Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Разработка способов контроля доброкачественности и стабильности лекарственных форм, содержащих парацетамол

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАЕОХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ПЯТИГОРСКИЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ

На правах рукописи

САМИ Абдула Абдо

УДК 615.212.3.014.42.07:543.422.3'544.45(043.)

РАЗРАБОТКА СПОСОБОВ КОНТРОЛЯ ДОБРОКАЧЕСТВЕННОСТИ И СТАБИЛЬНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ, СОДЕРЖАЩИХ ПАРАЦЕТАМОЛ

15.00.02 - фармацевтическая химия и фармакогнозия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтмцескмх наук

Пятигорск -1894

Работа, выполнена в Пятигорском фармацевтическом институте.

Научный руководитель: заслуженный деятель науки Российской Федерации, доктор фармацевтических наук, профессор Беликов В

Официальные оппоненты: Доктор химических, наук, профессор Маршалкин МЛ). Кандидат химических наук, доцент Богдан ев H.H.

Ведущее учреждение - Всероссийский научно-исследовательский

институт фармации

Защита состоится " flllP&fljl 19*4 года в 9 часс на заседании специализированного совета Д 004.45.01 по защип диссертаций при Пятигорском фармацевтическом институте /357533, г. Пятигорск, пр. Калинина, 11/.

Автореферат разослан "9 " ЙП 1аа4 года.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пятигорского фармацевтического института /пр. Калинина, 11/.

Ученый секретарь специализированного совета, доктор фармацевтических, наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРНО!ЖА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТШЫ. В йеменской Республике парацетамол нашел 1рокое применение в качестве каропоникапщего и болеутоляющего эедства. Синтез парацетамола осуществляется химико-фармацевти-8ской промншленностьо с 1981 года. Кроме того, в Йемене произ-щятся таблетка парацетамола, а такае сиропы, применяемые в дет-:ой практике. Контроль качества препарата а готовые лекарствен-ос форм регламентируется МФ. В последние годы осваивается произ-|Дство многокомпонентные лекарственных форд. С этой целю ведет-[ подготовка промышленных. регламентов и разработка НГД. Таким ¡разом, постоянное расяирение ассортимента готовые, лекарственных, едств, производимых в Йеменской Республике, требует совераенст-вания методов анализа и изучения стабильности парацетамола и. путствушщх ему компонентов готовых лекарственных средств.

Парацетамол широко применяется в медицинской практике во ех странах мира. Влидайпям аналогом парацетамола по фармакодо-ческому действии является фенацетин, который о момента открытая лучил широкое применение в медицинской практике. Фенацетин вхо-г в состав многих лекарственных форм заводского а индивидуаль-го изготовления, однако, из-за токсического действия этот лре-рат исключен из номенклатуры лекарственных, средств ряда стран, рацетамол, обладая практически таким же действием на организм, шгается более низкой токсячяостьо. Происходящая в настоящее змя замена фенацетина на парацетамол в ряде готовых лекарствен-с форм требует глубокого теоретического, технологического и злитического обоснования. Наряду с изменением методов контро-качества лекарств потребуется корректировка нормативно-техня-

ческой документации, а возможно ^технологии приготовления готовые лекарственных форм. Вот почему объектами наших исследований выбраны лекарственные формы, содержащие парацетамол в сочетании, с ибупрофеном, салициламидом, кислотой аскорбиновой, метоклопра-мяда гядрохлоридом и кодеина фосфатом.

Повышение качества и совершенствование методов контроля лекарственных средств является одной из актуальных задач фармации. Это относится к многокомпонентным лекарственным формам, содержащим анальгетические, каропонижаощие и другие лекарственные вещества, в том числе являющимся объектами ншего исследования»

Официальным методом количественного определения парацетамола является нитритометрия. Этот метод используется для определения парацетамола в субстанция и индивидуальных, лекарственных, фор мах. Для анализа многокомпонентных лекарственных форм нитрит садет рия мало приемлема.

