Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Разработка состава и технологии суппозиториев с фенольным гидрофильным препаратом прополиса

.МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНІ! ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ УКРАЇНСЬКА «ФАРМАЦЕВТИЧНА АКАДЕМІЯ

На правах рукопису

ЯКОВЕНКО ВОЛОДИМИР КОСТЯНТИНОВИЧ

РОЗРОБКА СКЛ.УДУ ТА ТЕХНОЛОГІЇ СУПОЗИТОРІЇВ З ФЕНОЛЬНИМ ГІДРОФІЛЬНИМ ПРЕПАРАТОМ ПРОПОЛІСУ

Спеціальність - 15.lt0.01 - технологія лікіз

АВТОРЕФЕРАТ на здобуття наукопого ступеня кандидата фармацевтичних наук

Харків - 1997

Робота виконана па кафедрі аптечної технології ліків Української фармацевтичної академії (м. Харкіч)

Науковий керівник: локтор фармацевтичних наук, професор

. ЯРИИХ "І ЕТЯІІЛ ГРИГОРІВНА

Науковий консультант: доктор фармацсвіичних наук, професор ЯКОВЛСВА ЛАРИСА ВАСИЛІВНА

Офіційні опоненти:

- доктор фармацевтичних наук, академік ЛН'ГКУ ЧУЄШОВ ВЛАДИСЛАВ ІВАНОВИЧ:

- кандидат фармацевтичних наук. завідувач лабораторією м’яких лікарських форм ДНЦПЗ ДРАНІКЛПОІНД ІВАНОВИЧ '

Провідна організація -Львівськії)! медичний унінерсшет

Захист відбудет ься *.Л0 " !(/-.(,< і____1997 року о <// І ОД.

на засіданні спеціалізованої вченої рад» (Д 02.16.02) при Українській

фармацевтичній академії за адресою: 310002. м. Харків, вул. ГІуш-кінська, 53.

З днеертаціао можна ознайомитися в бібліотеці Української фармацевтичної академії (310168, м. Харків, вул. Блюхера. 4).

Автореферат розісланий • 1997 року.

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради ^ г

д-р фарм. наук, проф. ■/} “ Дмнтрісиськнй Д.1.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

АКТУАЛЬНІСТЬ ПРОБЛЕМИ ТА СТУГННЬ ДОСЛІЛЖЕННОСТІ ТЕМАТИКИ. Важливою проблемою охорони здоров’я до теперішнього часу є терапія запальних проктологічних захворювань: проктиті!, геморой, анальні тріщини та ін.

За , ліими літератури, захворювання прямоі та товстої кишок становлять у дорослого населення 38,2 % від всіх проктологічних хвороб. Провідне місце серед них займають: геморой - 41,4 %; проктити - 33,7 %; хронічні коліти - 15,0%; анальні тріщини - 10,0%; доброякісні пухлини -7,6%. .

Лікування їх в основному зводиться до симптоматичної терапії, яка не усуває основних причин захворювання: запалення, порушення репаративних процесів, структури та функцій слизових оболонок.

Основними ефективними і, що особливо важливо, нешкідливими протизапальними засобами с природні сполуки рослинного та тваринного походжень. Серед них підвищеним інтересом в народній та науковій медицині користуються продукти бджільництва, і перш за все прополіс, з якого виділено ряд біологічно активних субстанцій.

.. Внаслідок внщевикладеного, актуальним напрямком охорони здоров’я в терапії відмічених захворювань являються дослідження, пов'язані З пошуком, розробкою та створенням ефективних сучасних медичних препаратів на основі стандартизованих субстанцій прополісу. Впровадження їх в медичну практику дозволить підвищити ефективність фармакотерапії перелічених захворювань, попоеніггь дану групу препарагш, а також розшнркгч спектр їх застосування.

Мета роботи. Розробка науково обгрунтованого складу та технології супозиторіїв з фенольним гідрофільним препаратом прополісу під умовною назвою “Прополтин” для застосування в проктології.

Завда ння .дослщжушя^

- вішчшіі літераіурні дані про можливість та доцільність застосування продуктів бджільництва при лікуванні проктологічних захворювань;

- розробити оптимальні склад та технологію супозторіїв з фенольним гідрофільним препаратом прополісу (ФІТ111);

- дослідити фізико-хімічні властивості розроблених супозиторіїв

“Прополпш"; ~ ■

встановіпн основні показники якості супозиторіїв з ФГТІЛ. обірунтуаати терміни га умови їх зберігання;

- пронести біологічні дослідження запропонованої лікарської форми;

• розробиш лабораторний регламент виробництва супозиторіїв "Пропилиш” і випробувані його в умовах завод)’;

- розробити га представити до Фармакологічного комітету МОЗ України нормативно-технічну документацію на супозиторії під умовною назвою “Пропоягпн” з метою отримання дозволу для проведення клінічних випробувань.

