Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Разработка состава, технологии и биофармацевтическое изучение твердых лекарственных форм индапамида

На правах рукописи

Машутин Александр Борисович

РАЗРАБОТКА СОСТАВА, ТЕХНОЛОГИИ И БИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ ТВЕРДЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ИНДАПАМИДА

Специальность 15.00.01 - технология лекарств и организация фармацевтического дела

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

UUJ45144Q

Москва-2008

003451448

Работа выполнена на кафедре фармацевтической технологии факультета повышения квалификации медицинских работников Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования Российский университет дружбы народов

Научный руководитель:

доктор фармацевтических наук, профессор Алексеев Константин Викторович Официальные оппоненты:

доктор фармацевтических наук Гузев Константин Сергеевич кандидат фармацевтических наук Кисляк Николай Александрович

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Самарский государственный медицинский университет

Защита диссертации состоится "28" ноября 2008 года в 14-00 на заседании диссертационного совета Д 212.203.19 при Российском университете дружбы народов (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.8, к.1.)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Российского университета дружбы народов (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.6)

Автореферат разослан « » октября 2008 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 212.203.19

доктор фармацевтических наук, доцент

В.В. Дорофеева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Разработка отечественных препаратов-дженериков важнейших фармакотерапевтических групп, обладающих эффективностью, безопасностью и высоким уровнем качества, отвечает задачам стратегической импортозамещающей программы Правительства РФ. Несмотря на возросшие объемы производства в России лекарственных средств важнейших фармакотерапевтических групп потребность отечественного здравоохранения в высококачественных препаратах с надлежащей биодоступностью и безопасностью все еще не удовлетворяется в полной мере, особенно в препаратах нового поколения, относящихся к жизненно необходимым и важнейшим лекарственным средствам (Первый Всероссийский съезд работников медицинской промышленности, 2006).

Гипертоническая болезнь относится к числу наиболее распространённых хронических заболеваний, основным проявлением которого является повышение артериального давления. Среди множества классов антигипертензивных препаратов диуретики, несомненно, являются препаратами первого ряда для лечения неосложненных форм артериальной гипертонии, учитывая их низкую стоимость и бесспорные доказательства способности улучшать отдаленный прогноз. Среди диуретиков особое место занимает индапамид, который не вызывает существенных нарушений обмена веществ в организме человека. Индапамид высокоэффективен при артериальной гипертензии легкого и среднетя-желого течения; дает стойкий эффект снижения давления при длительном применении; высокобезопасен в применении у больных сахарным диабетом и почечной недостаточностью.

Одним из основных требований, предъявляемых к антигипертензивным препаратам, является поддержание эффективной концентрации в крови без появления пиковых участков, ответственных за проявление побочных эффектов. Это достигается применением лекарственных форм с различным механизмом высвобождения. Решение данной проблемы предполагает использование комплексного подхода к созданию лекарственных форм современными технологическими методами на основе системного изучения свойств, технологических характеристик субстанций и вспомогательных веществ, их рационального выбора.

Работа имеет прикладной характер и направлена на решение актуальной проблемы фармации и медицины - создание оптимальных составов лекарственных форм индапамида, позволяющих получить препараты с требуемым высвобождением лекарственного вещества.

Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования явилась разработка составов твердых лекарственных форм индапамида, проведение экспериментального и теоретического обоснования составов с позиций технологической, физико-химической и биофармацевтической оптимальности.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

• исследовать физико-химические свойства субстанции индапамида.

• обосновать выбор вспомогательных веществ с учётом их технологических характеристик и разработать оптимальные составы лекарственных форм ин-

дапамида, позволяющих получить препараты с требуемым высвобождением лекарственного вещества.

• разработать рациональную технологию получения лекарственных форм индапамида; изучить физико-химические и технологические характеристики полученных капсульных масс и гранулятов, ядер таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, таблеток индапамида пролонгированного действия, режимы нанесения пленочных покрытий.

• обосновать выбор методик оценки качества полученных лекарственных форм индапамида; изучить стабильность разработанных лекарственных форм (капсул, таблеток, покрытых оболочкой, таблеток индапамида пролонгированного действия) для обоснования срока годности.

• изучить профили теста «Растворение» разработанных лекарственных форм и препаратов сравнения.

• изучить биофармацевтические характеристики разработанных лекарственных форм (капсул, таблеток, покрытых оболочкой, таблеток индапамида пролонгированного действия) с препаратами сравнения.

• разработать необходимую нормативную документацию - ФСП, регламенты.

Поставленные задачи решались путём обобщения и критического рассмотрения данных литературы и результатов собственных экспериментальных исследований.

Научная новизна работы. В результате проведенных исследований с использованием физико-химических методов разработан и научно-обоснован состав капсульных масс, гранулятов, ядер таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, таблеток индапамида пролонгированного действия подобраны вспомогательные вещества, обеспечивающие весь комплекс необходимых структурно-механических, медико-биологических и пролонгирующих свойств лекарственных форм.

С помощью методов оценки технологических показателей изучено влияние вспомогательных веществ, условий таблетирования и способа получения таблетируемой массы (метод брикетирования и прямого прессования) на качество таблеток. Установлено, что полученные таблетки и лекарственные формы сравнения, имеют сходные профили растворения.

Впервые для матричных систем на основе МеЫоБе БЯ, КПН, Карбопол 71 в, Карбопол 971 Р, Коллидон БЛ, Пласдон 630 изучено влияние фармацевтических факторов на профиль растворения индапамида из пролонгированных таблеток. На основании проведенных исследований обоснован выбор пленочного покрытия и технология его нанесения, с целью получения таблеток индапамида, обладающих заданными параметрами высвобождения.

Биофармацевтические исследования разработанных «индапамид, таблетки покрытые оболочкой 2,5 мг» «индапамид, капсулы 2,5 мг», «индапамид, таблетки пролонгированного действия 1,5 мг» показали, что они не уступают по своим параметрам препаратам сравнения.

Практическая значимость работы и результаты внедрения. На основании проведенных исследований разработаны:

- состав и методики стандартизации таблеток индапамида покрытых оболочкой (проект ФСП на «Индапамид, таблетки покрытые оболочкой 2,5 мг» апробирован в ООО «Анкитафарм», 22.07.2005 документы представлены в ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения»).

- состав и методики стандартизации капсул индапамида (проект ФСП на «Индапамид, капсулы 2,5 мг» апробированный ООО «Анкитафарм»),

- состав и методики стандартизации таблеток индапамида пролонгированного действия (проект ФСП на «Индапамид, таблетки пролонгированного действия 1,5 мг» апробированный ООО «Анкитафарм»),

- технология получения «Индапамид, таблетки покрытые оболочкой 2,5 мг» «Индапамид, капсулы 2,5 мг», «Индапамид, таблетки пролонгированного действия 1,5 мг» (Лабораторные регламенты на производство ООО «Анкитафарм»).

Положения, выносимые на защиту:

- результаты исследования технологических параметров субстанций, гра-нулятов и полученных лекарственных форм;

- результаты исследований по разработке и обоснованию состава, технологии получения и стандартизации разработанных лекарственных форм индапамида;

- результаты изучения профилей «Растворение» индапамида из разработанных лекарственных форм в сравнении с импортными аналогами;

- результаты сравнительного биофармацевтического изучения разработанных лекарственных форм с импортными аналогами.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на конференции «Стратегия развития российской фармации» в рамках XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство», 2008 г., межкафедральной конференции фармацевтического факультета ГОУ ВПО РУДН.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 4 печатные работы, в т.ч. 1 статья в изданиях, рекомендованных ВАК.

Связь исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований ФПК MP Российского университета дружбы народов и является фрагментом исследований кафедры фармацевтической технологии.

Объём н структура диссертации. Диссертация изложена на 180 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части (материалы и методы, результаты исследований и их обсуждение), выводов, списка литературы, а также Приложения. Работа иллюстрирована 40 таблицами и 26 рисунками. Библиографический указатель включает 110 источников, из них 30 на иностранных языках.

Во введении обоснована актуальность темы, определены цель и задачи исследования, сформулированы научная новизна и практическая значимость работы.

В главе 1, посвященной обзору литературы, проведен анализ исследований по проблеме применения индапамида в современной медицинской практике.

Глава 2 содержит характеристики используемых материалов и описание методик проведения исследований.

Глава 3 посвящена исследованиям по созданию капсул и таблеток инда-памида, 2,5 мг, покрытых оболочкой.

В главе 4 представлены результаты разработки состава и технологии получения таблеток индапамида, покрытых оболочкой, 1,5 мг, пролонгированного действия.

