 % пласдона к-29/32, для экстракта гибискуса и шиповника - 5 % раствор пласдона к-29/32.

Глава 5. Исследование процесса гранулирования сухих экстрактов липы, гибискуса и шиповиика в псевдоожиженном слое

Химический состав растительных экстрактов многокомпонентный. Поэтому определение условий их гранулирования представляет особую сложность. На гранулометрический состав и качество получаемых гранул (прочность, истираемость, форма) влияет ряд технологических факторов (скорость подачи воздуха для псевдоожижения, температура слоя, расход увлажнителя и др.). Математическое моделирование позволяет оптимизировать выбор условий процесса гранулирования растительных экстрактов.

С теоретической точки зрения, гранулирование в псевдоожиженном слое включает в себя совокупность взаимосвязанных процессов:' агломерацию, непрерывный рост, дробление и истирание частиц. Существующие попытки построения математических моделей, описывающих процесс гранулирования, приводят к составлению сложных дифференциальных уравнений, трудно используемых для его анализа и практического применения. Более перспективным является построение математических моделей, описывающих отдельные процессы, составляющие комплекс «гранулирование». В данной работе проводилось моделирование процессов, имеющих преобладающее значение при гранулировании: агломерации частиц и их истирание.

Моделирование процесса агломерации частиц в псевдоожиженном слое

Для математического описания процесса гранулирования использовали кинетическое уравнение (1), которое наиболее полно отражает механизм гранулирования в псевдоожиженном слое, а именно описывает агломерацию частиц.

— jfi(ml,m'ml)^n(m,)xn(m~m,)dml - j/}(m,ml)xn(m)xn(m,)dm,, (1)

2 о "о

где: т - время процесса;

п(ш) - число частиц массы m в слое; P(mi,nMni) — ядро интегрального преобразования, описывающее вероятность результативного парного взаимодействия частиц массой m - mi и mj.

Это уравнение описывает изменение гранулометрического состава в аппарате в любой момент времени и позволяет определить время проведения процесса до получения продукта заданного гранулометрического состава. Для этого требуется определение явного вида ядра агломерации P(m, mi), которое определяется многими факторами: скоростью ожижающего слой воздуха, условиями распыла увлажнителя, условиями теплообмена как между слоем и псевдоожижающим. агентом, так и между частицами и связующей жидкостью, адгезией связующего к поверхности взаимодействующих частиц и др.

В качестве первого приближения в наших исследованиях было принято, что P(m, mi) = В = const, т.е. ядро интегрального преобразования не зависит от массы m и mj (взаимодействующих частиц), а определяется условиями проведения опытов (гидродинамическим режимом, концентрацией связующего, скоростью распыла

увлажнителя). В этом случае из уравнения (1) следует, что средняя масса частицы в результате агломерации определяется по формуле (2):

ЫпВт~.

т (г) = т[

1 + -

(2)

где: В - константа агломерации, определяемая экспериментально; т - время процесса; т0 - средняя масса частицы исходного слоя; - число частиц в начальный момент времени.

Таким образом, для расчета средней величины дисперсного состава полученных гранул требуется определить зависимость величины константы агломерации В от условий гранулирования и с помощью этой зависимости установить оптимальные условия, при которых константа агломерации будет максимальной. Для решения этой задачи был использован метод математического планирования эксперимента, позволяющий получить уравнение регрессии для определения величины В.

Дня уменьшения количества экспериментов с целью экономии дорогостоящих веществ и времени обработки результатов в работе использовали не полный факторный эксперимент, а применили дробную реплику 2

5-2

Таблица 8 - Уровни варьирования факторов, влияющих на процесс грануло-образования и величину константы агломерации В

Кодированные значения факторов Наименование факторов Основной уровень (пулевой) Интервал варьирования Нижний уровень (-) Верхний уровень (+)

X, Расход увлажнителя, мл/мин 9 3 6 12

хг Расход воздуха на псевдоожижени е, м3/мин 1,8 0,3 1,5 2 Л

Х3 Давление сжатого воздуха для распыла увлажнителя, атм 0,5 0,1 0,4 0,6

Х4 Температура воздуха на входе в аппарат, °С 70 10 60 80

х5 Масса слоя, кг 0,300 0,050 0,250 0,350

В качестве основных факторов, влияющих на процесс, выбраны следующие: расход увлажнителя, расход воздуха, масса исходного материала, давление сжатого воздуха, подаваемого на форсунку, температура воздуха на входе в аппарат. Уровни варьирования факторов представлены в табл. 8. Условия каждого из опытов представляли собой сочетание определенных уровней всех факторов. По результатам эксперимента рассчитывали коэффициенты уравнения регрессии.