Теоретичне значення та наукова новизна досліджений. Вперше на підставі вивчення фізико-хімічних, технологічннх та біологічних властивостей знайдено науково-методичний підхід до створення ректальної лікарської форми з біологічно активною субстанцією прополісу. Теоретично і експериментально обіруїгговані склад та технолога супозіпгоріїв з фенольним гідрофільним препаратом прополісу для застосування в терапії проктологічних ззпальних захворювань. '

Досліджено виліт допоміжних речовин на вивільнення ФГПП ю супозиторіїв, вивчено фізико-хімічні властивості розробленого препарату, ного стабільність у процесі зберігання.

Практична значимість і впровадження результатів дослідження. Розроблена технологія лікарського засобу в формі супозиторіїв на основі фенольного ' гідрофільного препарату прополісу. Розроблений і

випробуваний в умовах заводу AT “Лікхім - Харків" лабораторний регламент виробництва супозиторіїв з ФГПІІ ( акт випробування від 21.12.96 p.).

Розроблено проект тимчасової фармакопейної статті на супозиторії.

Нормативно-технічна документація та інші матеріали на препарат представлено до Фармакологічного Комітету МОЗ Украї. і (лист № 1272 від “І3_" травня 1997 р.).

Фрагменти роботи впроваджені в учбовий процес ряду вузів України (акти впровадження: від 12.04.96 р. - Київський інститут удосконалення лікарів;від 15.05.96p.- Запорізький медичний університет;від 25.02.97 р. -Львівський медичний університет).

Апробація робота. Основні положення дисертаційної роботи докладені та обговорені на: республіканській науково-практичній

конфергнції “Сучасні проблеми фармації” (Харків, 1994); міжрегіональній науково-практичній конференції “Актуальні питання фармацевтичної наук.і та практики” (Запоріжжя, 1995); студентській Науковій конференції, присвяченій 75 - річчю УкрФА (Харків, 1996); науковій конференції “Актуальні питання теоретичної та клінічної медицини на сучасному рівні” (Полтава,! 996).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 7 робіт, у тому числі 2 статті.

Взаємозв’язок завдань дослідження з проблемним планом фаомаїїеь .точних йаук. Дисертаційна робота виконана у відповідності з планом науково-дослідницьких робіт Української фармацевтичної академії (номер державної реєстрації 01.9.10.002383).

Об’єм та тгоуктуоа дисертації. Дисертаційна робота вміщує вступ, п’ять тав, висновки, список літератури та додатки. Викладена на стор., містить 19 таблиць, 11 рисунків, додатків. Бібліографія складом

157 джерел літератури, у тому числі 50 зарубіжних авторів.

6 .

Особистий внесок у розробку наукових результатів: .

- проведено аналіз літсраіурних даних щодо перспектив застосування

препаратів прополісу в проктології; .

- обгрунтовано і розроблено оптимальний склад та технологію супозшоріїв з фенольним гідрофільним препаратом прополісу;

- проведено експериментальні дослідження фізико-хімічних, технологічних властивостей розробленої лікарської форми;

розроблено методики контролю якості супозиторіїв "Прополпін”, шо увійшли до проект}' 'ГФС і встановлені терміни та умови зберігання препарат}’;

- розроблено лабораторний регламент на виробництво супозиторіїв з ФГПП.

Положення, що виносяться на захист:

- результат досліджені, та науково-методичні підходи д> розробки складу і технології супозіпорГв “Прополтнн";

- дані досліджень впливу фармацевтичних факторів на повноту вивільнення ФГПП із супозиторіїв;

- результати фізико-хімічних, мікробіологічних та біологічних досліджень супозиторіїв з ФГПП;

- результати вивчення Лабільності супозіпоріїв "‘ГІрополгніГ у

процесі зберігання. '

Об’єкти та методи досліджень. Об’єктами дослідження служили: фенольний гідрофільний препарат прополісу (ФС 42У-34/42-112-96) та супозиторії з фенольним гідрофільним препаратом прополісу.

З мстою вибору раціонального носія для ректальних супозіпоріїи використовували різноманітті* основи, інші допоміжні речовини, шо п.. пуска їсться вітчизняною промисловістю і за кордоном та дозволені до застосування в медичній практиці.

