Разработка составов и технологии геля клотримазола и геля кетоконазола

Папазова, Наталья Александровна

Диссертации по фармакологии → Технология лекарств и организация фармацевтического дела

Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Разработка составов и технологии геля клотримазола и геля кетоконазола

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Папазова, Наталья Александровна Москва 2004 г.

Ученая степень: кандидата фармацевтических наук

ВАК РФ: 15.00.01

Автореферат диссертации по фармакологии на тему Разработка составов и технологии геля клотримазола и геля кетоконазола

На правах рукописи

ПАПАЗОВА НАТАЛЬЯ АЛЕКСАНДРОВНА

РАЗРАБОТКА СОСТАВОВ И ТЕХНОЛОГИИ ГЕЛЯ КЛОТРИМАЗОЛА И ГЕЛЯ КЕТОКОНАЗОЛА

15.00.01 — технология лекарств и организация фармацевтического дела

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Санкт-Петербург - 2004 г

Работа выполнена в институте токсикологии Минздрава РФ

Научные руководители:

доктор фармацевтических наук, ст.научный сотрудник К.В. Алексеев доктор медицинских наук, профессор С.П. Нечипоренко

Официальные оппоненты:

доктор фармацевтических наук К.С. Гузев

доктор фармацевтических наук, профессор Л.П. Истранов

Ведущая организация:

Санкт-Петербургская химико-фармацевтическая академия

Защита состоится 29 октября 2004 года в 14.00 на заседании диссертационного совета Д212.203.19 при Российском университете дружбы народов (117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.8, к. 1)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Российского университета дружбы народов (117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6)

Автореферат разослан: 28 сентября 2004г

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 212.203.19 кандидат фармацевтических наук, доцент

2 00 Г- У 44190

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В последние годы во всем мире наблюдается увеличение числа случаев микотической патологии, что связывают с ростом урбанизации, развитием промышленности, туризма, увеличением продолжительности жизни человека, учашением опухолевых, иммуноэндокринных заболеваний, болезней крови и др. Широкое распространение грибковых заболеваний среди людей разных возрастных групп, длительное и часто хроническое их течение, трудности их лечения обусловливают все более пристальное внимание исследователей к этой проблеме медицины. В последние годы широкое применение при лечении микозов получили синтетические средства.

Среди синтетических противогрибковых лекарственных препаратов одними из наиболее эффективных являются производные имидазола. Для них характерны высокая активность против дерматофитов, плесеней и дрожжеподобных организмов; фунгистатический тип действия; достаточно хорошее проникновение в роговой слой эпидермиса; незначительная токсичность; отсутствие у грибов природной устойчивости к этим препаратам. Клотримазол и кетоконазол получили наибольшую известность и распространение из всей группы имидазолов. Достоинством препаратов клотримазола является его хорошая проникающая способность с поверхности кожи в роговой слой эпидермиса. Также положительной стороной является способность клотримазола накапливаться в глубоких слоях эпидермиса, где его концентрация может достигать значения выше минимальной подавляющей концентрации (МПК) для дерматофитов. При нанесении препарата на ногти, клотримазол может проникать в слои кератина. Важной особенностью кетоконазола является его влияние, как на поверхностные, так и на системные микозы. Это делает возможным его применение в комплексной терапии микозов.

В настоящее время препараты клотримазола и кетоконазола для местного применения выпускаются в виде мазей, кремов и растворов. Лечебный эффект лекарственного средства обеспечивается комплексным взаимодействием лекарственных и вспомогательных веществ. Недостатком жидких форм являются - высокая текучесть препарата и летучесть растворителя. Мази, вследствие своей липофильности, не дают наиболее полного высвобождения лекарственного вещества из основы. Таким образом, актуальным является вопрос разработки высокоэффективных лекарственных препаратов кетоконазола и клотримазола наружного применения в форме гелей.

Цели и задачи исследования. Целью диссертационной работы является разработка научно-обоснованных составов и технологии получения стабильных и высокоэффективных лекарственных форм клотримазола и кетоконазола для лечения поверхностных микозов.

• теоретически и экспериментально обосновать и разработать составы и технологию геля клотримазола и геля кетоконазола;

• модифицировать методики стандартизации геля клотримазола и геля кетоконазола;

• определить условия хранения и установить сроки годности геля клотримазола и геля кетоконазола в процессе длительного хранения;

• изучить биологическую активность разработанных препаратов in vitro;

• изучить безвредность разработанных препаратов in vivo;

• на основании полученных результатов исследования составить нормативную документацию и представить в Фармакологический Комитет МЗиСР РФ с целью получения разрешения на клинические испытания геля клотримазола и геля кетоконазола.

Научная новизна. Разработаны составы и способ получения геля клотримазола и геля кетоконазола. Новизна результатов исследований подтверждена заявкой на патент «Противогрибковая гелевая фармацевтическая композиция. Способ ее получения» (приоритет №2003125209 от 12 августа 2003 г.)

На основании физико-химических свойств клотримазола и кетоконазола (плохо растворимы в воде) и технологических свойств структурообразователя - Карбопола NF 974P (набухаемость) подобрана оптимальная система растворителей (для клотримазола ПЭО-400: ПГ: вода (1:4:1,5), для кетоконазола ПЭО-400: ПГ: вода (4:1:1,5)), соответствующая максимальной растворимости лекарственных веществ и обеспечивающая набухание полимера.

Методом ротационной вискозиметрии выявлены факторы, влияющие на процесс структурообразования Карбопола NF 974P: концентрация полимера, степень нейтрализации, температура. Установлено, что разработанные лекарственные препараты обладают слабыми тиксотропными свойствами и являются структурированными и стабильными системами.

Для количественного и качественного определения клотримазола и кетоконазола модифицирован метод высокоэффективной жидкостной хроматографии с использованием в качестве внешнего стандарта субстанции клотримазола (НД 42-9851-99) и субстанции кетоконазола (НД 42-10696-00).

Выявлена зависимость между количеством примесей, образующихся в результате деструкции клотримазола и кетоконазола в процессе хранения, и температурой хранения. Исходя из полученных результатов исследования, выбрана оптимальная температура хранения геля клотримазола и геля кетоконазола (не выше 15°С). По показателям: описание, подлинность, рН водного извлечения, количественное определение лекарственного вещества установлены сроки годности препаратов (2 года).

При исследовании .биологической активности разработанных нами препаратов in vitro в сравнении с препаратами-аналогами (Клотримазол крем 1% (Шрея Лайф Саенеиз ПВТ ЛТД, Индия) и Низорал крем 2% (Янсен

Фармацевтика, Бельгия)), наибольшая антимикробная активность выявлена для геля клотримазола и геля кетоконазола.

Изучение биологической безвредности in vivo в сравнении с препаратами-аналогами показало, что присутствие лекарственного вещества в растворенном виде не влияет на повышение токсичности препарата, а разработанные нами препараты и препараты-аналоги являются биоэквивалентными в отношении токсичности.

Практическая значимость работы. На основании проведенных исследований разработаны и внедрены:

• состав и показатели качества геля клотримазола (проект ФСП на гель клотримазола 1% - представлен в Фармакопейный комитет, письмо ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» от 25.08.04)

• технология получения геля клотримазола (Лабораторный регламент ЛР05768527-08-2004 утвержден 18.08.2004 г. ОАО «Фармакон», акт наработки серийных образцов от 18.08.2004 г.);

• состав и показатели качества геля кетоконазола (проект ФСП на гель кетоконазола 2% - представлен в Фармакопейный комитет, письмо ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» от 25.08.04)

• технология получения геля кетоконазола (Лабораторный регламент ЛР05768527-09-2004 утвержден 18.08.2004 г. ОАО «Фармакон», акт наработки серийных образцов от 18.08.2004 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 работы. Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института токсикологии Минздрава РФ (№ гос. регистрации темы 024/072/001) Положения, выносимые на защиту:

результаты теоретических и экспериментальных исследований по обоснованию состава и технологии получения геля клотримазола и геля кетоконазола;

результаты изучения физико-химических, реологических, биофармацевтических характеристик геля клотримазола и геля кетоконазола;

показатели качества геля клотримазола и геля кетоконазола в процессе длительного хранения;

методики стандартизации геля клотримазола и геля кетоконазола (метод ВЭЖХ для количественного и качественного определения клотримазола и кетоконазола)

Объём и структура диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, трех экспериментальных глав, общих выводов, библиографии и приложений. Работа изложена на 154 страницах машинописного текста и содержит 28 таблиц, 35 рисунков и 4 фото. Библиография включает 121 источник, из них 20 на иностранных языках.

Приложение содержит: проект ФСП на Клотримазол гель для наружного применения 1%, проект ФСП на Кетоконазол гель для наружного применения 2%, лабораторные регламенты на производство геля клотримазола 1% и геля кетоконала 2%, отчеты об экспериментальном сравнительном изучении препаратов Клотримазол гель и Кетоконазол гель и зарегистрированных препаратов-аналогов, акты о наработке серийных образцов геля клотримазола 1% и геля кетоконазола 2%.

Разработка состава и технологии геля клотримазола.

С биофармацевтической точки зрения наиболее оптимальным является присутствие лекарственного вещества (ЛВ) в наружной лекарственной форме в виде раствора. В связи с этим, нами изучена растворимость клотримазола (табл.1) в чистых растворителях: вода очищенная, пропиленгликоль (ПГ), полиэтиленоксид-400 (ПЭО -400), а также в смесях: ПГ - ПЭО-400, вода - ПГ - ПЭО-400 с различными соотношениями компонентов. Таблица 1

Растворимость клотримазола в различных растворителях

Растворители & о. £ <-> Н с. Кол-во раств-ля (г) для растворения 1 г клотримазола. Примечание

Вода очнщенная 22 » Практически не растворим

ПГ 22 37,0 Умеренно растворим

ПЭО-400 22 19,0 Растворим

ПЭО-400 ~ПГ( 1:1) 22 25,0 Растворим

ПЭО-400-11Г (1:2) 22 30,0 Растворим

ПЭО-400 -ПГ (1:3) 22 37,5 Умеренно растворим

Вода- ПГ-ПЭО-400 (1:2:1) 22 188,0 Мало растворим

Вода - ПГ -ПЭО-4СЮ (1:2:1) 75 92,0 Умеренно растворим

Вода-ПГ -ПЭО-400 (1:4:1) 22 129,4 Мало растворим

Вода - ПГ -ПЭО-400 (1.4:1) 75 50,0 Умеренно растворим

ПЭО-400 -ПГ -вода (1:4.1,5) 75 63,0 Умеренно растворим

Анализ данных табл. 1 показал, что система растворителей ПЭО-400:ПГ:вода (1:4:1,5) является наиболее пригодной как для растворения клотримазола, так и для набухания полимера.

