Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Оптимизация клинико-лабораторной диагностики и лечения неспецифических вагинитов антибактериальными препаратами местного действия на полимерных основах

На правах рукописи

МИХАЙЛЮКОВА Венера Анатольевна

ОПТИМИЗАЦИЯ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНОЙ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИХ ВАГИНИТОВ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ МЕСТНОГО ДЕЙСТВИЯ НА ПОЛИМЕРНЫХ ОСНОВАХ

14.01.01 - акушерство и гинекология 14.03.10 - клиническая лабораторная диагностика

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

? я ноя гтз

Санкт-Петербург — 2013

005540488

005540488

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном военном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации

Научные руководители:

доктор медицинских наук профессор Беженарь Виталий Федорович доктор медицинских наук Дрыгин Алексей Никонорович

Официальные оппоненты:

Берлев Игорь Викторович, доктор медицинских наук профессор -заведующий кафедрой акушерства и гинекологии №2 ГБОУ ВПО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова» МЗ РФ

Дорофейков Владимир Владимирович, доктор медицинских наук профессор - руководитель лаборатории биохимии с клинико-диагностическим отделением ФГБУ «НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта СЗО РАМН»

Ведущая организация:

ФГБУ «Федеральный Центр сердца, крови и эндокринологии им. В. А. Алмазова» МЗ РФ

Защита диссертации состоится 19 декабря 2013 года в 11-00 часов на заседании диссертационного совета Д 215.002.05 при ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова» МО РФ (194044, Санкт-Петербург, ул. академика Лебедева, д. 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова» МО РФ.

Автореферат разослан «_» ноября 2013 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Геннадий Викторович Долгов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Влагалищные инфекции относят к числу наиболее частых акушерско-гинекологических заболеваний (Айламазян Э.К. и соавт.,

2007). Доля больных с инфекциями половых органов, обратившихся в женскую консультацию, составляет 60-65% (Серов В.Н., Сухих Г.Т., 2012). Несвоевременное и/или неадекватное их лечение, как правило, приводит к развитию хронизации инфекционного процесса и может являться причиной бесплодия, внематочной беременности, тазовых болей, причиняющих страдания и даже инвалидизирующих женщин в возрасте наибольшей социальной активности (Кира Е.Ф., 2012).

Во многих странах мира рост частоты неспецифических вагинитов у женщин является следствием многих факторов: возрастающей миграции, изменения сексуального поведения молодежи, проституции, урбанизации и др. (Анкирская A.C., 2011; Sobel J., 2007; Jacqueline M. et. al., 2010).

С неспецифическими влагалищными инфекциями связаны осложнения во время беременности, в послеродовом периоде и инфекционная заболеваемость новорожденных. Частота гнойно-септических осложнений послеродового периода достигает 26%, они занимают 2-4 место в структуре причин материнской смертности (Краснопольский В.И. и соавт., 2004; Nigro G., 2011). Данные по эффективности лечения неспецифических вагинитов разноречивы: от 46-52% при монотерапии до 84-96% при комплексном лечении или использовании комбинированных влагалищных препаратов (Фофанова И.Ю., 2008; Шаталова А.Ю., 2011; Jonson L., 2008; Mumtaz S.,

2008).

Приоритетная роль в этиологии неспецифических вагинитов отводится условно-патогенным микроорганизмам (Савичева A.M., 2010). Не вызывает сомнений полимикробный характер данных заболеваний (Мазорчук Б.Ф., 2007). Отсутствуют единые стандарты и протоколы по диагностике и лечению вагинитов, ассоциированных с условно-патогенными микроорганизмами. Бактериологический метод определения видовой принадлежности возбудителя воспалительного процесса влагалища сложен, трудоемок, растянут во времени. Высок процент рецидивов после проводимой терапии. Современные подходы к диагностике и лечению неспецифических вагинитов остаются предметом дискуссии и диктуют настоятельную необходимость оптимизации клинико-лабораторной диагностики путем создания единого диагностического алгоритма для указанной категории больных (Курбанова A.A., Рахматуллина М.Р., 2011). В лечебном аспекте практический интерес представляет использование новых комбинаций уже известных химиотерапевтических средств для повышения общей широты спектра действия препаратов, а также их местное использование в виде удобной лекарственной формы (Глембоцкая Г.Т. и соавт., 2010).

Внедрение в фармацевтическую практику синтетических полимеров позволяет создавать новые лекарственные формы продленного действия,

направленные на оптимизацию местной антибактериальной терапии инфекций различной локализации (Ерофеева JI.H. и соавт., 2009). Для этой цели в медицине все в больших масштабах применяются водорастворимые производные целлюлозы и поливиниловый спирт, которые не оказывают раздражающего и сенсибилизирующего действия при нанесении на кожу и слизистые оболочки, поэтому внесены в Государственный регистр лекарственных средств РФ и разрешены в качестве вспомогательных средств для широкого применения (Регистр лекарственных средств России, 2011). В этой связи разработка метода лечения неспецифических вагинитов препаратами местного действия на полимерных основах является актуальной и перспективной.

Цель исследования: Повысить эффективность комплексного лечения неспецифических вагинитов у гинекологических больных и беременных женщин путем разработки алгоритма клинико-лабораторной диагностики, уточнения критериев излеченности заболевания и применения комбинированных влагалищных антимикробных терапевтических композиций на полимерных основах.

Задачи исследования:

1. Определить видовой состав возбудителей неспецифических инфекций у беременных и небеременных пациенток с вагинитами.

2. С учетом чувствительности микрофлоры нижних половых путей, разработать состав и технологию влагалищных антибактериальных терапевтических композиций на полимерных основах, изучить стабильность их качественного и количественного состава.

3. На доклиническом этапе (in vitro) обосновать расширение спектра антимикробной активности комбинированных суппозиториев, сохранение их терапевтических характеристик в процессе приготовления и хранения.

4. Оптимизировать клиническую значимость современных методов лабораторной диагностики неспецифических вагинитов, сформулировать клинико-лабораторные критерии их излеченности и разработать алгоритм ведения пациенток с вагинитами вне и во время беременности.

5. Разработать и апробировать методику лечения неспецифических вагинитов, а также доказать клиническую эффективность созданных депо-препаратов продленного действия в ближайшие и отдаленные сроки после санации влагалища.

Научная новизна исследования. Впервые разработаны состав и технология антибактериальных препаратов на полимерной основе с продленным действием для лечения неспецифических вагинитов у гинекологических больных и беременных женщин. На доклиническом этапе с помощью микробиологических методов (in vitro) обоснованы состав комбинированных суппозиториев и расширение спектра их антимикробной активности с учетом влияния на нее условий изготовления и сроков хранения. Предложен новый метод лечения неспецифических вагинитов указанными средствами с клинико-лабораторными критериями излеченности

и способ профилактики послеродовой гнойно-воспалительной

заболеваемости матери и ребенка в группах риска.

Практическая значимость. В результате проведенного исследования разработан состав и внедрена в клиническую практику технология лечения неспецифических вагинитов с применением двухкомпонентных препаратов продленного действия для гинекологических больных и беременных женщин. Доказаны их стабильность и сохранение антимикробной активности при комбинировании на различных основах и в процессе хранения. Оптимизированы клинико-лабораторные методы диагностики неспецифических вагинитов, критерии излеченности и алгоритм ведения пациенток с признаками инфицирования нижних отделов гениталии. Повышена медико-социальная и экономическая эффективность лечения неспецифических вагинитов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Неспецифический вагинит (НВ) - полиэтиологическое заболевание в этиологии которого основная роль принадлежит условно-патогенным микроорганизмам (УПМ) и микробным ассоциациям. Основным методом лабораторной диагностики НВ следует считать микроскопию влагалищных мазков, в то время как ПЦР-диагностика позволяет лишь исключить наличие абсолютных патогенов в развитии воспалительного процесса влагалища, а бактериологическое исследование приобретает значимость в случаях упорно-рецидивирующих вагинитов, когда роль абсолютных патогенов сомнительна или не доказана.