Для гранулятов, полученных в результате экспериментов, определяли фракционный состав, насыпную плотность каждой фракции и число частиц в единице объема. Далее определяли средний размер гранул и их среднюю массу. Значения функции отклика, которой в данном случае является константа агломерации, рассчитывали по уравнению (3):

В =

2(^-1) «о

Кг'

(3)

Таким образом, уравнения регрессии для расчета константы агломерации имеют следующий вид:

Экстракт липы: У = 0,355 + 0,022Х, + 0,070Х2 - 0,055Х3 - О.ООЗХд + 0,045Х5 Экстракт гибискуса: У = 0,360 + 0,022Х, + 0,076Х2 - 0,052Х3 - 0,003X4 + 0,042Х3 Экстракт шиповника: У = 0,357 + 0,020X1 + 0,064Х2 - 0,053Х3 - 0,003Х4 + 0,044Х5 Оценка адекватности полученных уравнений регрессии по критерию Фишера показала, что принятая гипотеза справедлива.

Таким образом, полученное уравнение позволяет определить величину константы агломерации для расчета среднего размера получаемых гранул и может быть использовано для оптимизации процесса гранулирования сухих экстрактов в псевдоожиженном слое.

Далее проводили эксперименты по реализации метода крутого восхождения для определения условий гранулирования в точке экстремума критерия оптимальности (константы агломерации).

В результате проведенных экспериментов найдены оптимальные условия процесса гранулирования, при которых функция отклика (константа агломерации В) достигает точки экстремума в данных интервалах варьирования факторов (табл. 9).

Таблица 9 - Оптимальные условия гранулирования объектов исследований

Состав гранулируемой массы Увлажнитель Расход увлажнителя мл/мин Расход воздуха на псевдоожижение м3/мин Давление воздуха для распыла, атм Температура воздуха на входе в аппарат, °С Масса слоя, кг

Экстракт липы - 34%; Лактоза (Згапикс 140 - 66% Раствор, содержащий 0,5% МЦ и 5% ркБскт к-29/32 7,5 2,0 0,5 55 0,320

Экстракт гибискуса - 34%; Лактоза Огагш!ас 140-66% 5% р^сЗоп к-29/32

Экстракт шиповника - 34 %; Лактоза 0гаш1ас140 - 66% 5% р1а5<Зоп к-29/32 -

По экспериментально определенным значениям константы агломерации, исходя из формулы (2) получили зависимости:

/?1 (г)

Для экстракта липы: _ =1 + 0,038бг; (4)

то

т(т)

Для экстракта гибискуса: -^ = 1 + 0,0383г (5)

Для экстракта шиповника:

-зг-= 1 + 0,0388г (6)

Щ

По формулам (4, 5, 6) можно рассчитать время, необходимое для получения гранул заданной массы.

Сравнение экспериментальных и расчетных зависимостей скорости роста гранул от времени показывают адекватность предложенных моделей (рис. 7).

Изменение функции распределения с течением времени при гранулировании сухих экстрактов представлено на рис.8

♦ экспериментальные данные а б в

Рисунок 7 - Зависимость скорости роста гранул с экстрактом (а -липы, б -гибискуса, в - шиповника) от времени

а б в

Рисунок 8 - Изменение функции распределения с течением времени при гранулировании сухих экстрактов: а - гибискуса, б - гибискуса, в - шиповника

Известно, что при гранулировании в псевдоожиженном слое наибольшая сыпучесть характерна для гранулятов, средний диаметр гранул Которых находится в пределах 0,4-0,6 мм. Используя полученные ранее зависимости средней массы от времени, нами было установлено, что для получения гранул заданного размера время гранулирования составляет 25 мин. Рассчитанное время хорошо согласуется с полученными экспериментальными данными, представленными на рис. 7. Отметим, что согласно опубликованным данным, среднее время гранулирования сухих экстрактов, например, валерианы или крушины, составляет не менее 40 мин. Сокращение времени гранулирования позволит существенно увеличить рентабельность производства за счет уменьшения трудо- и энергозатрат.

Таким образом, применение разработанного метода определения оптимальных условий гранулирования позволило сократить время гранулирования и получить грануляты с сухими экстрактами липы, гибискуса и шиповника с оптимальными технологическими свойствами.

Моделирование процесса истирания частиц в псевдоожиженном слое

Истирание гранул в процессе гранулирования преобладает в тот момент, когда прекращается подача увлажнителя и происходит подсушивание слоя. Истирание существенно меняет фракционный состав гранулируемого материала и влияет на выход готового продукта.

Процесс истирания в псевдоожиженном слое можно описать с использованием уравнения неразрывности в пространстве размеров, описывающего эволюцию плотности функции распределения гранул по размерам:

81 дг К '

где: /(г,0 - плотность функции распределения гранул по их размерам; г -размер гранулы, м; / - время, с; и = и(г,1) - скорость истирания гранул.

