Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Разработка капулированных лекарственных форм на основе микрокристаллической целлюлозы (МКЦ) и методов их стандартизации

Актуальность темы: В настоящее время на Российском фармацевтическом рынке появились и хорошо себя зарекомендовали многие отечественные фармацевтические компании, производящие препараты-дженерики согласно международным требованиям GMP, реализуя стратегическую импортозамещающую программу Правительства РФ. Отечественные предприятия производит дженерики более чем 15-ти фармакологических групп: противовоспалительные, психотропные, кардиологические, антибактериальные, противоязвенные, противогрибковые и др.

Разработка отечественных препаратов-дженериков таких фармакологических групп, как антидепрессанты и противовоспалительные средства представляется в настоящее время актуальной проблемой.

Анализ предложений Минздрава России (Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств) свидетельствуют о необходимости создания в группе антидепрессантов препарата флуоксетин, в группе противовоспалительных и болеутоляющих средств - пироксикама и трамадола.

Приоритетной задачей является разработка технологии и методов стандартизации твёрдых дозированных лекарственных форм этих лекарственных средств в виде капсул. Эта лекарственная форма имеет определённые преимущества перед таблетированной: фармакологическая эффективность лекарственного вещества в обычной таблетированной форме может развиваться относительно медленнее, когда необходим быстрый эффект; овальная форма капсул более удобна для приёма пациентами; твёрдая желатиновая капсула является своеобразной защитной оболочкой для лекарственного вещества; технология изготовления капсулированной формы имеет определённые преимущества перед таблетированием.

Разработка новой отечественной капсулированной лекарственной формы флуоксетина, пироксикама и трамадола включает следующие этапы:

- Выбор вспомогательных веществ и оптимального состава лекарственной формы, обеспечивающих получение твёрдой дозированной лекарственной формы с заданными характеристиками, включая требуемое высвобождение активных веществ.

- Изучение структурно-механических и физико-химических свойств лекарственной формы в объёме, необходимом для определения показателей её качества; разработка методик анализа, позволяющих осуществлять контроль качества препаратов и их стандартизацию.

- Разработка технологии получения флуоксетина, пироксикама и трамадола в виде твёрдой дозированной лекарственной формы — капсулы, обеспечивающей выпуск препаратов стандартного качества.

Необходимость разработки рационального состава лекарственной формы, технологии получения капсулированных форм, методов стандартизации явилось основанием для проведения теоретических и экспериментальных исследований, которые и предопределили выбор темы, цель и задачи исследования.

Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования является разработка отечественных капсулированных лекарственных форм (на примере флуоксетина, пироксикама и трамадола) на основе микрокристаллической целлюлозы, методов их стандартизации и оценки качества с учётом современных требований.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи: обосновать выбор вспомогательных веществ с учётом их технологических характеристик и разработать состав капсулированных лекарственных форм, позволяющих получить препараты с требуемым высвобождением действующих веществ; разработать рациональную технологию получения капсул флуоксетина, пироксикама и трамадола; - обосновать выбор методов оценки качества полученных препаратов по разделам «Подлинность», «Количественное определение» и показателям «Растворение», «Посторонние примеси»; изучить стабильность капсул флуоксетина, пироксикама и трамадола для обоснования срока годности; на основании результатов проведённых исследований составить проекты нормативной документации (ФСП) на капсулы флуоксетина, пироксикама и трамадола.

Поставленные задачи решались путём обобщения и критического рассмотрения данных литературы и результатов собственных экспериментальных исследований.

Связь темы диссертации с планом научных исследований. Диссертационная работа выполнена в соответствии с Федеральной целевой программой «Развитие медицинской промышленности на период до 2005 г» и соответствует теме НИР кафедры фармацевтической химии ММА им. И.М. Сеченова «Совершенствование контроля качества лекарственных средств (фармацевтические и экологические аспекты)». Номер госрегистрации 01970007161.

Новизна исследований: Разработан состав и технология получения капсул флуоксетина, пироксикама, трамадола на основе микрокристаллической целлюлозы (МКЦ). Изучено влияние этого вещества и его количества на высвобождение лекарственных веществ.

Установлены оптимальные условия и разработаны методики оценки качества капсул флуоксетина, пироксикама и трамадола по показателю «Растворение».

Теоретически обоснована и экспериментально подтверждена необходимость определения физико-химических и технологических свойств активных субстанций и вспомогательных веществ для разработки технологии получения капсул.