В приложении приведены проекты ФСП и регламенты на разработанные лекарственные формы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

При создании качественных твердых лекарственных форм фармакологически активной субстанции индапамида необходимо выполнение следующих условий: изучение объемно-технологических параметров лекарственного вещества; разработка методов его стандартизации; научно-обоснованное применение вспомогательных веществ; использование современных фармацевтических технологий.

При разработке оптимального состава и технологии капсул и таблеток необходимо учитывать физико-технологические свойства индапамида, такие как сыпучесть, насыпная масса, прессуемость и др., результаты исследования которых представлены в таблице 1.

Субстанция индапамида является мелкодисперсным кристаллическим порошком в виде палочек с размером основной фракции частиц от 0,5 мм до 1 мм. Форма и размер частиц обусловливают технологические характеристики субстанции, такие, как сыпучесть, насыпная масса, прессуемость, удельная поверхность и др.. Кристаллы индапамида, имеют анизометрическую форму, в результате чего субстанция практически не обладает сыпучестью, частицы укладываются рыхло, что важно для определения процесса прессования.

В совокупности значения всех изученных технологических характеристик субстанции индапамида будут затруднять процесс капсулирования и таблетиро-вания, так как очень низкая скорость поступления субстанции в капсулу и в матрицу таблеточной машины уменьшает точность дозирования и равномерность распределения лекарственного вещества. Следовательно, для предотвращения возникновения перечисленных выше нежелательных эффектов целесообразно введение вспомогательных веществ с высокой насыпной массой, включения этапа смешения индапамида и вспомогательных веществ с целью получения более однородных в отношении размера и формы частиц.

Количество индапамида в капсуле 2,5 мг недостаточно, чтобы приготовить твёрдую дозированную лекарственную форму, поэтому необходимо введение в состав капсул вспомогательных веществ, с использованием которых нами приготовлены модельные составы капсульных масс. Капсульную массу оценивали по показателям: сыпучесть, насыпная масса, однородность дозирования; а капсулы - распадаемость, растворение.

Таблица 1 - Технологические и физико-химические показатели субстанции инда-

памида

№ Показатель Размерность Значения

1 Сыпучесть г/с Нулевая

2 Плотность г/см" 1,10±0,02

3 Пористость % 73,64±1,51

4 Прессуемость (прочность на излом) Н 24,50±0,02

5 Угол естественного откоса град. 43±0,8

6 Остаточная влажность % 1,8±0,6

7 Относительная плотность % 26,36±1,43

8 Насыпная масса (до уплотнения) Г/СМ* 0,406±0,02

9 Насыпная масса (после уплотнения) г/см3 0,574±0,02

10 Описание Белый или желтовато-белый кристаллический порошок

11 Определение гранулометрического состава.

11.1. Частиц от 1 мм до 2 мм % 10±1,4

11.2. Частиц от 0,5 мм до 1 мм 58±1,34

11.3. Частиц от 0,25 мм до 0,5мм 15±1,4

11.4. Частиц менее 0,25 мм 17±1,34

Количество индапамида в капсуле 2,5 мг недостаточно, чтобы приготовить твёрдую дозированную лекарственную форму, поэтому необходимо введение в состав капсул вспомогательных веществ, с использованием которых нами приготовлены модельные составы капсульных масс. Капсульную массу оценивали по показателям: сыпучесть, насыпная масса, однородность дозирования; а капсулы - распадаемость, растворение.

Наилучшие показатели сыпучести капсульной массы индапамада достигнуты за счёт использования капсулака, который не только увеличил сыпучесть капсульной массы, но и улучшил ее растворение. Все композиции с капсулаком обладают высокой сыпучестью за счет шарообразной формы первичных частиц или агломератов, что позволяет использовать его в получении капсульной массы.

На основании анализа полученных результатов предложен оптимальный состав: индапамид - 2,5 мг, капсулак - 96,5 мг, магния стеарат - 1 мг. Предложенный нами состав капсул индапамида исключает негативное действие на субстанцию влаги, света, действия высоких температур, что позволяет получить лекарственную форму стабильного качества, не уступающего зарубежному аналогу капсулы ИНДАП (Pro. Med. CS Praha) 2,5 мг. Технология получения капсул индапамида 2,5 мг апробирована в ООО «Анкитафарм». Полученные нами профили растворения разработанных капсул индапамида, 2,5 мг и препарата сравнения капсулы ИНДАП (Pro. Med. CS Praha) 2,5 мг доказывают их фармацевтическую эквивалентность.

Большинство лекарственных веществ, в том числе и индапамид, сами по себе непригодны для прямого прессования при необходимых терапевтических концентрациях и обладают технологическими свойствами, требующими оптимизации путем добавления специальных вспомогательных веществ (таблица 2).

Таблица 2 - Технологические характеристики таблеточных масс и ядер таблеток модельных составов индапамида, _полученных методом прямого прессования_

№ опыта Характеристики таблеточной массы Характеристики таблеток

Состав Сыпучесть, г/с Угол естественного откоса, 00 Насыпная масса, кг/м Прочность, Н Истираемость, % Распадаемость, мин

упл. до упл.

1. Индапамид 2,5 мг Маннит 75,0 мг 5,75 ±0,17 33,3 ± 1,2 551,2 ± 1,0 419,8 ±2,0 25,98 ±4,21 2,9 15,9 ± 1,4

2. Индапамид 2,5 мг Маннит 100,0 мг 5,84 ±0,19 33,0 ± 1,0 492,0 ± 2,0 379,7 ± 2,9 31,13 ±2,28 2,7 15,6± 1,8

3. Индапамид 2,5 мг МКЦ 500 75,0 мг 3,39 ±0,15 41,7 ±0,6 505,8 ± 3,7 332,4 ± 1,1 70,07 ±5,15 2,1 16,5 ± 1,5

4. Индапамид 2,5 мг МКЦ 500 100,0 мг 3,74 ±0,17 40,3 ± 0,6 516,7 ±0,7 324,0 ± 2,6 73,58 ± 1,19 0,5 16,1 ± 1,6

5. Индапамид 2,5 мг Таблеттоза 80 75,0 мг 7,22 ± 1,52 30,7 ± 1,2 559,1± 4,0 470,9 ± 3,4 45,54 ±2,21 2,1 17,1 ± 1,4

6. Индапамид 2,5 мг Таблеттоза 80 100,0 мг 8,82 ± 0,74 30,7 ± 1,2 543,2 ± 2,8 451,4 ± 1,7 48,90 ± 1,33 1,9 17,2 ± 1,6

7. Индапамид 2,5 мг Сахароза 75,0 мг 4,80 ±0,15 36,0 ± 1,0 722,3 ± 7,7 503,7 ± 0,6 42,14 ±3,06 1,4 16,2 ± 1,6

8. Индапамид 2,5 мг Сахароза 100,0 мг 5,50 ±0,15 33,3 ± 0,6 788,4 ± 1,9 557,1 ±4,5 43,09 ±2,11 0,7 16,5 ±2,8

9. Индапамид 2,5 мг Луд и пресс 50,0 м г 9,05 ± 0,42 42,0 ± 5,0 493,7 ± 1,3 470,1 ± 5,3 60,07 ± 1,21 1,3 6,5 ± 2,5

10. Индапамид 2,5 мг Лудипресс 75,0 мг 10,00 ±0,42 40,0 ± 5,0 493,7 ± 1,3 470,1 ±5,3 71,07 ± 1,51 0,9 6,3 ±2,1

11. Индапамид 2,5 мг Лудипресс 100,0 мг 10,11 ±0,65 38,0 ±3,0 596,5 ± 2,5 506,4 ± 3,1 82,51 ±2,34 0,8 6,2 ± 1,6

Результаты изучения основных технологических характеристик вспомогательных веществ (модифицированной лактозы и комбинированных вспомогательных веществ на основе лактозы: Лактоза «Spray dried», Лактопресс, Луди-пресс, Capsulac 60, Spherolac 100, Sashelac 80), применяемых нами при разработке таблеток индапамида методом прямого прессования показали, что все композиции вспомогательных веществ обладают высокой сыпучестью за счет шарообразной формы первичных частиц или их агломератов, а также высокой прессуемостью, что позволяет использовать их в технологии прямого прессования. Использование прямого прессования обеспечивает повышение сыпучести порошка индапамида, качественное смешивание сухих лекарственных и вспомогательных веществ, уменьшение склонности таблеточной массы к расслоению.