Предварительные эксперименты показали, что скорость истирания гранул и=и(г,г) в псевдоожиженном слое зависит от размера гранул, то есть можно предположить, что и = Л(0г, где А(1) - коэффициент, характеризующий интенсивность истирания. С учетом этого были получены выражения для определения среднего размера гранул:

(8)

Гранулирование каждого экстракта проводили при оптимальных условиях, полученных ранее в результате исследования агломерации частиц. Затем, при заданных значениях расхода воздуха и температуры, отбирали пробы через определенные интервалы времени. Результаты представлены на рис. 9 и 10.

По результатам экспериментального исследования определены значения коэффициента А для каждого объекта. Сравнение экспериментальных значений среднего размера частиц и вычисленных по формуле (8) показало хорошую сходимость результатов, что свидетельствует о справедливости принятых допущений и адекватности математической модели (рис. 9).

15 20 Время, мин - Расчетная зависимость при АЧ),00041

Экспериментальные значения

15 20 Время, мин - Расчетная зависимость при А=0,00039

Экспериментальные значения

15 20 Время, мин —- Расчетная зависимость при А=0,00035 ■ Экспериментальные значения

а б в

Рисунок 9 - Изменение среднего радиуса гранул с экстрактом (а - липы, б гибискуса, в - шиповника) в аппарате с псевдоожиженным слоем во времени

О 0,2 0,4 0,6 0,8 Размер частиц, мм

а

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 Размер частиц, мм

О 0,2 0,4 0,6 0,8 1 Размер частиц, мм

В

Рисунок 10 - Изменение функции распределения гранул по размерам во времени при гранулировании сухих экстрактов: а - гибискуса, б - гибискуса, в - шиповника

Существенное влияние на интенсивность истирания оказывает скорость псевдоожижающего агента (Рис.11).

О 0,2 0,4 0,6 0,8 1 Размер частиц, мм

О 0,2 0,4 0,6 0,8 1 Размер частиц, мм

О 0,2 0,4 0,6 0,8 1 Размер частиц, мм

- У мЗ/мин

1,8 мЗ/мин

а б в

Рисунок 11 - Функции распределения высушенных гранул по размерам при разной скорости псевдоожижения (а - гранулы с экстрактом липы, б - гибискуса, в - шиповника)

С увеличением скорости продуваемого воздуха растет интенсивность перемешивания частиц, и число их взаимодействий (столкновений) друг с другом увеличивается, что способствует истиранию гранул. Очевидно, что для предотвращения значительного истирания гранул наиболее целесообразно проводить процесс сушки в более мягких условиях псевдоожижения. При этом следует учитывать, что при проведении процесса со сниженной скоростью псевдоожижения для достижения конечной остаточной влажности требуется большее время сушки. Так, для достижения 3-х % остаточной влажности, при изменении скорости псевдоожижения с 1,8 до 1,5 м3/мин, требуется увеличение времени сушки с 10 до 15 мин. Однако, как показали исследования, увеличение времени сушки с 10 до 15 мин не оказывает существенного влияния на образование пылевидной фракции (менее 0,1 мм), так как с течением времени скорость ее образования уменьшается. Это объясняется тем, что разрушение наиболее хрупких частиц происходит в начале процесса псевдоожижения. Снижение скорости псевдоожижения позволило увеличить выход готового продукта с 93 до 97 %

Нами были проведены исследования по определеншо оптимального остаточного влагосодержания полученных гранул. Для этого установлена зависимость прочности таблеток от остаточной влаги (рис. 12). 15

Рисунок 12 - Влияние

остаточной влаги на

прочность таблеток с

экстрактом гибискуса и

таблеток с экстрактом

4 6 8 10 шиповника Влажность гранулята, %

-•-Экстракт шиповника Экстракт гибискуса

Как следует из анализа рис. 12, оптимальное влагосодержание гранулятов находится в районе 2,5-3,0 %.

Таким образом, были определены оптимальные условия сушки гранул в псевдоожиженном слое, при которых были получены грануляты липы, гибискуса и шиповника, состав и технологические свойства которых представлены в табл. 10.

Таблица 10 - Состав и основные технологические свойства гранулятов с сухими экстрактами липы, гибискуса и шиповника

Состав полученного граиулята Содержание компонентов, О/. Условия сушки Свойства сухих гранул

Время, мин 4 о г* а £ ¡а & Скорость псевдо! ожижения, м3/мин Средний ' размер гранул, мм | Остаточная влага, % ' Сыпучесть, ! г/с Прессуе -мость, кг [

Экстракт липы Огапи1ас 140 МЦ Р1аБ(1опе к-29/32 33,39 64,81 0,16 1,64 15 55 1,5 0,56 ±0,05 2,7 ±0,1 6,0 ±0,3 6,7 ±0,3

Экстракт гибискуса вгапикс 140 РЫёопе к-29/32 33,44 64,92 1,64 0,55 ±0,05 2,9 ±0,1 6,5 ±0,3 6,4 ±0,3

