Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Разработка состава и технологии сублингвальных таблеток с фенольным гидрофобным препаратом прополиса и их исследование

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАТНИ УКРАЇНСЬКА ФАРМАЦЕВТИЧНА АКАДЕМІЯ

На правах рукопису ЛЕВКОВСЬКИЙ ВОЛОДИМИР МИКОЛАЙОВИЧ

Р Г Б ОД

<» -чу»

РОЗРОБКА СКЛАДУ ТА ТЕХНОЛОГІЇ СУБЛІНГВАЛЬНИХ ТАБЛЕТОК З ФЕНОЛЬНИМ ГІДРОФОБНИМ ПРЕПАРАТОМ ПРОПОЛІСУ ТА ЇХ ДОСЛІДЖЕННЯ

15.00.01 — технологія ліків

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук

Харків — 1996

Дисертацією-? :рук0п»Ст —,.....- - >■■■....

. Робота виконана на кафедрі аптечної технології ліків Української фармацевтично! академії (м. Харків) та змішаному науково-виробничому малому підприємстві „Апітек“.

Науковий керівник:

—заслужений діяч науки і техніки України, доктор фармацевтичних наук, академік АНТК України ТИХОНОВ ОЛЕКСАНДР ІВАНОВИЧ.

Офіційні опоненти:

— доктор фармацевтичних наук, професор ПІМІНОВ ОЛЕКСАНДР ХОМИЧ;

— доктор фармацевтичних наук, професор ЄГОРОВ ІВАН АРТЕМОВИЧ.

Провідна організація: Державний науковий центр лікарських засобів (м. Харків).

Захист дисертації відбудеться ,, У/ “ 1996 р

о в^іс“ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д02.16,02 при Українській фармацевтичній академії за адресою: 310002 м. Харків, вул. Пушкінська, 53.

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Української фармацевтичної академії (310168, м. Харків, вул. Блюхера,4)

Автореферат розісланий . УУ* " гпуГххДиий 1996 р.

. Вчений секретар спеціалізованої вченої ради / доктор фармацевтичних иау,к7д

професор Д. І. ДМИТРІЄВСЬКИЇ

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ АКТУАЛЬНІСТЬ ПРОБЛЕМИ І СТУПІНЬ ДОСЛІДЖЕНОСТІ ТЕМАТИКИ. В умовах змінної структури суспільства, переходу до .ринкових відносин накопичуються соціальні проблеми, що вимагають невідкладних рішень. Однією з таких проблем е забезпечення населення доступними ефективними лікарськими засобами.

Неблагоприемна екологічна ситуація та інші соціальні фактори в багатьох районах України відбилися, в першу чергу, на збільшенні захворюваності у населення ротової порожнини та верхніх дихальних шляхів. Неоивлячись на досягнення в галузі органічного синтезу, застосування препаратів з природних джерел сировини для профілактики та лікування ангін, тонзилітів, стоматитів не втратило своєї актуальності. Фенольний гідрофобний препарат прополісу мас місцевоанастезу-ючу, антимікробну та протизапальну дії, тому, незважаючи на сучасні хіміотерапевтичні методи лікування, являє собою інтерес для створення на його основі таблеток для розсмоктування в ротовій порожнині.

МЕТА ТА ОСНОВНІ ЗАВДАННЯ. Метою даної роботи е створення на основі фенольного гідрофобного препарату прополісу таблеток в оболонці, що мають бактеріостатичну дію на патогенні мікроорганізми ротової порожнини людини, під умовною назвою "Фепрогіт”. Таблетки містять в складі ядра як основний діючий компонент фенольний гідрофобний препарат прополісу і як допоміжний — ментол, а в оболонці — комбінацію ефірних олій, які забезпечують протизапальну, антимікробну дію в процесі повільного розсмоктування і мають необхідну точність та легкість дозування, високу біодоступність, достатню стійкість при зберіганні.

У зв’язку, з поставленою метою треба було вирішиш такі завдання:

— провести дослідження фізнко-хімічних властивостей фенольного гідрофобного препарату прополісу (ФГПП);

— розробити склад та технологію таблеток-ядер з ФГПП;

— обгрунтувати вибір складу оболонки для ядер “Фепрогіт";

' З

— вивчити строки придатності, умови зберігання препарату;

— провести комплекс біофармацевтичних та фармакологічних досліджень таблеток “Фепрогіт”;

— розробити і надати нормативно-технічну документацію в Фармакологічний та Фармакопейний комітети МОЗ України.