При выборе РАП, который обеспечивал бы как оптимальные физико-химические характеристики геля, так и наиболее оптимальный путь

ведения технологического процесса производства геля, изучали набухающую способности Р[\ П &выбрАкнй1 ыспце рАь7Всрцтг/1&м^ркс I) Горесть дсянхгиия

предельной степени набухания карбопола марки 974Р NF превышала скорости достижения предельной степени набухания карбопола марки 934Р NF, Ареспола и Марса-6. С учетом полученных результатов, выбрана система растворителей ПЭО-400:ПГ:вода в соотношении компонентов 1:4:1,5, в качестве структурообразователя Карбопол марки 974Р NF. Определение зависимости логарифма эффективной вязкости от концентрации полимера (рис. 2) показало, что концентрация Карбопола 974Р NF 1% является оптимальной и позволяет получить гелевые системы, соответствующие реологическому оптимуму консистенции для гидрофильных мазей.

В качестве нейтрализующего агента при разработке геля клотримазола использовали триэтанолмин. При изучении влияния степени нейтрализации на реологические свойства геля Карбопола 974Р NF эффективная вязкость возрастала в диапазоне значений рН 4.0 до 7,0

С учетом результатов физико-химических и реологических исследований подобран оптимальный состав геля клотримазола (в процентах): клотримазола - 1,0; полиэтиленоксида-400 - 15,0 ;пропиленгликоля - 60,0; Карбопола 974Р NF - 1,0; триэтаноламина - 0,5 ; воды очищенной - 22,5 г.

Для изучения тиксотропных свойств геля строили кривые кинетики деформации геля в координатах скорость сдвига - напряжение сдвига. Наличие восходящих и нисходящих кривых петли гистерезиса на реограмме (рис.3) указывает на то, что исследуемая система обладает тиксотропными свойствами. Ширина петли гистерезиса свидетельствует о структурированности и стабильности геля.

Изучение экструзионной способности 1% геля клотримазола показало, что реологические параметры разработанного геля полностью укладываются в границы оптимума консистенции и характеризуются удовлетворительной экструзией (рис. 4).

Рис.3

Изучено изменение реологических характеристик продукта в зависимости от производимой операции (рис 5). Участок АБ - изменение эффективной вязкости (г]) продукта в процессе диспергирования и набухания карбопола 974Р NF в воде; участок БВ - изменение Т] при нейтрализации водной суспензии карбопола 974Р NF триэтаноламином; участок ВГ -изменение т| при введении раствора клотримазола в смеси растворителей (ПГ и ПЭО-400); участок ДЕ - стабилизация вязкости системы (окончание процесса приготовления геля). При оценке кинетической кривой можно выявить все параметры технологического процесса производства геля и выбрать необходимое технологическое оборудование

Кинетическая кривая изменения эффективной вязкости системы в процессе приготовления геля клотримазола

Кинетика высвобождения клотримазола

На основании проведенных исследований разработана технология получения геля данного состава, технологическая схема производства которого представлена на рис. 6.

Рис. 6 Технологическая схема производства геля клотримазола Методом равновесного диализа изучена фармацевтическая доступность клотримазола из геля и препарата-аналога Клотримазол крем 1% (Шрея Лайф Саенеиз ПВТ ЛТД, Индия). Кажущийся коэффициент диффузии ф) оценивали с помощью упрощенной модели Higuchi и вычисляли по тангенсу угла наклона прямых зависимости количества высвободившегося клотримазола (в г) от корня квадратного из времени высвобождения (рис.7). Для геля Б составил 1,8714 -10-7 г см2/с (83% высвободившегося в-ва к 24 час эксперимента), для препарата-аналога -1,2215-10-7гсм2/с(54%).

Изучение стабильности количественных и качественных характеристик геля клотримазола в процессе хранения проводили модифицированным методом ВЭЖХ с использованием в качестве внешнего стандарта субстанцию клотримазола (НД 42-9851-99). Результаты изучения хранения геля клотримазола с показателем рН от 6; 7 и 8 при температурах хранения 10°С, 15°С, 20°С и 40°С в течение 2,5 лет показали (табл. 2), что при хранении гелей клотримазола с рН 7±0,5 при температуре не выше 15°С не происходило значительной деструкции клотримазола и содержание ЛВ в

Тубы тубы алюминиевые Вид упаковки

К> N1 ^ — О я 1л Тл 1л ¡с Срок хранения

Соответствует Бесцветная прозрачная желеобразн ая масса, характерного запаха Описание

Соответствует ВЖЭХ; время выхода пика р-ра клотримазола должно соотв-ть времени выхода пика Подлинность

^ С\ —1 —} ОО 00 00 » о " 1 рН водного извлечения

>о ф О ф Ф Ф оо "оо ОО Хо чо о и о ^ м и» — Н- Е О -О ы К» Ы 4* В 1 г препарата 9,50-10,50 мг клотримазола Количественное содержание клотримазола

Соответствует ГФ XI, вып. 2 с. 193 изм. №3 Микробиолог, чистота

Соответствует В каждой губе д. б. 9,5-10,5 г, 14,25-15,75 г, 23,75 -26,25 г Масса содержимого упаковки

им

В)

№ К 2

в>

со &

к §

(Л

ы - № п/п

О О О р о о К) ы ы м О О О О О О ^ Ы Ы М (О о о о о о о о о о о о о К> ^ и> д и К) о о о о о о К ы и и ы ^ о о о о о о Ю К> Ы Ы К) Номер серии

9,9874 10,2304 10,0653 10,2150 9,9951 9,9821 9,9874 10,2304 10,0653 10,2150 9,9951 9,9821 Содержание клотримазола перед испытанием, мг/г

9,8034 10,0932 9,9102 10,0882 9,8950 9,8251 9,8075 10,0976 9,9286 10,0912 9,9011 9,8518 Содержание клотримазола после испытания, мг/г

р р р р р р — -- ю — ы — ф ф Ы ЪО Ы Ц| 00 О ЧЭ -4 СО р о о о о о « " К) м ы го КЛ 00 чО М О ^л •—' ' Содержание (о-хлорфенил)дифенил-метанола после испытания, мг/г

и> № п/п

О О О О О О Ю ^ и» кл о о о о о о ^иимым о о о о о о ы ы ы ы ы ю о р о о о о К> ^ и» (О р о о о о о о о о о о о Ы К» К> Ы |ч> Ю Номер серии

9,9874 10,2304 10,0653 10,2150 9,9951 9,9821 9,9874 10,2304 10,0653 10,2150 9,9951 9,9821 Содержание клотримазола перед испытанием, мг/г

ф ф ф О Ю 00 То "о То 'Ь "к» \о Сл 00 —) '—1 чо « ^ А ^ м и с* (л Е оо оо ^ \о чо ^о Ъч Ъ\ ЧО ^ ЧО ю ю ы и л ОО Ы ^ М О К) у оо ^ и» Содержание клотримазола после испытания, мг/г

р О О р о о о*« ^ о* сч (Л >1 и о 00 ^ -о .. А К» ^ —' 00 о о о о о о К> К> То То То *к> м о» ы и» Ц| Ф » ВО N « шоыим-о Содержание (о- хлорфенил)дифенил- метанола

С целью установления сроков годности геля клотримазола, образцы пяти серий препарата были заложены на длительное хранение при температуре 15°С в тубах алюминиевых с внутренним лаковым покрытием на основе клея БФ-2 и с бутонами из полиэтилена низкого давления, (табл. 3).

Полученные результаты позволяют сделать вывод о стабильности геля клотримазола в течение всего срока хранения и установить срок годности препарата - 2 года.

Изучение активности клотримазола биологическим методом in vitro с использованием трехдозного варианта метода диффузии в агар на чашках Петри показало, что в отношении Candida albicans и Staphylococcus aureus препарат обладает сильновыраженным антимикробным действием. Величина средней активной концентрации для геля клотримазола -10425 мкг/мл, превышение которой не целесообразно, так как антимикробное действие препарата практически не изменяется. Таким образом, для разработанного нами препарата оптимальной концентрацией является содержание клотримазола 1%.

Сравнительное изучение биологической активности геля клотримазола и препарата-аналога показало, что диффузия ЛВ из геля происходит активнее, чем из препарата-аналога и антимикробное действие разработанного нами препарата выше антимикробного действия препарата-аналога Клотримазол крем 1% (Шрея Лайф Саенеиз ПВТ ЛТД, Индия).

Результаты токсикометрии, данные наблюдений за экспериментальными животными на протяжении 14 дней после острого введения, а также данные некропсии позволили отнести гель клотримазола к IV классу малотоксичных лекарственных веществ. Проведенные исследования подострой токсичности не выявили сколько-нибудь значимого влияния препаратов на основные витальные показатели животных. При накожном применении препарат не оказывает никакого заметного негативного действия на организм подопытных животных и не обладает аллергенными свойствами.

Разработка состава и технологии геля кетоконазола.

Первым этапом исследований при разработке технологии геля кетоконазола явилось изучение растворимости кетоконазола (табл. 4). Анализ данных, представленных в табл. 4 показал, что система растворителей ПЭО-400:ПГ:вода (4:1:1,5) является наиболее пригодной как для растворения кетоконазола, так и для набухания полимера.