Более перспективными являются физико-химические методы, оса бенно спектрофотометрия и хроматография. Однако они ограниченно применяется в анализе многокомпонентных лекарственных форм, содержащих парацетамол. Несмотря на ряд преимуществ по сравнений с химическими методиками существующие способы анализа трудоемки, длительны.

Требуют более глубокого исследования также процессы, происходящие при хранении парацетамола, и влияние на них. различных факторов. Для решения этих задач перспективными могут быть различные варианты спектрофотометрии и газо-жидкостной хроматографии.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Целью нашей работы является од-

типизация и унификация способов анализа лекарственных форм, содержащих парацетамол я изучение их стабильности.

Для• достижения указанной цели необходимо было решить следуо-щяе задачи:

- изучить аналитические возможности У<^-спектров поглощения компонентов, входящих в соотав лекарственных форм, содержащих парацетамол;

- обосновать возможность использования производной спектро-фотометрин и модифицированного метода Фнрордта в количественном анализе изучаемых лекарственных форм, в том числе, применяемых

в Йеменской Республике;

- провести сравнительную оценку различных вариантов спектра-фотометрии в анализе исследуемых, объектов;.

- исследовать условия газо-хроматографзческого разделения парацетамола, продуктов его разложения а компонентов лекарственных форм;

- изучить кинетику разложения парацетамола методом ускоренного старения, провести коррекция сроков годности лекарственных, форм, содержащих парацетамол, и изучить влияние сопутствующих, компонентов на его стабильность;

- исследовать возможность повышения стабильности парацетамола в лекарственных формах.

НАУЧНАЯ НОШЗНА РАБОТЫ. Теоретически обоснована возможность количественного УФ-спектрофотометрического определения парацетамола с помощью стандартного образца свойств.

Проведен расчет полиномов, описывадодах светопоглощение парацетамола и сопутствующих компонентов исследуемыс лекарственных форм. Рассчитаны коэффициенты ортогональных, комбинированных поли-

номов, позволяющих провести коррекций светоооглощения соду теп щих веществ при количественной определении одного из компонент лекарственной формы. Обоснованы области использования произвол ной спектрофотометры. я модифицированного метода йирордта в ав лнзе многокомпонентных лекарственных форм, содержащих- парацете мол.

Изучена возможность использования газо-жвдкостной хромата график для количественного определения и исследования стабильн сти парацетамола в различных объектах. Установлена зависимость между температурным режимом работы хроматографа и аффективное! хроматографического разделения. Это позволило теоретически обо новать выбор оптимального режима хромат ографярованая, а также подобрать внутренний стандарт, пригодный для количественного а ределения парацетамола. На основе проведенных исследований мен ГЯ£ применен для анализа лекарственных форм, содержащих параде тамол.

Впервые найдены оптимальные условия разделения парацетаыо. и продуктов его разложения методом ГВС. Это дало возможность фективно контролировать изменение качества препарата в процесс) хранения.

Установлены кинетические .характеристики процессов, происхс дящх при хранении парацетамола в условиях повышенной хемперат] ры. Это позволило провести коррекции срака годности препарата.

Впервые изучено влияние сопутсгвуэдих компонентов лекарственных форм на стабильность парацетамола. Установлено, что некс торые вещества /кофеин-бензоаг натрия/ ускоряют процессы разложения парацетамола. Другие вещества /кислота аскорбиновая, ибу-профен, метоклопрамида гидрохлордц, салжщламлд, кодеина фосфаз

кислота ацетилсалициловая/ напротив, ингибируот процессы гидролиза и окисления препарата. Исследовано влияние других ингибиторов на стабильность парацетамола. Это позволило предложить применение некоторых веществ в качестве стабилизаторов лекарственных, форм, содержащих парацетамол.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. Изучение некоторых физико-химических свойств лекарственных форм, содержащих парацетамол, позволило обосновать я разработать методики их количественного анализа, а такяе более детально исследовать стабильность. Разработаны методики количественного определения парацетамола в лекарственных формах с помощьо производной спектрофотометрии и модифицированного метода Фирордта. Методики просты в выполнении и достаточно чувствительны. Они могут быть использованы для контроля качества серийно производимых лекарственных средств, выпуск которых .освоен или налаживается в Йеменской Республике.