НАУКОВА НОВИЗНА. Вперше створено науково обгрунтовану технологію одержання антимікробного і протизапального препарату — сублінгвальних таблеток, покритих оболонкою, ідо поєднують фенольний гідрофобний препарат прополісу, ментол та комбінацію м’ятного і гвоздичного ефірних олій, які забезбечують подовжений антимікробннй ефект й дезодорують ротову порожнину.

ПРАКТИЧНА ЦІННІСТЬ ДОСЛІДЖЕННЯ ТА ВПРОВАДЖЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ РОБОТИ. Розроблено склад сублінгвальних таблеток “Фепрогіт”. Лабораторний регламент на їх отримання затверджений та впроваджений на дослідному заводі ДНЦЛЗ. Розроблено проект ТФС иа препарат; дозволені клінічні випробування таблеток “Фепрогіт”. Результати досліджень відзначені посвідченням ВДНГ України. Фрагменти роботи впроваджено до навчального процесу ряду вузів України.

АПРОБАЦІЯ РОБОТИ ТА ПУБЛІКАЦІЯ РЕЗУЛЬТАТІВ. Основні положення дисертаційної роботи викладені та обговорені на республіканській науковій конференції "Реализация научных достижений в практической фармации’’ (м. Харків, 1991 р.); науково-практичній конференції “Лікарські засоби України, синтез, наукові дослідження, виробництво, реалізація” (м. Харків, 1992 р.), науково-практичній конференції “Актуальные вопросы микробиологии, эпидемиологии н иммунологии инфекционных болезней” (м. Харків, 1993 р.).

ЗВ'ЯЗОК ЗАВДАНЬ ДОСЛІДЖЕННЯ З ПРОБЛЕМНИМ ПЛАНОМ ФАРМАЦЕВТИЧНИХ НАУК. Дисертаційна робота виконана відповідно до плану Української фармацевтичної академії за проблемою “Фармація” (номер держреєстрації 01.9.10.002383).

4

ПУБЛІКАЦІЇ. За матеріалами дисертації опубліковано 6 робіт.

СТРУКТУРА ТА ОБСЯГ ДИСЕРТАЦІЇ. Дисертаційна робота викладена на 109 сторінках машинопису, складається зі вступу, огляду літератури (розділ І), об’єктів та методів дослідження, експериментальних досліджень (розділи 3-5). Робота ілюстрована 15 таблицями,

4 малюнками. Бібліографічний показник містить 145 найменувань, серед яких 10 іноземних.

ОБ’ЄКТИ Й МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ. Об’єктами дослідження були фенольний гідрофобний препарат прополісу (ФС 42У-34-90-95) га таблетки “Фепрогіт”.

Аналіз якісного складу фенольних сполук ФГПП та таблеток "Фепрогіт” проводили методом паперової, тонкошарової хроматографії та класичними якісними реакціями. Кількісне визначення суми фенольних сполук прополісу в ФГПП й таблетках здійснювали спектрофотометричним методом (при довжині хвилі 290 нм) з врахуванням інструментальної поправки спектрофотометра.

Вивчення технологічних властивостей ФГПП та мас для табле-іування проводили на пристрої ВП-І2А за методикою, розробленою з ДНЦЛЗ, приладі 546-АК-З, гідравлічному пресі при питомому гнску. 120 МПа, приладі ТВТ комплекта “Ервека”, фріабіляторі типа ГАР лабораторного комплекта “Ервека” (Німеччина).

Мікробіологічні дослідження проводились за методикою дифузії з агаровий гель (ДФХІ).

Таблеточні маси пресували на ротаційному таблеточному пресі гипу “Драйкота” фірми “Манесті” (Великобританія). Статистичну обробку результатів досліджень проводили за ДФ XI видання.

ОСОБИСТИЙ ВНЕСОК ПОЛЯГАЄ:

— в аналізі сучасного стану лікування захворювань ротової торожнини та дихальних шляхів;

— виборі оптимального складу розріджувачів та розробці тех-

5 .

нології отримання таблетокгядер;

— обхруніуванні кількісного складу суспензійного покриття та режиму нанесення оболонки;

— розробці методики кількісного визначення суми фенольних сполук прополісу в препраті;

— проведенні біофармацевтнчних досліджень таблеток в оболонці;

— розробці проекту ТФС та лабораторного решаменпу на одержання таблеток “Фепрогіт”.