Изучение набухающей способности РАП в выбранной нами системе растворителей показало, что скорость достижения предельной степени набухания для карбопола марки 974Р NF превышала скорости достижения предельной степени набухания для карбопола марки 934Р NF, Ареспола и Марса-6 (рис. 8).С учетом полученных результатов, нами выбрана система растворителей ПЭО-40:ПГ:вода в соотношении компонентов 4:1:1,5, в качестве структурообразователя карбопол марки 974Р NF.

Таблица 4.

Растворимость кетоконазола в различных растворителя_

Растворители Т- ра, °С Кол-во раств-ля (г) для раств. 1 г кетоконазола. Примечание

Вода очищенная 22 » Практически . не растворим

ПГ 22 35,0 Умеренно растворим

ПЭО-400 22 20,0 Растворим

ПЭО-400:ПГ(1:1) 22 35,0 Умерено растворим

ПЭО-400:ПГ(2:1) 22 22,0 Растворим

Вода -ПГ -ИЭО-400 (1:1:2) 22 176,0 Мало растворим

Вода -ПГ -ПЭО-400 (1:1:4) 22 120,0 Мало растворим

Вода-ПГ-ПЭО-400 (1:1:4) 75 40,0 Умерено растворим

Вода -ПГ-ПЭО-400 (1,5:1 А) 75 45.0 Умеренно растворим

Концентрацию Карбопола 974Р NF для разработки состава геля определяли при изучении зависимости логарифма эффективной вязкости от концентрации полимера (рис.9). При анализе кинетической кривой видно, что концентрация 1% в выбранной нами системе растворителей является оптимальной и позволяет получить гелевые системы, соответствующие реологическому оптимуму консистенции для гидрофильных мазей.

С учетом результатов физико-химических и реологических исследований подобран оптимальный состав геля кетоконазола (в процентах): кетоконазола - 2,0; полиэтиленоксида-400 - 60,0;

пропиленгликоля - 15,0; Карбопола 974Р КБ - 1.0:, триэтаноламина - 0,1 ; воды очищенной - 21,9 г. Реслсшескиг «аледомикя покажи, что попччшш тъ

является структурированной и стабильной . системой, а также обладает тиксотропными свойствами.

При изучении экструзионной способности и намазываемое™ геля кетоконазола получены данные, что реологические параметры разработанного геля полностью укладываются в границы оптимума консистенции и характеризуются удовлетворительной экструзией (рис.10) и намазываемостью (рис. 11).

Реограмма течения геля кетоконазола, характеризующая экструзию из туб в сопоставлении с оптимумом

Реограмма течения геля кетоконазола, характ-щая намазываемость на кожу в сопоставлении с оптимумом для гидрофильных мазей.

D 300

200

100

С 200

100

и 100 200 300 400 Касательное напряжение сдвига, Па А. Б - границы реологического оптимума Рис.11

100 200 300

Касательное напряжение сдвига. Па

Рис.10

Изучение фармацевтической доступности кетоконазола из геля производили в сравнении с зарегистрированным в России препаратом-аналогом (рис.12). Для геля кетоконазола кажущийся коэффициент диффузии составил 1,3147-10-7 г см2/с (85% высвободившегося в-ва к 24 час. эксперимента), а для препарата Низорал крем 2% (Янсен Фармацевтика, Бельгия) 1,1141-10-7 г см2/с (68%).

Кинетика высвобождения кетоконазола

Высвобождение кетоконазола А -из геля; Б - из Низорал крем 2%

Рис. 12

Изучение стабильности количественных и качественных характеристик геля кетоконазола в процессе хранения проводили модифицированным методом ВЭЖХ с использованием в качестве внешнего стандарта субстанции кетоконазола (НД 42-10696-00) при разных температурах хранения. Результаты анализа образцов геля кетоконазола 2% в процессе хранения представленные в табл. 5 показали, что при хранении экспериментальных образцов геля кетоконазола при температуре не выше 15°С среднее содержание энантомера Я053165 ((±)-цис-1-ацетил-4-[4-[[2-(2,4-дихлорденил)-2-( 1 Н-имидазол-1 -илметил)- 1,3-диоксолан-4-ил]метокси]фенил]-пипепиразина К4 окись) к концу срока экспериментального хранения не превышало 0,5%, а энантомера Я039519 ((±)-цис-1 -ацетил-4-[4-[[2-(2,4-дихлорденил)-2-( 1Я-имидазол-1 -илметил)-1,3-диоксолан-4-ил]метокси] фенил] -пипепиразин) -1,0%.

Таблица 5

Результаты анализа образцов геля кетоконазола 2% в процессе хранения

X» Наименование Номер Содержа- Содержание Содержа - Содержа-

п/п испытуемого серии ние кетоконазола кие ние

образца кетоконазс- в геле после энантоме- энантоме-

ола в геле испытания, ра ра

до начала мг/г R053165в К039519

испытан^ геле в геле

мг/г после после

испытания^ испытание

мг/г мг/г

1. Гель 100102 21,4571 21,0612 0,1112 0,2210

кетоконазола. 100202 21,8541 21,4001 0,1067 0,2091

темп-ра 110202 20,5171 20,0901 0,1031 0,2015

хранения 120202 21,9715 21,2201 0,1031 0,2127

10вС 130202 21,6822 21,2514 0,1090 0,2113

140203 20,9725 20,5253 0,1049 0,2018

2. Гель 100102 21,4571 21,0592 0,1100 0,2107

кетоконазола. 100202 21,8541 21,3942 0,1070 ОД 108

темп-ра 110202 20,5171 20,0855 0,1040 0,2099

хранения 120202 21,9715 21,2175 0,1051 ОД 127

15°С 130202 21,6822 21,2493 0,1090 0,2171

140203 20,9725 20,5221 0,1046 0,2094

3. Гель 100102 21,4571 19,4397 ОД 701 0,6769

кетоконаза. 100202 21,8541 19,6592 0,2864 0,6328

темп-ра 110202 20,5171 18,4442 0,2459 0,6480

хранения 120202 21,9715 19,5267 0,2765 0,6283

20°С 130202 21,6822 19,5113 0,2853 0,7057

140203 20,9725 18,8784 0,2640 0,6178

4. Гель 100102 21,4571 15,0755 1,2228 2,2013

кетоконазола. 100202 21,8541 15,0699 1,2446 2,1626

Темп-ра 110202 20,5171 14,3944 1,0046 2,1721

хранения 120202 21,9715 15,2895 1,1533 2,5448

40°С 130202 21,6822 14,7990 1,1380 2,3782

140203 20,9725 14,7120 1,1825 2,4325

С целью установления сроков годности геля кетоконазола 2%, образцы пяти серий препарата были заложены на длительное хранение при температуре 15°С в тубах алюминиевых с внутренним лаковым покрытием на основе клея БФ-2 и с бушонами из полиэтилена низкого давления.(табл.б).

Таблица б

Результаты хранения геля кетоконазола 2% при хранении в тубах

Вид Описание Подлин- ч/б pH Количеств.

упаковки ность чист. опр-ние

О. и о 2 Тубы аллюминиевые [ Срок хранения Розовая прозрачная желеобразная масса, характерного запаха ВЭЖХ, время выхода пика кетоконазола должно соответствовать времени выхода пика PCO с а S м S pi с а >< g 6,0-7,0 В 1 г препарата 19,0-22,0 мг кетоконазола

100202 Тубы шминиевые Нач 0,5 1,0 1,5 2,0 ь и V р о Б Р О Н t> Р о h Р в и р § 6.67 6,65 6,63 6.68 6,65 21,8541 21,7568 21,6313 21,5107 21,4372

5 2,5 о О Ö 6,65 21,3942

Полученные результаты позволяют сделать вывод о стабильности геля кетоконазола 2% в течение всего срока хранения и установить срок годности препарата - 2 года.

Изучение активности кетоконазола биологическим методом in vitro с использованием трехдозного варианта метода диффузии в агар на чашках Петри показало, что в отношении Candida albicans и Staphylococcus aureus препарат обладает сильновыраженным антимикробным действием. Величина средней активной концентрации для геля кетоконазола составила 22120 мкг/мл, превышение которой не целесообразно, так как антимикробное действие препарата практически не изменяется. Таким образом, для разработанного нами препарата оптимальной концентрацией является содержание кетоконазола 2%.

Сравнительное изучение биологической активности геля кетоконазола и препарата-аналога показало, что диффузия ЛВ из геля происходит активнее, чем из препарата-аналога, а антимикробное действие разработанного нами препарата выше антимикробного действия препарата-аналога Низорал крем 2%.

витальные показатели животных. При накожном применении препарат не оказывает никакого заметного негативного действия на организм подопытных животных и не обладает аллергенными свойствами. Выводы:

1. С учетом физико-химических свойств клотримазола и кетоконазола (плохо растворимы в воде) и технологических свойств структурообразователя - РАП (набухаемость) подобрана оптимальная система растворителей (для клотримазола ПЭО-400:ПГ:вода (1:4:1,5), для кетоконазола ПЭО-400:ПГ:вода (4:1:1,5)), соответствующая максимальной растворимости лекарственных веществ и выбран структурообразователь -Карбопол NF 974P.

2. В процессе реологических исследований установлена зависимость структурно-механических свойств (касательное напряжение сдвига, эффективная вязкость) гелевых систем Карбопола NF 974P в выбранных системах растворителей от концентрации полимера, нейтрализующего агента (триэтаноламин) и температуры.

3. Исходя из структурно-механических свойств гелевых систем Карбопола NF 974P в выбранных системах растворителей разработаны составы и технологии получения геля клотримазола 1% и геля кетоконазола 2%. Установлены их реологические характеристики, описывающие лекарственные препараты как структурированные системы, эффективная вязкость которых соответствует реологическому оптимуму консистенции.