Оптимальные результаты для получения таблеток методом прямого прессования показал Лудипресс, реологические характеристики которого позволяют получать подвижную массу для таблетирования и обладает высокой прессуемостью. Лудипресс создает условия для быстрого проникновения растворяющей среды в таблетку за счет образования в таблетке пористой структуры. Прочность таблеток, их пористость, а значит, и время распадаемости, зависят от давления прессования. Поэтому нам представлялось важным изучить влияние давления прессования на основные показатели качества таблеток, такие, как время распадаемости, механическая прочность, прочность на истирание (таблица 3, рисунки 1,2).

Таблица 3. - Влияние давления прессования на распадаемость таблеток

Давление прессования, МПа

№ Состав 50 100 150 200 250

Распадаемость, с

1 Индапамид 2,5 мг Лудипресс 25,0 мг 123+5,0 151±4,3 198+12,4 254±14,2 310±15,2

2 Индапамид 2,5 мг Лудипресс 50,0 мг 128+5,0 152+3,3 199±11,2 257±12,2 315±13,2

3 Индапамид 2,5 мг Лудипресс 75,0 мг 130+4,2 153±7,4 200±10,5 259±1б,1 320±17,3

4 Индапамид 2,5 мг Лудипресс 100,0мг 132±6,3 156±8,4 201+10,4 260±13,2 330±16,3

5 Индапамид 2,5 мг Лудипресс 125,0мг 135±6,1 !60±6,2 203±12,2 272+16,3 350±18,4

Наблюдается прямая зависимость между увеличением давления прессования и временем распадаемости таблеток. При давлении прессования ниже 100 МПа таблетки получаются непрочные на излом и сильно истираются. При увеличении давления прессования до 150 МПа прочность таблеток увеличивается, они практически не истираются, края остаются ровными. Во всём рассмотренном диапазоне, время распадаемости не превышает установленные пределы, а механическая прочность удовлетворяет требованиям только в последних трёх случаях.

120100

100 150 200 250 Давление прессования, МПа

Рисунок 1. Зависимость распадаемости Рисунок 2. Зависимость механической

таблеток индапамида от давления прочности на сжатие таблеток индапамида

прессования (1-5 - номер состава, таб- от давления прессования (1-5 - номер солнца 3) става, таблица 3)

Таким образом, оптимальный диапазон давления прессования составляет от 150 до 250 МПа.

Наилучшими показателями реологических свойств, хорошими характеристиками насыпной массы, прочности и распадаемости таблеток обладает модельный состав, содержащий: индапамид 2,5 мг, лудипресс 96,5 мг, магния стеарат 1,0 мг. Таблеточная масса имела следующие показатели: сыпучесть -10,11 ± 0,65 г/с, угол естественного откоса -38,0 ± 3,0°°, насыпная масса уплотненная - 596,5 ± 2,5 кг/м3, насыпная масса до уплотнения - 506,4 ± 3,1 кг/мЗ. Полученные ядра таблеток имели прочность - 82,51 ± 2,34 Н, истираемость -0,8 %, распадаемость - 6,2 ± 1,6 мин.

Для покрытия модельных таблеток индапамида пленочными покрытиями нами выбраны составы в виде водной дисперсии: Опадрай® и Pharmacoat® (рисунки 3,4).

— lip*

Время, мин

ш ги л ij ш

Рисунок 3 - Высвобождение индапамида Рисунок 4 - Высвобождение индапамида из модельных таблеток. из модельных таблеток.

Покрытие РИагтасоа1®. Покрытие Опадрай©.

Анализ кинетики высвобождения индапамида из модельных таблеток позволил установить незначительное влияние времени нанесения покрытия (толщина пленочного покрытия) на снижение скорости высвобождения. Профиль высвобождения индапамида характеризуется значительным (около 90%) пере-

ходом индапамида из таблетированной лекарственной формы в раствор в течение 60 мин растворения в кислой среде. На основании анализа полученных результатов предложен оптимальный состав вспомогательных веществ таблеток индапамада, покрытых оболочкой 2,5 мг, позволяющий получить лекарственную форму стабильного качества, не уступающего зарубежным аналогам.

При создании лекарственной формы индапамида пролонгированного действия с заданными параметрами высвобождения определяющим является аргументированный выбор вспомогательных веществ матричного типа, в качестве которых нами исследованы \VaIocel, Мею1о5е БЯ, Карбопол 971 Р, Композиционный полимерный носитель (КПН). Все исследуемые составы обладали либо нулевой, либо очень низкой сыпучестью, что обусловило невозможность получения из них таблеток методом прямого прессования. Поэтому исходные смеси лекарственного и матрицеобразующих веществ подвергались брикетированию (компактированию) на эксцентриковом таблеточном прессе «КогесИ» (Германия), с диаметром рабочей части пресс-инструмента 14 мм, при давлении прессования 120 МПа. Полученные брикеты размалывали до гранулята одинакового гранулометрического состава, с которым в дальнейшем и проводились исследования. Следует отметить, что у всех составов после компактирования намного повышалась сыпучесть и насыпная масса. Среди гранулятов наилучшими характеристиками обладали составы с Ме(:о1о5е БЯ, имеющие самые высокие показатели сыпучести и насыпной массы (таблица 4).

Таблица 4 - Состав гранулятов модельных смесей индапамида с матрицеобра-зующнми полимерами и технологические характеристики гранулятов модельных сме-

сей.

Состав смеси (гра-нулят) Показатель

Сыпучесть, г/с Насыпная масса без уплотнения, г/см3 Насыпная масса с уплотнением, г/см3 Угол естественного откоса, град. Коэф. прессуе-мости, г/см

Индапамид (Ин): КПН (1:20) 0,251 ±0,003 0,314 ±0,005 0,453 ± 0,002 47 ±1,2 0,64 ± 0,03

Ин КПН (1-30) 0,375 ± 0,002 0,379 ± 0,009 0,451 ±0,002 38 ±1,3 0,65 ± 0,02

Ин.КПН (1:40) 413 ±0,003 0,356 ±0,004 0,501 ±0,001 45 ± 1,7 0,67 ± 0,02

HH.Walocel (120) 5,15 ±0,02 0,411 ±0,06 0,578 ±0,012 42 ± 1,3 0,69 ± 0,02

Ин:\Уа1осе1 (1:30) 5,33 ±0,04 0,481 ±0,010 0,618 ±0,009 40 ±1,4 0,71 ±0,04

HH:Walocel (1.40) 5,51 ±0,05 0,479 ±0,012 0,634 ±0,011 37 ±1,2 0,73 ±0,01

Hn.Metolose SR (1:20) 6,51 ±0,003 0,396 ± 0,004 0,541 ± 0,012 44 ± 1,3 0,67 ± 0,03

ÜH.Metolose SR (1:30) 6,75 ± 0,002 0,472 ±0,015 0,605 ± 0,004 40 ± 1,2 0,70 ± 0,02

ItaMetolose SR (1:40) 7,41 ±0,003 0,433 ± 0,008 0,577 ± 0,007 43 ± 1,6 0,70 ± 0,02

Ин'Карбопол 971 P (1:20) 5,25 ± 0,02 0,411 ± 0,005 0,457 ± 0,002 46 ± 1,2 0,68 ± 0,03

Ин:Карбопол 971 P (1:30) 5,56 ± 0,04 0,397 ±0,009 0,456 ±0,002 39 ± 1,3 0,65 ± 0,02

Ин'Карбопол 971 P (1:40) 5,95 ±0,03 0,451 ±0,004 0,561 ±0,001 46 ± 1,7 0,63 ± 0,02

Для выбора составов и технологии таблеток с модифицированным высвобождением исследованы технологические характеристики веществ-

пролонгаторов, позволяющих получать таблетки методом прямого прессования на обычной схеме производства без специального технологического оборудования, в качестве которых нами исследованы гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) с вязкостью 15 сП, Коллидон БЯ, Карбопол 71 в, Пласдон 630.

Хорошие результаты для получения таблеток методом прямого прессования показал Карбопол 710, реологические характеристики которого позволяют получать подвижную массу для таблетирования. Карбопол 71 С обладает как высокой сыпучестью за счет близкой к сферической форме первичных частиц или их агломератов, так и высокой прессуемостью, что позволяет использовать наиболее простую трехстадийную схему получения таблеток. Карбопол 71 О не только улучшил сыпучесть таблеточной массы, но и удлинил время ее растворения, очевидно, за счёт высоконабухающих и гелеобразующих свойств. В состав таблеточной массы включены МКЦ 500 и Лудипресс, которые позволили дополнительно улучшить сыпучесть таблетной массы и повысить прочность таблеток. В качестве скользящих и смазывающих компонентов введены аэро-сил и магния стеарат,

В качестве критериев пролонгированного высвобождения индапамида из разрабатываемого препарата нами взяты нормы по тесту «Растворение», регламентируемые для препарата сравнения - Арифон ретард таблетки, покрытые оболочкой, с контролируемым высвобождением 1,5 мг фирмы Лаборатории Сервье Индастри, Франция: за 4 ч - 17 - 27 %, за 8 ч - 35 - 55 %, за 16 ч - не менее 75 % в раствор кислоты хлористоводородной.