Изучено хроматографическое поведение флуоксетина и пироксикама (ТСХ), трамадола (ГЖХ), установлены оптимальные условия и разработаны методики для оценки качества полученных препаратов и стандартизации их по показателю «Посторонние примеси».

Разработаны методики количественного определения флуоксетина (ВЭЖХ), пироксикама (УФ-спектрофотометрия), трамадола (ГЖХ) в капсулах.

Разработка новых лекарственных форм флуоксетина, пироксикама и трамадола в виде капсул выполнена на уровне изобретений (патенты РФ № 2174391, 2000 г «Фармацевтическая композиция с антидепрессантной активностью»; № 2174836, 2000 г., «Фармацевтическая композиция, обладающая анальгезирующим действием» и № 2182824, 2001 г., «Фармацевтический состав с противовоспалительным, анальгетическим и жаропонижающим действием».

Практическая значимость полученных результатов. В результате собственных экспериментальных исследований разработаны:

- Оптимальный состав и технология получения новых отечественных дозированных лекарственных форм - капсул флуоксетина, пироксикама и трамадола.

- Технологическая инструкция по наработке опытно-промышленных серий этих препаратов на ОАО «Химфармкомбинат «Акрихин».

Методики оценки качества и стандартизации капсул флуоксетина, пироксикама, трамадола включены в ВФС 42-3584-99 «Профлузак капсулы 20 мг», ФСП 42-0017-4208-03 «Пироксикам-Акри капсулы 10 мг» и ФСП 42-0017-0879-01 «Трамадол-Акри капсулы 50 мг», согласно которым осуществляется промышленный выпуск этих лекарственных средств.

Апробация работы: Результаты исследований доложены на VI, VIII, IX, X Российских Национальных Конгрессах «Человек и лекарство» (Москва 1999, 2001, 2002, 2003 гг), I Российской научно-практической конференции «Маркетинг России» (Москва, 1999 г.).

Публикации: По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.

На защиту выносятся:

1. Результаты по разработке состава и технологической схемы получения капсул флуоксетина, пироксикама и трамадола.

2. Результаты изучения высвобождения активных веществ из капсул.

3. Методики контроля качества препаратов «Профлузак капсулы 20 мг», «Пироксикам-Акри капсулы 10 мг» и «Трамадол-Акри капсулы 50 мг».

4. Результаты исследований посторонних примесей в данных препаратах для обоснования норм их содержания и методов определения.

5. Результаты по разработке методик количественного определения флуоксетина, трамадола и пироксикама в препаратах с помощью ВЭЖХ, ГЖХ и УФ-спектрофотометрии.

6. Результаты изучения стабильности полученных препаратов для обоснования сроков годности.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ:

1. На основании данных литературы теоретически обоснован и экспериментально подтверждён выбор микрокристаллической целлюлозы для получения отечественных препаратов Профлузак капсулы 20 мг, Пироксикам-Акри капсулы 10 мг и Трамадол-Акри капсулы 50 мг.

2. На примере препаратов Профлузак, Пироксикам-Акри и Трамадол-Акри впервые в отечественной практике показана необходимость исследования физико-химических и технологических свойств лекарственного вещества для получения капсульной массы с оптимальными технологическими свойствами.

3. На основании физико-химических и технологических свойств флуоксетина, пироксикама, трамадола, микрокристаллической целлюлозы и других вспомогательных веществ разработан оптимальный состав капсульной массы.

4. Исследование препаратов Профлузак капсулы 20 мг, Пироксикам-Акри капсулы 10 мг и Трамадол-Акри капсулы 50 мг показало, что за 30 минут достигается высвобождение действующих веществ на уровне 80-90%, что соответствует по тесту «Растворение» нормам для препаратов сравнения Прозак (фирма ELI LILLY), Пироксикам (фирма Тева), Трамал (Грюненталь). Полученные профили растворения подтверждают сопоставимость их биодоступности.

5. Разработана технология получения капсул флуоксетина, пироксикама и трамадола, обеспечивающая их производство в промышленном масштабе.

6. Обоснованы нормативные показатели качества полученных капсулированных препаратов. Экспериментально установлены оптимальные условия и разработаны аналитические методики для их контроля. Сформулированы требования к качеству лекарственных средств по показателям «Подлинность», «Растворение», «Посторонние примеси», «Содержание действующего вещества».

7. Изучена стабильность полученных препаратов при хранении в естественных условиях. Установлено соответствие их нормативным показателям качества в течение двух лет. Для включения в нормативную документацию предложен срок годности 2 года в условиях хранения при температуре не выше 25 °С.