Экстракт шиповника Огапи1ас 140 Иазёопе к-29/32 33,44 64,92 1,64 0,53 ±0,05 2,8 ±0,1 6,7 ±0,3 5,8 ±0,3

Глава 6. Разработка технологии твердых лекарственных форм сухих экстрактов липы, гибискуса и шиповника и их стандартизация

В качестве антифрикционных (скользящих и смазывающих) веществ использовали крахмал, магния и кальция стеараты, аэросил. При выборе учитывали влияние относительных количеств добавок на сыпучесть гранулятов и степень адгезии к лабораторному пресс-инструменту. Установлено, что добавление 1 % кальция стеарата и 3 % крахмала в грануляты на основе сухого экстракта гибискуса и шиповника увеличивает сыпучесть на 10-15%. Также замечено, что после введения в состав смазывающих веществ требуется меньше усилий для выталкивания таблеток из матрицы пресс-инструмента ручного таблеточного пресса.

Для выбора режима таблетирования гранулятов гибискуса и шиповника, наработанных в указанных выше условиях, исследовали влияние давления прессования на качество таблеток (рис. 13). От давления прессования зависят не только прочность на сжатие, прочность на истирание и распадаемость лекарственной формы, но и производительность и износ таблеточных машин.

Рисунок 13 -

Зависимость свойств

таблеток с экстрактом гибискуса и шиповника от давления прессования

Давление прессования, МПа -•-Распадаемость -♦-Прочность на сжатие

Установлено, что при давлении 70±5 МПа прочность на сжатие таблеток с экстрактом гибискуса и шиповника равна 7,0-7,5 кг, распадаемость - 7-8 мин, прочность на истирание - не менее 99 %, что удовлетворяет требованиям ГФ XI, вып. 2.

Для оценки качества полученных гранул с экстрактом липы таблеток с экстрактом гибискуса и таблеток с экстрактом шиповника, в соответствии с требованиями ГФ XI и ОСТ 91500.05.001-00 «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения», предложены показатели качества, представленные в Приложениях 2,3,4.

Разработку методики испытания «Растворение» для определения количества веществ, которое должно высвобождаться в среду растворения из твердой дозированной формы, проводили в соответствии с общей фармакопейной статьей ОФС 42-0003-04. Разработанные твердые дозированные формы - липы экстракт, гранулы 0,7 г; гибискуса экстракт, таблетки 120 мг; шиповника экстракт, таблетки 150 мг согласно классификации ОФС 42-0003-04, в зависимости от скорости высвобождения лекарственных веществ, относятся к 1 группе. Для оценки растворения твердых дозированных форм 1 группы используют прибор типа "Вращающаяся корзинка". Условия проведения анализа: среда растворения - вода очищенная, объем среды растворения - 500 мл, скорость вращения корзинки - 100 об/мин, температура - 37°С.

Пробу раствора в количестве 20 мл отбирали через 10, 20, 30, 45 и 60 мин от начала вращения корзинки, фильтровали через фильтр с размером пор 0,45 мкм. В фильтрате проводили количественное определение БАВ (для гранул с экстрактом липы - определение флавоноидов, для таблеток с экстрактом гибискуса -определение окисляемых веществ, для таблеток с экстрактом шиповника — определение аскорбиновой кислоты). Рассчитывали количество вещества, перешедшего в раствор (в процентах от содержания в твердой лекарственной форме, которое принимают за 100 %). Результаты представлены на рис.14.

Время, мин Время, мин Время, мин

а б в

Рисунок 14 - Кривые высвобождения БАВ: а - гранулы с экстрактом липы, б - таблетки с экстрактом гибискуса, в - таблетки с экстрактом шиповника

Таким образом, в результате проведенных исследований были разработаны твердые лекарственные формы сухих экстрактов липы, гибискуса и шиповника. Составы и проекты спецификаций полученных гранул с экстрактом липы таблеток с экстраюгом гибискуса и таблеток с экстрактом шиповника представлены в Приложениях 1,2,3, 4.

Основные выводы и результаты

1. На основании изученных физико-химических и технологических свойств сухих экстрактов липы, гибискуса и шиповника сделан выбор вспомогательных веществ для гранулирования, подобран оптимальный состав гранулируемых масс. Показано, что использование лактозы (140 Меш) в качестве наполнителя снижает гигроскопичность и улучшает технологические свойства экстрактов. В качестве увлажнителей выбраны: для сухого экстракта липы - раствор, содержащий: 0,5% МЦ-16 и 5% ПВП (58 кДа); для экстракта гибискуса и экстракта шиповника - 5 % раствор ПВП (58 кДа).

2. Теоретически обоснована и экспериментально доказана целесообразность гранулирования сухих экстрактов липы, гибискуса и шиповника в псевдоожиженном слое.