ЗМІСТ РОБОТИ

" 3 метою створення складу та розробки технології таблеток вив-

чені кристалографічні та технологічні властивості 5 серій ФГПП.

Препарат являс собою поліднсперсний порошок з частками ізодіаметрнчної форми у вигляді безформних грудок з їх осколками. Поверхня часток ірубо шерехата. Лінійні розміри від 5 до 300 мкм.

Аналіз технологічних властивостей ФГПП (табл. 1) дозволив прогнозувати вибір допоміжних речовин.

З таблиці І видно, що фенольний гідрофобний препарат прополісу мас високі вологоадсорбційні властивості та погану сипучість. Це зумовило вибір допоміжних речовин при одержання маси для таблетуванні ядер. Крім того була вивчена здатність сумішей лікарських порошків, виготовлених в поєднанні з ФГПП, ментолом в різних концентраціях поглинати вологу повітря в стандартних умовах (вологість 90%, температура 20°С, протягом 24 годин). Приріст вологи в досліджуваних зразках склав від 2,56 до 4,14%. Ці дослідження були спрямовані на вибір оптимальних поєднань інгредієнтів та на вирішення питань, пов’язаних з фізнко-хімічнимн змінами під час зберігана*!, транспортування таблеток (крихкість, ущільнення каркасу таблетки). Таким чином, нами експериментально визначений опти-мальннй склад таблеток-ядер “Фепрогіт” у ірамах:

6

Таблиця І

Результати вивчення фізихо-хімічних та технологічних властивостей фенольного гідрофобного препарату

прополісу

№ п/п Параметри Оди- ниці виміру Кількість серій

10494 20494 30494 40494 50494 Середні значення

1. Сипучість г/с 3,7 4,5 5,0 5,0 4.5 4.5410,18

2. Насипна маса г/см3 0,4 0,5 0,5 0.6 0,5 0,5010,05

3. Об’ємна густина г/см3 0,71 0,70 0,70 0.72 0.70 0,7010,01

4. Пресованісгь Н 36.75 343 29.4 29,4 31,85 323413,33

5. Сила виштовхування Н 784 784 784 784 784 78410

6. Вологовміст % 3.50 3,65 3,70 3.60 3,58 3.6110,26

7. Температура розм’якшу- вання °С 60-65 60-65 60-65 60-65 60-65 60-65

1. Фенольного гідрофобного препарату

прополісу (ФС 42У-34-90-95) 0,035

2. Глюкози (ДФ X, ст. 311) 0,240

3. Цукрової пудри (ГОСТ 22-78) 0,150

4. Кислоти лимонної (ГОСТ 908-79е) х.ч. 0,003

5. Кислоти аскорбінової (ДФ X, ст. 6) 0,003

6. Ментолу (ДФ X, ст. 387) 0,002

7. Кальцію стеарату (ТУ. 6-09-42-33-76) 0,002

8. Аеросилу (ГОСТ 14931-77) 0,003

9. Метилцелюлози (ТУ 6-09-42-33-78) 0,002

0,440 '

Методом прямого пресування не вдалося одержати якісних

ядер, тому застосували вологе гранулювання. Вивчили вплив зв’язуючих речовин на показники якості таблсток-ядер, а саме, їх разпад та міцність.

Як зволожувачі використовували 5% розчин хрохмалю, 3% та 5% розчини метилцелюлози (МЦ), спирт етиловий 95%, в кількості 10% від маси іранул. Результати експекриментів, наведені в таблиці

2, вказують, що ядра, отримані ири зволожуванні спиртом етиловим 95% мають нерівномірні вкраплення часточок ФГПП, швидко розпадаються в воді та мають недостатню міцність.