4. Для количественного и качественного определения клотримазола и кетоконазола в гелевых препаратах модифицирован метод высокоэффективной жидкостной хроматографии с использованием внешнего стандарта. В качестве внешнего стандарта предложено использовать субстанцию клотримазола (НД 42-9851-99) и субстанцию кетоконазола (НД 42-10696-00).

5. С учетом физико-химических свойств лекарственных веществ подобраны условия хранения геля клотримазола 1% и геля кетоконазола 2% (температура хранения не выше 15°С). На основании результатов физико-химических и микробиологических исследований опытных образцов разработанных нами препаратов в процессе хранения при выбранных условиях, установлены сроки годности для геля клотримазола 1% и геля кетоконазола 2% 2 года.

6. При исследовании биологической активности разработанных нами препаратов in vitro установлено, что гель клотримазола 1% и гель кетоконазола 2% обладают сильновыраженным анимикробным действием в отношении Candida albicans и Staphylococcus aureus. При сравнении биологической активности геля клотримазола 1% и Клотримазол крем 1%, а также геля кетоконазола 2% и Низорал крем 2% установлено, что разработанные нами гели обладают наиболее сильной антимикробной активностью, чем соответствующие препараты-аналоги.

7. В опытах на животных определено, что гель клотримазола и гель кетоконазола не обладают токсичным, местнораздражающим и аллергенным действием. При сравнительной оценке токсичности геля клотримазола 1% и Клотримазол крем 1%, а также геля кетоконазола 2% и Низорал крем 2% установлено, что разработанные нами гели и соответствующие им препараты-аналоги биоэквивалентны.

8. Разработаны проект ФСП «Клотримазол гель для наружного применения 1%» - представлен в Фармакологический комитет (письмо ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» от 25.08.04), проект ФСП «Кетоконазол гель для наружного применения 2%» - представлен в Фармакологический комитет, письмо ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» от 25.08.04), лабораторный регламент на производство геля клотримазола 1% ЛР05768527-08-2004 утвержден 18.08.2004 г ОАО «Фармакон», лабораторный регламент на производство геля кетоконазола 2% ЛР05768527-09-2004 утвержден 18.08.2004 г. ОАО «Фармакон».

Список опубликованных работ

1. Папазова НА, Абрамович Р.А., Елагина И.А. Доклиническое изучение безопасности гидрогелей с кетоконазолом и клотримазолом // Клинические исследования лекарственных средств: Тезисы международной конференции -М.,2003г-с.136-137.

2. Папазова Н.А., Горбунова Н.А., Абрамович Р.А. Определение биологической активности гидрогелевых препаратов кетоконазола и клотримазола // Антибиотики и химиотерапия. - 2004 г - № 2 - т.49 - с.8-10.

3. Папазова НА, Габитов В.Ф., Абрамович Р.А Стандартизация новых противогрибковых гидрогелей // Фармация - 2004 г- № 4 - с.32-34.

4. Алексеев К.В., Абрамович Р.А., Папазова Н.А. Изучение аллергенности геля клотримазола и геля кетоконазола // Клинические исследования лекарственных средств: Тезисы международной конференции - М., 2004 г -с.3-4.

Папазова Наталья Александровна (Россия)

Разработка составов и технологии геля клотримазола и геля

кетокоиазола.

Впервые научно обоснованы и разработаны составы и технология противогрибковых препаратов - геля клотримазола и геля кетоконазола. На основании физико-химических свойств клотримазола и кетоконазола, а также реологических свойств гелевых систем редкосшитого акрилового Карбопола NF 974P подобраны оптимальные концентрации ингредиентов гелей.

Изучена стабильность препаратов в зависимости от температуры хранения.

Изучена биологическая активность и безвредность препаратов в сравнении с препаратами-аналогами (клотримазол крем 1% и кетоконазол крем 2%). Наибольшая противогрибковая активность обнаружена в гелях. Установлена безопасность препаратов и отсутствие аллергизирующих свойств.

Papazova Natalya (Russia)

Gel of Clotrimazole and Gel of Ketokonazole: Composition and Technological Process

Composition and technological process of gel Clotrimazole and gel Ketokonazole have been originally developed to treat mycoses. Optimal concentrations of components have been selected based on compounds of physical and chemical properties of Clotrimazole and Ketokonazole as well as Theological properties of gels based on Carbopol NF 974P.

Stability of gels has been tested. It depends on the temperature of storage. Biological potency and safety of gels have been tested versus analogous medicines (Clotrimazole cream 1% and Ketokonazole cream 2%). The gels have the most biological potency and inoperative toxic and allergic effects.

Подписано к печати 21.09.2004 г. Заказ № 813. Тираж 100 экз.

ООО «Автограф Люкс» 196084, г. Санкт-Петербург, Лиговский пр., д.270. т.380-33-98

PI 8 0 3 4

РНБ Русский фонд

2005-4 14190

Оглавление диссертации Папазова, Наталья Александровна :: 2004 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1.0Б30Р ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Характеристика микозов

1.2. Химиотерапия микозов.Синтетические противогрибковые препараты

1.3. Использование полимеров в качестве мазевых основ 24 Заключение к главе

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы исследования

2.1.1. Лекарственные вещества - клотримазол и кетоконазол

2.1.2. Вспомогательные вещества

2.2. Методы исследования

2.2.1. Изучение растворимости действующих веществ

2.2.2. Методики стандартизации клотримазола и кетоконазола в разработанных лекарственных формах

2.2.3. Методы определения физико-химических и технологических свойств вспомогательных веществ

2.2.4. Изучение кинетики высвобождения действующих веществ из гелей

2.2.5. Микробиологические методы исследования гелей

2.2.6. Биологические методы исследования гелей 47 Заключение к главе

Глава 3. РАЗРАБОТКА И ИССЛЕДОВАНИЕ ГЕЛЯ КЛОТРИМАЗОЛА 3.1. Экспериментальное и теоретическое обоснование технологии и состава геля клотримазола

3.1.1. Изучение растворимости клотримазола

3.1.2. Изучение набухающей способности РАП

3.1.3. Изучение влияния различных факторов на структурно-механические свойства геля

3.1.3.1. Изучение влияния концентрации полимера на реологические характеристики гелей карбопола 974Р NF.

3.1.3.2. Влияние нейтрализующего агента на процесс структуро-образования гелей на основе карбопола 974Р NF

3.1.3.3. Влияние температуры на процесс структурообразования гелей на основе карбопола 974Р NF

3.2. Обоснование состава и технологии получения геля клотри-мазола

3.2.1. Изучение структурно-механических свойств геля клотри-мазола

3.2.2. Изучение фармацевтической доступности клотримазола из

3.3. Микробиологические исследования геля клотримазола.

3.3.1. Определение биологической активности геля клотримазола in vitro.

3.3.2. Сравнение биологической активности геля клотримазола и препарата-аналога Клотримазол крем1% (Шрея Лайф Саенсиз ПВТ Лтд, Индия)

3.3.3. Испытание геля клотримазола на микробиологическую чистоту

3.4. Изучение стабильности геля клотримазола в процессе хранения

3.4.1. Изучение условий хранения геля клотримазола

3.4.2. Изучение стабильности геля клотримазола в процессе хранения при выбранных условиях.

3.5. Изучение биологической безвредности геля клотримазола 1% 89 3.5.1. Изучение острой токсичности геля клотримазола

3.5.2. Изучение подострой и хронической токсичности геля кло-тримазола

3.5.3. Изучение аллергенного действия геля клотримазола 95 Выводы к главе

Глава 4. РАЗРАБОТКА И ИССЛЕДОВАНИЕ ГЕЛЯ КЕТОКОНАЗОЛА

4.1. Экспериментальное и теоретическое обоснование технологии и состава геля кетоконазола

4.1.1. Изучение растворимости кетоконазола

4.1.2. Изучение набухающей способности РАП

4.1.3. Изучение влияния различных факторов на структурно-механические свойства геля

4.1.3.1. Изучение влияния концентрации полимера на реологические характеристики гелей карбопола 974Р NF

4.1.3.2. Влияние нейтрализующего агента на процесс структуро-образования гелей на основе карбопола 974Р NF

4.2. Обоснование состава и технологии получения геля кетоконазола

4.2.1. Изучение структурно-механических свойств геля кетоконазола

4.2.2. Изучение фармацевтической доступности кетоконазола из

4.3. Микробиологические исследования геля кетоконазола

4.3.1. Определение биологической активности геля кетоконазола in vitro

4.3.2. Сравнение биологической активности геля кетоконазола и препарата-аналога Низорал крем 2% (Янсен Фармацевтика, Бельгия)

4.3.3. Испытание геля кетоконазола на микробиологическую чистоту

4.4. Изучение стабильности геля кетоконазола в процессе хранения 122 4.4.1. Изучение условий хранения геля кетоконазола

4.4.2. Изучение стабильности геля кетоконазола в процессе хранения при выбранных условиях. 125 4.5. Изучение биологической безвредности геля кетоконазола.

4.5.1. Изучение острой токсичности геля кетоконазола

4.5.2. Изучение подострой и хронической токсичности геля кетоконазола

4.5.3. Изучение аллергенного действия геля кетоконазола 135 Выводы к главе 4. 138 ОБЩИЕ ВЫВОДЫ 141 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 143 ПРИЛОЖЕНИЯ

Введение диссертации по теме "Технология лекарств и организация фармацевтического дела", Папазова, Наталья Александровна, автореферат

Актуальность темы

По данным наиболее крупного эпидемиологического исследования «Ахи-лес», проводившегося в 1997 - 1998 годах и охватившего одиннадцать европейских стран, включая Россию, микозы гладкой кожи составляют около 2%, а микозы стоп и онихомикозы - 22% причин обращения к врачу. Около трети пациентов врачей-дерматологов приходят на прием по поводу микозов стоп, а почти половина обращается по поводу онихомикозов [79, 80].

Широкое распространение грибковых заболеваний среди людей разных возрастных групп, длительное и часто хроническое их течение, трудности их лечения обусловливают все более пристальное внимание исследователей к этой проблеме медицины. В последние годы широкое применение при лечении микозов получили синтетические средства [102].