2. При разработке состава новых лекарственных средств местного действия для лечения вагинитов необходимо выбирать их состав с учетом чувствительности микрофлоры влагалища и определять in vitro их оптимальное содержание в лекарственной форме. Для расширения спектра и усиления биоцидной активности целесообразна комбинация антибактериального и антифунгального компонентов в одной лекарственной форме. Комбинирование клотримазола с цефазолином или фурацилином в 1,5-2,0 раза усиливает его антимикробную активность. Наиболее полное растворение лекарственных веществ и стабильность суппозиториев в процессе хранения обеспечивают гидрофильные основы и основа витепсол.

3. Высокоэффективными при лечении неспецифических вагинитов являются двухкомпонентные суппозитории с клотримазолом и цефазолином (или фурацилином) на основах витепсол и композиции с натрий-карбоксиметилцеллюлозой (Na-КМЦ), а также суппозитории с клотримазолом и фурацилином на полиэтиленоксидной (ПЭО) основе.

Личный вклад автора. Личное участие автора в получении результатов осуществлялось на всех этапах работы. Полностью и самостоятельно собраны и обобщены данные специальной литературы. Автор принимал участие в разработке состава комбинированных суппозиториев, в микробиологической лаборатории обосновывал расширение спектра их антимикробной активности и влияние на нее сроков и условий хранения. В соавторстве разработана новая влагалищная фармацевтическая композиция и

способ ее получения (патент на изобретение), внедрено рационализаторское предложение по лечению неспецифических вагинитов. Автор лично проводил сбор клинических, лабораторно-инструментальных данных, разработку анкет по систематизации клинико-лабораторных показателей и алгоритма диагностики неспецифических вагинитов, лечение беременных женщин и гинекологических пациенток с признаками инфицирования влагалища, статистическую обработку и анализ полученных результатов.

Апробация и внедрение результатов работы в пракггику. По теме исследования опубликовано 30 работ, в том числе 3 статьи - в рецензируемых научных изданиях; в соавторстве оформлено три изобретения, одно рационализаторское предложение и методические рекомендации для аптек по технологии, контролю качества применению комбинированных суппозиториев.

Фрагменты диссертации доложены на заседаниях Курского общества акушеров-гинекологов, областных научно-практических конференциях.

Разработанные двухкомпонентные влагалищные суппозитории на полимерных основах внедрены в работу Областного перинатального центра города Курска, женской консультации №7 г. Курска и женской консультации №8 Красногвардейского района СПб.

Объем и структура диссертации. Работа представлена на 166 страницах, состоит из введения, литературного обзора, четырех глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и приложения. Библиографический список литературы содержит 139 отечественных и 67 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 54 таблицами и 24 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Исследования проводились на базах ГОУВПО «Курский государственный медицинский университет» Росздрава, клиники акушерства и гинекологии ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова» МО РФ, женской консультации №8 Красногвардейского района СПб в период с 2004 по 2013 годы и включали следующие этапы:

1. Оптимизацию клинически значимых современных методов клинико-лабораторной диагностики неспецифических вагинитов, формирование клинических групп пациенток с признаками инфицирования нижних отделов гениталий для дальнейшего исследования.

2. Анализ видового состава возбудителей неспецифических вагинитов, обоснование состава комбинированного влагалищного препарата и выбор суппозиторных основ.

3. Исследование стабильности полученных суппозиториев в процессе хранения.

4. Клинические исследования эффективности разработанных суппозиториев для лечения неспецифических вагинитов.

5. Разработку клинико-лабораторных критериев излеченности и алгоритма ведения пациенток с неспецифическими вагинитами.

Группы для исследования сформированы из беременных и небеременных женщин-добровольцев, страдающих вагинитами неспецифической этиологии. Добровольное участие всех пациенток в исследовании подтверждалось их письменным согласием. На каждую пациентку оформлялась исследовательская карта, включающая сведения о субъективных жалобах, характере течения заболевания, наличии сопутствующей патологии и факторов риска, данные о клинико-лабораторной диагностике неспецифического вагинита, ближайшие и отдаленные результаты его лечения, возможные осложнения и побочные реакции.

Критерии включения:

1. Возраст от 18 до 65 лет.

2. Наличие клинико-лабораторных признаков неспецифического вагинита.

3. Отказ от системной антибактериальной терапии.

Критерии исключения:

1. Возраст моложе 18 и старше 65 лет.

2. Выявление возбудителей инфекций, передающихся половым путем.

3. Параллельное использование пероральных антимикробных препаратов.

Клинико-лабораторное течение неспецифических вагинитов оценивалось по данным осмотра в зеркалах, кольпоскопии, бактериоскопии влагалищных выделений (микробиоценоз влагалища по классификации Кира Е.Ф., 1995), бактериологической идентификации видового состава содержимого влагалища. Метод идентификации нуклеиновых кислот (ПЦР-дианостика) использовался для исключения абсолютных патогенов в развитии вагинита.

Для оптимизации диагностики неспецифических вагинитов пациенткам с признаками инфицированности нижних отделов гениталий на базе кафедры биохимии и лабораторной диагностики ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова» МО РФ проводилось исследование клеточного состава элементов периферической крови (определялось их количество, распределение по размерам и субфракциям, содержание гемоглобина, наличие токсической зернистости и расчет клеточных индексов интоксикации и функциональное состояние тромбоцитов) в сравнении со здоровыми женщинами.

Двухкомпонентные влагалищные суппозитории готовили на кафедре фармацевтической технологии Курского государственного медицинского университета в асептических условиях методом выливания. Лекарственные вещества вводили в основу с учетом их растворимости. Производство препаратов осуществляла профессор кафедры фармацевтической технологии, доктор фармацевтических наук Л.Н.Ерофеева. Технология их производства соответствовала требованиям Государственной фармакопеи СССР XI

издания (выпуск 2., стр. 151-153 статья «Суппозитории») и приказу №309 от 21.01.97 г. «Об утверждении инструкции по санитарному режиму аптечных организаций» (п. 9 «Санитарные требования при изготовлении нестерильных лекарственных форм»). Готовые суппозитории упаковывали в фольгу и коробки,хранили в холодильнике.

При исследовании антимикробной активности и микробиологической чистоты суппозиториев руководствовались требованиями Государственной фармакопеи XI издания.

Изучение терапевтической эффективности разработанных суппозиториев проведено в соответствии с Федеральным законом №86-ФЗ «О лекарственных средствах» по разрешению комитета по вопросам этики при ФГБУЗ КБ №122 им. Л.Г. Соколова ФМБА России от 28.05.13 г на базе клиники акушерства и гинекологии ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова» МО РФ и второго гинекологического отделения женской консультации №8 Красногвардейского района СПб.