Для вивчення властивостей та стабільності препарату, визначення справжності та виявлення можливих домішок в субстанції і розробленій лікарській формі в процесі виготовлення та умовах продовжуваного зберігання використовували фізико-хімічні, мікробіологічні, біологічні методи дослідження, а також методики, закладені у ФС 42У-34/42-112-96. Статистичну обробку результатів проводили згідно ДФ XI вид. вип. 2, crop. 199.

ЗМІСТ РОБОТИ

Дослідження по вибору оптимального складу супозиторіїв “Пронолтіш". розробка технології та методів аналізу

З метою вибору раціонального носія намн вивчались супознторні основи гідрофобного та гідрофільного характерів: основу для супозиторіїв “жирову” (ФС 42-1622-81); ясир твердий кондитерський на основі пластифікованого саломасу тип А (ФС 42-1117-86); . поліетнленоксидну (ПЕО М = 400 і ПЕО М = 1500), взятих у співвідношенні 5 : 95 (ФС 42-1955-82); вітеисол W35 (ВТУ 3-95V, масло какао (ДФ XI вид., crop. 474). . •

. Для визначення способу введення фенольного гідрофільного препарату прополісу п супозиторну основу було вивчено його розчинність в ряді допоміжних речовин,

Результати досліджень представлені в табл. І.

Як вшию із даних, приведених в таблиці І, фенольний гідрофільний препарат прополісу нерозчинний в жировій та поліетиленокендній основах, а розчинність його в допоміжних речовинах недостатня, беручи до уваги терапевтичну дозу субстанції.

. Таблиця І.

Розчн. лість фенольного гідрофільного препарату прополісу в

супозиторннх основах та допоміжних рідинах

Речовини Кількість мл розчинника дня 1 г ОГШ1

до 1 до 10 до 30 до 100 до 1000

Поліетиленокси.дна основа - - - - -

Поліетнлсноксіш - 400 ■ - . - - -

ІІропи.'.енгліколь Гліцерин _ Вола очищена 7 „ + + + +

Димскснд . А .. + .. + + +

Враховуючи перелічені лише фактори, препарат вводили г. основу по типу суспензії у вигляді дрібнодисперсного порошку.

Супозиторії г о гупали методом вилітання, середня маса на ліпофільшіх основах -2,5 ±0,1 г. н. гідрофільній - 2.9 і 0,1 г.

Для виявлення впливу ФГПП на пластітості осіюв досліджували фізнко-хімічні показники супозиторіїв із вказаним препаратом.

Результат досліджс -> представлені в табл. 2.

Таблиця 2.

Фізнко-хімічні показник«» супозиторіїв з фенольним гідрофільним

препаратом прополісу

Супознторні основи Показники ’

І0 плаз-лення, °С 1° затвердіння, °С чпд. хв. Кисло- тне число Йодне число Пере- кисне число 0,010

Твердий жир тип А 35,8 31.8 9,55 0,28 3.57

Основа для супозиторіїв “жирова” 37,0 29,5 6,00 1.20 25.95 0.025

ІІоліетиленоксидна 46.0 7 37,8 43,20 . - г ■

Ви»псоя 34,5 30,0 6.30 0,15 1,72 0,004

Масло какао 29.4 25.0 3,32 ! ,86 35.2 0,008

Примітка: приведені сер*дньоарифметіічні дані 5 визначень

Як bh;;¡io із представлених в табл. 2 даних, водорозчинна біологічно активна субстанція фенольний гідрофільний препарат прополісу, не виявляє помітного впливу па основні характеристик:: супозиторних основ.

Так, температура плавлення гідрофобних основ становить не ешцє 37° С (крім поліетиленоксидної основи); кислотні, йодні, лерекисні числа відповідаю ги допустимим нормам; час повної деформації не персвищус 15 хвилин.

. Для вибору оптимального носія вивчали швидкість та повноту вивільнення субстанції із супозіпорної основи.

Вивчення вивільнення терапевтично активної речовини із лікарської форми проводили двома методами: дифузією в агар, методом рівноважного діалі’у через напівпроникну мембран;' з природних або штучних матеріалів. .

При вивченні впливу фармацевтичних факторів, на вивільнення фенольного гідрофільного препарату прополісу викррнстовували середне значення не менше 5-тн дослідів.

Вивільнення лікарської речовини із супозиторіїв оцінювані за методикою, основаною на дифузії фенольних сполук в агаровий гель (метод "агарових платівок”). Між препаратом та' реактивом, що додасться в агар (розчин FeCb), відбувається кольорова реакція. Для кожного досліджуваного зразку супозиторіїв виміряли діаметр забарвлених зон.