3. Разработана математическая модель процесса агломерации частиц в условиях псевдоожижения. Показано влияние технологических факторов на величину константы агломерации, от которой зависит скорость гранулообразования в псевдоожиженном слое. Установлены оптимальные условия гранулирования каждого экстракта. Получено уравнение для расчета средней массы гранул от времени. Рассчитано, что для получения гранул диаметром 0,4-0,6 мм время гранулирования составляет 25 мин. Рассчитанное время хорошо согласуется с полученными экспериментальными данными.

4. На основании уравнения неразрывности потока в пространстве разработана математическая модель процесса истирания гранул с растительными экстрактами в псевдоожиженном слое. Предложены более «мягкие» условия сушки для получения гранулятов с заданным фракционным составом. Показано, что при сушке гранул со сниженной скоростью псевдоожижения (от 1,8 до 1,5 м3/мин) увеличивается выход готового продукта с 93 до 97 %

5. Разработана оптимальная технология таблеток с экстрактом гибискуса и таблеток с экстрактом шиповника. Установлено, что прессование таблеточных масс целесообразно проводить при влажности гранулята 3 % и давлении прессования 70 МПа для получения таблеток, соответствующих требованиям нормативной документации.

6. Предложены параметры стандартизации и методы оценки качества разработанных гранул с экстрактом липы, таблеток с экстрактом гибискуса, таблеток с экстрактом шиповника. Для количественного анализа гранул с экстрактом липы предложено определение флавоноидов в пересчете на рутин (не менее 0,5 %), полисахаридов (не менее 3,3 %) и окисляемых веществ (не менее 3,5 %); для экстракта гибискуса - определение окисляемых веществ (не менее 4,50%), аминокислот (не менее 0,3 %) и флавоноидов (не менее 0,15 %); для экстракта шиповника - определение аскорбиновой кислоты (не менее 1,5 %) и органических кислот в пересчете на яблочную кислоту (не менее 0,75 %).

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Разработка БАД к пище «Чай восточный» / A.B. Палечкин, Е.В. Флисюк, М.А. Буракова, И.Ю. Фролова, A.B. Бурякина, Е.Н.Кузьмина, М.А. Карбовский // VII Международный съезд «Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения».-СПб, 2003. - С. 429-431.

2. Разработка БАД к пище «Гранулы с экстрактом липы» / A.B. Палечкин, Е.В. Флисюк, М.А. Буракова, Т.В. Тихонова, Ю.В. Блащук // Международный съезд «Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения». - СПб, 2003. - С. 474-477.

3. Палечкин, A.B. Математическое моделирование процесса гранулирования экстрактов растительного происхождения / A.B. Палечкин, Е.В. Флисюк, М.А. Буракова // Материалы международной научно-практической конференции, посвященной 85-летию СПХФА. - СПб, 2004. - С. 238-241.

4. Использование новых вспомогательных веществ в технологии твердых лекарственных форм на основе лекарственного растительного сырья /

A.B. Палечкин, Е.В. Флисюк, М.А. Буракова, Е.В. Балдаева, ГО.В. Блащук // Материалы 59-ой региональной конференции «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции». - Пятигорск, 2004. - С. 106-107.

5. Моделирование процесса истирания гранул с растительными экстрактами в псевдоожиженном слое / Е.В. Флисюк, A.B. Палечкин, М.А. Буракова, JI.M. Маркова, Е.И. Саканян, Б.К. Котовский // Хим.-фарм. журнал, №7. - 2005. -С. 54-56.

6. Modeling the Process of Abrasion of Granules Based on Herbal Extracts in Fluidized Bed. / E.V. Flisyuk, A.V. Palechkin, M.A. Burakova, L.M. Markova, E.I. Sakanyan,

B.K Kotovskii II Pharmaceutical Chemistry Journal - Springer US, vol. 39, no. 7, 2005. - pp. 392-394.

7. Палечкин, A.B. Исследование процесса истирания граЬул в аппарате с псевдоожиженным слоем / A.B. Палечкин, Е.В. Флисюк, М.А. Буракова, JI.M. Маркова // Материалы 60-ой региональной конференции «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции». - Пятигорск, 2005.-С. 135-136.

8. Исследование процесса агломерации и истирания при гранулировании сухого экстракта полифитохола в пСевдоожижспном слое / A.B. Палечкин, Е.В. Флисюк, М.А. Буракова, Е.И. Саканян, Б.К. Котовский, Ю.В. Карбовская // Материалы IX Международного Съезда «Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения Фитофарм-2005».-СПб, 2005.-С. 772-775.