Лечение неспецифических вагинитов в основных группах проводили разработанными нами двухкомпонентными суппозиториями с клотримазолом на различных основах в течение 10 дней однократно на ночь. В группах сравнения применяли влагалищные таблетки клотримазола по 100 мг на протяжении 10 дней однократно перед сном. Контроль эффективности лечения осуществляли не менее чем через 7 дней по окончании курса лечения. Критерии оценки эффективности лечения: нормализация клинических и микробиологических показателей.

Анализировалась эффективность использования комбинированных влагалищных суппозиториев на полимерных основах содержащих клотримазол в сравнении с традиционно выпускаемыми влагалищными таблетированными формами клотримазола. Определялись конкурентные преимущества и ценовая позиция разработанных суппозиториев среди препаратов для лечения неспецифических вагинитов с целью адаптации их к требованиям потребителей целевого сегмента рынка.

Статистическую обработку результатов проводили с использованием методов параметрической и непараметрической статистики. Методы описательной статистики включали в себя оценку среднего арифметического (М), средней ошибки среднего значения (т) для признаков, имеющих непрерывное распределение. Для оценки межгрупповых различий значений признаков, имеющих непрерывное распределение, применяли t-критерий Стьюдента. Статистическая обработка полученных данных выполнялась на ЭВМ с использованием стандартного пакета программ прикладного статистического анализа (Statistics for Windows v. 7.0). Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (об отсутствии значимых различий или факторных влияний) принимали равным 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение Для решения вопросов оптимизации клинико-лабораторной диагностики и лечения неспецифических вагинитов из числа женщин-

добровольцев с признаками инфицирования нижних отделов гениталий были сформированы клинические группы (см. табл. 1,2).

Таблица 1

Клинические группы небеременных женщин

Показатели Группа сравнения №1 Основная группа №1

Подгруппа 1.1 Подгруппа 1.2 Подгруппа 1.3 Подгруппа 1А

Количество, П 10 10 11 12

Средний 33,7±£,2 36,4±9,5 27,6+4,4 25,1±3,7 25,3±4,1

Структура вагинитов, % •бактериальный • грибковый 27,3 18,2 54,5 40,0 10,0 50,0 50,0 20,0 30,0 36.4 9,1 54.5 33,3 25,0 41,7

Лечение Вагин. таблетки Клотримазол Супп. с клотримазолом и фурацилином на основе витепсол Супп. с клотримазолом и фурацилином на желатино-глицериновой основе Супп. с клотримазолом и фурацилином на основе ПЭО ... Супп. с клотримазолом и фурацилином на основе N'<1- кмц

Таблица 2

Клинические группы беременных женщин

Показатели Группа сравнения №2 Основная группа №2

Подгруппа 2.1 Подгруппа 2.2 Подгруппа 23

Количество, чел 10 12 12 11

Средний 23,6±2,8 22,2±2,1 25,0+4,2 22,2±2,4

Структура вагинитов, % •бактериальный • грибковый 10,0 40,0 50,0 50,0 41,7 8,3 8,3 66,7 25,0 27,3 18,2 54,5

Лечение Вагин. таблетки Клотримазол Супл. с клотримазолом и цефазолином на основе витепсол Супп. с клотримазолом и цефазолином на желатино- глицериновой основе Супп. с клотримазолом и цефазолином на основе Ыа-КМЦ

Основное требование к группам - их однородность (р > 0,05 - различия по группам не достоверны). Согласно результатам исследования средний возраст беременных и небеременных женщин групп сравнения составил 23,6±3,2 и 33,1+6,4 лет соответственно; в основных группах средний возраст беременных был 23,1 ±2,7, а гинекологических пациенток - 28,6±4,5 лет.

Наиболее частой причиной обращения пациенток за медицинской помощью являлось наличие патологических белей - 72,4% среди небеременных женщин и 87,9% среди беременных, зуд - у 36,9% небеременных и 55,7% беременных, жжение - у 25,4% небеременных и 21,5% беременных. Часть пациенток (12,9% среди гинекологических

больных и 7,9% из числа беременных) жалоб на момент обследования не предъявляли, однако, имели объективные клинико-лабораторные признаки вагинита: гиперемию и отечность слизистой оболочки влагалища, патологические выделения в заднем своде, увеличение количества полиморфоядерных лейкоцитов более 10 при микроскопическом исследовании, воспалительные изменения в цитологических мазках (Прилепская В.Н. и соавт.г 2005).

При анализе возможных факторов риска особое внимание уделяли изучению соматического и акушерско-гинекологического анамнезов. Установлено, что значимым фактором риска развития неспецифических вагинитов следует считать сопутствующую эндокринную патологию: от 21% до 40% обследованных пациенток страдали той или иной эндокринопатией (патология щитовидной железы, сахарный диабет и проч.). От 10% до 30% женщин страдали сопутствующей патологией желудочно-кишечного тракта (Archer et al., 2002; Donders G. et al., 2001).

У большинства пациенток всех групп (58,1% - 74%) были отмечены нарушения личной и половой гигиены в виде: чрезмерной интимной гигиены более 2 раз в день и использовании косметических средств для этого не предназначенных; отказа от барьерной контрацепции при частой смене половых партнеров или ее неправильного использования; частых спринцеваний и использовании различных антисептиков для обработки половых органов и проч. (Шаталова А.Ю., 2011).

При анализе акушерско-гинекологического анамнеза было установлено, что среди гинекологических пациенток высок процент медицинских прерываний беременности: от 30 до 55%, в группах беременных женщин этот показатель заметно ниже: от 20 до 30%. Ранний сексуальный дебют (до 18 лет) является мощным фактором риска развития вагинитов, так среди обследованных пациенток каждая третья небеременная и каждая вторая беременная женщина имела данную особенность анамнеза. Также выявлен большой процент фоновых заболеваний шейки матки среди всех групп пациенток порядка 40-50%. Кольпоскопическое исследование у данных пациенток в 100% случаев выявляло признаки диффузного воспалительного процесса на эктоцервиксе и стенках влагалища. У трети женщин в зоне трансформации выявлены нежные атипические элементы (пунктуация, мозаика). У подавляющего числа пациенток (более 60% в каждой группе) имелись очаги хронической инфекции различной локализации (пиелонефриты, сальпингоофориты, тонзиллиты и проч.) (Краснопольский В.И. и соавт., 2004; Кулаков В.И. и соавт., 2007).

При изучении клинической картины неспецифических вагинитов было установлено, что наиболее частыми объективными проявлениями заболевания являлись патологические выделения (бели). Сливкообразные - у 37,2% небеременных и 25,7% беременных в основных группах, у 36,4% небеременных и у 20,0% беременных в группах сравнения. Гноевидные бели - у 20,9% небеременных и 11,4% беременных основных групп, у 18,2% небеременных и 20,0% беременных пациенток групп сравнения.

и

Творожистые бели - у 37,2% небеременных и у 54,3% беременных основных групп, у 45,4% небеременных и у 50,0% беременных в группах сравнения..

Гиперемия слизистой оболочки влагалища обнаружена у 88,5% гинекологических пациентов и у 97,2% беременных, кровоточивость - у 40,2% и 50,0% соответственно.

Значение рН влагалищного отделяемого превышало 4,5 среди небеременных в среднем у 12,5%, а среди беременных в среднем у 4,3% (Никонов А.П., 2004; Jack D. Sobel, 2007).