Таблиця 2

Результати вивчення залежності показників якості таблеток-ядер , “Фепрогіт” від застосовуваного зволожувача

п/п Концентрація зволожувача Зовнішній вигляд Розпадаємість, с Міцність, Н

і. 5% розчин крохмалю Ядра сірого кольору з най- дрібнішими рівномірним вкрапленням ФГПП 1060114 64,6810,88

2. 5% розчин желатину ' м 219018 114,0713,10

3. 3% розчин МЦ м 960116 41,7410.98

4.. 5% розчин МЦ «* ' 101016 45,0812,84

5. 95% спирт етиловий крупні вкраплення ФГПП, неоднорідність його ядрах 217111 29,401131

Таблетки-ядра, одержані грануляціао 5% розчином крохмалю мають розпадатися в середньому за 18 хвилин й досить міцні (64,68 Н). Проте, при зберіганні каркас таблеток-ядер значно ущільнюється і час розпадаємості має тенденцію до збільшення. Таким чином, найбільш оптимальним зволожувачем обраний 5% розчин метилцелюлози. ■

Встановили оптимальні умови сушіння гранул таблеток-ядер, для чого вивчали кінетику цього процесу. Експериментально визначена товщина шару сушіння гранул, що складає 2 см. Графічне зображен-

ня процесу сушіння представлене на мал. І.

Волога, %

Мал. І. Кінетика сушіння гранулята при температурі 40±1 °С. Найбільш інтенсивно втрата вологи відбувається в перші 90 хвилин, а потім спостерігається повільне її зниження. Таким чином, режим сушіння склав 1,5 години прн товщині шару маси 2 см й температурі 40±1°С з періодичним перемішуванням. З метою отримання якісних таблеток-ядер подальше вивчили технологічні характеристики мас, що таблетукггься. Результати наведені в таблиці 3, з якої видно, що із застосуванням зволожувача значно поліпшена сипучість, табле-туемої маси в порівнянні з вихідними даними субстанції. Гранулят має добру плинність — 5,10 г/с, що в свою чергу, визначає рівномірність заповнення матриці. Вологовміст гранул покращено в порівнянні з вихідною субстанцією до 3,09%.

Таблиця З

Результати технологічних характеристик гранульованої маси

ддя таблетування ядер “Фепрогіт"

№ п/п Параметри Одиниці виміру Середні значення характеристик, одержаних мас для таблетування

1. Сипучість г/с 5.1010,12

2. Насипна маса г/смЗ 0,45±0,04

3. Об’ємна густина г/смЗ 0,4910,08

4. Пресованість Н 31,9±0,88 /

5. Вологовміст % 3,І9±0,02

6. Температура розм’якшення суміші °С 120- ПО

З одержаної таблеточної маси пресували таблетхи-ядра діаметром 9 мм і середньою вагою 0,44 г на ротаційному пресі “Драйкота” і визначали параметри их якості.

Результати експериментальних досліджень наведені в таблиці 4.

Таблиця 4

Параметри якосгі сублінгвальних таблеток-ядер,

одержаних вологою грануляцією

№ п/п Параметри Одиниці _ _ виміру Значення характеристик

1. Міцність Н 45,08±І,І5

2. Стнраність % 0,45±0,00б

3. Розпад с 1014122

3 таблиці 4 видно, що ядра таблеток “Фепрогіт” досить міцні (міцність складає 45,08 Н), не хришугься й не руйнуються в дражу- . вальному котлі (стираиість менше 1%), що відповідає вимогам ДФ XI. Одержані таблетки-ядра мають плямистість у вигляді рівномірних вкраплень ФГПП. З метою поліпшення зовнішнього вигляду, а також захисту від факторів навколишнього середовища, а саме, від мікробної обсіяності в першу чергу, застосували такий метод нанесення

оболонки, як дражування в котлі-обдухторі. До складу суспензії щодо оболонки ввели полівінілпіролідон з метою одержання пластичного покриття; титану двоокис дня забарвлення плямистості на ядрах, та ефірні олії, що забезпечують зростаючий бактеріостатичний ефект в ротовій порожнині.

Експериментальний склад оболонки таблетох “Фепрогіт’’ в храмах.

1. Цукор-пісок (ДСТ 21-78) 0,10829

2. Полівінілпіролідон (МРТУ 42 № 3928-7) 0,00835

3. Аеросил (ДСТ 14831-77) 0,00164

4. Магнію карбонат основний (ДФ X, ст. 382) 0,02624

5. Титану двоокис (ДСТ 9808-75) 0,00376

6. Тальк (ТУ 21-25-198-76) 0,00001

7. Олія вазелинова (ДСТ 3164-78) 0,00005

8. Церульозум (ТФС 42-1304-83) 0,00159

9. Воск білий (ДСТ 2 И 79-75) 0,00005

10. Олія гвоздична (імпорт) 0,00001

11. Олія м’ятна (імпорт) 0.00001

0,15000

Таблетки “Фепрогіт", які мають блакитну оболонку, діаметр 10 мм і середню вату 0,59, були закладені на вивчення термінів зберігання у флаконах жовтогарячого скла з натягуваною кришкою для визначення строків придатності та фізико-хімічної стабільності діючих речовин в процесі зберігання.