Предложен способ количественного определения парацетамола с помощьо г аз о-жидкостной хроматографии. Разработаны газо-яромато-графнчвскне методики контроля качества некоторых лекарственных форм, широко применяемых в Йеменской Республике. Методики отличается достаточной селективностью, не требуот затрат дорогостоящих реактивов и пригодны для практического использования в условиях крупных фармацевтических производств.

Предложен объективный и надежный способ определения парацетамола в присутствии продуктов разложения методом ГЖ. Это позволило уточнить срок годности таблеток парацетамола, серийно выпускаемых промнтленностьзэ йеменской Республики. Проведенные исследования дали возможность найти ряд веществ, повшаодих стабильность парацетамола в лекарственных формах.

ШЕЩРЕНЯЕ РЕЗУЛЬТАТОВ. Разработка методик спектрофотометра ческого определения парацетамола в лекарственных формах проводилась с учетом пожеланий работников контрольно-аналитической службы и потребности в них фармацевтических, предприятий Йеменской Республики.

Разработанная методика спектрофотоыетрического определения парацетамола в таблетках апробирована на Екатеринбургском химике фармацевтическом заводе и получила положительный отзыв практичес ких работников.

АПРОБАЦИЙ РАБОТЫ, фрагменты исследований я их результаты ос оухдены на республиканской научной конференции по проблемам фармации и фармакологии, подготовки и использования провизорских кадров /Пятигорск, 1993 год/, на межвузовской 49-й научна-пракы ческой конференции Пермского фармацевтического института Дери, 1993 год/, региональной научной конференции по фармации, фармакс логии и подготовке кадров /Пятягорск, 1994 год/.

ПУБЛИКАЦИИ. По материалам диссертации опубликовано 6 работ.

ОБЪШ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертационная работа состс ит из введения, четырех глав и библиографии, вминающей 126 источников, из них 77 на русской языке, 59 на иностранных языках. Работа изложена на 141 странице машинописного текста, вклочаоде-го 45 таблиц и 17 рисунков.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОШЩ, КОТОРЫЕ ВШОСШС* НА ЗАЩУ:

- обоснование и сравнительная оценка разработанных, методик анализа лекарственных форм, содержащих парацетамол, с помощью различных вариантов спекгрофотометрия в Уи-области;

- исследование и выбор условий газа-хроматографического раз деления парацетамола, его продуктов разложения и компонентов ле-

карственннх форм;

- изучение кинетики разложения и установление срока годности парацетамола в таблетках:, производимых, в Йеменской Республике;

- результаты исследования взаимодействия парацетамола с различными компонентами лекарственных форм и выбор оптимального стабилизатора.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ СШТРОФОТОМЕГРИИ В КОЛШЕСГВЕБНШ АНАЛИЗЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМ, ШДКРлАПЖ ПАРАЦЕТАМОЛ

Для количественного определения парацетамола нами был применен спектрофотометрический метод анализа, обладающий большой чувствительностью и экспрессностью по сравнешш с рекомендуемом НГД штритометрическим методом. УФ-спектрофотометрия используется 5ля количественного анализа парацетамола. Однако выполнение качественного определения проводят после предварительного расчета сдельного показателя, что повышает относительную погрешность по зравненио с методикам, основанными на использовании стандартных, образцов. Выпуск стандартных образцов парацетамола является доро-?остояпдам, а полученные стандарты не отвечав критериям стабиль-юсти. Исследования последних лет показали возможность замены зтандартных образцов лекарственных веществ на стандартный обра-шц свойств, который может быть использован для проведения контроля качества препарата серийного производства.