При микроскопическом исследовании влагалищного отделяемого у пациенток всех групп было выявлено увеличение количества полиморфноядерных лейкоцитов (ПМЯЛ) более 10 в поле зрения (от 80 до 85,7%); увеличение количества эпителиальных клеток (ЭК) в слизи, которое чаще носило умеренный характер (от 70 до 74,4% женщин); изменение соотношения полиморфноядерных лейкоцитов к эпителиальным клеткам более чем 1:1 (от 91,9% у гинекологических пациенток до 92,2% среди беременных). Обильная коккобациллярная микрофлора выявлена у большинства пациенток (около 74% в группах небеременных женщин и 80% среди беременных). При этом у 62% всех женщин отмечалось преобладание грамотрицательной бациллярной, а у 45% - грамположительной кокковой микрофлоры. У беременных чаще в мазках обнаруживались дрожжеподобные грибы нежели у небеременных пациенток (74,3-80,0% и 41,9-63,6% соответственно). Воспалительный характер цитологических мазков выявлялся у 2/3 женщин в каждой группе (Дмитриев Г.А, 2003).

В ходе культурального исследования содержимого заднего свода влагалища среди небеременных пациенток в умеренном и обильном количествах (>104"6 КОЕ/мл) чаще обнаруживались E.coli (37,2% и 36,3% соответственно в основной и в группе сравнения); Candida (13,8% и 18,2%); S.epidermidis (4,7% и 9,1%); E.faecalis (20,9% и 9,1%), а также микробные ассоциации из двух и более микроорганизмов (18,6% и 18,2%). Среди беременных женщин у каждой третьей отмечен рост Candida (34,3% в основной группе и 30,0% в группе сравнения); высокий процент микробных ассоциаций (11,4% и 20,0% соответственно) и представителей семейства Enterobacteriaceae: E.coli (22,9% и 20,0%), E.faecalis (17,1% и 10,0%), S.epidermidis (11,4% и 20,0%). Среди прочих также встречались S.aureus, Corynebacterium spp., K.pneumoniae, Proteus mirabilis, E.faecium и др. от 2,9% до 9,1% (Курбанова А.А., 2011).

Метод идентификации нуклеиновых кислот (ПЦР) использовался для исключения таких этиологических факторов в развитии вагинита, как N.gonorrhoeae, C.trachomatis, M.genitalium, T.vaginalis, U.urealyticum, M.hominis. У всех обследованных результаты ПЦР-диагностики к указанным возбудителям были отрицательными (Савичева А.М., 2010).

При сравнении показателей клеточных элементов периферической крови пациенток с неспецифическими вагинитами и здоровых женщин существенных различий не выявлено. Так среднее количество эритроцитов у беременных и небеременных женщин с неспецифическими вагинитами по

сравнению со здоровыми не имеет тенденции к увеличению или уменьшению, оставаясь в пределах физиологической нормы. Различие межиндивидуальной вариабельности числа эритроцитов в группах женщин с вагинитами оказалось статистически недостоверным (р>0,05). Аналогичные тенденции отмечались в отношении концентрации гемоглобина (HGB) и показателей гематокрита (НСТ), поскольку неспецифические вагиниты не сопровождаются анемией, гипо- или гипергидратацией. В нашем исследовании мы не обнаружили достоверных изменений эритроцитарных индексов у пациенток с неспецифическими вагинитами по сравнению со здоровыми женщинами. Показатель анизоцитоза во всех исследуемых группах также не выходил за пределы референтных значений (11,5-14,5%). Сдвигов в лейкоцитарном звене при неспецифических вагинитах не зарегистрировано в связи с отсутствием при данной патологии эндотоксинемии. В ходе исследования установлено, что уровень тромбоцитов у пациенток с неспецифическими вагинитами и здоровых женщин не выходит за пределы физиологической нормы (160-380x10%). Убедительных данных за изменение среднего объема тромбоцитов при неспецифических вагинитах не получено, не зарегистрировано увеличения показателя агрегации тромбоцитов у пациенток с неспецифическими вагинитами, что может свидетельствовать об отсутствии «морфологически значимой» активации тромбоцитов в условиях эндотоксического воздействия при воспалении слизистой оболочки влагалища (Меньшиков В.В., 2003).

Для обоснования состава комбинированных влагалищных суппозиториев нами проведен анализ видового состава возбудителей неспецифических (аэробных) вагинитов по данным бактериологических лабораторий медицинских учреждений г. Курска (всего изучено 4546 посевов из заднего свода влагалища).

Чаще всего были обнаружены стафилококки (от 25 до 75% выделенной микрофлоры), дрожжеподобные грибы рода Candida (от 7 до 10 %), а также значительное количество ассоциаций стафилококков, стрептококков и кишечной палочки с дрожжеподобными грибами (Буданов П.В. и соавт., 2002; Кафарская Л.И. и соавт., 2005).

В качестве основного антимикробного средства мы выбрали клотримазол, рекомендуемый Стандартом медицинской помощи больным воспалительными болезнями шейки матки, влагалища и вульвы (Утвержден приказом Министерства здравоохранения и соцразвития России от 20.11.06 № 765). Для расширения спектра и усиления действия в состав суппозиториев ввели цефазолин (фурацилин). При местном применении клотримазол, фурацилин и цефазолин не обладают тератогенным и эмбрионотоксическим действием. В связи с этим возможно применение влагалищных суппозиториев для лечения вагинитов у беременных женщин (Белоусов Ю.Б. и соавт., 2002).

Содержание лекарственных веществ в суппозиториях (0,1 г клотримазола и по 0,05 г цефазолина и фурацилина) выбирали на основании

данных литературы и микробиологическим методом диффузии в агар

(Машковский М.Д., 2006).

Для доказательства совместимости клотримазола с фурацилином и цефазолином в одной лекарственной форме методом диффузии в агар изучена их индивидуальная и комплексная антимикробная активность на группах тест-организмов. Установлено, что комбинирование клотримазола с фурацилином или с цефазолином в 1,2-2,0 раза статистически достоверно увеличивает зоны угнетения роста пяти тест-организмов.

В качестве вспомогательных веществ изучены разрешенные и широко применяемые гидрофобные (масло какао, суппорин М, витепсол Н-15) и гидрофильные основы (желатино-глицериновая, полиэтиленоксидная). Поскольку гидрофобные основы для суппозиториев не способны абсорбировать влагалищные выделения, а полиэтиленоксидные основы оказывают гиперосмолярный эффект, проявляющийся местным раздражающим действием и болевым синдромом, что ограничивает применение полиэтиленоксидных основ либо стадией острого воспаления, либо коротким курсом лечения, нами была поставлена задача разработки основы, обеспечивающей постепенное высвобождение лекарственных веществ и обладающей оптимальной осмотической активностью. С этой целью использована натрий-карбоксиметилцеллюлоза (Ыа-КМЦ), которая способна образовывать гомогенные растворы с секретом слизистых, адсорбировать экскреторные продукты, депонировать и пролонгировать

действие лекарственных веществ.

При изучении влияния основ на растворение лекарственных веществ из двухкомпонентных суппозиториев в приборе «вращающаяся корзинка» установлено, что наиболее полное растворение клотримазола, цефазолина и фурацилина из суппозиториев обеспечивают гидрофильные основы и витепсол: в 0,01 Н раствор кислоты хлористоводородной цефазолин и клотримазол высвобождались практически полностью от 91,0+1,9% до 96,6+2,6% и быстро от 15 до 30 минут из всех гидрофильных основ и основы витепсол. В то время как из масла какао растворилось лишь 72,2±3,8% цефазолина и 62,2±2,3% клотримазола (Стояпер Ю.М., 2001).