После начала проведения теста растворения гидрофильная матричная таблетка образует гелевый слой, который и регулирует высвобождение. Наиболее важный аспект матричных систем - размер и однородность распределения частиц, например, гипромеллозы в таблетке. Выбор марки гипромеллозы зависит от начальной влажности, степени гидратации и набухания полимера. На первой стадии, длящейся обычно от 30 до 60 минут, полимер частично гидратируется на поверхности таблетки. На этом этапе иногда наблюдается эрозия поверхности или чрезмерное растворение. На второй стадии гель полностью образуется и начинается растворение лекарственного вещества.

Составы на основе КПН представляют собой матрицу с равномерно распределенным в ней индапамидом. При значениях рН среды, имитирующих желудочный сок на поверхности таблетки формируется слой гидрогеля, образующийся за счет набухания КПН. Таблетки с КПН обеспечивают относительно равномерное выделение индапамида в среду растворения, причем в кислой среде за 120 минут в раствор переходит наименьшее количество индапамида (36,41%), по сравнению с составами на основе гидроксипропилметилцеллюло-зы (ГПМЦ). В фосфатном буфере концентрация индапамида нарастает постепенно, без явного замедления высвобождения, достигая значения 88,36%.

Таблетка с Карбополом 971 Р и Карбополом 71 в при кислых значениях рН среды не набухает и не растворяется. В кишечной среде на поверхности таблетки формируется слой гидрогеля, образующийся за счет набухания Кар-бопола, который играет роль «барьера», замедляя высвобождение индапамида из более глубоких слоев таблетки. На основании результатов предварительных экспериментов с использованием пролонгатора Карбопол 71Сс высокой ско-

ростью гидратации и высокой вязкостью установлено, что для обеспечения пролонгированного высвобождения индапамида из таблеток в течение 16 ч необходимо, чтобы таблетка содержала матрицеобразующее вспомогательное вещество Карбопол 71 G в количестве не менее 30 %.

Несмотря на пролонгирующий эффект всех исследуемых матрицеобра-зующих полимеров, процент растворения индапамида в кислой среде не укладывается в нормы «Растворение» для импортного аналога (через 4 ч в интервале от 17 до 27 %). Чтобы избежать слишком быстрого высвобождения, модельные таблетки покрывали пленочной кишечнорастворимой оболочкой: Acryl-EZE® (Colorcon, Великобритания) и Kollicoat® МАЕ 30 DP (BASF, Германия).

Для оценки возможности нанесения на ядра таблеток, полученных методом прямого прессования и полученных с использованием метода предварительного брикетирования, пленочного покрытия в условиях псевдоожижения нами проведены тесты «Прочность на истирание» и «Прочность на давление». Результаты представлены в таблицах 5 и 7.

Таблица 5 - Показатели качества ядер таблеток по показателям прочность на нс-

тнрание н прочность на давление

Состав Прочность на истирание, % Прочность на давление, Н

Ин:КПН= 1: 30 98,62 ± 0,62 83,39 ± 1,2

Ин:КПН= 1:40 99,14 ±0,51 94,18 ±1,0

Ин:\Уа!осе1=1: 30 99,43 ± 0,46 95,65 ± 1,3

Ин.\Уа1осе1=1: 40 99,45 ± 0,38 97,24 ± 2,4

MH:MetoloseSR=l: 30 99,32 ± 0,42 85,52 ±2,0

HH:Metolose SR=1:40 98,90 ±0,52 91,50 ± 1,5

Ин:Карбопол 971 P=l:30 99,42 ±0,38 85,52 ±2,0

Ин:Карбопол 971 P=l: 40 99,45 ± 0,35 91,50 ± 1,5

Ядра таблеток считались пригодными для нанесения пленочного покрытия при прочности на истирание не менее 97% (по ГФ XI) и прочности на давление не менее 80 Н.

Базируясь на результатах проведенных исследования, нами предложен состав таблеток индапамида с модифицированным высвобождением, получаемых методом прямого прессования: индапамид 0,0015 г, МКЦ 500 0,05 г, Луди-пресс 0,051 г, Карбопол 71 в 0,045 г, аэросил 0,001 г, магния стеарат 0,0015 г. Масса ядра таблетки 0,15 г. Ко1Псоа1® МАЕ 30 ЭР до получения таблетки с оболочкой массой 0,165 г.

Таблеточная масса имела следующие показатели: сыпучесть - 9,8 ± 0,5 г/с, угол естественного откоса - 36,8 ± 3,2°°, насыпная масса уплотненная - 541,0 ± 2,9 кг/м3, насыпная масса до уплотнения - 434,0 ± 2,1 кг/м3. Полученные ядра таблеток имели прочность - 83,40 ± 2,44 Н, истираемость - 0,8 %,

Изучение профилей высвобождения индапамида из модельных таблеток позволило выявить прямую зависимость между увеличением времени нанесения покрытия (и соответственно увеличением толщины нанесенной пленки) и снижением скорости высвобождения. Таким образом, с учётом технологиче-

ских характеристик выбраны вспомогательные вещества, позволяющие обеспечить оптимизацию составов таблеток для получения таблеток с модифицированным высвобождением индапамида методом прямого прессования.

Таблица 6 - Технологические характеристики ядер таблеток модельных составов индапамида пролонгированного действия, полученных методом прямого прессования

Состав Прочность, Н Истираемость, %

Ин:Пласдон 630 1:10 80,22 ± 1,19 1,5

Ин.Пласдон 630 1:20 80,24 ± 1,20 1,5

Ин.Пласдон 630 1:30 85,98 ±4,21 1,6

Ин:Пласдон 630 1:40 81,13 ±2,28 1,7

Ин:ГПМЦ 15 сП 1:10 83,02 ± 1,24 1,2

Ин:ГПМЦ 15 сП 1:20 83,41 ± 1,14 1,3

Ин:ГПМЦ 15 сП 1:30 83,48 ± 1,18 1,3

Ин: ГПМЦ 15 сП 1:40 85,54 ±2,21 1,1

Ин: Коллидон SR 1:10 88,90 ± 1,33 1,9

Ин:Коллидон SR 1:20 88,21 ±2,08 1,8

Ин:Коллидон SR 1:30 89,07 ± 1,21 1,3

Ин:Коллидон SR 1:40 91,07 ± 1,51 0,9

Ин:Карбопол 71G 1:10 82,55 ±2,30 0,8

Ин:Карбопол 71G 1:20 83,31 ±2,64 0,8

Ин:Карбопол 71G 1:30 83,40 ±2,44 0,8

Ин:Карбопол 71G 1:40 83,51 ±2,67 0,8

По результатам теста «Растворение» сделан вывод, что полученные профили растворения разработанных таблеток индапамида пролонгированного действия, покрытых оболочкой, 1,5 мг и препарата сравнения Арифон ретард таблетки, покрытые оболочкой, с контролируемым высвобождением 1,5 мг фирмы Лаборатории Сервье Индастри, Франция доказывают их фармацевтическую эквивалентность.

Наработанные в соответствии с предложенной технологией лекарственные формы индапамида оценивали на соответствие требованиям разработанных проектов ФСП. С использованием УФ-спектрофотометрии проводили подтверждение подлинности индапамида, определение количества вещества в среде растворения и однородности его дозирования. УФ-спектры поглощения растворов препарата и PCO индапамида в области от 220 до 320 нм имеют максимумы и минимум при одних и тех же длинах волн.

Таблица 7 - Спецификация на разработанные лекарственные формы индапамида

Показатели Методы Индапамид таблетки, покрытые оболочкой, 2.5 мг Индапамид капсулы, 2,5 мг Индапамид таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой, 1,5 мг

Описание Визуальный Круглые таблетки двояковыпуклой формы, покрытые оболочкой белого или почти белого цвета. На поперечном разрезе видны два слоя. Капсулы желтого цвета Содержимое капсул - порошок белого цвета. Круглые таблетки двояковыпуклой формы, покрытые оболочкой белого или почти белого цвета. На поперечном разрезе видны два слоя.

Подлинность ВЭЖХ Время удерживания основного пика на хроматограмме раствора препарата должно соответствовать времени удерживания основного пика на хроматограмме PCO индапамида. Время удерживания основного пика на хроматограмме раствора препарата должно соответствовать времени удерживания основного пика на хроматограмме PCO индапамида. Время удерживания основного пика на хроматограмме раствора препарата должно соответствовать времени удерживания основного пика на хроматограмме PCO индапамида.