9. Палечкин, A.B. Теоретическое и экспериментальное исследование процесса истирания гранул при высушивании в аппаратах с псевдоожиженным слоем / A.B. Палечкин // «Фармация из века в век»: сб. науч. трудов. - СПб, 2008. - ч.2-

C. 141-143.

Составы гранул экстракта липы, таблеток экстракта гибискуса и таблеток экстракта шиповника

ПРЕПАРАТ СОСТАВ

Липы экстракт, гранулы 0,7 г Активный компонент:

Липы цветков экстракт ТУ 9190-020-15197089-03 0,700 г

Вспомогательные компоненты:

Granulac 140 Ph USP, Ph Eur, JP 1,358 г

Plasdone k-29/32 PhUSP, PhEur, JP 0,034 г

Метилцеллюлоза ТУ 6-05-1857-96 0,003 г

Гибискуса экстракт, таблетки 120 мг Активный компонент:

Гибискуса цветков экстракт ТУ 9197-001-17089352-02 0,120 г

Вспомогательные компоненты:

Granulac 140 Ph USP, Ph Eur, JP 0,233 г

Plasdone k-29/32 PhUSP, PhEur, JP 0,006 г

Крахмал Ph USP, Ph Eur, JP 0,011 г

Кальция стеарат PhUSP, Ph Eur, JP 0,004 г

Шиповника экстракт, таблетки 150 мг Активный компонент:

Шиповника плодов экстракт ТУ 9379-147-12424308-03 0,150 г

Вспомогательные компоненты:

Granulac 140 PhUSP, Ph Eur, JP 0,291 г

Plasdone k-29/32 Ph USP, Ph Eur, JP 0,006 г

Крахмал Ph USP, Ph Eur, JP 0,013 г

Кальция стеарат Ph USP, Ph Eur, JP 0,005 г

ПРОЕКТ СПЕЦИФИКАЦИИ, липы экстракт, гранулы 0,7 г

Показатели Методы Нормы

Описание Визуально Однородные гранулы светло-коричневого цвета ~

Подлинность

1. Флавоноиды: Качественные Проба Шинода - малиновое

цветные реакции окрашивание

2. Полисахариды: Качественные Реакция с антронсерным

цветные реакции реактивом - зеленое окрашивание

3. Дубильные вещества Качественные Реакции с бромной водой,

цветные реакции средней солыо ацетата свинца -белые аморфные осадки.

Количественное

определение:

1. Флавоноиды Спектрофотометри- Не менее 0,5 % в пересчете на

чески рутин

2. Полисахариды: Спектрофотометри-чсски Не менее 3,3 %

3. Окисляемые вещества Перганатометрия Не менее 3,5 %

Гранулометрический ГФХ1 Размер гранул должен быть

состав 0,2-3,0 мм, частиц более мелких и крупных - не более 5,0 %

Распадаемость ГФ XI Не более 15 м!о1

Растворение ОФС 42-0003-04 Через 45 мин в раствор должно перейти не менее 75 % флавоноидов

Микробиологическая ГФ XII, ч. 1 Категория З.Б

чистота

Упаковка По 2,1 г гранул в пакеты из ламинированной бумаги. 10 пакетов вместе с инструкцией по применению в пачке из картона

Маркировка В соответствии с проектом ФСП

Хранение В сухом, защищенном от света месте при температуре от 15 до 25 °С.

Срок годности 2 года

ПРОЕКТ СПЕЦИФИКАЦИИ, гибискуса экстракт, таблетки 120 мг

Показатели Методы Нормы

Описание Визуально Таблетки двояковыпуклой формы желтоватого цвета с цельными краями, поверхность гладкая и однородная

Подлинность 1. Дубильные вещества 2. Аминогруппы 3. Флавоноиды Качественные цветные реакции Качественная реакция Качественные цветные реакции Реакции с бромной водой, средней солью ацетата свинца -белые аморфные осадки Реакция с нингидрином - сине-фиолетовое окрашивание Проба Шинода - малиновое окрашивание

Количественное определение 1. Окисляемые вещества 2. Аминокислоты 3. Флавоноиды Перманганатометрия Спектрофотомсфи- чески Спектрофотометри-чески Не менее 4,50 % Не менее 0,3 % Не менее 0,15 %

Распадаемость ГФ XI Не более 15 мин

Растворение ОФС 42-0003-04 Через 45 мин в раствор должно перейти не менее 75 % окисляемых веществ

Средняя масса таблеток ГФ XI Допускается отклонение в массе отдельных таблеток в пределах 0,374±0,018 г

Микробиологическая чистота ГФ XII, ч. 1 Категория З.Б

Упаковка 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке из пленки ПВХ и алюминиевой фольги. 3 контурных ячейковых упаковки вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.

Маркировка В соответствии с проектом ФСП

Хранение В сухом, защищенном от света месте при температуре от 15 до 25 °С.