Результати досліджень представлені в іабл. 3.

Виходячи з отриманих результатів ( табл. 3.), деяку перевагу мають вітепсол та твердий жир тип А. Однак, різниця між ними та іншими основами незначна і не дозволяє зробити остаточного вибору.

Більш точні результата, які мають високий ступінь кореляті з дослідами in vivo, отримують при використанні спеціальних приладів, що дозволяють моделювати процеси всмоктування речовин в організмі.

'Габлищі .і.

С іупіиь вивільнення фенольних сполук із різних супозигорннх основ

№ п/п Вид основи Діаметр забарвленої зони, мм

1. Масло какао 8,510,15

«і BrrcnconWjj 9,0+0.12

3. Жирова 7,0 ± 0,20

4. Твердий жир тип А 9.5 і 0.25

5. Полісі і ілспоксидна 8.0+0,15

Вивільнення фенольного гідрофільного препарату прополісу із супозиторії!! також вивчали на імітаторі абсорбції гину SM 16~50 фірми “Sanorius”. Дослідження проводились на базі ДНЦЛЗ в лабораторії м’яких лікарських форм. НаиЬирс.шкною мембраною служила стандартна діллізуючл мембрана Nadir Dialysicrschlauch фірми Kocchst товщиною

5,5 мхм. '

Для кількісного ві начення викорнстов}'валн спектрофотометрію за власним поглинанням. Відбі.рали проби діалізату через півгодини, І, 2,3, 4, 5 va 6 годин. З підібраних проб готували робочі розчини зі значенням опг.ічпої іустинн в інтервалі 0.4-0.8. Вимірювання проводили на СФ-46 при дошкині хвилі 290 нм. ‘

На осно-; результатів експерименту будували графіки залежності концентра ції лікарської речовини від часу (рис. І.).

Як видно з рис.І, основа в значній мірі пплшг-: на швидкість та повноту вивільнення субстанції. Так, за інтенсивністю і повнотою внвіль-нп:н>і фенольною гідрофільного препарат}’ прополісу кращими основами виявилися твердли жир піп А та вігепсол Wjj.

------,----------і------------1----------1---------4-----------•— ►

0,5 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0 і, год.

Рис. І. Кінетика вивільнення фенольних сполук із супозиторіїв в залежності від виду основи (камера Sartorius):

І - вітепсол; 2 - масло какао; 3 - твердий жир тип А;

4 - жирова; 5 - поліетиленоксидна.

З метою отпмізації складу супозиторіїв з фенольним гідрофільним препаратом прополісу в основу вводилися слідуючі поверхнево-активні речовини: емульгатор Т?, емульгатор № І, твін-аО, в концентрації

1,3,5 % - ів.

Вплив перелічених аише емульгатори» досліджували на гідрофобній (твердий жир тип А) та гідрофільній (поліетиленоксидна) основах.

Результата досліджень представлені на рис. 2.

Як видно з рис. 2, найвища концентрація у діалізаті фенольного гідрофільного препарату прополісу спостерігасгься в основі твердий жир тип А при додаванні емульгатора №‘І, причому, кількість речовини, що перейшла в діалізат, пропорційна кількості емульгатора.

&

Ы/

&

К

I'

12

С.%

70

60

50

40

304

20

10

I'

__й

о 1%

3%

х

/

3%

5% 0 1% 3% 5%

Рис. 2. Вплив ПАР на вивільнення ФГТІГ1 із супозиторіїв на основах: А - твердий жир тип А, 823 - емульгатор >6 I:

Б - поліетиленсксндна основа. КЗ - емульгатор Т?;

| { -івін 80.

Збільшення концентрації з 3% до 5%-ів емульгатора Тг не маг помітного впливу на сіуиінь вивільнення субстанції. При використанні твіму-80 спостерігалось незначне підвищення конисіпрації препарату в діалізаті. .

Введення товерхнево-активних речовин в поліетиленоксидну основу збільшує вивільнення досліджуваного препарату. Найбільш висока коицеїпрація ФГТІП в діалізатах отримана при добавках теіну-80 і зі збільшенням його концентрації кількісгь речовини, шо перейшла в розчин, збільшувалась.

Однак, введення ПАР в поліетиленоксидну основу не дас значного ефекту у порівнянні з осново:? твердий жир тип А.