Спектрофотометри-ческий Спектры поглощения растворов препарата и PCO индапамида в области от 220 до 320 нм должны иметь максимумы и минимум при одних и тех же длинах волн. Спектры поглощения растворов препарата и PCO индапамида в области от 220 до 320 нм должны иметь максимумы и минимум при одних и тех же длинах волн. Спектры поглощения растворов препарата и PCO индапамида в облаете от 220 до 320 нм должны иметь максимумы и минимум при одних и тех же длинах волн.

Средняя масса ГФ XI В соответствии с требованиями В соответствии с требованиями В соответствии с требованиями

Растворение ОФС 42-0003-04 уф. спектрофотометрия Не менее 75 % за 60 мин. Не менее 75 % за 60 мин. через 4 ч- 17- 27 % через 8 ч-35- 55 % через 16 ч - не менее 75 %

Посторонние примеси ВЭЖХ Содержание любой примеси в препарате не более 0,5%, суммарное содержание примесей не более 2,0%. Содержание любой примеси в препарате не более 0,5%, суммарное содержание примесей не более 2,0%. Содержание любой примеси в препарате не более 1,0%, суммарное содержание примесей не более 2,0%.

Однородность дозирования ГФ XI УФ-СФ В соответствии с требованиями В соответствии с требованиями В соответствии с требованиями

Микробиологическая чистота ГФХ1 Категория ЗА, изменение № 3 Категория ЗА, изменение № 3 Категория ЗА, изменение № 3

Количественное определение УФ-спектрофото-мерия От 0,00225 до 0,00275 г, считая на среднюю массу одной таблетки. От 0,00225 до 0,00275 г, считая на среднюю массу одной капсулы От 0,00135 до 0,00165 г, считая на среднюю массу одной таблетки.

Упаковка и маркировка - В соответствии с ФСП В соответствии с ФСП В соответствии с ФСП

Хранение - Список Б. В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Список Б. В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С Список Б. В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 "С.

Срок годности - 2 года 2 года 2 года

Методом ВЭЖХ проводили подтверждение подлинности индапамида, установление количественного содержания индапамида и определение посторонних примесей в разработанных нами таблетках и капсулах. Нами предложено нормировать содержание любой единичной примеси - не более 0,5 % (1% -пролонгированная форма), суммарное содержание примесей не более 2,0 %, что соответствует требованиям по показателю «посторонние примеси» препаратов сравнения. Методики количественного определения индапамида в таблетках и капсулах методом УФ-спектрофотометрии валидированы по критериям: «специфичность», «линейность» и «правильность».

Изучение стабильности разработанных лекарственных форм индапамида в контурно-ячейковой упаковке позволили установить срок годности равный двум годам. На основании проведенных исследований составлены проекты ФСП, спецификация на которые представлена в таблице 7.

Проведенное на кроликах биофармацевтическое исследование (сравнительная фармакокинетика и относительная биодоступность)1 лекарственных форм индапамида показало, что процессы всасывания, распределения, метаболизма и выведения индапамида при применении капсул и таблеток индапамида и препаратов сравнения одинаковы и лекарственные формы являются биоэквивалентными.

Общие выводы

1. Основываясь на результатах изучения физико-химических и реологических характеристик субстанции индапамида, свидетельствующих о неудовлетворительных свойствах (низкой прессуемости, сыпучести и влажности) при разработке состава и технологии таблеток пролонгированного действия, нами принято решение о необходимости введения в рецептуру вспомогательных веществ, улучшающих технологические показатели субстанции индапамида.

2. Подобраны необходимые вспомогательные вещества путем изучения их влияния на процесс получения лекарственных форм индапамида методом сухого гранулирования, методом прямого прессования на процесс растворения индапамида. Разработаны оптимальные составы капсул, таблеток индапамида, покрытых оболочкой и таблеток индапамида пролонгированного действия, отвечающие требованиям ГФ XI и позволяющие достичь заданного уровня высвобождения.

3. На основании проведенных исследований определены оптимальные технологические параметры: для капсул индапамида наиболее оптимальный гранулометрический состав получен при использовании в технологии вспомогательных веществ - капсулак; для таблеток индапамида, покрытых оболочкой - лудипресс, магния стеарат; для таблеток индапамида пролонгированного действия: сухое гранулирование - МеЫозе БЯ, Лудипресс, МКЦ 500, аэросил, магния стеарат; прямое прессование - Карбопол 71 в, Лудипресс, МКЦ 500, аэросил, магния стеарат.

1 Данный раздел работы выполнен совместно с ст. научн. сотр. ООО «ИИХР», к. биол. н. Кравцовой О.Ю. и аспирантом кафедры фармакологии ММА им. И.М.Сеченова Блынской Е.В., за что выражаем искреннюю признательность.

Обоснованы оптимальные давления прессования для получения таблеток и подобраны режимы нанесения пленочных покрытий.

4. Предложены технологические схемы получения ядер таблеток с использованием метода сухого гранулирования и прямого прессования. Разработаны и утверждены лабораторные регламенты на производство. Технология получения разработанных лекарственных форм индапамида апробирована в производственных условиях ООО «Анкитафарм». Наработанные в соответствии с предложенной технологией лекарственные формы индапамида отвечают требованиям проектов ФСП.

5. Изучение профилей теста «Растворение» капсул и таблеток индапамида и препаратов сравнения свидетельствует о фармацевтической эквивалентности препаратов. Исследование растворения таблеток индапамида пролонгированного действия и препарата сравнения «Арифон ретард 1,5 мг» фирмы «Лаборатории Сервье Индастри», Франция свидетельствует о том, что модификация высвобождения используемая в сравниваемых препаратах, обеспечивает сопоставимый пролонгирующий эффект.

6. Проведено исследование стабильности разработанных лекарственных форм индапамида в процессе хранения. Установлено, что все контролируемые показатели качества препаратов (внешний вид, подлинность, средняя масса таблетки, растворение, посторонние примеси и количественное определение) остаются в пределах норм допустимых отклонений в течение срока, эквивалентного 2 годам хранения в естественных условиях.

7. Проведенное исследование сравнительной фармакокинетики и относительной биодоступности показало, что процессы всасывания, распределения, метаболизма и выведения индапамида при применении разработанных нами для ООО «Анкитафарм» (Россия) лекарственных форм индапамида и препаратов сравнения сопоставимы и лекарственные формы являются биоэквивалентными.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Алексеев, К.В. Обоснование выбора пленочных покрытий для таблеток с модифицированным высвобождением / К.В. Алексеев, Е.В. Блынская, А.Б. Ма-шутин, С.А. Сизяков, А.Г. Дитковская, С.К. Алексеева // Человек и лекарство: материалы конференции «Стратегия развития российской фармации» в рамках XV Российского национального конгресса. - М., 2008. - С. 134-136.

2. Алексеев, К.В. Технологические аспекты разработки твердых лекарственных форм методом прямого прессования / К.В. Алексеев, Е.В. Блынская, A.C. Сульдин, С.К. Алексеева, А.Б. Машутин, С.А. Сизяков, А.Г. Дитковская, Н.В. Ковшова, О.М. Шендера // Человек и лекарство: материалы конференции «Стратегия развития российской фармации» в рамках XV Российского национального конгресса. - М., 2008 - С. 132-134.

3. Алексеев, К.В. Сравнительное изучение вспомогательных веществ, применяемых при капсулировании / К.В. Алексеев, Е.В. Блынская, A.C. Сульдин, А.Б. Машутин, С.К. Алексеева, С.Н. Суслина, О.М. Шендера, Н.В. Ковшова // Человек и лекарство: материалы конференции «Стратегия развития россий-

ской фармации» в рамках XV Российского национального конгресса. - М., 2008.-С. 130-132.

4. Машутин, А.Б. Разработка состава и методов стандартизации капсул индапа-мида / А.Б. Машутин, Е.В. Блынская, С.Н. Суслина, К.В. Алексеев // Вестник Российского Университета Дружбы Народов. -2008. -№3. - С. 26-30.