Раніше методом дифузії в агаровий. гель були встановлені антимікробні властивості фенольного гідрофобного препарату прополісу в залежності від його концентрацій. Б результаті проведених досліджень доведено, • що порошок ФГПП та його спиртові розчини затримують зростання патогенної флори ротової порожнини (палички, коки, гриби, спорові). Коливання в міліметровій зоні зро-

11

стання' незначно відрізняються. Тому нами обрана лікарська форма препарату — сублінгвальні таблетки для розсмоктування в ротовій порожнині. Експериментально визначено, що ментол в комбінації з гвоздичною та м’ятною оліями, введеними в оболонку, пролонгують та потенцюють протизапальні та антимікробні властивості ФГПП. Обгрунтування складу таблеток “Фепрогіт” подано в таблиці 5, з якої видно, що для надання приємного смаку обрано поєднання цукрів глюкози та цукрової пудри в комбінації з лимонною і аскорбіновою кислотами. Решта компонентів ядра (аеросил, стеарат кальцію) та оболонки в необхідних кількостях введені до складу препарату для забезпечення оптимальних технологічних режимів на етапах гранулювання, таблетування та дражування.

Таблиця 5

Обгрунтування складу таблеток “Фепрогіт”

Склад таблеток “Фепрогіт” Призначення речовин, що входять до складу препарату Речовини, що забезпечують ефект

коригу- вання кон- серву- вання процесу таблету- вання

Фенольний гідрофобний препарат прополісу Забезпечує протизапальну, антимікробну, місцевоанестизую-чу, репаративну дії — + +

Цукрова пудра Наповнювач + — +

Глюкоза Носій кисню в тканини + , — —

Кислота аскорбінова Приймає участь в обміні речовин + — —

Кислота лимонна Коригент, наповнювач + + —

Ментол Забезпечує легку місцеву обезболюючу, антисептичну, протизапальну дію •Ь

Ефірні олії: гвоздична, м’ятна Створюють додатковий ан' тимікробний ефект ' +

Метилцелюлоза аеросил та ін. Наповнювачі +

Технологічна схема виробництва таблеток “Фепрогіт" наведена на мал. 2. .

\і

ДР. 2.1

Просів ФГПП, глюкози, цукрової пудри. аСКОрбщОХОІКИРІОГИ

|ДР.2.2.|Пош>ібненнх ментояу

ь

ДР.2.3 Триготуванні зволожувача 5 % розчин МЦ)

ДР.2.4 Триготуванні розчину лимон-иоїкислоти

ДР.2.5. Лрнготуаанн» опудрюючої суміші

ТП.З. і. Змішуванні порошків, додаваних роїчнну лимонної кислоти

ІТП.З.ІІВолога грануляції 1

ІТП.З.З.ІСутка гоанутату 1

ТП.3.4 Сухе гранулюванні та опудрея-нх гранул

ІТПАІ.ІТаблетування 1

ІТП.4.2.ІЗнепип«яих !

ТП.5.1. Приготування нтбарвлеиої суспензії

ТП.5.2. Приготуванні забарвленого сиропу

ТП.5.3. Нанесення оболонки з незабар-вленої суспензії

ТП.5.4. Наяесошх оболонки з забарвленого сиропу

ТП.5.5. Приготування і нанесеная гхнн-цювальної суміші, додаванні ефірних олій

ДР.1 Санітарна обробка примішених

~~1ДР.2.|Пцгото»ка сировини

ТП.З.

Втрати

механічні

-ЧВолога I

Отриманні маси длх таблетуванні

Втрати

механічні

Таблетки-«лр» некондиційні

ТП.4. Таблетуванні Я

знеяиленнх

ТП.5.