Срок годности 2 года

— П, 6

ПРОЕКТ СПЕЦИФИКАЦИИ, шиповника экстракт, таблетки 150 мг

Показатели Методы Нормы

1 2 3

Описание Визуальный Таблетки двояковыпуклой формы желтоватого цвета с цельными краями, поверхность гладкая и однородная

Подлинность: Кислота аскорбиновая Качественные реакции Реакция с серебра нитратом - темно-серый осадок. Реакция с раствором йода -обесцвечивание реактива

Прочность на истирание ГФ XI Не менее 97 %

Распадаемость ГФ XI Не более 15 мин

Растворение ОФС 42-0003-04 Через 45 мин в раствор должно перейти не менее 75 % органических кислот

Средняя масса таблеток ГФ XI Допускается отклонение в массе отдельных таблеток в пределах 0,465 ± 0,023 г

Количественное определение: 1. Аскорбиновая кислота 2. Органические кислоты Йодометрия Кислотно-осиовное титрование Не менее 1,50% Не менее 0,75 % органических кислот в пересчете на яблочную кислоту

Микробиологическ ая чистота ГФ XII, ч. 1 Категория З.Б

Упаковка 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке из пленки ПВХ и алюминиевой фольги. 3 контурных ячейковых упаковки вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.

Маркировка В соответствии с ФСП

Хранение В сухом, защищенном от света месте при температуре от 15 до 25 °С.

Срок годности 2 года

На правах рукописи

Палечкин Анатолий Владимирович

РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ ГРАНУЛ ЭКСТРАКТА ЛИПЫ, ТАБЛЕТОК ЭКСТРАКТА ГИБИСКУСА И ТАБЛЕТОК ЭКСТРАКТА ШИПОВНИКА

Специальность 15.00.01—Технология лекарств и организация фармацевтического дела

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Печать Н. В. Андриановой

Подписано к печати 18.П.2009. Формат 60 х 90/16. Бумага тип. Печать ризограф. _Гарнитура «Тайме». Печ. л.3,0. Тираж 100 экз. Заказ 822_

Санкт-Петербург 2009

Актуальность работы

Одним из основных направлений развития современной фармацевтической промышленности является расширение ассортимента и поиск эффективных и безопасных лекарственных средств, в том числе растительного происхождения. Препараты на основе растительных экстрактов, как правило, имеют широкий спектр применения, в том числе в качестве тонизирующих, общеукрепляющих лекарственных средств, стимулирующих неспецифическую резистентность организма. Препараты указанного спектра действия необходимы в современной медицинской практике, особенно в настоящее время в связи со сложной экологической ситуацией и увеличением частоты простудных заболеваний [4,15,23,59,123].

Таким образом, актуально создание новых отечественных эффективных лекарственных препаратов адаптогенного и иммуномодулирующего действия на основе сухих растительных экстрактов в виде лекарственных форм, удобных в применении и стабильных при хранении. Однако, разработка твердых лекарственных форм с сухими экстрактами в большинстве случаев сопряжена со значительными трудностями, связанными с неудовлетворительными для технологии свойствами сухих экстрактов - низкие сыпучесть и прессуемость, повышенное содержание пылевидной фракции, слеживаемость и гигроскопичость. [21,52,65,119] Поэтому сухие экстракты нуждаются в улучшении перечисленных технологических характеристик с помощью введения в состав эффективных вспомогательных веществ и гранулирования.

Длительное время выбор условий гранулирования осуществлялся эмпирически. В настоящее время все большую актуальность приобретает разработка процессов гранулирования с использованием математических моделей. [100,114,137,142] Однако большинство из них являются общими и сложными для решения практических задач.

Учитывая вышеизложенное, разработка теоретически обоснованной технологии твердых лекарственных форм сухих растительных экстрактов с применением математического моделирования для поиска оптимальных технологических режимов является актуальной.

Цель работы

Целью настоящей работы являлась разработка твердых лекарственных форм сухих растительных экстрактов, а именно гранул экстракта липы, таблеток экстракта гибискуса и таблеток экстракта шиповника.

Задачи, решаемые для достижения поставленной цели:

1. Исследовать физико-химические и технологические характеристики экстрактов липы, гибискуса и шиповника, выбрать и обосновать состав вспомогательных веществ.

2. Обосновать способ гранулирования сухих экстрактов липы, гибискуса и шиповника.

3. Разработать модель процесса агломерации частиц при гранулировании сухих экстрактов в аппарате с псевдоожиженным слоем и проверить ее адекватность реальному процессу. Определить оптимальные режимы гранулирования изучаемых экстрактов в аппарате с псевдоожиженным слоем.

4. Разработать модель процесса истирания гранул в аппарате с псевдоожиженным слоем и проверить ее адекватность реальному процессу. Предложить условия сушки получаемых гранул.

5. Разработать технологию твердых лекарственных форм в виде гранул с экстрактом липы, таблеток с экстрактом гибискуса и таблеток с экстрактом шиповника.

6. Обосновать параметры стандартизации и методы оценки качества разработанных твердых лекарственных форм сухих экстрактов липы, гибискуса и шиповника для последующего включения в нормативную документацию.