ІЗ

Явилось необхідним віівчнти можливість подальшого збільшенім концентрації емульгатора № І і її вплив на вивільнення ФГПП із супозиторіїв.

Результати досліду представлені на рис. 3.

13 5 7 (0 к-тьемуль-

гатора, %

Рис. 3. Графік залежності вивільнення фенольних сполук від вмісту емульгатора № 1 в основі Як видно з рис. З, при збільшенні концентрації емульгатора № 1 до 10 %, концентрація фенольних сполук в діалізаті не збільшувалась, а відбувалось зменшення кількості речовини, що вивільнялась. Підвищення концентрації емульгатора призвело до збільшення часу повної деформації супозиторіїв; температура підвищується до 37,5t0,5 °С. Тобто, концентрація 5 % емульгатора № 1 с оптимальною і забезпечує максимальне вивільнення діючої речовини. ■

Важливим фактором, впливаючим на вивільнення суспендованих препаратів із суиозиторної основи с величина часток.

Подрібнена фенольного гідрофільного препарату прополісу проводили на млині лабораторному “Циклон". Порошок ФГПП просіювали через набір сит згідно ДФ XI вид. Просіяні фракиіі фенольного

14 •

гідрофільного препараіу прополісу з розмірами часіок < 20 мкм. г. 65 мкм.

і 122 мкм, <; 195 мкм використовували для проведення подальших досліджень. .

Вивчення вплину дисперсності на вивільнення речовини із лікарських форм проводили на приладі “¿»апогіїк”. Основою служив жир. твердни тип А з додаванням 5 % емульгатора МЬ І для забгіпечснння кращої біодоступпості фенольного гідрофільного мре па рагу прополісу іт супооиторіїв (рис. 4.). ’

1,0 2,0 • 3.0 4.0 .5,0 і.год.

Рис. 4. Кінетика вивільнення ФГПП із супозиторіїв у залежності від сіупсня його дисперсності:

1 -195 мхм; 2-122 мкм; 3 - 65 мкм; 4 - 20 мкм.

Як видно з рис. 4, найбільше вивільнення фенольного гігрофільного препарату прополісу відбувається при використанні фрьхцій порошку з роз-м;ром часток £ 20 мкм та від 20 до 65 мкм. Однак, різниця між ними незначна, отже, оптимальною с фракція з розміром часток препарату 20 - 65 мкм. . * •

. В результаті проведення фізико-хімічннх, технологічних та біофарма-пі'нгм'їн'.іх лослі.чжсііь нами розробленій! оптимальний склад супозиторіїв, г: фенольного гідрофільного • •

препарату прополісу 0,100

(ФС 42У-34/42-112-96)

емульгатора № І 0.125

(ТФС 42-2121-92)

ттіердої о жиру тіш А до отримання супози-

(ФС 42-1117-86) торія масою 2,5 г

Технологічний процес отримання супонггоріїв з фенольним

гідрофільним препаратом прополісу складається з п'яти сг.іл'й виробництв;'. ’

Технологічна схема виробництва супозиторіїв “Пропслген"

прелсілвлсна на рис. 5. .

■ Ректальні супоипорії з фенольним гідрофільним препаратом прополісу піт умовною назвою "Прополти" мають торнедовилну форму, коричневий колір, в ртрг.і допускається повітряний стрижень. Колігаання маси супозиторія знаходяться в межах ± 5 % (2.38 - 2,62 г). ■

Пайпажліївшн'. .і тестами якості, шо н значній, мірі ціпначають терапевтичну ефекінвнісп. ректальних лікарських форм с: зовнішній вигляд. одноріднісіь, температура плавлення та затвердіння, час повної деформації -супозиторіїв! справжність діючих речовин та їх кількісний вміст (табл. 4). • . '

При розробці методики кількісного визначення суми фенольних сполук в супо інюріях з фенольним гідрофільним препаратом прополісу, ми керувалися методикою визначення основної діючої речовини, прелсіапленою в ФС 42У-34/42-112-96 ••Фенольний гідрофільний препарат прополісу”.

Приготування

ГП-З.І. супознторної

основи

ти. Приготування концентрату ФГГІП

ТІІ-ЗЗ. Змішування основна концсіпратом ФГПГІ

ВР-1 Сапїп'чна підготов-

Км/з ка виробництва

' '

ВР-2 Кт . Підготовка сировини

' ' 1 і

тп-з Кт. Кх Пріїготування супознторної маси

‘

ТП-4 Кт . Формування супозиторіїв

•

УМО-5 Кх. Кий Фасовка, упаковка 1 маркірування супозиторіїв

Сточні

— * води

Втрати

механічні

Втрати

механічні

Некондиційні супозиторії

Втрати

механічні

На схлад готової продукції

Кт, Кх, Км/і—контроль технологічний, хімічний, мікробної забрудненості відповідно Рис. 5. Технологічна схема виробництва супозиторіїв з ФГПП

17 . . . Кількісний вміст сумі« фенольних сполук в розробленому препараті

визначали спектрофотометричним методом, використовуючи ВОДНИЙ ВИТЯГ

із суполггоріїн.