Противогрибковые синтетические антимикотики нового поколения в отличие от известных ранее могут использоваться для лечения как поверхностных, так и глубоких микозов. По типу действия на грибковую клетку различают фунгицидные и фунгистатические препараты. По источнику получения различают две группы антимикотиков: антибиотики и синтетические средства. Наиболее перспективными являются синтетические антимикотики, специфичность которых обуславливается их непосредственным воздействием на грибковую клетку, её структуры и метаболизм. За последние двадцать лет достигнуты крупные успехи в синтезе большой группы новых специфических антимикотиков - производных азолов: имидазолов и триазолов. Эффективность синтетических антимикотиков, применяемых при лечении поверхностных дерматомико-зов, во многом зависит от степени липофильности самого соединения, а также от свойств мазевой основы, способствующей лучшему высвобождению вещества и его проникновению в более глубокие слои кожи и ее дериваты к месту локализации возбудителя.

В настоящее время производные имидазола становятся основными противогрибковыми средствами. Для них характерны высокая активность против дерматофитов, плесеней и дрожжеподобных организмов; фунгистатический тип действия; достаточно хорошее проникновение в роговой слой эпидермиса; незначительная токсичность; отсутствие у грибов природной устойчивости к этим препаратам.

Клотримазол (канестен) и кетоконазол (низорал) получили наибольшую известность и распространение из всей группы имидазольных антимикотиков. Клотримазол обладает широким спектром противогрибкового действия. Препарат активен в отношении патогенных дерматофитов, дрожжевых грибов, возбудителей разноцветного лишая, эритразы, некоторых грамположительных (Staphylococcus, Streptococcus) и грамотрицательных бактерий, Trichomonas vaginalis. Достоинством препаратов клотримазола является его хорошая проникающая способность с поверхности кожи в роговой слой эпидермиса. Также положительной стороной является способность клотримазола накапливаться в глубоких слоях эпидермиса, где его концентрация может достигать значения выше минимальной подавляющей концентрации (МПК) для дерматофитов. При нанесении препарата на ногти, клотримазол может проникать в слои кератина.

Кетоконазол - новый препарат группы имидазолов. В отличие от клотримазола препараты кетоконазола эффективно применяются не только местно, но и перорально. Важной особенностью кетоконазола является его влияние, как на поверхностные, так и на системные микозы. Это делает возможным его применение в комплексной терапии микозов.

В настоящее время в продаже существует множество препаратов клотримазола и кетоконазола для местного применения в виде мазей, кремов и растворов. Наиболее широко производятся фармацевтической промышленностью препараты в виде спиртовых растворов и мазей. Лечебный эффект лекарственного средства обеспечивается комплексным взаимодействием лекарственных и вспомогательных веществ. Недостатком жидких форм являются - высокая текучесть препарата и летучесть растворителя, вследствие чего активный компонент недостаточно закрепляется на поверхности кожи и не проникает внутрь, оставаясь на поверхности в виде осыпающегося порошка. В настоящее время просматривается тенденция разработки новых мазевых основ, обеспечивающих необходимое фармакотерапевтическое действие и структурно-механические свойства лекарственного препарата. Наиболее перспективными для разработки новых основ для мягких лекарственных форм (МЛФ) все чаще признаются гидрогели на основе редкосшитых акриловых полимеров (РАП). Реологические исследования мазевых основ показали, что гидрогелевые основы в отличие от других основ (безводных, с низким содержанием воды, эмульсий типа вода/масло и масло/вода) сохраняют свою консистенцию при температуре тела человека. Кроме того, при нанесении на кожу гели на основе РАП образуют тончайшие гладкие пленки, обеспечивая пролонгированный эффект препаратов, более полно и равномерно высвобождают лекарственные вещества, поглощают кожные экскреторные и секреторные продукты, хорошо распределяются по слизистой и кожной поверхности, оказывают охлаждающее действие, не обладают токсичностью и раздражающим действием. Аппликации препаратов на гидрогелевой основе эстетичны по внешнему виду, не растекаются, не пачкают одежду, легко смываются водой и отстирываются.

Таким образом, из выше изложенного можно сделать вывод о целесообразности разработки препаратов кетоконазола и клотримазола в форме гелей.

Цель и задачи исследования Целью диссертационной работы является разработка научно-обоснованных составов и технологии получения стабильных и высокоэффективных лекарственных форм клотримазола и кетоконазола для лечения поверхностных микозов.

Для достижения поставленной цели необходимо решить задачи: • теоретически и экспериментально обосновать и разработать составы и технологию геля клотримазола и геля кетоконазола;

• модифицировать методики стандартизации геля клотримазола и геля ке-токоназола;

• изучить биологическую активность разработанных препаратов in vitro;

• изучить безвредность разработанных препаратов in vivo;

Научная новизна

Разработаны составы и способ получения геля клотримазола и геля кетоконазола. Новизна результатов исследований подтверждена заявкой на патент «Противогрибковая гелевая фармацевтическая композиция. Способ ее получения» (приоритет №2003125209 от 12 августа 2003 г.)

На основании физико-химических свойств клотримазола и кетоконазола (плохо растворимы в воде) и технологических свойств структурообразователя -Карбопола NF 974Р (набухаемость) подобрана оптимальная система растворителей (для клотримазола ПЭО-400:ПГ:вода (1:4:1,5), для кетоконазола ПЭО-400:ПГ:вода (4:1:1,5)), соответствующая максимальной растворимости лекарственных веществ и обеспечивающая набухание полимера.

Методом ротационной вискозиметрии выявлены факторы, влияющие на процесс структурообразования Карбопола NF 974Р: концентрация полимера, степень нейтрализации, температура. Установлено, что разработанные лекарственные препараты обладают слабыми тиксотропными свойствами и являются структурированными и стабильными системами.

Для количественного и качественного определения клотримазола и кетоконазола модифицирован метод высокоэффективной жидкостной хроматографии с использованием внешнего стандарта. В качестве внешнего стандарта предложено использовать субстанцию клотримазола (НД 42-9851-99 или другого зарегистрированного в РФ аналогичного качества) и субстанцию кетокона-зола (НД 42-10696-00 или другого зарегистрированного в РФ аналогичного качества). Этот метод хорошо воспроизводится и дает сходимые результаты.

При исследовании биологической активности разработанных нами препаратов in vitro в сравнении с препаратами-аналогами (Клотримазол крем 1% (Шрея Лайф Саенеиз ПВТ ЛТД, Индия) и Низорал крем 2% (Янсен Фармацевтика, Бельгия)), наибольшая антимикробная активность выявлена для геля клотримазола и геля кетоконазола.

Практическая значимость результатов исследования

На основании проведенных исследований разработаны и внедрены: • состав и показатели качества геля клотримазола (проект ФСП на гель клотримазола 1% - представлен в Фармакологический комитет, письмо Департамента государственного контроля качества, эффективности и безопасности лекарственных средств) и

• технология получения геля клотримазола (Лабораторный регламент геля клотримазола 1% ЛР05768527-08-2004 утвержден 18.08.2004 г. ОАО «Фар-макон», акт наработки серийных образцов от 18.08.2004 г.);

• состав и показатели качества геля кетоконазола (проект ФСП на гель кетоконазола 2% - представлен в Фармакологический комитет, письмо Департамента государственного контроля качества, эффективности и безопасности лекарственных средств)

• технология получения геля кетоконазола (Лабораторный регламент геля кетоконазола 2% ЛР05768527-09-2004 утвержден 18.08.2004 г. ОАО «Фарма-кон», акт наработки серийных образцов от 18.08.2004 г.);

Публикации

По теме диссертации опубликовано 4 работы, 4 приняты к печати. Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института токсикологии Минздрава РФ (№ гос. регистрации темы 024/072/001) и планом разработки новых препаратов ОАО «Фар-макон».

Положения, выносимые на защиту: результаты теоретических и экспериментальных исследований по обоснованию состава и технологии получения геля клотримазола и геля кетоконазола; результаты изучения физико-химических, реологических, биофармацевтических характеристик геля клотримазола и геля кетоконазола; показатели качества геля клотримазола и геля кетоконазола в процессе длительного хранения; методики стандартизации геля клотримазола и геля кетоконазола (метод ВЭЖХ для количественного и качественного определения клотримазола и кетоконазола)

Объём и структура диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, трех глав экспериментальных исследований, общих выводов, библиографии и приложений. Работа изложена на 154 страницах машинописного текста и содержит 28 таблиц, 35 рисунков и 4 фото. Библиография включает 121 источник, из них 20 на иностранных языках.

Заключение диссертационного исследования на тему "Разработка составов и технологии геля клотримазола и геля кетоконазола"

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. С учетом физико-химических свойств клотримазола и кетоконазола (плохо растворимы в воде) и технологических свойств структурообразователя -РАП (набухаемость) подобрана оптимальная система растворителей (для клотримазола ПЭО-400:ПГ:вода (1:4:1,5), для кетоконазола ПЭО-400:ПГ:вода (4:1:1,5)), соответствующая максимальной растворимости лекарственных веществ и выбран структурообразователь - Карбопол NF 974Р.

2. В процессе реологических исследований установлена зависимость структурно-механических свойств (касательное напряжение сдвига, эффективная вязкость) гелевых систем Карбопола NF 974Р в выбранных системах растворителей от концентрации полимера, нейтрализующего агента (триэтанола-мин) и температуры.

3. Исходя из структурно-механических свойств гелевых систем Карбопола NF 974Р в выбранных системах растворителей разработаны составы и технологии получения геля клотримазола 1% и геля кетоконазола 2%. Установлены их реологические характеристики, описывающие лекарственные препараты как структурированные системы, эффективная вязкость которых соответствует реологическому оптимуму консистенции.