Втрати

механічні

Ядра некондиційні

Отриманих таблеток і оболонні

ПВ.«

г*{Во

Втрати

механічні

Таблетки

насоида-

ційні

Переробка використовуваних відходів

ІПМВ.7. і ІФасовка. паковка в пенали 1ПМВ-7.2|Обандсролювання ~

ІПМВ.7.3 ІУпаковка у стопя'

Втрати

механічні

ПМВ.7 Пахопка, иар-

кіровка, вищу»

Викорис-

товувані

ВІДХОДИ

ІГотовнй

Продукт

На склад

Мал. 2. Технологічна схема виробництва таблеток “Фепрогіт1’

ДОСЛІДЖЕННЯ ТАБЛЕТОК "ФЕПРОПТ

Стабільність препарату визначали за такими критеріями: зовнішній вигляд, реакції справжності, кількісний вміст суми фенольних сполук в препараті, розпадасмісгь.

Стабільність фенольних сполук в таблетках підтверджували якісними реакціями на флавоноїди та хроматографією на пластинках Сілуфол (мал. 3), з якого видно, що основні сполуки фенольного гідрофобного препарату прополісу присутні в таблетках “Фепрогіт”, які зберігали протягом 2,5 років.

Мал. 3.-Схема хроматограми фенольних сполук:

І — 0,01% спиртовий розчин фенольного гідрофобного препарату прополісу; ‘

• 2 — спиртовий витяг з грануляту таблеток “Фепрогіт’', що

зберігаються 2,5 роки.

Проявлювач: 1% спиртовий розчин алюмінію хлориду.

. Система розчинників: хлороформ-етилацетат-кислота оцтова (54:15:5).

В розрахунках кількісного визначення суми фенольних сполук ФГПП використовували коефіцієнт пропорційності між оптичною густиною (0) розчину й концентрацією суми фенольних сполук При довжині хвилі 290 нм.

При розробці методики кількісного визначення суми фенольних сполук в таблетках “Фепрогіт1* досліджували повний УФ-спектр фенольного гідрофобного препарату. УФ-спектри ментола, гвоздичної та м’ятної олій наведені на мал. 4, з якого видно, що максимум поглинання чітао виражений у ФГПП в області 290 нм. УФ-спектри поглинання ефірних олій і ментолу чіткого максимуму поглинання не містять. Вони представлені на мал. 4 кривими І, 2, 4.

Мал. 4. УФ-спекіри поглинань спиртових 0,001% розчинів:

І — гвоздичної олії; 2 — м’ятної олії;

З — ФГПП; 4 — ментолу.

!5

Позитивні результати при розробці методики одержані в таких умовах: дві таблетки "Фепрогіт”, розтерті в порошок обробляють 50 мл спирту етилового 95% й кількісно переносять до мірної колби на 250 мл, збовтують 15 хвилин, доводять об’єм розчину спиртом 95% до мітки й перемішують. Розчин фільтрують. 1 мл фільтрате поміщають до мірної колбн місткістю 50 мл, доводять об’єм розчину спиртом 95% до мітки, перемішують й виміряють оптичну густину (О) при довжині хвилі 290 нм в кюветі товіцнною шару 10 мм.

Як розчин порівняння використовували спирт етиловий 95%. Паралельно вимірюють оптичну густину робочого стандартного зразка (РСЗ) калію біхромату. За розчин порівняння використовували воду очищену. Вміст суми фенольних сполук в грамах в одній таблетці розраховують за формулою:

Оі ао-250-50 0,1715 - 100 Бі • ао-25 0,1715

X = ----------------------------- = ------------------- ,

Бо-1000-1-2-100 00 - 4

де Оі — оптична густина досліджуваного розчину;

00 — оптична густина розчину РСЗ; ,

ао — маса наважки РСЗ калію біхромату, в грамах; '

0,1715 — коефіцієнт перерахунку поглинання калію біхромату на суму фенольних сполук при довжині хвилі 290 нм.

Вміст суми фенольній сполук в одній таблетці в грамах повинен бути не менше 0,017. ,

Розпадасмість досліджували за методикою ДФ XI видання 2 випуску. Таблетки “Фепрогіт” було закладено для вивчення термінів зберігання у флаконах жовтогарячого скла з натягуваною кришкою при кімнатній температурі і температурі холодильника 4±1 °С. Результати спостереженнь вивчення стабільності протягом 2,5 років зберігання наведені в таблиці 6, з якої видно, що таблетки “Фепрогіт” мають чіткі позитивні якісні реакції на суму фенольних сполук і

' Таблиця 6

Середні результати аналізів по вивченню стабільності таблеток “Фепрогіт” в процесі зберігання у флакоиаах жовтогарячого скла з натягуваною кришкою