Установлена стабильность суппозиториев с клотримазолом и фурацилином на основах витепсол, полиэтиленоксидной и на основе композиции с Ыа-КМЦ, а также суппозиториев с клотримазолом и цефазолином на основе витепсол в течение 24 месяцев хранения, что позволяет рекомендовать их для промышленного производства. Суппозитории с клотримазолом и цефазолином на основе композиции с Ыа-КМЦ, сохраняющие стабильность на протяжении 1-1,5 месяцев, можно готовить в аптеках по рецептам врачей или в виде внутриаптечной заготовки.

В лечении неспецифических вагинитов небеременных женщин-добровольцев использовались влагалищные пессарии с клотримазолом и фурацилином на различных суппозиторных основах (43 пациентки -основная группа №1). Подгруппа 1.1 - двухкомпонентные композиции на основе витепсола (п=10); подгруппа 1.2 - композиции на желатино-

глицериновой основе (п=10); подгруппа 1.3 - на основе ПЭО (п =11); подгруппа 1.4 - на основе композиции с Ыа-КМЦ (п=12). Лечение заключалось в однократном влагалищном введении суппозитория на ночь на протяжении 10 дней. Группа сравнения №1 состояла из 11 небеременных пациенток, которым в течение 10 дней однократно на ночь использовались влагалищные таблетки, содержащие 100 мг клотримазола, выпускаемые фармацевтической промышленностью.

При разделении основной группы пациенток на подгруппы учитывали особенности каждой суппозиторной основы. Витепсол как гидрофобный компонент, неспособный адсорбировать большое количество влагалищных выделений, использовали среди женщин старших возрастных групп. Принимая во внимание высокую осмотическую активность и дегидратирующее действие на ткани человека ПЭО, в данную подгруппу отбирали женщин с клинически выраженными признаками воспаления слизистой оболочки влагалища. Соблюдения специальных условий для подбора пациенток в подгруппы с использованием желатино-глицериновой основы и композиции с Ыа-КМЦ не требовалось, поскольку это гидрофильные физиологически «нейтральные» основы с хорошими адсорбирующими свойствами. В связи с дифференцированным подходом к формированию подгрупп пациентов основной группы в процессе лечения не зарегистрировано побочных эффектов и жалоб на местное раздражающее действие разработанных двухкомпонентных суппозиториев.

Установлено, что в группе сравнения таблетированный клотримазол у 45,5% женщин излечил неспецифический вагинит и у 18,2% способствовал клиническому улучшению (исчезновению субъективных жалоб, значительному уменьшению объективных проявлений воспаления слизистой оболочки при осмотре в зеркалах без полной нормализации микробиоценоза влагалища по данным микробиологических тестов). В процессе лечения от пациенток группы сравнения поступали отдельные жалобы на неполное растворение таблеток (3 человека - 27,3%) и местное раздражение (2 человека - 18,2%), (рис. 1).

Наибольший полный санирующий эффект в основной группе отмечен у пациенток 3-й и 4-й подгрупп (81,8% и 83,3% соответственно; р<0,05, различия с группой сравнения достоверны), где в качестве основ для двухкомпонентных суппозиториев использовались ПЭО и композиция с Ыа-КМЦ. Среди пациенток 1-й и 2-й подгрупп вылечить неспецифический вагинит удалось в 70% и 50% соответственно. Таким образом, сравнимая по эффективности с группой контроля получилась подгруппа 3 (р>0,05, различия не достоверны), где использовались суппозитории с клотримазолом и фурацилином на желатино-глицериновой основе. Полученные результаты можно объяснить тем, что данная основа из всех использованных вспомогательных веществ характеризовалась наибольшей исходной микробной обсемененностью, которую нельзя устранить ввиду особенностей технологии производства влагалищных суппозиториев, поскольку они не являются стерильной лекарственной формой. Кроме того, желатино-

глицериновая основа, по-видимому, является своеобразной «питательной средой» для сопутствующей влагалищной микрофлоры, на которую не распространяется спектр биоцидной активности основных компонентов разработанных суппозиториев.____________

а излечение а улучшение □ без эффекта |

Рис. 1. Эффективность суппозиториев с клотримазолом и фурацилином

Для оценки отдаленных результатов лечения бактериоскопический контроль мазков из заднего свода влагалища, в сочетании с методами молекулярной диагностики проводился через 1, 2, 3 и 6 месяцев после санации влагалища среди пациентов основной группы и группы контроля.

Максимальная частота рецидивов в первом полугодии после лечения отмечена в подгруппе 1.2 (суппозитории на желатино-глицериновой основе) и группе сравнения (50% и 45,5% соответственно), что находится в прямой зависимости с их первичным санирующим эффектом (р>0,05, различия с группой сравнения не достоверны).

Среди женщин, в лечении которых использовались суппозитории на ПЭО основе, у каждой третьей пациентки в течение полугода после санации влагалища отмечен рецидив неспецифического вагинита (36,4%), в то время как среди пациенток подгрупп 1.1 и 1.4 этот показатель значительно ниже (24,9% и 25% соответственно; р<0,05, различия с группой сравнения достоверны).

Таким образом, клинические исследования эффективности комбинированных суппозиториев с клотримазолом и фурацилином на трех основах (витепсол, ПЭО и Ыа-КМЦ) для лечения неспецифических вагинитов среди небеременных пациенток показали статистически достоверное расширение спектра их терапевтической активности по сравнению с контрольной группой. Это выражалось в значительном увеличении эффективности первичного санирующего эффекта двухкомпонентных пессариев и в снижении количества рецидивов в первые полгода после

лечения ими при сопоставлении этих же показателей, когда с лечебной целью использовались влагалищные таблетки клотримазола, выпускаемые фармацевтической промышленностью. На наш взгляд, лучшие результаты в основной группе связаны с тремя причинами:

1. Сочетание антифунгального средства (клотримазола) с антисептиком (фурацилином) в одной лекарственной форме достоверно расширяет спектр ' антимикробной активности полученного комбинированного препарата.

2. Высвобождение лекарственных веществ из мягких форм (суппозиториев) происходит быстрее и полнее чем из твердых форм (таблеток).

3. Поверхностно-активные свойства полимеров в композиции с Ыа-КМЦ способствуют депонированию лекарственных веществ на слизистых оболочках в очаге воспаления, обеспечивая с ним более длительный контакт препарата, что максимально повышает эффективность суппозиториев на полимерных основах.

В лечении неспецифических вагинитов в третьем триместре (34-36 недель) у беременных женщин-добровольцев использовались влагалищные пессарии с клотримазолом и цефазолином на различных суппозиторных основах (35 пациенток - основная группа №2). Подгруппа 2.1 -двухкомпонентные композиции на основе витепсол (п=12); подгруппа 2.2 -композиции на желатино-глицериновой основе (п=12); подгруппа 2.3 -композиции на основе Ыа-КМЦ (п=11). Поскольку при исследовании стабильности суппозиториев с клотримазолом и цефазолином на основе ПЭО через 3 недели отмечен батохромный сдвиг спектра поглощения цефазолина, свидетельствующий о его разложении, в клинических испытаниях данные суппозитории не использовались. В группе сравнения №2 (п=10) беременным пациенткам лечение проводилось влагалищными таблетками клотримазола.

Контроль излеченности осуществлялся аналогичными с группами гинекологических пациенток способами. Изучалась возможность профилактики послеродовой гнойно-септической заболеваемости среди пациенток с неспецифическими вагинитами путем санации влагалища непосредственно перед родами. Для этого анализировалось течение послеродового периода у пациенток основной группы и группы сравнения, оценивалась частота воспалительных осложнений среди них.