8. Разработаны проект ФСП «Клотримазол гель для наружного применения 1%» - представлен в Фармакологический комитет (письмо ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» от 25.08.04), проект ФСП «Кетоконазол гель для наружного применения 2%» - представлен в Фармакологический комитет, письмо ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» от 25.08.04), лабораторный регламент на производство геля клотримазола 1% JIP05768527-08-2004 утвержден 18.08.2004 г ОАО «Фармакон», лабораторный регламент на производство геля кетоконазола 2% JIP05768527-09-2004 утвержден 18.08.2004 г. ОАО «Фармакон».

Список использованной литературы по фармакологии, диссертация 2004 года, Папазова, Наталья Александровна

1. Алексеев К.В. Исследование возможности применения редкосшитого акрилового сополимера в качестве вспомогательного вещества в технологии мазей: Дис.канд фармац. наук. -М., 1984. 190с.

2. Алексеев К.В. Теоретическое и экспериментальное обоснование применения редкосшитых акриловых полимеров в технологии мягких лекарственных форм (мазей и гелей) и биопрепаратов: Дис.докт фарм. наук. — М., 1993.-59с.

3. Алексеев К.В. Редкосшитые акриловые полимеры в фармации/ Алексеев К.В., Ли В.Н., Демишев В.Н., Бондаренко О.Л.//Фармация 1987 - №5 -с. 15-18.

4. Алексеев К.В. и др. Редкосшитые акриловые полимеры в фармации. Получение и токсикологическая оценка / К.В.Алексеев, В.Н. Ли, В.Н. Демишев, М.Т. Алюшин// Фармация. 1986. - Т.35, №3 - с. 19-22.

5. Алексеев К.В. Физико-химические и технологические свойства редкосшитых акриловых полимеров/ Алексеев К.В., Ли В.Н., Алюшин М.Т., Демишев В.Н.// Фармация 1986 - №4 - с. 22-25.

6. Алексеев К.В., Бондаренко О.Л., Соляник Г.И. Высвобождение фураци-лина из мазей на основе редкосшитого акрилового полимера // Фармация 1988.-№5, с. 27-31.

7. Алексеев К.В., Гинсбург О.С., Родин В.В., Клявина Е.А. Влияние пропи-ленгликоля на проницаемость биомембран // Создание лекарственных средств: Тез. Науч. Конф., М., 1992, 210 с.

8. Алексеев К.В., Коновалов О.И., Слюсар О.И., Суслина С.Н., Стародубова М.В. Перспективные препараты для заживления ран // Военно-медицинский журнал. 2000. - №1. - Т.321. - с.85-86.

9. Алексеев К.В., Ли В.Н., Демишев В.Н., Бондаренко О.Л. РАП в фармации //Фармация. 1987. - №5. -с. 15-18.

10. Ю.Алексеев К.В., Соколова Т.В., Бондаренко O.JI. Исследование эмульсионных композиций на основе редкосшитых акриловых полимеров. Тез. докл. третьего съезда фармацевтов Киргизской ССР. Фрунзе, 1989. — с. 104-105.

11. П.Алешукина А.В. Медицинская микробиология. Ростов, «Феникс». 2003, 480 с.

12. Алчангян JI.B. и др. Исследование переносимости акрилатных гелей при накожных аппликациях / JI.B. Алчангян, В.Н. Ли, К.В. Алексеев, А.А. Айвазян // Вестник дерматол. венерол. 1984. -№11.- с.50-53.

13. Алюшин М.Т., Алексеев К.В., Ли В.Н. Редкосшитые акриловые полимеры в фармации // Фармация. 1986. - №1. — с.71-76.

14. Алюшин М.Т., Грицаенко И.С., Каменская М.В. Современное состояние научных исследований по применению полимеров в фармации // Синтетические и биологические полимеры в фармации: Сб. научн. трудов ВНИИФ-М., 1990. Т.28. -с.5-11.

15. Аркуша А.А. Исследование структурно-механических свойств мазей с целью определения оптимума консистенции: Дис.канд.фармац.наук. -Харьков, 1982. 192 с.

16. Бейли Н. Статистические методы в биологии. М., «Мир», 1963, 271 стр.

17. Береговых В.В., Мешковский А.П. Нормирование фармацевтического производства. Обеспечение качества продукции, Москва, 2001.

18. Биохимические методы исследования в клинике. Справочник. (Под ред. акад. АМН СССР А.А. Покровского). М., «Медицина», 1969, 256 с.

19. Бондаренко O.JL Разработка новых мазевых основ и использование их в технологии мазей с фурацилином и метилурацилом для лечения ран и ожогов: Дис.канд.фармац.наук.-М., 1987. 197с.

20. Бубелло А.Т., Шабров А.В., Денисенко П.П. Современные лекарственные средства. Клинико-фармакологический справочник практического врача. С-Пб, «Нева», 2004, 896 стр.

21. Вартанян Р.С. Синтез основных лекарственных веществ. М. «Медицинское информационное агентство», 2004, с.845.

22. Вредные вещества в промышленности. Справочник для химиков, инженеров и врачей. Изд. 7-е. Том 1. Органические вещества. Под ред. проф. Н. В. Лазарева, д.м.н. Э. Н. Левиной. Л., "Химия", 1976. с. 387.

23. Гацура В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ. М., «Медицина», 1974, 143 стр.

24. Георгиевский В.П. Технология и стандартизация лекарств, Харьков, «Ри-рег», 1996,1 том, 749 с.

25. Государственная фармакопея СССР. X изд. - М.: Медицина, 1968. -1076 с.

26. Государственная фармакопея СССР — XI изд. Вып. 1. Общие методы анализа. - М.: Медицина, 1987. — 334 е.; Вып. 2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье. — М.: Медицина, 1990. - 400 с.

27. Грецкий В.М. Исследование в области мягких лекарственных форм // Актуальные проблемы фармации. 1981. - с.8-9.

28. Грецкий В.М., Константинов А.В., Малова И.Д. Гормоны в наружной терапии дерматозов. М.: Медицина, 1981. — 184 с.

29. Грецкий В.М., Цагарейшвили Г.В. Носители лекарственных веществ в мазях. Тбилиси: Мецниереба, 1979. - 203 с.

30. Грецкий В.М., Хоменок B.C. Руководство по практическим занятиям по технологии лекарственных форм, М., «Медицина», 2000, 304 стр.

31. Гузев К.С. Получение и исследование свойств дерматологической мази демоцифона: Автореф. дисс. канд. фармац. наук. -М., 1989. -24с.

32. Гузев К.С. Теоретическое обоснование и экспериментальное исследование лекарственных форм, содержащих p-цисретиноевую кислоту и ретинола пальмитат: Автореферат дисс.докт. Фарм. Наук. -М, 1997. — 50 с.

33. Гузев К.С., Ноздрин В.И. Новые отечественные лекарственные средства с ретиноидами. Москва, ФНПП «Ретиноиды», 2003, 112с.

34. Гунько В.Г. Проблема рационального подбора вспомогательных веществ в мазях с учетом их назначения // Современные аспекты создания и исследования лекарственных форм: Тез. докл. Всес. конф., Баку, 1984. — с.87-89.

35. Додсон Р., Эллиот У., Джонс К. Справочник биохимика. М., «Мир», 1991, 543 стр.

36. Елинов Н.П., Громова Э.Г. Современные лекарственные препараты. Справочник с рецептурой. С-Пб, «Питер», 2003,1104 стр.40.3олотова Ю.А. Основы аналитической химии. Москва. Высшая школа, 2001,463 стр.

37. Иванова JI.А.,Кондратьева Т.С. Технология лекарственных форм, М., «Медицина», 1991, 495 с.

38. Изучение местноанестезирующего и ранозаживляющего действия мазей на гидрофильных основах / Чащина С.В., Ушакова Л.С. и др.//Фармация. 1998. -№3. с. 17-20.

39. Калмыкова Т.П., Козлова Л.М., Алексеева Л.В. Редкосшитые акриловые полимеры в технологии эмульсионных мазевых основ // Материалы 5 Всероссийского съезда фармацевтов: тез.докл. 1987. - с.159-160.

40. Каркищенко Н.Н., Хоронько В.В., Сергеева С.А., Каркищенко В.Н. Фар-макокинетика. Ростов, «Феникс», 2001, 384 стр.

41. Кеменова В.А. Применение интерполимерных комплексов в фармации/ Кеменова В.А., Мустафин Р.И., Алексеев К.В., Скородинская A.M., Зезин

42. A.Б., Тенцова А.И., Кабанов В.А.// Фармация 1991 - №5 - с.67-71.

43. Кигель Г. Б., Харабаджахян Я.В. Показатели биологической нормы для лабораторных животных. Ростов-на-Дону, 1978, 95 стр.

44. Кудрякова Э.А., Молдавер Б.Л., Марченко Л.Г., Цеткова Ю.А. Реологические свойства гелей редкосшитого акрилового полимера «Ареспол» // Человек и лекарство: тез. Докл. Веер. Конф., Москва, 2002 г

45. Кудрякова Э.А., Молдавер Б.Л., Марченко Л.Г., Цеткова Ю.А. Исследование возможности получения отечественного редкосшитого акрилового полимера «Ареспол» // Человек и лекарство: тез. Докл. Веер. Конф., Москва, 2002 г

46. Лабораторные методы исследования в клинике (под ред. проф. Меньшикова В.В.). М., «Медицина», 1987, 282 стр.

47. Лещенко В.М. Куколева Л.И. Опыт лечения руброфитий низоралом /

48. B.М. Лещенко, Л.И. Куколева // Вестник дерматологии и венерологии -1989 №1 - с.75-79.

49. Лотоцкая М.Е. Применение акмида в качестве вспомогательного вещества в технологии гормональных мазей: дис.канд. фармацц. наук.- М., 1992.-281с.

50. Марченко Л.Г., Русак А.В., Смехова И.Е. Технология мягких лекарственных форм. Учебное пособие для ВУЗов. С-Пб, «СпецЛит», 2004, 174 стр.

51. Машковский М. Д. Лекарственные средства, М., «Медицина», 2002, с.