Таблиця 4.

Основні показники якості супозиторіїв “ІІронолтнн"

Середня ма- Кількісний Час повної Темпера- Кис- Йод- Пере-

са супопи- вміст феноль- деформації, тура шіа- лотае не чи- кисне

торіїв, г них сиолух, г хв. вления,°С число сло число

2.53 0,024510.0010

2.51 0,0275±0,000я 9-Ю 35,5 0,28 4,20 0,022

2.48 0,0250+0.0006 і0,5 ±0.0! ±0,.5 ±0,005

2,45 0.026210,0005

2.55 0,0252+0,0006

Примітка: І’еіульгапі аналізу п’яти серій

Дослідження УФ-СПІіСТр!Н водних вігтягів із супозиторіїв з фенольним ппрофільшім препаратом прополісу та сутіо пггоріїв ’‘плацебо", проведених з метоні вивчення впливу допоміжних речовин (основи, емулігатора) на характер спектру поглинання представлені на рис. 6. .

Як шідио з рис. 6. допоміжні речовини не мають спектрів поглинання в області 200-300 нм. отже, не заважають проведенню кількісного аналізу. Максимум поглинання ротінну супозиторіїв “Прополтии" знаходиться при довжині хвилі 290 нм. іцо с характерним дяя фенольного гідрофільного преларап'прополісу.

Таким чином, у рсту.’іі.тагі проведених досліджену виявилося, що допоміжні речовини, пмкорнсгдні в технології супозіпоріїв з фенольним ігтрофілмшм препаратом прополісу, не заважають спектрофотометричному визначенню суми фенольних сполук.

_ Для вивчення лабільності, о.'іиого ' найважливіших критеріїв икосгі лікарських препаратів, досліджували вплив умов зберігання на якість супозиторіїв “Прополіин’*.

Рис. б. У Ф-спектри поглинання:

!-супозиторіїв з ФГПП; .

2 - супозиторіїв “плацебо”.

Розроблений препарат витримували при двох температурних режимах: кімнатній температурі (1812° С) та температурі холодильної камери (5±2°С) протягом 2-а років і 3-х місяців.

Супозиторії з ФГПП досліджували при зберіганні в двох видах упаковки: вощані« капсулах,.які пакували в коробки з кортону по 10 штук та плівці полівінілхлоридній по 5 супозиторіїв за ГОСТ 25250-82. '

В день приготування та через кожних 3 місяці досліджувані супозиторії піддавали контролю: аналізували колір, однорідність, збереження форми; проводили якісний аналіз та визначення кількісного вмісту суми фенольних сполук; температуру плавлення і час повної деформації; кислогое', йодне, перекисне числа .Результати досліджень представлені о табл. 5,6.

Як показують дані табл. 5 і б, препарат відповідає вимогам ДФ XI вид. те розробленому проекту ТФС 42- протягом терміну зберігання.

. Таблиця 5

Результати вивчення стабільності супозиторіїв "Прэполтин” у плівш лолішнілздорндиін прп температурі 1812’ С

Час 1 Зовнішній ніііг.яд ;0еі*]гання, j І МІС. 1 Тсмип’атура оліжлиш». < Час плшої Ді’формаїш, х». Кігслогпе число Лоліе ЧПОЯО ¡lft>eracHe чпсло Кількісний «міст фенольних СІІОЛуК s одному CJTIOJirropicB», г

'Овіжопри ! : готовані Коричи. кольору, торпедов. форми 36,010.40 9.5 0.2601 0.010 4.1210.1! 0.0190 1 0,0006 0,027510.0012

с* * " 35,510,5« 9.0 0.25C! 0.004 4.2010.04 0,0200 1 0.0005 0.025510.0011

j Зо,0+0,40 ' 9,5 0,2551 0.01! 4.2010.12 0.0220 1 0.0006 0.026010.0009

18 « н 35.5+0.50 9,0 0.2601 0.007 ■і.4510.10 0,0200 ± 0.0006 0,025810,0006

24 « « і і 35.510,55 і 1 . . «Л ОС 0.2701 0,011 4.50it,i: 0,02101 0.0С35 0.026010.0009 *