Машутин Александр Борисович (Россия) «Разработка состава, технологии и биофармацевтическое изучение твердых лекарственных форм индапамида»

На основании проведенных исследований разработан состав капсульных масс, гранулятов, ядер таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, таблеток индапамида пролонгированного действия подобраны вспомогательные вещества, обеспечивающие весь комплекс необходимых структурно-механических, медико-биологических и пролонгирующих свойств лекарственных форм. Изучено влияние фармацевтических факторов на профиль растворения индапамида из пролонгированных таблеток на основе вспомогательных веществ: Metolose SR, КПН, Карбопол 71 G, Карбопол 971 Р, Коллидон SR, Пласдон 630. В результате исследований разработаны оптимальные технологические схемы получения капсулированной и таблетированной форм индапамида. Разработаны нормативные документы - ФСП, лабораторные регламенты на «Индапамид, таблетки покрытые оболочкой 2,5 мг» «Индапамид, капсулы 2,5 мг», «Индапамид, таблетки пролонгированного действия 1,5 мг».

Mashutin Alexander (Russia) "Development of composition and manufacturing and biopharmaceutical study of solid dosage form of indapamide".

Based on the conducted studies composition of capsule masses, granulates, tablet cores, coated tablets, extended release indapamide tablets was developed, excipients that provide the whole complex of structural-mechanical, biomedical properties and extended release of the dosage form were chosen. The studies included influence of pharmaceutical factors on indapamide dissolution profile in extended release tablets, containing the following excipients: Metolose SR, interpolymer complex of polymethacrylic acid and polyethylene glycol, Carbopol 71 G, Carbopol 971 P, Kollidon SR, Plasdone 630. In the result of the studies optimal flow charts of production of indapamide capsules and tablets were developed. The regulatory documents were developed, including manufacturer's pharmacopeia article, laboratory procedures for "Indapamide coated tablets, 2.5 mg", "Indapamide capsules, 2.5 mg". "Indapamide extended release tablets, 1.5 mg".

Заказ № 149/10/08 Подписано в печать 17.10 2008 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1

ООО "Цифровичок", тел. (495) 797-75-76; (495) 778-22-20 Í(^)) www.cfr.ru; e-mail:info@cfr.ru

Гипертоническая болезнь относится к числу наиболее распространённых хронических заболеваний, основным проявлением которого является повышение артериального давления. В основе развития гипертонической болезни лежат нарушения нормальной деятельности тех нервных механизмов, которые регулируют работу сердечно-сосудистой системы. Под влиянием воздействия различных неблагоприятных факторов окружающей среды, стрессов, первичные нарушения, возникающие в коре головного мозга, приводят к повышению кровяного давления. Дальнейшему развитию гипертонической болезни могут способствовать обильное или недостаточное питание, систематическое употребление алкоголя, неумеренное курение, недостаточная физическая активность и другие.

Для снижения артериального давления и предупреждения развития различных осложнений необходимо длительное назначение эффективных антигипертензивных средств в качестве монотерапии или в комбинации друг с другом.

Среди множества классов антигипертензивных препаратов диуретики, несомненно, являются препаратами первого ряда для лечения неосложненных форм артериальной гипертонии, учитывая их низкую стоимость и бесспорные доказательства способности улучшать отдаленный прогноз. Среди диуретиков особое место занимает индапамид, который не вызывает существенных нарушений обмена веществ в организме человека.

Индапамид является препаратом, обладающим диуретической, вазодилатирующей и гипотензивной активностью. Препарат является диуретиком,производным сульфониламида, который ингибирует обратную абсорбцию ионов натрия в кортикальном сегменте петли нефрона, увеличивает выделение с мочой ионов натрия, хлора, кальция и магния. Индапамид снижает чувствительность сосудистой стенки к норадреналину и ангиотензину II; стимулирует синтез простагландина Е 2, обладающего сосудорасширяющим и гипотензивным эффектами; угнетает ток ионов кальция в гладкомышечные клетки сосудистой стенки и, таким образом, уменьшает периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС). Этот механизм приводит к уменьшению вазоконстрикции и нормализации давления. Индапамид высокоэффективен при артериальной гипертензии легкого и среднетяжелого течения; дает стойкий эффект снижения давления при длительном применении; высокобезопасен в применении у больных сахарным диабетом и почечной недостаточностью [10, 27].

Работа имеет прикладной характер и направлена на решение актуальной проблемы фармации и медицины - создание оптимальных составов лекарственных форм индапамида, позволяющих получить препараты с требуемым высвобождением действующих веществ.

Цель исследования: Разработать составы твердых лекарственных форм индапамида, провести экспериментальное и теоретическое обоснование составов с позиций технологической, физико-химической и биофармацевтнческой оптимальности.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

1. Исследовать физико-химические свойства субстанции индапамида.

2. Обосновать выбор вспомогательных веществ с учётом их технологических характеристик и разработать оптимальные составы лекарственных форм индапамида, позволяющих получить препараты с требуемым высвобождением действующих веществ.

3. Разработать рациональную технологию получения лекарственных форм индапамида; изучить физико-химические и технологические характеристики полученных капсульных масс и гранулятов, ядер таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, таблеток индапамида пролонгированного действия, режимы нанесения пленочных покрытий.

4. Обосновать выбор методики оценки качества полученных лекарственных форм индапамида по разделам «Подлинность»,

Количественное определение», «Посторонние примеси»; Изучить стабильность разработанных лекарственных форм (капсул, таблеток, покрытых оболочкой, таблеток индапамида пролонгированного действия) для обоснования срока годности.

5. Изучить профили теста «Растворение» разработанных лекарственных форм и препаратов сравнения.

6. Изучить биофармацевтическне характеристики разработанных лекарственных форм (капсул, таблеток, покрытых оболочкой, таблеток индапамида пролонгированного действия) с препаратами сравнения.

7. Разработать необходимую нормативную документацию - ФСП, регламенты.

Поставленные задачи решались путём обобщения и критического рассмотрения данных литературы и результатов собственных экспериментальных исследований.

Научная новизна работы. В результате проведенных исследований с использованием физико-химических методов разработан и научно обоснован состав капсульных масс, гранулятов, ядер таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, таблеток индапамида пролонгированного действия подобраны вспомогательные вещества, обеспечивающие весь комплекс необходимых структурно-механических, медико-биологических и пролонгирующих свойств лекарственных форм.

С помощью методов оценки технологических показателей изучено влияние вспомогательных веществ, условий таблетирования и способа получения таблетируемой массы (метод брикетирования и прямого прессования) на качество таблеток. Установлено, что полученные таблетки и лекарственные формы сравнения, имеют сходные профили растворения.

Впервые для матричных систем на основе таких всполмогательных веществ как: Metolose SR, КПН, Карбопол 71 G, Карбопол 971 Р , Коллидон SR, Пласдон 630 изучено влияние фармацевтических факторов на профиль растворения индапамида из пролонгированных таблеток. На основании проведенных исследований обоснован выбор пленочного покрытия и технология его нанесения, с целью получения таблеток индапамида, обладающих заданными параметрами высвобождения.

Биофармацевтические исследования разработанных «Индапамид, таблетки покрытые оболочкой 2,5 мг» «Индапамид, капсулы 2,5 мг», «Индапамид, таблетки пролонгированного действия 1,5 мг» показали, что они не уступают по своим параметрам препаратам сравнения.

Практическая значимость работы.

На основании проведенных исследований разработаны:

- Состав и методики стандартизации таблеток индапамида покрытые оболочкой (проект ФСП на «Индапамид, таблетки покрытые оболочкой 2,5 мг», апробированный ООО «Анкитафарм»).

- Состав и методики стандартизации капсул индапамида (проект ФСП на «Индапамид, капсулы 2,5 мг», апробированный ООО «Анкитафарм»).

- Состав и методики стандартизации таблеток индапамида пролонгированного действия (проект ФСП на «Индапамид, таблетки пролонгированного действия 1,5 мг», апробированный ООО «Анкитафарм»),

- Технология получения «Индапамид, таблетки покрытые оболочкой 2;5 мг» «Индапамид, капсулы 2,5 мг», «Индапамид, таблетки пролонгированного действия 1,5 мг» (Лабораторные регламенты на производство ООО «Анкитафарм»).

Положения, выносимые на защиту:

- результаты исследований по разработке и теоретическому обоснованию состава, технологии получения и стандартизации отечественных «Индапамид, таблетки покрытые оболочкой 2,5 мг» «Индапамид, капсулы 2,5 мг», «Индапамид, таблетки пролонгированного действия 1,5 мг»;

- результаты исследования по технологическим параметрам субстанций, гранулятов и полученных лекарственных форм;

- результаты контроля качества разработанных лекарственных форм индапамнда;

- результаты изучения профилей «Растворение» индапамида из разработанных лекарственных форм в сравнении с импортными аналогами;

- результаты сравнительного биофармацевтического изучения разработанных лекарственных форм с импортными аналогами.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на конференции «Стратегия развития российской фармации» в рамках XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство», 2008 г., межкафедральной конференции фармацевтического факультета ГОУ ВПО РУДЫ.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 4 печатные работы, в т.ч. 1 статья в изданиях, рекомендованных ВАК.