С целью замены стандартного образца парацетамола наш была шучена возможность использования дихромата калия. Дихромат калия знпускается промышленностью, на-него имеется ГОСТ, регламентирую-

- 1а -

щий качество этого реактива, он широко используется для анаше ческих палей, в ток числе для настройки шкалы оптической плои стн спектрофотометра. Ь области 213-250 ым дихромат кадия хар теризуется постоянным светопоглощением /ряс. 1/. Учитывая, чт< максимум поглощения парацетамола находится при двине водны ¿н. можно рекомендовать дихромат калия в качестве стандартного об, па для количественного определения парацетамола.

Рис. 1 Спектры поглощения растворов парацетамола /1/ и дихромата калия /«У.

.200

500 400

300

100

240 260 280 Я »нм

Полученные результаты количественного определения оарацех мола различными методами пред ставлены в таблице 1*

Таблица 1

Результаты кодичественного определения парацетамола в таблетках различными методами

Метод определения

Объекты

Найдено, г

Нитрито- ! метрия !

Спектрофотометрия со стандартным раствором

!парацета-!дихрома-!мола !та калия

Допустимые нормы по НГД, г

Таблетки парапет амол а 0,5 /Йемен/ Р = 0,5183

Таблетки парапет a^^oл а 0,2

Р= 0,2195

0,501±0,003

0,19710,002

0,4981 О „005

О „20 21 0,004

0,4991 О,.006

0,2021 0,004

0,475-0,525

0,1У-0»21

Результаты, приведенные в таблице 1, хорошо согласуется между собой. Предлагаемая методика спектрофотометрического определения позволяет анализировать парацетамол по фармакологически активной части молекулы, не подвергающейся деструкции. Продолжительность анализа сокращается в три раза..

Для количественного определения парацетамола в многокомпонентных лекарственных формах были изучены УФ-спектры поглощения сопутствующих компонентов. Большинство полос поглощения исследуемых веществ значительно перекрывается ыеаду собой. Это делает невозможным применение непосредственной спвктрофотометрии для колл-чественного определения лекарственных форм без предварительного разделения компонентов смеси, за исключением анализа салициламида в присутствии парацетамола. Вот почему нами применены различные

варианты спектрофотометрин для анализа лекарственные форы, сод жащих парацетамол.

Одним из таких вариантов является модифицированный метод 1 рордта ДШД который отличается более высокой хочностьо за сч использования многокомпонентного стандарта. Ответственным мама том при применении модифицированного метода мирордта является ; бор аналитических длин волн, которые находили с помощью инфорш ционных коэффициентов Каца-Розкина. Расчет указанных коэф^ицюа тов производился в области 240-250 нм для парацетамола и 260-ZI0 нм для кислоты аскорбиновой. Исследования показали, что иш симальные соотношения коэффициентов Каца-Розкина находится при длинах волн 244 нм и 264 нм соответственно для парацетамола к кислоты аскорбиновой.

На этой основе нами разработаны методики количественного, < ределения некоторых лекарственных фэрм. соде^айш^ 'наряду с па] цетамолом кислоту аскорбиновую, ибупрофен и салициламид. Резуш таты анализа лекарственных веществ в модельных, смесях приведет в таблице 3.

Однако для анализа смеси парацетамола с кодеина фосфатом i парацетамола с метоклопраыида гвдрохлорвдом модифицированный ме тод Фирордга оказался неприемлемым, поскольку отношения светопс глощения первого компонента относительно, второго компонента оче малы.

Для анализа исследуемых лекарственных, форм был применен тг же метод производной спектрофотометрин /ШОа/. Как уже отмечал с спектральные кривые исследуемых веществ значительно перекрывал между собой. Методом наименьших квадратов установлено, что нши гающиеся друг на друга спектры веществ могут носить как лшейнь

так я нелинейный характер. В первом случае для определения одного компонента в присутствии другого достаточно устранить влияние фона с помощьо второй,производной. Применение второй производной позволило количественно определить парацетамол и ибулро^ен при совместном присутствии. Аналогичным образом можно количественно анализировать парацетамол, в присутствии, кислоты аскорбиновой......