52. Методические указания по оценке аллергизирующих свойств фармакологических веществ. В кн. «Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ». Под ред. В.П. Фисенко. М., 2000, с. 25-32.

53. Осмотически активные лекарственные гели для лечения воспалительных процессов/ И.М. Перцев, Б.М. Даценко, Д.И. Дмитриевский и др.// технологические аспекты создания лекарственных форм. Научн. тр. ВНИИФ. - 1986. - т.24. — с.94-98.

54. Панарин Е.Ф., Афиногенов Г.Е. Лекарственная устойчивость бактерий и полимерные антимикробные вещества // VI Всесоюзный симпозиум «Синтетические полимеры медицинского назначения». Алма-Ата, 1983. -4.

55. Проспект Carbopol. В.Е. Goodrich. 1998/ - 39 с. 41.

56. Пантелеева Н.С. Опыт лечения низоралом больных руброфитией и кан-дидозом / Н.С. Пантелеева, Е. А. Носырева // Вестник дерматологии и венерологии- 1988 №5-с.60-61.

57. Патент РФ 2120305, МПК А61К 47/38, 1998

58. Патент USA 4267169, МПК А61К 31/74, 31/415,1981

59. Патент ЕР 0186055, МПК А61К 31/415,1986

60. Погорелов В.И. Фармацевтическая технология. М., «Феникс», 2002, 544 с.

61. Полимеры в фармации/ под редакцией Тенцовой А.И., Алюшина М.Т. — Москва 1985-256 е.

62. Потекаев Н.С. Низорал. Перспективы применения и побочные действия / Н.С. Потекаев, Е.А. Шушнина //Вестник дерматологии и венерологии. — 1987 №8 - с.20 - 25.

63. Потекаев Н.Н. Поверхностные микозы кожи / Н.Н. Потекаев, М.Н. Гад-жиев, Е.С. Литинская, Н.С. Потекаев // Российский журнал кожных и венерических болезней. Москва, 2001

64. Правила доклинической оценки безопасности фармакологических средств (РД 64-126-91). М., МЗ России, ФК, 1992, 45 с.

65. Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов, МЗ МП РФ, М.: 1996, 9 .

66. Проблемы нормы в токсикологии (Под ред. проф. И.М. Трахтенберга). М., «Медицина», 1991,203 с.

67. Прозоровский В.Б., Прозоровская М., Демченко В.М. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки — Фармакол. и токси-кол., 1978,4,497-502.

68. Разнатовский К.И., Родионов А.Н., Котрехова Л.П. Дерматомикозы: Руководство для врачей. С-Пб. «С-ПбМАПО». 2003. 158 с.

69. Реестр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. Изд. 10-е. М., 2003г, с.472-473.

70. Рогов В.Д. Опыт лечения разноцветного лишая препаратом канестен / В.Д. Рогов // Вестник дерматологии и венерологии 1985 - №3 - с. 65-66

71. Рубцов М.В., Байчиков А.Г.Синтетические химико-фармацевтические препараты: Справочник. М., «Медицина», 1971, 329 с.

72. Рукавишникова В.М. Микозы стоп / В.М. Рукавишникова // МСД. Москва, 1999

73. Руководящие методические материалы по экспериментальному и клиническому изучению новых лекарственных средств (Официальное издание). Части 1,3. Фармакологический комитет. М., 1975, 1981.

74. Сергеев А.Ю. Диагностика и лечение микозов кожи и ногтей / А.Ю. Сергеев, O.JI. Иванов // Российский журнал кожных и венерических болезней. Москва, 2001 с.24-28.

75. Сергеев Ю.В. Онихомикозы: грибковые инфекции ногтей / Ю.В. Сергеев,

76. A.Ю. Сергеев // Гэотармедицина. Москва, 1998

77. Сергеев А.Ю. Кандидоз: природа инфекции, механизмы агрессии и защиты, диагностика и лечение / А.Ю. Сергеев, Ю.В. Сергеев // Триада-Х. Москва, 2000

78. Силин В.А. Синтетические противогрибковые средства / В.А. Силин,

79. B.М. Лещенко, Н.Д. Шеклаков // Вестник дерматологии и венерологии — 1988 №10 - с.26-32.

80. Скруг Д., Уэст Д. Основы аналитической химии, М., «Мир», 1979,480 с.

81. Слюсар О.И. Изучение влияния различных факторов на структурно-механические и технологические характеристики гидрогелевых основ полимера акриловой кислоты/ Слюсар О.И., Калмыкова Т.П., Керманиан Ф.// Химико-фармацевтический журнал 2003 - №5 - с. 51- 53.

82. Современные аспекты использования вспомогательных веществ в фармацевтической технологии: науч.обозор / Под редакцией А.И. Тенцовой // Обзор информ. ВНИИМИ. Сер.: Фармакология и фармация. М., 1981. -с.7-8.

83. Сосновский А.Т. Дерматологический справочник. 2-е издание. Минск. Высшая школа, 2001, 734 стр.

84. Стародубова М.В. Разработка составов и технологии геля и линимента димоцифона / дис.канд.фарм.наук, М. 2000 г ,161 с.

85. Суслина С.Н., Стародубова М.В., Слюсар О.И., Алексеев К.В. Изучение реологических параметров эмульсионных систем на основе Ареспола // Человек и лекарство: тез. Докл. Веер. Конф., Москва, 2002 г

86. Папазова Н.А., Горбунова Н.А., Абрамович Р.А. Определение биологической активности гидрогелевых препаратов на основе кетоконазола и клотримазола // Антибиотики и химиотерапия. — 2004. №2, с.8-10.

87. Тенцова А.И. Тенденция и перспективы развития биофармацевтических исследований// А.И. Тенцова, Г.С. Киселева// Фармация. 1993. - Т.42, №6.-с. 43-45.

88. Тенцова А.И., Грецкий В.М. современные аспекты исследования и производства мазей. М.: Медицина, 1980. — 192 с.

89. Тенцова А.И. Биологическая доступность и методы ее определения / А.И. Тенцова, Г.С. Киселева // Фармация. 1989. - Т.38, №2. - с. 10-14.

90. Токсикологическая характеристика новой мази бензилбензоата на основе САКАП / Т.В. Соколова, JI.B. Алчангян, К.В.Алексеев и др.// Вестник дерматологии и венерологии. 1989. -№9. с.21-26.

91. Требования к доклиническому изучению общетоксического действия новых фармакологических веществ (временные методически рекомендации). М., МЗ СССР, ФК, 1985, 19 стр.

92. Фармакологический справочник врача дерматолога. Под ред. Скрипкина Ю.К, М., «Медпресс», 2001,224 стр.

93. Хаджай Я.И. и др. Особенности изучения безвредности мазей и суппозиториев//Фармация, 1983.-Т.32, №1. -с.22-26.

94. Хоменко А.И., Шадурская С.К. Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний. 2002,192 стр.

95. Цагарейшвили Г.В., Башура Г.С. Консистентные свойства мягких лекарственных средств и методы их измерения. Мецниереба- 1969. 96с.

96. Цагарейшвили Г.В. Головкин В.А. Грошовый Т.А. Биофармацевтические, фармакинетические и технологические аспекты создания мягких лекарственных форм. -Тбилиси: Мецниереба, 1987. 263 с.

97. Чуешов В.И. Промышленная технология лекарств. Харьков, «МКТ-Книга», 2002, 2т, 715 стр.

98. Ю1.Шеклаков Н.Д. Имидазольные препараты в микологии / Н.Д. Шеклаков, В.М. Рукавишникова // Вестник дерматологии и венерологии. 1984. -№6. —с.51-57.

99. Шеклаков Н.Д. Всесоюзное медицинское научное общество дерматовенерологов / Н.Д. Шеклаков, В.М. Рукавишникова // Научно-практическая конференция. Тезисы докладов. Владимир, 1977 с. 54-57.

100. Яхонтов Л.И., Глушков Р.Г. Синтетические лекарственные средства, Москва, «Медицина», 1983, 273 с.

101. Abdel-Moety Е.М. Chromatographic determination of clotrimazole, keto-conazole and fluconazole in pharmaceutical formulations/ Abdel-Moety E.M., Khattab F.I., Kelani K.M., AbouAl-Alamein A.M.// IL Farmaco 2001 - 57 -p. 931-938.

102. Arikan, S., Rex J. H. New agents for treatment of systemic fungal infections. Emerging Drugs. 5, 2000, p. 135-160.

103. Brannon-Peppas L., Preparation and Characterization of Crosslinked Hydro-philic Networks. Sud. Polym. Sci. 1990 - №8, p. 45-66.

104. Carnali J.O. The Use of Dilute Solution Viscosity to Characterize the Network Properties of Carbopol Microgels/ Carnali J.O., Naser V.S.// Colloid & Polymer Science 1992 - №2 - Vol.270 - pp. 183-193.

105. C. Viseras, I. Ismail Salem, I.C. Rodrigez Galan, A. Cerezo Galan, A. Lopez Galindo. The effect of recrystallization on the crystal growth, melting point and solubility of ketoconazole. Termochimica Acta, 268,1995, p. 143-151.

106. Duckova К., Kucera J., Formulation of Topical Preparations for Local Treatment of Burns. Acta Fac. Pharm. Comenianae 1990 - 91(9), p. 54-60.

107. Drug registration requirements in Japan (5-th edition). Japan, Tokyo, Yakuji Nippo LTD, 1993, 306.

108. Final Assessment Report of the Safety of Carbomers 934, -934P, -940, -941 and -962// Journal of the American College of Toxicology 1982 - №2 -Vol.1-pp. 109-141.

109. Kumer K.P., Okonomah A.D., Bradshaw W.G., Soliman K.F.A. Stability of ketoconazole in ethanolic solution, Drug Dev. Ind. Pharm. 17, 1991, 577 p.

110. Levine H. Ketoconazole in the Management of Fungal Diseases / H. Levine New York, 1982-p. 57-58.

111. Low A.S., Wangboonskul J.An HPLC assay for the determination of Ketoconazole in common pharmaceutical preparations. Analyst. 1999, 124 p.