Назва Терміни зберігання і температурний режим

показників 18 ± 1 °С 4 ± 1 ’С

початок Ірік 2 роки 2,5 роки початок 1 рік 2 роки 2,5 роки

&2ШВДШ 5ВШШ Таблетки блакитного кольору покриті оболонкою на поперечному розрізі видно два шари Теж Теж Теж Таблетки блакитного кольору, покриті оболонкою на поперечному розрізі видно два шари Те ж Теж Теж

Реакції на справжність: — з хлоридом окисного заліза Позитивна Теж Теж Теж Позитивна Теж Теж Теж

— з порошком магнію в концентрованій хлористо-водневій кислоті Позитивна Теж Те ж Теж Позитивна Теж Теж Теж

— ментол: з 1% розчином ваніліну Позитивна Теж Теж Теж Позитивна Теж Теж Теж

Ротдадаєміго» с. 1650 1692. 1716 1758 1740 1770 1776 1788

ф5рояьщг*;,сп9ЛУК (не менше 0,0170 г) 0,0185 0,0184 0,0181 0,0180 0,0178 0,0176 0,0175 0,0173

ментол на всіх контрольних етапах вивчення. Таким чином, можна зробігти висновок, що таблетки "Фепроггг” стабільні у фізико-хімічному відношенні протягом 2,5 років зберігання, як при кімнатній температурі, так і температурі 4± 1 °С. Фармакологічний комітет МОЗ РФ (постанова від 08.07.93 р., протокол МЬ ІЗ) дозволив клінічні випробування таблеток “Фепрогіт”.

Вивчення антимікробній властивостей препарату проведене методом дифузії в агар на кафедрі мікробіології Української фармацевтичної академії за методикою ДФ XI.

Експериментальні дані наведені в таблиці 7. Гранулят таблеток обробляли спиртом 70% до одержання кашовидної маси і проводили дослідження. За контроль використовували спирт етиловий 70%.

Таблиця 7

Експериментальні дані антимікробної активності таблеток "Фепрогіт”

№ п/п Діаметр затримки зростання мікробів (мм) Х±Х *

Бг.аигсш АТСС 25923 Е. соїі АТСС 25922 Р.аети- рпоза АТСС 97853 В.виЬіі- ІІ& АТСС 6633 К..рпеи топіае Кл. 1814 Р.гаіга Ьіііз Кл. 18163 С.аІЬіс ат Кл. 825

1. . Гранулят таблеток в оболонці 23,2±0,4 24,0±0 22,0±0 30,0±0 25,0±0 36,0±0 34,0±0

2. Контроль спирт етиловий 70% 0 0 0 0 0 0 0

* Примітка: діаметр лунки 5 мм.

Дані таблиці 7 свідчать про те, що найбільшу антимікробну активність виявляє препарат по відношенню паличкової та кокової мікрофлори. Діаметр затримки зростання у кокової мікрофлори склав

23,210,4 мм у золотистого стафілокока. "Фепроггг’’ виявляє достатньо високу активність по відношенню грибів роду кандида та паличок В. subtilis, P. mirabilis, К. pneumonia.

На підставі проведених фізнко-хімічних, технологічних досліджень розроблений лабораторний регламент виробництва таблеток “Фепрогіт’’, вкритих оболонкою.

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

1. Теоретично та експериментально обгрунтований склад субліигвальних таблеток-ядер “Фепрогпу”, шо вміщує фенольного гідрофобного препарату прополісу 0,035 г., основної діючої речовини, що забезпечує антимікробну, протизапальну, місцевоанесгсзуючу та репаративну дії.

2. Розроблений склад оболонки, що вміщує комплекс гвоздичної та м’ятної олії, які забезпечують пролонгування та потенціювання антимікробних властивостей ФГПГІ, а також — створюють дезодоруючий ефект в ротовій порожнині.

3. Вивчені технологічні характеристики ФГПП й маси для таблетування (лінійні розміри, поверхня кристалів, сипкість, вологопо-глинання та ін.). Експериментально встановлено, що оптимальним зволожувачем є 5% розчин метилцелюлози, який дозволяє одержати добре розсмоктувані в ротовій порожнині таблетки.

• 4. Досліджені параметри якості таблеток-ядер: їх міцність склала

45,08 Н; стираність менше 1%, а середня розпадаемість— 18 хвилин.