В ряде случаев характер поглощения фона иакв£ быть/сходным = с поглощением основного вещества. В таких'случаях дифференцирование спектров не приводит к исключении параметров, определяющих, поглощение смеси. Использование метода алгебраической коррекции при сходных спектрах поглощения фона и определяемого вещества также мало эффективно. Широко применяется для анализа смесей в этом случае метод решения переопределенных систем уравнений. Однако, по мере возрастания сходства спектров, -требуется увеличение числа аналитических длин волн, а, следовательно, усложнение расчетов.

В случаях, когда спектральные кривые компонентов не является линейными, для коррекции фона использовали метод комбинированного полинома. Комбинированный пол шал составлялся в каждом кон- , кретном случае из табулированных значений ортогональных полиномов Чебипева.

В качестве примера приводим расчет комбинированного полинома /таб. 2/, устраняющего светопоглощение парацетамола в области 252-258 нм, при количественном определении кислоты аскорбиновой в лекарственной форме EFFERAl.Gr/lM содержащей парацетамол 0,33 г и кислоту аскорбиновув 0,2 г.

Таблица 2.

Расчет комбинированного полинома, устраняющего светопоглощение парацетамола в области 2>2-268 им

'Хнч! Д|ьц } Р. \ 1 ргЕ; { ь^ 1 Рг+ЬР>

252 596 -2 -1192 2 1192 -0,150 1,85 1,85

256 496 -1 -496 -1 -496 -0,075 -1,075 -1,075

260 384 0 0 -2 -768 0 -2 -2

264 290 1 290 -1 -29С 0,075 -0,925 -0,925

268 217 2 434 2 434 0,150 2,15 2,15

-954 0 72 0 0 0

Полученные полиномы являются ортогональными, так как рс- = 0. Найденные коэффициенты .полинома позволили нам разр ботать унифицированную методику количественного определения кис лоты аскорбиновой в присутствии парацетамола. Методика отличает ся достаточной воспроизводимостью и точностью.

Таким же образом рассчитаны значения комбинированных подин мов для ряда лекарственных форм.

Это позволило количественно определять одно вещество в при сутствяи другого, обладавшего нелинейным поглощением. Получении данные позволили разработать методики количественного анажиза р.

да лекарственных форм с помощью производной спектро^отометрии.

\

Результаты количественного определения исследуемых лекарст венных веществ в лекарственных формах представлены в таблице 3.

Таблица 3. Результаты анализа, лекарственных цхэрм спектрофотометрическим методам

Состав лекарственных ! Найдено, %

форм |! im ! шаг

1. Парацетамола 0,33 99,7+1,2 100,1+1,1

Кислоты аскорбиновой 0,2 100,а-1,5 100,5+1,3

2. Парацетамола 0,325 99,Э+1;5 ' 100,3+1,4

Ибупрофена 0,4 100,2il,8 100,1+2,3

3. Парацетамола 0,25 99,2*1,8 100,4+2,0

Салициламида 0,25 98,9+2,3 100,2+2,2

4. Парацетамола 0,5 - 100,3+1,7

Метоклопрамяда гидрохлорида 0,005 - 100,5+1,5

5. Парацетамола 0,5 Кодеина фосфата 0,03 . - 99*6+1,3 99,4+1,9

Примечание: ММФ-,- модифицированный метод Фнрордта;

ШОй - метод производной спектрофотометрии.

Как видно из таблицы, оба метода отличаится хорошей воспроизводимостью и -гцэавильностью. Кроме того, использование производной спекгрофотометрин по сравнении с модифицированным методом Фнрордта позволяет проводить количественный анализ лекарственных форм, содержащих наряду с парацетамолом метоклопрамида гадрохло-рид и кодеина фосфат.