Средний возраст беременных женщин составил 23,25±2,4 лет, более 80% в каждой группе рожали первый раз, каждая пятая женщина в анамнезе имела хотя бы один медицинский аборт. Более 70% страдали сопутствующими экстрагенитальными заболеваниями. У 30-40% пациенток беременность осложнялась гестозом второй половины, у 40-50% - угрозой прерывания на разных сроках. Каждая 3-4 беременная закончила беременность с преждевременным излитием околоплодных вод, причем во всех подгруппах основной группы этот показатель был на 10-12% меньше, чем в группе сравнения. У всех женщин беременность завершилась

срочными родами, в удовлетворительном состоянии родились дети со средней массой 3548±71 г, с оценкой по шкале Апгар 8,5±0,2 балла.

Анализируя полученные результаты лечения неспецифических вагинитов суппозиториями, содержащими клотримазол и цефазолин, обнаружено, что использование желатино-глицериновой основы для производства пессариев негативно сказывается на их терапевтической активности: у 50,0% пациенток не зафиксировано положительного эффекта после санации влагалища, в то время как данный показатель в группе сравнения составил 40,0%. Аналогичная тенденция прослеживалась и с суппозиториями на желатино-глицериновой основе, где основными компонентами являлись клотримазол и фурацилин (в 30% не было отмечено положительного эффекта). Причины, по-видимому, те же: максимальная, близкая к предельно допустимой микробная обсемененность основы, выраженная гидрофильность в сочетании с нестабильностью цефазолина (изменение спектров поглощения регистрируется уже через 7 недель после изготовления данных суппозиториев).

Наибольшая терапевтическая эффективность отмечена в подгруппах 2.1 и 2.3, где применялись суппозитории на основах витепсола и композиции с Ка-КМЦ: эффективность лечения - 75% и 63,6% соответственно, по сравнению с 50% в контрольной группе (р<0,05, различия достоверны). Добавив к случаям выздоровления случаи клинико-лабораторного улучшения, получаем, что при использовании витепсола в качестве основы для суппозиториев положительный эффект от санации влагалища отмечается в 83,3% случаев; при использовании композиции с Ыа-КМЦ - в 90,9%; по сравнению с 60,0% в контрольной группе (р<0,05, различия достоверны), (рис. 2). ______

□ улучшение вбезаффекта!.

Рис. 2. Эффективность суппозиториев с клотримазолом и цефазолином

Объясняя лучший первичный санирующий эффект суппозиториев с клотримазолом и цефазолином на основе витепсол (75%) по сравнению с композицией на основе Ыа-КМЦ (63,6%), мы сопоставили данные по их

стабильности и считаем, что существует прямая зависимость. Поскольку цефазолин хорошо растворим в воде, гидрофобная основа витепсола способствует его «консервированию», поэтому такие суппозитории сохраняют свои физико-химические, органолептические свойства и биоцидную активность в течение 24 месяцев, демонстрируя большую клиническую эффективность в лечении неспецифических вагинитов. Композиция на основе Иа-КМЦ является гидрофильной, создавая благоприятные условия для растворения цефазолина и разложения антибиотика (сдвиги максимумов поглощения отмечены через 1,5 месяца хранения), что не может не сказываться на их эффективности. Вместе с тем, случаев клинического улучшения от использования суппозиториев на полимерной основе зарегистрировано в 3 раза больше (27,3% у композиции с Ыа-КМЦ по сравнению с 8,3% у витепсола), что объясняется депонирующими свойствами полимеров на пораженных слизистых оболочках.

Случаев ухудшения состояния или возникновения побочных реакций в основной группе №2 не отмечено. В группе сравнения №2, аналогично группе сравнения №1, две пациентки отметили неполное растворение влагалищных таблеток с клотримазолом, что составило 20%.

Принимая во внимание депонирующие свойства композиции с Ыа-КМЦ, суппозитории на их основе следует вводить во влагалище однократно на ночь в течение 8-10 дней. Суппозитории на основах витепсола и ПЭО можно использовать в 2-х режимах: однократно на ночь на протяжении 10 дней или утром и вечером 5 дней подряд (10 влагалищных свечей на курс).

При сравнительном анализе эффективности современных препаратов для лечения неспецифических вагинитов с разработанными нами двухкомпонентными суппозиториями получены сопоставимые результаты (Кутакова Ю.Ю. и соавт., 2011; Сидорова Е.С. и соавт., 2007; №гЫш М. & а1., 2007).

Для оптимизации диагностики и лечения пациенток с неспецифическими вагинитами мы разработали диагностический алгоритм для пациенток с указанной патологией (рис. 3) и систематизировали клинико-лабораторные критерии неспецифических вагинитов и их излеченности (табл. 3).

Предложенные нами влагалищные суппозитории с клотримазолом и фурацилином на липофильной и гидрофильных основах сохраняют стабильность в течение 24 месяцев с момента изготовления. По фармакологическим показаниям отвечают требованиям, предъявляемым к препаратам для лечения неспецифических вагинитов, что позволяет им расширять ассортимент имеющейся на фармацевтическом рынке продукции для лечения воспалительных заболеваний женской половой сферы. В этой связи мы определяли конкурентные преимущества и ценовую позицию разработанных нами суппозиториев с клотримазолом и фурацилином на рынке препаратов для санации влагалища.

На основании прайс-листов оптовых фармацевтических организаций, поставляющих в аптеки товар, нами определены цены лекарственных и вспомогательных веществ, используемых для изготовления двухкомпонентных суппозиториев с клотримазолом и фурацилином и клотримазолом и цефазолином.

<10ПМЯЛ; ПМЯЛ/эй.кл.<1/1; лактоморфотипы диничные или тсутствуют; кл. клетки (+);

И, дрожжи тсутствуют; обильная олиморфная м-ра; незавершен или сутствует агоцитоз;

Факторы

риска

г

Клинические проявления вагинита

Рецидивирующее течение вагинита

ПАЦИЕНТКА

ПНР-диагностика

Культуральное

исследование

невозможно

->10ПМЯЛ; -ПМЯЛ/эп.кл.>1/1;

- ^ лактоморфотипы;

- дрожжи (+/-);

- ¡»п, 0", кл. клетки отсутствуют;

- морфотипы УПМ;

- выраженный фагоцитоз;

Обнаружение возбудителей ИППП

Рост УПМ в монокультуре или ассоциации >10" КОЕ/мл

Баквагиноз

Неспецифический вагинит

Контроль излеченности через 7 дней, онкоцитология через 1 месяц

Рис. 3. Алгоритм ведения пациенток с НВ

Как показали расчеты, вследствие более сложного состава и технологии, изготовление суппозиториев не основе композиции с Ыа-КМЦ по индивидуальным рецептам стоит дороже (73-121 руб.), чем изготовление суппозиториев на основах ПЭО и витепсола. Стоимость разработанных суппозиториев на курс лечения при изготовлении в аптеках по индивидуальным рецептам в связи с разницей тарифов составляет от 59-79 руб. до 94-212 руб. Снижение стоимости лечения, а, следовательно, расширение круга потребителей возможно при изготовлении влагалищных суппозиториев в виде внутриаптечной заготовки по часто встречающимся прописям и для стационаров. В этом случае стоимость суппозиториев снижается до 15-34 руб., что значительно ниже стоимости лечения готовыми лекарственными средствами (Траут Дж., Райе Эл, 2007).