Розпадаємість таблеток в оболонці складає. ЗО хвилин, що відповідає вимозі ДФ XI.

5. Вивчені показники стабільності препарату в процесі зберігання у флаконах жовтогарячого скла при 2-х температурних режимах: кімнатній температурі і 4± І °С. Встановлено, що таблетки “Фепрогіт”

19

стабільні у фізико-хімічному стані на протязі 2,5 років при двох режимах зберігання.

6. Вивчення антимікробних властивостей препарату показало, шо він мас антимікробну активність по відношенню до ірибів роду кандида та паличок В.яиЬіііів, Р.шігаЬІІі*, К.рпешпопіа.

7. Розроблені проекти ТФС на таблетки “Фепрогіт” і лабораторний регламент на їх отримання.

8. Фрагмента роботи впроваджені в учбовий процес ряду вузів.

СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Лікарські препарати продуктів бджільництва / О.І.Тихонов, Т.ГЛрних, О.С.Смирнова, В.МЛевковськнй II Фармашкурн., — 1991. — №3. — С. 50-55.

2. Розробка лікарського препрату на основі фенольного гідро-

фобного препарату прополісу для профілактики, лікування захворювань верхніх дихальних шляхів та ротової порожнини /О.І.Тихонов, Т.М.Буднікова, В.МЛевковський та інші //Вісник фармації,— 1993.— №1-2. —С. 86-89. ’

3. Фспропгг как препарат прополиса для лечения заболеваний ЛОР органов I А.И.Тихонов, ИЛ-Дикий, Л.Ф.Силаева, Т.Н.Будни-копа, В.НЛевковскнй II Тез. докл. научн.-практ. конф. 8-10 июня 1993 г. — “Актуальные вопросы микробиологии, эпидемиологии и иммунологии инфекционных болезней” — Харьков, 1993. — С. 333.

4. Проблема создания твердых лекарственных средств на основе фенольного гидрофобного препарата прополиса / А.И.Тихонов, Т.Н.Будннкова, Т.ГЛрных, В.НЛевковскнй и др. II Тез. докл. научн.-практ. конф. 23-24 сентября 1992 г. — “Лекарственные средства Украины, синтез, научные исследования, производство, реализация”. — Харьков, 1992. — С. 46.

5. Разработка состава и технологии интраназальных капель с фенольным гидрофобным препаратом прополиса / Т.ГЛрных, И.В.Кулишов, В.НЛевковскнй, JI.И.Вишневская // Тез. докл. научн.-практ. конф. 23-24 сентября 1992 г. — “Лекарственные средства Украины, синтез, научные исследования, производство, реализация". — Харьков, 1992. — С. 51.

6. В.НЛевковскнй. Разработка состава к технологии сублингвальных таблеток с фенольным гидрофобным препаратом прополиса и их исследование II Тез. докл. респуб. научн.-практ. конф. “Современные проблемы фарфации" — Харьков 1993. — С. 14.

Левковский В.Н. “Разработка состава и технологии сублингвальных таблеток с фенольным гидрофобным препаратом прополиса и их исследование".

Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.01 — технология лекарств. Украинская фармвцевтическая академия, Харьков, 1996.

Дисертацией является рукопись.

Разработан состав таблеток “Фепропгг”. Проведены исследования физико-химических и технологических свойств ФГПП, грануля-гов. В результате исследований установлены оптимальные параметры качества таблеток, отвечающие требованиям ГФ XI.

Levkovskij V.V. “The development of the composition and technology of tablets on the base phenolik hydrofobie preparation of propolis”.

The thesis for the degree of candidate sciences in Pharmacy, speciality 15.00.01. — the thechnology of drugs. Ukrainian Academy of Pharmacy, Kharkov, 1996.

The composition of solid medicinal form as tablet "Pheprogit”

have been developed. The physico-chemikal and technological ptopertie

of PHPP and granulates have been investigated. As result of the

investigation the optimum parameters for the quality of the tablets, they meet the requirements of (JP XI.

Ключові слова: фенольний гідрофобний препарат прополісу,

таблетки “Фепрогіт”, процес таблетування.

Тираж. 100 пз.

Об’єм 1,25 др. а.

Підписано до друку 17.04.96 р.

' Уч.-друк. а. І

Формат 60x84 І/І6 _________________ Зам.'22/154

Друкарня ХВУ* м. Свободи, 6