- хь -

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ГАЗО-аИДООСГНОЙ ХРОШТОГРАШИ Аж/

В АНАЛИЗЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ йЮРМ, СОДЕРААУЖ ПАРАЦЕТАМОЛ

Метод спектрофотометрии имеет определенную область, применении. Он не дает возможности определять парацетамол в присутствии й-аминофенола, являвшегося продуктом его гидролиза и имеющего практически аналогичный спектр поглощения. Более селективным методом является газо-аидкостная хроматография. Мы использовали метод ГК для количественного определения парацетамола в присутствии продукта разложения.

Предварительные исследования проведены нами на модельных, смесях парацетамола с П-аминофенолом. Установлено, что наилучшее разделение достигается на инертных твердых носителях типа "Инер-тон" N супер с 3 % ШХ 0V -17. Для лучшего разделения пиков мы использовали режим программирования температуры термостата хрома тографа со скоростью 3 и 8 град/мин. Результаты хроматогра^ичес-кого разделения представлены на рисунке га. Из подученных данных видно, что значения времени удерживания компонентов достаточно отличаются друг от друга, полученные три пика характеризуется симметричностью. Это позволило нам провести количественную оценку содержания парацетамола в присутствии продукта разложения й-аминофенола.

Для количественного определения мы использовали метод внутреннего стандарта, в качестве которого был применен кодеин. Физико-химические свойства кофеина и исследуемых веществ достаточно близки, в то же время их параметры удерживания заметно оышча ются друг от друга.

2а

ad

_У V

3 I

120 160 ISO ' t-.мнн 140 IfO 220 t,am

Рас. 2., Результаты раз дм спад парадотстала /1/,

Ъ-вмяно£онояа /2/, ибупрофена /3/. кокаина /4/ методой газо-кядкостноЗ хроматографа,

Полученные результаты позволяли наы разработать спсоб контроля качества некоторых лекарственных форы, а также изучать iponecc стабильности парацетамола. Из рисунка 2,6 следует, что.шдк »телика ибупрофеыа в выбранных условиях достаточно сшэлотрцчон к ю времена удерживания отличается от пиков других вецаств. Мето-[оы внутреннего стандарта ней удалось провести количественное од-юдйлонло перацотемола в таблетках» а такло анализировать лекар-¡твеннуо форму "Комби^леа", содерхащуо парацетамол н ибупро^ен.

Результаты определения приведены в таблице 4.

Таблица 4. Результаты количественного определения лекарственных форы методом ГлХ

Объекты - ! Метрологические характеристики.

исследования ! /таблетки/ ! Найдено, г

X I 3£ I А? 1

1. Парацетамол 0,5 0,4953 0*0047 2*45 2.5

2.. Парацетамол 0,325 0,3250 0„СШ5 0*012 3,7

Ибупрофен 0,4 0,3930 0,0039 0,010 2,5

Представленные денные свидетельствуй!, что методика газо-х] магографического определения указанных, объектов отличается хоро шей воспроизводимость»), полученные результаты позволяют рекомея донать этот метод для практического использования.

ИЗУЧЕНИЕ ПРОЦЕССОВ РЛЗШШЩ ПАРАЦЕТАМОЛА И ВОЗМСШЮСГИ ПОЩЗЕЕШ. ЕГО СТАБИЛЬНОСТИ

Изучение стабильности парацетамола в таблетках проводилось с учетом заявки контрольно ♦аналитической службы Йеменской Республики. Исследование проводили изотермическим методом при трех, значениях температуры: 50, 60, 70°С. Количественное содержание лекарственного вещества в термостатированных образцах определяла методом газо-аидкостной хроматографии.

С цельв определения порядка реакции разложения парацетамолг

- 1а -

рассчитали значения логарифмов концентрации н строили графики зависимости ^ С от времени терцостагнрования. Линейная зависимость графиков свидетельствовала о том, что процесс разложения препарата вдет по реакции первого порядка.