Таблица 3

Клинико-лабораторная диагностики неспецифических вагинитов

Признаки Критерии диагностики неспецифического вагинита Критерии излечеиности неспецифического вагинита

Субъективные -Бели густые, неоднородные; -оттенки от белых до коричневых; -гомогенные, типа свернувшегося молока или хлопьевидные; -в умеренном или обильном количестве; -зуд, жжение, диспареуния различной интенсивности; -запах (+/-); -прозрачные слизистые или слегка молочно-белые; -не обильные (1-1,5 мл в сутки); -легкий, незначительно соленый или отсутствует;

Клинические -гиперемия, отек слизистой, изъязвления, кровоточивость, патологические бели; -рН до 4,5; -слизистая оболочка складчатая, розовая без изъязвлений и патологических разрастаний; -рН в диапазоне отЗ,8 до 4,2;

Лабораторные Микроскопия влагалищных белей: - >10 ПМЯЛ; -ПМЯЛ/эп.кл.>1/1; -1 лакгоморфотипы; - дрожжи (+/-); - £31, и, кл. клетки отсутствуют; - морфотипы УПМ; - выраженный фагоцитоз; ПНР-диагностика Возбудители ИГШП отсутствуют; Культтоальный метод* -резкое снижение числа лактобацилл; -УПМ в монокультуре или ассоциации > 104 КОЕ/мл; -<10 ПМЯЛ; -ПМЯЛ/эп.кл.=1/1; - лакгоморфотипы доминируют или в умеренном количестве; - дрожжи отсутствуют; - к, кл. клетки отсутствуют; - незначительное количество Грам+ кокков и/или Грам- палочек Возбудители ИППП отсутствуют; -абсолютное преобладание лактобацилл; УПМ отсутствуют или в титре < 102"3 КОЕ/мл;

* - не является скришшговым методом

ВЫВОДЫ

1. Качественный и количественный состав микробиоценоза влагалища у пациенток с неспецифическими вагинитами характеризуется полиэтиологичностью. Преобладают Escherichia coli (от 20% до 37%), Enterococcus faecalis (от 9,1% до 20,9%), Staphylococcus spp. (от 4,7% до 20%), Candida albicans (от 13,9% до 34,3%); а также различные микробные ассоциации (от 11,4% до 20%); на долю остальных УПМ (S. aureus, Corynebacterium spp., E.faecium и проч.) приходится суммарно до 9,1%.

2. В ходе проведенных клинико-лабораторных исследований разработаны 5 оригинальных составов комбинированных влагалищных суппозиториев для лечения неспецифических вагинитов. Для суппозиториев с клотримазолом и фурацилином на всех основах и с клотримазолом и цефазолином на основе витепсол доказана стабильность в течение 24 месяцев с момента изготовления; суппозитории с клотримазолом и цефазолином на основе композиции с Na-КМЦ следует готовить экстемпорально по врачебным прописям или в виде внутриаптечной заготовки.

3. Установлено, что комбинирование клотримазола с фурацилином или цефазолином (in vivo) в 1,2-2,0 раза (р<0,05) увеличивает зоны угнетения роста пяти тест-микроорганизмов, наиболее часто встречающихся при неспецифических вагинитах, что позволяет расширить спектр биоцидной активности разработанных оригинальных суппозиториев.

4. Для оптимизации клинико-лабораторной диагностики неспецифических вагинитов высокоэффективны два скрининговых метода: микроскопия влагалищных мазков и ПЦР-диагностика для исключения наличия абсолютных патогенов. Культуральный и цитологический методы трудоемки и малоинформативны. При морфологическом исследовании клеточного состава периферической крови у пациенток с неспецифическими вагинитами диагностически значимых изменений не выявлено.

5. Доказана высокая клиническая эффективность суппозиториев на полимерной основе композиции с Na-КМЦ: клотримазол с фурацилином (у 83,3% достигнут полный санирующий эффект и у 16,7% наблюдалось улучшение) и клотримазол с цефазолином (эффективно и улучшение 90,9%). Высокая терапевтическая активность (свыше 80%) отмечена для комбинированных суппозиториев на основе витепсол и суппозиториев с клотримазолом и фурацилином на ПЭО-й основе. Эффективность в группах сравнения не превышала 63,7% (р<0,05, различия в основных и контрольных группах достоверны). Предложенная в клиническую практику методика лечения неспецифических вагинитов с использованием комбинированных влагалищных суппозиториев на различных основах в 1,5 раза повысила эффективность лечения и снизила частоту рецидивов в первом полугодии после окончания лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. При диагностике неспецифических вагинитов следует использовать комплексную оценку анамнестических данных, факторов риска и клинико-

лабораторных признаков, основанных на двух скрининговых методах (микроскопическом и молекулярно-генетическом).

2. При хроническом рецидивирующем течении вагинита, когда роль возбудителей ИППП сомнительна или не доказана, необходимо проводить культуральную диагностику с определением качественного и количественного состава влагалищного микробиоценоза. Цитологическое исследование проводить не ранее чем через 1 месяц после успешного лечения вагинита.

3. Учитывая полимикробный характер воспаления, при лечении неспецифических вагинитов предпочтение следует отдавать комбинированным препаратам с влагалищным путем введения.

4. Использование комбинированных препаратов на полимерных основах депонирует лекарственные вещества на поверхности пораженной слизистой оболочки, пролонгирует их антимикробный эффект, предотвращая преждевременное вытекание и способствуя постепенному высвобождению лекарственных веществ.

5. Эффективность и экономическая доступность влагалищных композиций на полимерных основах позволяет успешно использовать данные суппозитории среди пациенток с высоким и низким уровнем доходов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Михайлюкова В.А. Состав для санации носителей золотистого стафилококка. / Л.Н. Ерофеева, В.Д. Затолокин, И.А. Андреев, В.А. Михайлюкова, М.П. Ховрина, Е.В. Баркалая, Н.Д. Афонина, О.Д. Печенин. Патент № 2187300. от 20.08.2002 г. по заявке № 2001119802/14 с приор, от 16.07.01 г. Опубл. Бюл. изобр. 2002.- № 23.

2. Михайлюкова В.А. Способ санации носителей золотистого стафилококка. /Л.Н. Ерофеева, В.Д. Затолокин, И.А. Андреев, В.А. Михайлюкова, М.П. Ховрина, Е.В. Баркалая, С.А. Кудрицкая. Патент № 2187299. от 20.08.2002 г. по заявке № 2001119801/14 с приор, от 16.07.01 г. Опубл. Бюл. изобр. 2002.- № 23.

3. Михайлюкова В.А. Разработка препаратов для лечения воспалительных заболеваний / Л.Н. Ерофеева, E.H. Карпенко, Е.В. Кобзарева, И.Н. Маравина, O.A. Медведева, В.А. Михайлюкова, Т.А. Панкрушева, С.Н. Удалова, М.С. Чекмарева // Тез. докл. X Российск. национ. конгр."Человек и лекарство": М.-7-11 апреля 2003.- С.715.

4. Михайлюкова В.А. Разработка рациональных лекарственных препаратов/ Л.Н. Ерофеева, Н.Д. Афонина, E.H. Карпенко, О.О. Курилова, В.А.Михайлюкова, Т.В.Орлова, Т.А.Панкрушева, Е.А.Рудько, Л.Е. Сипливая, Г.Н. Шубина // Тез. докл. X Российск. национ. конгр."Человек и лекарство": М.-7-11 апреля 2003,- С.714.