Связь исследования с проблемным планом фармацевтических наук.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований ФПК MP Российского университета дружбы народов и является фрагментом исследований кафедры фармацевтической технологии.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 180 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части (материалы и методы, результаты исследований и их обсуждение), выводов, списка литературы, а также Приложения. Работа иллюстрирована 40 таблицами и 26 рисунками. Библиографический указатель включает 110 источников, из них 30 на иностранных языках.

Общие выводы

1. Основываясь на результатах изучения физико-химических и реологических характеристик субстанции индапамида, свидетельствующих о неудовлетворительных свойствах (низкой прессуемости, сыпучести и влажности) при разработке состава и технологии таблеток пролонгированного действия, нами принято решение о необходимости введения в рецептуру вспомогательных веществ, улучшающих технологические показатели субстанции индапамида.

2. Подобраны необходимые вспомогательные вещества путем изучения их влияния на процесс получения лекарственных форм индапамида методом сухого гранулирования, методом прямого прессования на процесс растворения индапамида. Разработаны оптимальные составы капсул, таблеток индапамида, покрытых оболочкой и таблеток индапамида пролонгированного действия, отвечающие требованиям ГФ XI и позволяющие достичь заданного уровня высвобождения.

3. На основании проведенных исследований определены оптимальные технологические параметры: для капсул индапамида наиболее оптимальный гранулометрический состав получен при использовании в технологии вспомогательных веществ - капсулака; для таблеток индапамида, покрытых оболочкой - лудипресс, магния стеарат; для таблеток индапамида пролонгированного действия: сухое гранулирование - Metolose SR,

Лудипресс, МКЦ 500, аэросил, магния стеарат; прямое прессование -Карбопол 71 G, Лудипресс, МКЦ 500, аэросил, магния стеарат. Обоснованы оптимальные давления прессования для получения таблеток и подобраны режимы нанесения пленочных покрытий.

4. Предложены технологические схемы получения ядер таблеток с использованием метода сухого гранулирования и прямого прессования. Разработаны и утверждены лабораторные регламенты на производство. Технология получения разработанных лекарственных форм индапамида апробирована в производственных условиях ООО «Анкитафарм». Наработанные в соответствии с предложенной технологией лекарственные формы индапамида отвечают требованиям проектов ФСП.

5. Изучение профилей теста «Растворение» капсул и таблеток индапамида и препаратов сравнения свидетельствует о фармацевтической эквивалентности препаратов. Исследование растворения таблеток индапамида пролонгированного действия и препарата сравнения «Арифон ретард 1,5 мг» фирмы «Сервье Индастри», Франция свидетельствует о том, что модификация высвобождения используемая в сравниваемых препаратах, обеспечивает сопоставимый пролонгирующий эффект.

6. Проведено исследование стабильности разработанных лекарственных форм индапамида в процессе хранения. Установлено, что все контролируемые показатели качества препаратов (внешний вид, подлинность, средняя масса таблетки, растворение, посторонние примеси и количественное определение) остаются в пределах норм допустимых отклонений в течение срока, эквивалентного 2 годам хранения в естественных условиях.

7. Проведенное исследование сравнительной фармакокинетики и относительной биодоступности показало, что процессы всасывания, распределения, метаболизма и выведения индапамида при применении разработанных нами для ООО «Анкитафарм» (Россия) лекарственных форм индапамида и препаратов сравнения сопоставимы и лекарственные формы являются биоэквивалентными.

Заключение

Таким образом, имеющаяся литература о применении индапамида в различных лекарственных формах свидетельствует о высокой эффективности и безопасности препарата в лечении артериальной гипертонии [9, 17, 82].

Таблетки индапамида ретард 1,5 мг имеют оригинальный состав, который позволяет заданно изменять фармакокинетику препарата. Наибольшее значение для поддержания стабильного антигипертензивного эффекта имеет процесс всасывания лекарственного вещества в желудочно-кишечном тракте. Чтобы добиться медленного высвобождения и всасывания, при создании таблеток индапамида ретард 1,5 мг использованы современные вспомогательные вещества и технологии. Технология ретардной формы индапамида основана на влажной грануляции, позволяющая равномерно распределять малые количества лекарственного вещества, а добавление гелеобразующего полимера (ГПМЦ), приводит к эффекту замедленного контролируемого высвобождения. Оптимальное соотношение вспомогательных веществ в пролонгированной лекарственной форме обеспечивает высвобождение 70% индапамида на протяжении около 16 ч, при этом период полувыведения индапамида существенно не изменяется.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1.1. Физико-химические свойства субстанции индапамида

Объектами наших исследований являются: субстанция, капсульная масса, таблеточная масса и таблетки индапамида, покрытые оболочкой.

Субстанция индапамида (НД 42-11668-01) представляет собой белый или желтовато-белый кристаллический порошок, легко растворимый в растворах сильных щелочей. .

4-хлор-1М-(2-метил-1 -индолинил)-3-сульфамопл бензамид Брутто формула: Ci6H16ClN303S, М.М 365,83

Субстанция (индапамид) и препараты (таблетки, покрытые оболочкой) описаны в USP 24 и BP 2001.

Торговое наименование: Индапамид

Международное непатентованное название: Индапамид (Indapamide).

Групповая принадлежность: Антигипертоническое средство. 2.1.2. Вспомогательные вещества, использованные при разработке

Вспомогательные вещества вводятся в лекарственную форму с целью придания им требуемых структурно-механических, физико-химических и биофармацевтических свойств, определённых уровней качества готовых лекарственных средств. В зависимости от физико-химических свойств состава и технологии таблеток и капсул лекарственных веществ, их дозировки и метода получения применяют связующие вещества, разбавители, разрыхлители (дезинтегранты), скользящие, смазывающие вещества и другие группы вспомогательных веществ. [2, 14, 19]

Значительное количество используемых в настоящее время фармацевтической промышленностью вспомогательных веществ включено в Государственный реестр лекарственных средств и на эти же вещества оформлена нормативная документация, регламентирующие их качество.

Качество современных вспомогательных веществ определяется рядом требований: фармакологическая индифферентность, эффективность и широта технологических свойств, стабильность физических показателей, необходимая химическая чистота, доступная стоимость и наличие производственной базы. Вспомогательные вещества в ряде случаев влияют на биологическую доступность таблетированных лекарственных форм и это необходимо учитывать при разработке состава. [4, 45]

Целью введения вспомогательных веществ в лекарственную форму является придание ей необходимых физико-химических, структурно-механических, биофармацевтических свойств, способствующих достижению требуемых фармакокинетических и фармакодинамических показателей. [39,41,42]

При разработке технологии таблеток использовали вспомогательные вещества, разрешенные к медицинскому применению и отвечающие требованиям соответствующих НД.

Compri Sugar© (Suedzucker AG) специально разработан для прямого прессования. Сахара Compri - белые гранулы с хорошими сыпучими свойствами; выпускаются в широком ассортименте заданного состава, структуры, размера частиц и насыпной плотности. Compri Sugar® хорошо подходят для рецептур, в которых важнейшими параметрами являются однородность получаемой таблетируемой массы, а также эффективность и скорость производства.

Parteck® М (DC) - маннит для прямого прессования производится с использованием оригинальной технологии компанией Merck KGaA двух марок с различным размером частиц - Parteck® М 200 и Parteck® М 300. Специфическая волокнистая структура частиц Parteck® М позволяет получать таблетки методом прямого прессования при малом давлении прессования. Благодаря этому использование Parteck® М снижает износ пресс-инструмента таблеточных машин. Высокая сыпучесть Parteck® М позволяет использовать его в различных лекарственных формах. Структура частиц Parteck® М п большая площадь поверхности способствуют распадаемости даже очень твердых таблеток. Parteck® М применяют в рецептурах с низким содержанием лекарственных веществ, так как для таких рецептур гомогенность является важнейшим показателем. Маннит Parteck® М не гигроскопичен, химически инертен, маскирует вкус лекарственных веществ, нечувствителен к стеаратам.

Formaxx® СаСОз 70, является торговой маркой компании Merck KGaA для вспомогательных веществ полученных с использованием специальных технологий и представляет собой карбонат кальция (70%) и сорбит (30%). Карбонат кальция и сорбит соответствуют Ph.Eur, BP, USP/NF, а также E170/E420. Formaxx® СаСОз 70 применяется в качестве вспомогательного вещества для прямого прессования и проявляет высокие показатели прессуемости при низких давлениях. Истираемость таблеток, изготовленных из Formaxx® СаС03 70, не превышает 0,2%. Благодаря хорошей сыпучести Formaxx® достигается высокая однородность таблеток, что в свою очередь обеспечивает точную дозировку лекарственных веществ.