По уравнении константы скорости химической реакции разложения первого порядка рассчитали константы скорости разложения парацетамола в таблетках при повышенных, значениях температуры.

. С цель о установления срока хранения парацетамола в таблетках, при 20°С построили график зависимости отрицательного логарифма константы скорости реакции разложения К от. обратной величины абсолютной температуры - 1/Гк» Прямолинейная зависимость графиков позволила с помощью экстраполяции найти значения константы скорости реакции разложения парацетамола в таблетках при обычной температуре хранения, равной 20°С /графический способ определения константы/.

Так как отрицательный логарифм константы скорости реакции разложения линейно зависит от обратной величины абсолютной температуры, то константу скорости Д/ при 20°С моашо вычислить по уравнению Аррениуса. Этот способ дает более точные результаты. Однако, для расчета константы необходимо использовать значения энергии активации /Е/. Энергию активации рассчитывали, зная константы скорости разложения парацетамола в таблетках при двух, повышенных значениях' температуры. Энергию активации находили так&е графическим путем /таблица 5/. Усредняв значения энергии активации, найденные расчетным и графическим способами, рассчитали константы скорости реакции разложения при, 20°С по уравнению Аррениуса, используя константы скорости реакции, разложения при повышенных значениях температуры.

Таблица 5.

Константа скорости /К/ и энергия активации /Е кк ад/моль/ реакции разложения парацетамола в таблетках при 20°С

Таблетки парацетамола, Графически^ способ Расчетный способ

серия К 10"^ ! Е К Ю-5" ! Е

2012Э1 3,2 17,41 2,9 15,04 .

160192 3,8 17*53 3.4 15.37

Таким образом, проведенные исследования позволили изучить реакции разложения парацетамола в таблетках, и определить основные кинетические характеристики /пс рядок реакции, константу скорости, энергии активации/. Изучение кинетических характеристик реакции разложения исследуемого лекарственного средства позволило рассчитать срок годности парацетамола в таблетках, учитывая требования инструкции £ 42-2-72 "По проведению работ с целью определения сроков годности лекарственных средств на основе метода "ускоренного старения" при повышенной температуре". Используя полученные экспериментальные данные, мы рассчитали срок годности парацетамола в таблетках, производимых в Йеменской Республике, который равен 4 года.

Для исследования возможности стабилизации парацетамола в. таблетках в качестве стабилизаторов были взяты вещества, ингиби-ругацие процессы разложения: комплексообразователи, антиоксиданты} а также стабилизаторы, такие как: кислота Аскорбиновая, глюкоза, метабисульфит натрия, унитиол, щетин, метионин и другие» Для количественной оценки процесса разложения и содержания парацета-

мола в присутствии стабилизаторов предложен фотоколориметричес-кий метод.

Установлено, что наилучшим ингибитором процесса разложения парацетамола является метабисульфит натрия. Антаоксидантнуп активность проявляют также унитися и кислота аскорбиновая, которая входит в состав некоторых лекарственных форм.

Нами была проведена работа по исследовании влияния на стабильность парацетамола сопутствующих компонентов лекарственных форм. Установлено, что только кофеина-бензоат натрия заметно ускоряет его деструкцию, остальные компоненты изучаема лекарственных форм, такие как ибупрофен, саяициламид, метоклопраыида гидрохлоряд и кодеина фосфат, мало влияют на процесс разложения.

ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ

1. Показана возможность использования стандартного образца свойств для количественного определения парацетамола в лекарственных формах спектрофогоыетрическим методом.

2. Разработаны методики количественного анализа ряда лекарственных форм, содержащих парацетамол в сочетании с ибупрофеном, кислотой аскорбиновой и мегсклопрамида гндрохлоридом, с помощь» модифицированного метода Фирордта. Относительная погрешность определения находится в пределах 11,2-2,3

3. Рассчитаны полиномы, списывающие поглощение парацетамола и сопутствующих компонентов лекарственных форм. Показана- возможность использования их в анализе методом производной спектрофотометра.