Научная новизна

Впервые проведено изучение технологических характеристик растительных экстрактов липы, гибискуса и шиповника; выбраны и обоснованы составы вспомогательных веществ.

Для теоретического анализа процессов гранулирования экстрактов растительного происхождения в аппарате с псевдоожиженным слоем впервые предложены математические модели, описывающие агломерацию частиц и истирание гранул. На основе анализа предложенных моделей получены аналитические выражения для определения значений средней массы гранул.

Экспериментально установлено влияние основных технологических факторов на гранулометрический состав. С помощью метода математического планирования эксперимента получены зависимости для определения константы агломерации. Изучено влияние технологических факторов на степень истирания гранул, установлены оптимальные условия гранулирования сухих экстрактов липы, гибискуса и шиповника.

Впервые разработана технология гранул с экстрактом липы, таблеток с экстрактом гибискуса и таблеток с экстрактом шиповника. Предложены параметры стандартизации и методы оценки качества разработанных твердых лекарственных форм.

Практическая значимость

Разработаны состав, технология и методы стандартизации твердых лекарственных форм сухих растительных экстрактов липы, гибискуса и шиповника. По разработанной технологии получены опытные серии гранул с сухим экстрактом гибискуса (ЗАО «Лекарственные травы», Рязань, акт о внедрении). Разработанный метод поиска оптимальных условий процесса гранулирования с использованием математической модели агломерации частиц в псевдоожиженном слое используется при разработке технологии новых лекарственных препаратов (ЗАО «Органика», Новокузнецк, акт о внедрении). Метод поиска оптимальных условий процесса гранулирования с использованием математической модели агломерации частиц в псевдоожиженном слое используется в лекционном курсе студентов 4 курса факультета промышленной технологии лекарств по дисциплине «Основы технологии готовых лекарственных средств», в разделе «Связнодисперсные системы. Твердые лекарственные формы», тема «Современные методы гранулирования и их аппаратурное оформление»; в лекционном курсе для слушателей факультета дополнительного профессионального образования по циклу «Основы технологии и производства твердых лекарственных форм с учетом надлежащей производственной практики GMP» (СПХФА, акт о внедрении).

ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ И РЕЗУЛЬТАТЫ

1. На основании изученных физико-химических и технологических свойств сухих экстрактов липы, гибискуса и шиповника сделан выбор вспомогательных веществ для гранулирования, подобран оптимальный состав гранулируемых масс. Показано, что использование лактозы (140 Меш) в качестве наполнителя снижает гигроскопичность и улучшает технологические свойства экстрактов. В качестве увлажнителей выбраны: для сухого экстракта липы - раствор, содержащий: 0,5 % МЦ-16 и 5 % ПВП (58 кДа); для экстракта гибискуса и экстракта шиповника -5% раствор ПВП (58 кДа).

2. Теоретически обоснована и экспериментально доказана целесообразность гранулирования сухих экстрактов липы, гибискуса и шиповника в псевдоожиженном слое.

3. Разработана математическая модель процесса агломерации частиц в условиях псевдоожижения. Показано влияние технологических факторов на величину константы агломерации, от которой зависит скорость гранулообразования в псевдоожиженном слое. Установлены оптимальные условия гранулирования каждого экстракта. Получено уравнение для расчета средней массы гранул от времени. Рассчитано, что для получения гранул диаметром 0,4-0,6 мм время гранулирования составляет 25 мин. Рассчитанное время хорошо согласуется с полученными экспериментальными данными.

4. На основании уравнения неразрывности потока в пространстве разработана математическая модель процесса истирания гранул с растительными экстрактами в псевдоожиженном слое. Предложены более «мягкие» условия сушки для получения гранулятов с заданным фракционным составом. Показано, что при сушке гранул со сниженной скоростью псевдоожижения (от 1,8 до 1,5 м /мин) увеличивается выход готового продукта с 93 до 97 %

5. Разработана оптимальная технология таблеток с экстрактом гибискуса и таблеток с экстрактом шиповника. Установлено, что прессование таблеточных масс целесообразно проводить при влажности гранулята 3 % и давлении прессования 70 МПа для получения таблеток, соответствующих требованиям нормативной документации.

6. Предложены параметры стандартизации и методы оценки качества разработанных гранул с экстрактом липы, таблеток с экстрактом гибискуса, таблеток с экстрактом шиповника. Для количественного анализа гранул с экстрактом липы предложено определение флавоноидов в пересчете на рутин (не менее 0,5 %), полисахаридов (не менее 3,3 %) и окисляемых веществ (не менее 3,5 %); для экстракта гибискуса — определение окисляемых веществ (не менее 4,50 %), аминокислот (не менее 0,3 %) и флавоноидов (не менее 0,15 %); для экстракта шиповника -определение аскорбиновой кислоты (не менее 1,5 %) и органических кислот в пересчете на яблочную кислоту (не менее 0,75 %).