Ludipress, BASF (Германия). НД 42-8803-98. Белый легко сыпучий гранулят без запаха и вкуса. Легко растворим в воде, практически не растворим в этаноле. Количественно состоит на 91,0-95,0% из лактозы, на

3,0-4,0% из Коллидона 30 и на 3,0-4,0% из Коллидона CL. Лудипресс специально разработан для прямого прессования.

Tabulose® (Blanver Farmoquimica Ltda). Tabulose - коллоидная форма микрокристаллической целлюлозы. Tabulose имеет неволокнистую структуру, гигроскопична, диспергируется в воде; нерастворима в органических растворителях или разбавленных кислотах, частично растворима в щелочах, быстро гидратируется, достигая равновесной вязкости, остается стабильной при рН 5-11.

Пласдон S-630 (USP, сополимер винилацетата и винилпирролидона) выпускается в виде гранул шарообразной формы с размером частиц 100 - 150 мкм и сыпучестью 6,5 ± 0,3 г/с.

Коллидон SR (USP). Высушенная с помощью распылительной сушки смесь полимеров поливинилацетата и повидона в соотношении 8:2. В качестве стабилизатора используется примерно 0,8% лаурилсульфата натрия, 0,6% диоксида кремния. Представляет собой слегка желтоватый сыпучий порошок, насыпная плотность - 0,45 г/мл, хорошо прессуется. Характеризуется рН-независимым высвобождением включенного в образуемую матрицу лекарственного вещества [86].

Кальций фосфорнокислый двузамещенный двуводный (Eur.ph). Кристаллический порошок белого цвета, Благодаря сферической форме кристаллов обладает хорошими реологическими свойствами. Практически не растворим в воде [25].

Стеарат кальция. ТУ 6-09-4223-76; Mr 625,04. Белый со слегка сероватым или желтоватым оттенком порошок. Не растворим в воде. Используется как скользящий компонент, облегчающий выскальзывание таблетки из матрицы, препятствующий налипанию таблеточной массы на поверхность пуансонов и стенки матрицы. Снимает электростатический заряд с частичек порошка или гранулята, что улучшает их сыпучесть.

Лактоза (BP) Кристаллический порошок белого или почти белого цвета. Хорошо растворим в воде, практически не растворяется в спирте.

Capsulac 60 MESH (Meggle, Германия) - лактоза фармакопейная для капсул. Капсулак 60- торговая марка, под которой выпускается просеянная лактоза. Капсулак 60 соответствует определению монографии "моногидрат лактозы" согласно Фармакопеи Европы, Фармакопеи США и Фармакопеи Японии. Капсулак 60 - белый, не имеющий запаха, имеющий кристаллическую структуру порошок. Свободно, но медленно растворяется в воде, почти нерастворимо в спирте. Зарегистрирован МЗ РФ. № 77.99.33.15.У.5828.11.04 от 12.11.2004.

Микрокристаллическая целлюлоза - Microcel® МС 500 (Blanver Farmoquimica Ltda) - продукт с наибольшим размером частиц наиболее подходит для субстанций, обладающих плохой сыпучестью

МКЦ Авицел РН-200 (BP) белый гигроскопичный порошок без вкуса и запаха. Влажность не более 6%. Практически нерастворим в разбавленных минеральных кислотах и органических растворителях. Частично растворим в разбавленных основаниях и в воде.

КПН (ФСП 42-0354196501). Композиционный полимерный носитель представляет собой интерполимерный комплекс полиметакриловой кислоты н полиэтиленгликоля эквимолярного соотношения.

СНз

Н2 —с — н2 -с н2 -с соон / / / / о— п

КПН - мелкодисперсный порошок белого цвета со специфическим запахом. Практически не растворим в воде, легко растворим в 0,1 М растворе натра едкого, в спирте метиловом при нагревании до 40°С. Легко растворим в 75% этиловом спирте. В 95% спирте наблюдается явление синерезиса. Во всех указанных растворителях явление происходит медленно. Основные

39 показатели качества КПН: средний размер частиц - 0,3 мм; потеря в массе при высушивании должна быть не более 5%; удельная вязкость 1% раствора полимера в спирте метиловом при температуре 25±1°С, измеренная в вискозиметре Освальда типа ВПЖ -1 - 0,5-0,9. Остаточное количество метакриловой кислоты и толуола определяемое методом газожидкостной хроматографии не должно превышать 0,15% и 0,1% соответственно. Сульфатной золы должно быть не более 0,2%, тяжелых металлов - не более 0,001% ( в соответствии с ГФ XI изд.).

Гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ). ГПМЦ представляет собой химически модифицированную (О-метилированную и 0-(2-гидроксипропилированную)) целлюлозу, известную под названием гидроксипропилцеллюлоза или гипромеллоза.

В ходе исследований использованы ГПМЦ следующих производителей и марок:

Walocel® НМ 100000 РА 2208 (Wolf Cellulosics GmbH & Co. KG — предприятие концерна Bayer AG). Walocel представляет собой белый порошок без вкуса и запаха, растворимый в холодной воде и водных растворах некоторых органических растворителей. Продукт обладает высокой химической инертностью и относительно устойчив к микробной контаминации. Использованный Walocel удовлетворяет требованиям статьи USP Hypromellose.

Согласно Американской Фармакопеи Walocel® НМ классифицируется натри группы в зависимости от типа замещения: 2910, 2208 и 2906, различающиеся содержанием метокси - и 2-гидроксипропилоксигрупп и обладающих различной вязкостью.

Использованный в работе тип гипромелозы 2208 содержит 19-24% метокси-групп, 4-12% гидроксипропокси-групп, CAS номер 9004-65-3. Вязкость, измеренная согласно USP, 80000-120000 мПа.с.

Metolose® 90SH-4000 SR (Shin-Etsu). Metolose SR - порошок с размером частиц 50 - 70 мкм удовлетворяет требованиям статьи USP Hypromellose, тип замещения 2208. Содержание метоксн-групп 22,0-24,0%, гидроксипропокси-групп - 8-12%. Потеря в массе при высушивании - не более 5,0%. Вязкость - 3000-5600 мПа.с.

Pharmacoat® (Shin-Estu) представляет собой модифицированную гидроксипропилметилцеллюлозу. Pharmacoat - порошок с размером частиц 50 -70 мкм. Pharmacoat хорошо растворяется в воде и смеси органических растворителей.

Pharmacoat 606G представляет собой гранулированный продукт для быстрого приготовления пленкообразующих растворов и используется не только как пленкообразующий раствор, но может также применяться для закрепления сахарного покрытия и в качестве связующего агента при грануляции.

Таблетки покрытые Pharmacoat обладают такими свойствами как твердость, улучшенное сопротивление истиранию, равномерность окраски, хорошие вкусовые качества, течение при фасовке, возможность нанесения печати. Pharmacoat в отличие от рН зависимых пленкообразующих полимеров, таких как акриловые и виниловые полимеры не имеет четких растворяющих характеристик, что делает его удобным в использовании.

Kollicoat МАЕ 30DP, Kollicoat МАЕ 100 Р ( BASF (Германия)).

Kollicoat МАЕ представляет собой сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата в соотношении 1:1 и является вспомогательным веществом для нанесения кишечнорастворимой оболочки на таблетки. Относительная молекулярная масса полимера - около 250000.

00 он

СООСгНБ гп

Kollicoat МАЕ 30 DP - 30% водная дисперсная система, молочно-белого цвета, низкой вязкости, со слабым специфическим запахом.

Kollicoat МАЕ 100 Р - белый порошок, со слабым специфическим запахом; обработан гидроксидом натрия для нейтрализации карбоксильных групп, что позволяет легко диспергировать порошок в воде без применения дополнительных вспомогательных веществ.

Kollicoat МАЕ содержит в составе 0,7% лаурилсульфата натрия (USP) и 2,3% полисорбата-80 в качестве эмульгатора.

Kollicoat МАЕ 30 DP соответствует требованиям статьи USP «Сополимеры метакриловой кислоты типа С», статьи JP «Сополимеры метакриловой кислоты LD» и ЕР «Метакриловая кислота - этилакрилат сополимеры, дисперсия 30%».

Дисперсия, приготовленная на основе Kollicoat МАЕ 100 Р, также соответствует требованиям выше названных статей.

Физико-химические свойства Kollicoat МАЕ приведены в таблице 2.1.