4. Установлено, что для коррекции светодоглощеаия сопутствующих компонентов при спектровотометрическом анализе лекарственных форм, содержащих парацетамол, пригоден метод комбинированного полинома. Относительная погрешность разработанных методик находится в пределах 11,3-2»3 %.

5. Исследованы области применения модифицированного метода Фирордта и метода производной спектрофотоыетрии в анализе лекар ственных форм, содержащих парацетамол. Установлено, что метод производной спектрофотометрии имеет ряд преимуществ по сравнена с модифицированным методом Фирордта при анализе лекарственных, веществ, сильно различающихся по интенсивности светопоглощения.

6. Проведен выбор оптимальных условий газо-хромагографичес кого определения парацетамола в режиме'программирования тешера туры с помощью внутреннего стандарта. Разработана методика газо хромагографического определения препарата в присутствии продукт разложения. Относительная погрешность определения составила 11»

7. Разработаны методики газо-хроматографического анализа готовых лекарственных форм, содержащих парацетамол, применяемых в Йеменской Республике. Относительная погрешность определения н превышает 13,6 %.

8. Исследованы методом ускоренного старения кинетические процессы, происходящие при хранении парацетамола. Установлен оп тимальный срок хранения таблеток парацетамола, производимых в йеменской Республике - 4 года.

9. Изучено влияние ибупрофена, салицилашда, метоклолраш-да гидрохлорида, кодеина фосфата, кислоты аскорбиновой, кислоты ацетилсалициловой и кофеинач5ензаага натрия на стабильность парацетамола. Установлено, что все они, кроме кофеина-бензоата не

рая, оказывает ннгябярувдее действие на процесс разложения парацетамола.

10. Рекомендован для практического использования в качестве ингибитора процессов разложения парацетамола метабисульц/ит натрия.

ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ ОПУБЛИКОВАНЫ СЛЕДУЮЩИЕ РАБОТЫ:

1. Беликов В.Г., Сами A.A., Соловей Н.В. Спектрофотометри-ческий анализ двухкошонентных лекарственных форм, содержавдх парацетамол//Республиканская научная конференция по проблемам . фармация и фармакологии /48; 1993-- Пятигорск/: Тез.докл.- Пятигорск, 1933..- С. 143-144.

2. Беликов В.Г., Сами A.A.. Газо-хроыатографическое определение парацетамола а ябупрофэна в таблетках/межвузовская 49-я научно-практическая конференция профессорско-преподавательского состава, Пертдь,- 1993.- С. 45.

3. Саш A.A. Изучение стабильности парацетамола в таблетках* производимых в Йеменской Республнко//Йатераады 49-й региональной конференции по фармации, фармакологии и подготовке кадров, Пятиг горек.- 19Э4.- С. 108.

4. Сами A.A. Спектрофотометрическое определение парацетамола/материалы 49-й региональной конференции по фармации, фармакологии и подготовке кадров, Пятигорск.- 1994..- С. 106-107.

5. Беликов В.Г., Сами A.A., Клочков C.B. Определение парацетамола в присутствия продуктов разложения методам 1Ж//0храна окружающей среды, вопросы экологии и контроль качества продукции/

- ai -

НЩГЭШ.-М., 1994.-Вып. l.-C. 3-6.

в. Беликов В.Г., Сами А.А., Клочков C.B. Использовали бннированного полинома в спектрофотометрическом анализе ла венных форм, содержащих парацетамол / НИИГВДМ..- М., 1994. Вып. 1.- С- 5-7.

Подписано в печать 07.04.94 Формат о0х84/1о Бумага кн.-журнальная. Кол-во печ.л.х,0 Тираж хОО. Зэк.487. Ротапринт ПФИ 357533 г.Пягигорск

пр.Квдинина, а.1