Таблиця б

Результати вивчення стабільності супозиторіїв “Прополтпп” у плівці пошвінйгоіорвдіїін при температурі 5±2г С

Час зберігання. міс-. Зоїяішгія вигляд Температура пл*»аенн*, °С Час повної деформації. ■ X». Клекоте число Ночве число Перегпсве ЧЕСДО Кія^гасяші »місі фе-вольних сполук і од-яому супозиторієм. г

Свіжопрн готовані Корнчп. кольору, торпедов. форші 35,0±0,35 9,0 0,280± 0.009 3,85+0.09 0,0200 + 0,0007 0,0250±0.0005

6 « У* 35,5+0,40- 9,5 0,280+ 0.009 . 3,92+0,08 0,0210 + 0,0007 0,025010,0006

12 35,510,50 .8,0 . 0,2901. 0.008 4,00+0.08 0,0200 ± 0,0007 0.025010.0007

18 « І* ' •35,010,50 8,5 0,300+ 0,009 4,1510,06 0,0220 ± 0,0007 0.0240±0,0010

24 35,0+0,45 9,0 0,300± 0.009 4,25 ±0,08 0,0220 + 0.0008 0,024510.0006

. 21

Кількісні))! вміст суми фенсшышх сполух залишається постійним в процесі зберігання при обох температурних режимах та в лвох видах упаковки, однак, при зберіганні у вощаній капсулах відбувгтісіі збільшення кислотного та перскисного чисел.

Таким чином, за результатом проведених дослілжєні. можна зробити висновок про стабільність розробленого препарату - супозіггоріїп 'ilpoiioimtii" у полівінілхлоридній плівці протягом 2-х років (термін спостереження! при кімнатнії! температурі (18±2° С) та температурі холодильної камери (5±2° С).

Ьіо.юі ічі!) лос.іідженіія супозиторіїв “ІІрогіолтіш”

Мікробіологічні дослідження по ьняленню антимікробної активності супозиторіїв з ФГІ1І1 проводились на кафедрі мікробіології УкрФЛ під керівніштвом канд. біол. наук Снласвої Л.Ф. Англії спектра та рівня антимікробної акіирності зразків показан, шо використовувана для в.jx>-товления супозиторіїв основа не япливге на аігпімікробну активність субстанції. Супозиторії “ПрополглиГ’ активні у відношенні т'ст-штамів культур K. coli. Ь\ aureus. P. subulis. С. albicans.

Фармакогюгічн' тослідження супозиторіїв "НрополтиіГ проводились у ПНДЛ УкрФЛ під керівництвом д-ра фарм. наук Яковлєвої JI.B. Вивчена лігпіексудалівна активші-ть супозиторіїв з ФГІШ на моделі караіеніновогд набряку, процент пригнічення якого склав 35.5 %. тоді ях для супозиторіїв з обліпиховою оліпо 24.5 'о. .

Вивчення впливу супозиторіїв “ГІрополтиіі” на протікання експериментального проктиту довело їх протизапальну та ранозагоюючу дії. Доведено відсутність місцевоподразнюючої дії препарату. Результати досліджень вивчення гострої та хронічної токсичності вказують на відсутність будь-якого токсичною впливу супозиторіїв “Прополти” на функції та стан органів дослідних тварин.

Супозиторії “Трополпін” прояшіяіль протизапальну, репаратпину. антимікробну дії, рекомендуються для лікування геморою І га Г1 ступенів, проктитів легкого і середні.отяжкого ступенів. тріішш заднього проходу.

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

І .Теоретично і експсрнмеїпально обгруїпоьапо склад та ро-.фиблено технологію ректальних супозиторіїв з фенольним іцгрофільшім препаратом прополісу під умовною назвою “Прополтнн”.

2. Вивчено вплив природи основи, кількості поверхнево-активних речовин, ступеня подрібненості ФГПП на швидкість вивільнення лікарської речовини із супоз.гторГів.

.3. Дослідзкена швидкість вивільнення фенольного і ідрофільиого препарату прополісу із ряду супозиторних основ методом in vitro. Найвиший показник вивільнення спостерігався на супозіггорній основі тоердий жир тип А з додаванням 5 % емульгатора № 1.

4. Розроблений, затверджений і випробуваний в умовах заводу лабораторний регламент виробництва супозиторіїв “Прополгин”.