112. Michael E. Aulton. Pharmaceutics: the science of dosage form design. Second edition. Edinburgh London New York Philadelphia St Louis Sydney Toronto, 2002,669 p.

113. Ruiz M.A., Gallardo V., Delgado A., Vera A., Study of In-Vitro Release of Corticoids in Topicals Formulations. Farmaco. 49(2), 147-52,1994.

114. The British Pharmacopoeia, vol. 1, Majesty's Stationary of Office. London, 1998.

115. The rules governing medical products in the European Community. Volume III. Guidelines on the quality, safety and efficiency of medical products for human use. Luxembourg, Office for official publications of the European Community, 1989,272 p.

116. The United States Pharmacopoeia, National Formulary (USP 24-NF 19), the United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD, 2000.

117. Zhen Tong, Xinxing Liu. Swelling equilibria and volume phase transition of partially neutralized poly(acrylic acid) gels. Eur. Polym. J. Vol. 29, №5, 1993, p.705-709.

118. Wang X., Xing S., Lan X., Yu S. Thermal stability of ketoconazole film. Chem. Abstr. 1992, 116 p.

119. МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

120. ГОСУДАРСТВЕННЫЙ СТАНДАРТ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА

121. ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ ПРЕДПРИЯТИЯ

122. Открытое Акционерное Общество «ФАРМАКОН»1. Клотримазол гель ФСП 42для наружного применения Вводится впервые1%1. Срок введения установленс « »20 г.1. Срок действиядо « »20 г.

123. Настоящая фармакопейная статья предприятия распространяется на Клотримазол гель для наружного применения 1 %, применяемый в качестве лекарственного средства.

124. ИЗДАНИЕ ОФИЦИАЛЬНОЕ ПЕРЕПЕЧАТКА ВОСПРЕЩЕНА561. ФСП 42 С. 21. СПЕЦИФИКАЦИЯ

125. Клотримазол гель для наружного применения 1 %1. ОАО «Фармакон», Россия1. Показатель Метод Норма

126. Описание Визуальный Бесцветный прозрачный или почти прозрачный гель со слабым специфическим запахом

127. Подлинность ВЭЖХ Время удерживания пика основного вещества на хроматограмме раствора испытуемого вещества должно совпадать с временем удерживания пика основного вещества на хроматограмме раствора РСО.

128. Масса содержимого упаковки ОСТ 64-492-85 Соответствует ФСПрН водной вытяжки ГФ XI; потенциомет-рически От 6,5 до 7,5

129. Количественное определение ВЭЖХ Не менее 9,00 мг и не более 11,0 мг в 1 г препарата

130. Упаковка По 10, 20, 25, 30 и 40 в тубу алюминиевую с бутонами из полиэтилена высокого давления. Тубу вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

131. Маркировка Соответствует ФСП

132. Описание. Бесцветный прозрачный или почти прозрачный гель со слабым специфическим запахом. Должен соответствовать требованиям ГФ XI, вып. 2, с.145.

133. Подлинность. Определение проводят методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.

134. Масса содержимого упаковки. Определение проводят в соответствии с ОСТ 64-492-85 «Средства лекарственные. Допустимые отклонения на промышленное фасование».5?1. ФСП 42СЛ

135. Нормы допустимых отклонений приведены в таблице (%):

136. Примечание. 10 г препарата помещают в стакан вместимостью 50 мл, прибавляют 10 мл воды и перемешивают на магнитной мешалке до образования однородной массы. Измерение рН производят без фильтрации.

137. Микробиологическая чистота. Препарат должен отвечать требованиям Изменения № 3 к ГФ XI, вып. 2, с. 193 (категория 2).

138. От каждой серии препарата отбирают среднюю пробу не менее 10 г, состоящую из равных разовых проб, взятых из 5 10 разных упаковок.

139. Колонку уравновешивают подвижной фазой до достижения стабильной базовой линии. Анализируют раздельно испытуемый раствор и раствор РСО клотримазола, и регистрируют хроматограммы (не менее 3 раз каждого раствора).

140. Содержание клотримазола в процентах (X) вычисляют по формуле:vSt-aQ-25-100 St -а0 -50 —---у1. S0-ax • 50 S0 • а,где Si площадь пика клотримазола на хроматограмме испытуемого раствора;

141. So — площадь пика клотримазола на хроматограмме раствора РСО;ао — навеска РСО клотримазола в граммах;ai навеска геля в граммах.

142. Примечание. 1. Приготовление 0,05 М ацетатного буфера. Около 3,855 г ацетата аммония вносят в мерную колбу вместимостью 1 л и доводят объем водой до метки.

143. Эффективность колонки, рассчитанная для пика клотримазола, определяемая по формуле:где tR время удерживания пика;

144. Wo,5 ширина пика на половине высоты, должна быть не менее 2500 теоретических тарелок.

145. Wo,5 ширина соответствующего пика на половине его высоты, должен быть не менее 2,0.

146. Приведённые условия анализа являются рекомендуемыми и при необходимости могут быть изменены для достижения критериев теста «Проверка пригодности хроматографической системы».

147. Упаковка. По 10,20,25,30 и 40 в тубу алюминиевую по ТУ 64-7-678-90 сбушонами из полиэтилена высокого давления по ГОСТ 16337-77.

148. Тубу вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона коробочного по ГОСТ 7933-89 или из картона хром-эрзац макулатурного по ТУ 13-0281020-97-90, или из картона хром-эрзац для складных коробок по ТУ 63-151-01-83.

149. Групповая упаковка и транспортная тара в соответствии с ГОСТ 17768-90 и РД 9301-006-05749470:93.

150. На пачке дополнительно указывают штрих-код.

151. На этикетке для групповой упаковки дополнительно указывают количество упаковок в групповой таре.

152. Маркировка транспортной тары в соответствии с ГОСТ 14192-96.

153. Транспортирование. В соответствии с ГОСТ 17768-90.

154. Хранение. В защищенном от света месте при температуре не выше15 °С.

155. Срок годности 2 года. • Противогрибковое средство.

156. Примечание. Реактивы, титрованные растворы и индикаторы, приведенные'в настоящей фармакопейной статье предприятия, описаны в соответствующих разделах Государственной фармакопеи XI издания,

157. Генеральный дир , т ОАО «Фармакош''^1. С. О. Иванов »2004 г.

158. СОГЛАСОВАНО Директор Института Научного центра экспертизы средств медицинского примененияпрофессор В. Л! Багироваш1. ФСП 42С. 8

159. Пояснительная записка к проекту ФСП на препарат Клотримазол гель для наружного применения 1%. Настоящий проект ФСП на препарат Клотримазол гель для наружного применения 1%разработан впервые в ОАО «Фармакон».

160. Препарат Клотримазол гель для наружного применения 1% применяют в качестве противогрибкового средства.

161. Проект ФСП разрабатывался на 5 промышленных сериях препарата и составлен с учетом фактически достигнутых показателей, требований ГФ XI, вып. 1 и 2 и ОСТ 91500.05.001-00.

162. Препарат Клотримазол гель для наружного применения 1% выпускают в соответствии с регламентом производства.

163. Раздел «Описание». Все исследуемые образцы представляли собой бесцветный прозрачный или почти прозрачный гель со слабым специфическим запахом. Должен соответствовать требованиям ГФ XI, вып. 2, с.145.

164. Раздел «Подлинность». Определение проводят методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.

165. Рисунок хроматограммы прилагается.

166. Нормы допустимых отклонений приведены в таблице (%)

167. Измеряемая масса Для одной упаковки, % Для одной упаковки, г (кг)1. Юг ±4,0 От 9,6 до 10,420 г ±4,0 От 19,2 до 20,825 г ±4,0 От 24,0 до 26,030 г ±4,0 От 28,8 до 31,240 г ±4,0 От 38,4 до 41,6

168. Раздел «Микробиологическая чистота». Проведены исследования антимикробного действия препарата.

169. Раздел «Упаковка». По 10,20,25, 30 и 40 в тубу алюминиевую по ТУ 64-7-678-90 с бушонами из полиэтилена высокого давления по ГОСТ 1633777.

170. Тубу вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона коробочного по ГОСТ 7933-89 или из картона хром-эрзац макулатурного по ТУ 13-0281020-97-90, или из картона хром-эрзац для складных коробок по ТУ 63-151-01-83.

171. Групповая упаковка и транспортная тара в соответствии с ГОСТ 17768-90 и РД 9301-006-05749470-93.

172. Раздел «Маркировка» дан в соответствии с требованиями MP 64-03-004-2004 «Графическое оформление лекарственных средств. Общие требования».

173. Маркировка транспортной тары в соответствии с ГОСТ 14192-96.

174. Разделы «Хранение и «Срок годности». Препарат хранят в защищенном от света месте при температуре не выше 15 °С. Таблицы стабильности препарата в различных видах упаковки в течение срока годности (2 года) прилагаются (таблицы 3-6).

175. Фармакологическое действие препарата приведено в соответствии с Государственным Реестром 2002 г. противогрибковое средство местного применения.

176. Генеральный директор С. О. Иванов1. ОАО «Фармакон»1. ПРОБА:

177. Пробирка №: Объем: Разведение: Количество:1. РСОгель клотримазола 1200 мкл 1.00 1.00

178. Дата/время забора: 02/04/2004 11:18:54

179. КОЛОНКА: Размер: Предколонка: Номер: Зерно:

180. Мерт вое время: Мертвый объем: Пористость сорбента:1. ПОДВИЖНАЯ ФАЗА: 0,

181. С18 5.0 мкм 4.6x250 mm 0.0x0 mm 050 мкм 37.39 0.62 мл 15.0i5 М раствор аммония ацетатаацетонитрил 160 : 340

182. Скорость подачи: 1.00 мл/мин Линейная скорость: 6.69 мм/с Температура: 20.0 С1. Давление: 11.6 МПа745 г V к 8 в г. 1 i 1 а н 0 • и 1