5. Михайлюкова В.А. Разработка препарата для профилактики послеродовых инфекций / Л.Н. Ерофеева, В.А. Михайлюкова, О.Д. Печенин,

Н.Д. Афонина, С.А. Кудрицкая // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». 2004. -№1.-С.10-18.

6. Михайлюкова В.А. Суппозитории для лечения воспалительных заболеваний /Т.А. Панкрушева, JI.H. Ерофеева, Т.В. Орлова, Е.А. Рудько, М.С. Чекмарева, С.Н. Зубова, O.A. Медведева, Н.Д. Афонина, A.B. Нестерова, В.А. Михайлюкова, М.А. Захарова // Тезисы докладов ХП Российск. национ. конгр. «Человек и лекарство» (18-22 апр.2005) М.-2005.-С.691-692.

7. Михайлюкова В.А. Биофармацевтические исследования суппозиториев для лечения неспецифических кольпитов /JI.H. Ерофеева, Б.Ф. Хурасев, Н.Д. Афонина, О.Д.Печенин, В.А. Михайлюкова, С.А. Кудрицкая // П Всероссийский съезд фармацевтических работников. - Материалы съезда.-(Сочи 5-7 июня 2005 г.).- Сочи, 2005,- С. 73-74.

8. Михайлюкова В.А. Разработка вагинальных суппозиториев /JI.H. Ерофеева, Н.Д. Афонина, Б.Ф. Хурасев, В.А. Михайлюкова, О.Д. Печенин, М.А. Захарова // «Современные проблемы и пути их решения в науке, транспорте, производстве и образовании». Сб. науч. трудов по материалам научно-практ. конф. (15-25 дек. 2005 г.).- Т.П.- Одесса, 2005.- С.54-55.

9. Михайлюкова В.А. Состав и способ лечения неспецифических кольпитов. Удостоверение на рацпредложение КГМУ № 1712-06 от 20.06.06.

10. Михайлюкова В.А. Обоснование и разработка суппозиториев для лечения неспецифических кольпитов / JI.H. Ерофеева, Н.Д. Афонина, Б.Ф. Хурасев, В.А. Михайлюкова, О.Д. Печенин, М.А.Захарова // Приоритеты фарм.науки и практики. Матер, заочной международ, конф. М„ 31 окт.2005 г. М.: 2006.- С.194-196.

11. Михайлюкова В.А. Исследование суппозиториев с клотримазолом /М.А. Захарова, В.А. Михайлюкова, JI.H. Ерофеева, Н.Д. Афонина, О.Д. Печенин, Т.В. Куриленко // Матер. 3-й Всеросс. науч.-метод. конф. «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Создание новых физиологически активных веществ». 22 -24 марта 2007 г. г. Воронеж. Ч. 1. Интеграция науки и образовательного процесса. Создание новых физиологически активных веществ. Воронеж,- 2007,- С.140-142.

12. Михайлюкова В.А. Разработка суппозиториев для лечения неспецифических кольпитов / М.А. Захарова, JI.H. Ерофеева, В.А. Михайлюкова, Н.Д. Афонина, О.Д. Печенин, Т.В. Куриленко, Е.А. Ялина, О.В. Кулешова, Е.С. Барсукова // Сборник научных трудов по материалам международной научно-практ. конф. «Научные исследования и их практическое применение. Современное состояние и пути развития 2007» (г. Одесса 1-15 октября 2007 г.) Том 15. Химия, Медицина, ветеринария и фармацевтика, Биология, Сельское хозяйство. — Одесса: Черноморье, 2007.-С. 33-34.

13. Михайлюкова В.А. Исследование суппозиториев для лечения неспецифических кольпитов / М.А. Захарова, В.А. Михайлюкова, Е.А. Ялина, Л.Н. Ерофеева, Н.Д. Афонина, О.Д. Печенин // Труды 3-го Международ. Форума молодых ученых и студентов «Актуальные проблемы современной

науки» (г. Самара 20-23 ноября 2007 г.). 4.27. Медицинские науки. Секция «Фармакология». Самара. 2007. - С. 13-17.

14. Михайлюкова В.А. Разработка эффективных суппозиториев для лечения неспецифических кольпитов / Л.Н. Ерофеева, М.А. Захарова, Н.Д. Афонина, О.Д. Печенин, В.А. Михайлюкова, Е.А. Ялина // «Фармация из века в век»: сб. трудов науч.-практ. конф. ч. П. Фармацевтические технологии. -СПб.: Изд-во СПХФА, 2008,- С.40-44.

15. Михайлюкова В.А. Вагинальная фармацевтическая композиция и способ ее получения / Л.Н. Ерофеева, Н.Д. Афонина, М.А. Захарова, В.А. Михайлюкова, О.Д. Печенин, Т.В. Куриленко. Патент на изобретение № 2347568 от 27.02.09 г. по заявке № 2007138236 от 15.10.07 г. Опубл. 27.02.09 г. Бюл.№6.

16. Михайлюкова В.А. Разработка состава, технологии и изучение вагинальных суппозиториев для лечения неспецифических кольпитов / М.А. Захарова, Л.Н. Ерофеева, Н.Д. Афонина, О.Д. Печенин, В.А. Михайлюкова, И.В. Ферапонтова., Зимина Н.А // Курский научно-практ. вестник «Человек и его здоровье» Курск.- 2009.- № 2.- С. 134-142.

17. Михайлюкова В.А. Разработка гидрофильной основы для вагинальных суппозиториев /Л.Н. Ерофеева, М.А. Захарова, В.А. Михайлюкова // «Актуальные вопросы фармакологии и фармации». Сборник трудов межвуз.науч.конф., посвящ. памяти проф. В.В.Пичугина и 75-летию КГМУ. Курск, 2009.- С. 195-197.

18. Михайлюкова В.А. Разработка и изучение комбинированных вагинальных суппозиториев для лечения неспецифических вагинитов /Л.Н. Ерофеева, М.А. Захарова, Н.Д. Афонина, О.Д. Печенин, В.А. Михайлюкова. // Научно-практ. конф., посвящ. 65-летию факультета промышленной технологии лекарств: сборник научных трудов. - Часть I. — Изд-во СПХФА, 2010. - С.60-63.

19. Михайлюкова В.А. Позиционирование новых вагинальных суппозиториев / Л.Н. Ерофеева, И.М. Раздорская, М.А. Захарова, В.А. Михайлюкова // Фармация. - 2012. - № 8.- С. 17-19.

20. Михайлюкова В.А. Технология, контроль качества и применение комбинированных суппозиториев в терапии воспалительных заболеваний различной этиологии / Г.А. Лазарева, Т.А. Панкрушева, Л.Н. Ерофеева, Т.В. Орлова, Н.Д. Афонина, A.B. Нестерова, Н.Д. Огнещикова, O.A. Медведева, О.Д. Печенин, М.С. Чекмарева, Т.В. Автина, Т.А. Бредихина, М.А. Захарова, В.А. Михайлюкова. Методические рекомендации. Издание 2-е, переработанное и дополненное. - Курск: КГМУ, 2013.- 131 с.

Список сокращений УПМ - условно-патогенные микроорганизмы Na-КМЦ - натрий-карбоксиметилцеллюлоза ПЭО - полиэтиленоксид

ЛПУ - лечебно-профилактическое учреждение ПЦР - полимеразная цепная реакция HB - неспецифический вагинит

Подписано в печать 13.11,13 Формат 60x84/16

Объем 1. пл. Тираж 100 экз. Заказ №-752

Типография ВМА, 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6.