. 5. Визначені основні показники якості супозиторіїв та вивчена

стабільність отриманого препарату в двох . видах упаковки: полівінілхлоридній плівці та вощаних капсулах при двох температурних режимах: І8±2° С та 5±2° С, Встановлено, що супозиторії з ФГПП в полівінілхлоридній упаковці залишаються стабільними 2 роки' (час спостереження) незалежно від температури зберігання.

6. Біологічними дослідженнями встановлено, що запропонований лікарський препарат - супозиторії “ІІрополгин” мають протизапальну, репаративну та антимікробну дії.

7. Розроблен . та представлена до Фармакологічного комітету МОЗ України-нормативно-технічна документація на супозиторії під умовною назвою “Прополгин”.

8. Фрагмент роботи впроваджені іі учбовий процес Київської медичної академії післядинломіюї освіти (1996 р.), Запорізькою медичного університету (1996 р.), Львівського медичною університету (1997 р.).

Теми дисертації відображенії в публікаціях:

1. Сучасний стан розробки та впровадження в медичну практику лікарських препарагів на основі продуктів бджільниціва / О.І.Тихонов, Т.І\Ярних, І.М.Курченко, В.КЛкопскко та ін.// Вісник фармації. - 1995. -№ 1-2. - С. 75-81.

2. Гепатопротскторное и антивирусное действие прополиса / Л.И.Тихоноп, Н.И.Бодня, Т.ГЛрньи;, ЛЛ.Панчсико. В.К.Яковенко II Казанский медии. жури. - 1995. - Том ЬХХУІ, №3. - С. 213-214.

3. Тихонов О.!.. Ярнил Т.Г.. Яковенко В.К7 Перспективи створення дитячих лікарських форм на основі препаратів прополісу /У Тез. доп. рссп. наук.-практ. конф. “Сучасні проблеми фармації”. - Харків. - С. 65.

4. Лльх::лаф Галия, Тихонов А.И., Яковенко В.К. / Разработка технологии и методов анализа суппозиториев с фенольным гидрофильным препараюм прополиса //Тез. доп. сіудентської наук. конф., присвяченій 75-річчю УкрФЛ. - Хар : в. - С. 170.

5. Розробка складу лікарських препаратів па основі продуктів бджільництва / О.І.Ти.хонов, Т.ГЛриих, В КЛковспко , ЛЛ.Вншневська та і и У/ Тездоп. наук. конф. “Актуальні питання теоретичної та клінічної медішинн на сучасному рівні”, 20 травня 1996 р. - Полтава. - С. 409-410.

6. Розробка складу та технології лікарських форм з фенольним гідрофільним препаратом прополісу /О.І.Тихонов, Т.ГЛрннх. ЛД.Грицан,

В.КЛковенко та ін./' Тез. доп. міжрегіональної науково-практичноі конференції “Актуальні пнгання фармацевтичної науки та практики”. -Запоріжжя. - 1995. - С. 121-122.

7. Створення новій лікарські« препаратів на основі фенольного гідрофільного препарату пролол.«.; І О.І.Тихонов, Т.Г\Ярних,

С.ОЛ'нхонова, В.К-Яковекко та ін. // Тез. доп. наук. конф. “Актуальні питання теоретичної та клінічної медицини на сучасному рівні”, 20 травня 1996 р. - Полтава. - С. 409.

Яковенко В.К. “Разработка состава и технологии суппозиториев с фенольным пшофнльным препаратом прополиса”

• Диссипация нг. соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности - 15.00.01 - технология лекарств; Украинская фармацевтическая академия 1997, Харьков. Защищается рукопись.

На основе ФГПП разработаны суппозитории “Пропогспш” для лечения восиалитсльно-деструкіиияьіх процессов прямой кишки. Изучены физико-химические свойства препарата, определен оптимальный состав и технология суппозиториев, доказана стабильность “Проиолпша” в процессе хранения.

Yakovenko V.K. “The preparation of the .ingredients and technology of suppositories with phenolic and hydrophilic drugs of propolis”.

The thesis for a master of pharmaceutical sciences degree on the speciality -15.00.01 - technology. Ukrainian Pharmaceutical Academy, Charcov, 1997. The manuscript is defended.

Rectal suppositories “Propoltin” for treatment of inflammatory -destructive processes in rectum have been developed o:. (he base of phenolic hydrophilic preparation of propolys. Physico-chemical properties of suppositories have been studied, the optimal composition and the technology of suppositories “Propr Чіп" during storag has been proved.

Ключові слова: фенольний гідрофільний препарат прополісу, супозиторії, вивільнення, проктит, геморой.

Ашіотоция