Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Разработка состава и технологии твердых лекарственных форм на основе фенольного гидрофобного препарата прополиса

. о ОА .

М1ШСТЕРСТВО ОХО ГОН И ЗДОРОВА УКРАТНИ УКРА1НСБКА ФАРМАЦЕВТЛЧИА АКАДЕМ1Я

На пранах рукчмшсу

БУДН1К0ВА Тетяна Микожпвна

РО.Ч РОБКА СКЛАДУ П ТЕХНОЛОГИ ТВЕРД ИХ Л1КАРСЬКИХ ФОРМ НА ОСНОВ! ФЕНОЛЬНОГО Г1ДРОФОБНОГО ПРЕПАРАТУ ПРОПОШСУ

Спец1альшсть 15.00.01 — тех'нолопя лшв

АВТОРЕФЕРАТ

дисср га цп на здоиугтя наукового ступеня доктора фармаиевтичних

наук *

Харкш - 1996

Дисертац1зю з рукопис.

Робота ваконана ва кафедр! аптечно? технолог1'1 л1к!в Укра'1'нськоТ фармацевтнчно'Г академ!¥ / м.Харк!в /.

НауковиЗ консультант - заслуженно д!яч науки I техн1ки Укра!ни,. доктор фармацевтичних наук, академ1к АН ТКУ Тихонов Олексаняр 1ванович • 0ф1ц1йн1 споненти - доктор фармацевтични наук, член-кор.

1нкенерно'1 академП Украгни Казар}нов Никола Олександрович

... доктор фармацевтичних наук, професор П1м1нов Олександр Хомич

. доктор фармацевтичних наук флзш - Костянтин Хомич ЕровШа орган1зац!я - Льв1вський медячниа 1нститут Захист дисертахШ" вШудеться " 1995 о.

о год, на зас!данн1 спец!ал1зовано1 вчено1 ради

Рл -гкра1НСЬк1Я фармацевтичн!й академГх за адресов:. • 310002, м.Харк1в, вул.Пушк1нська, 53.

3 дисертац!з» мояна ознаЗомитися в б!бл1отец1 7кра'1нськ01 фармшевтичнох' академП / 310168, м.Харк1в, вул.Блюхера, 1/.

Автореферат роз!сланий " ¿^^гД^г^^хээр р.

Вчений секретар спец1ал1зоваио1 вчено! ради,

доктор фармацевтичних наук, - ^-----

професор уО """V Лдитр1звськи2 Л.1.

- 3 -

■ ЗАПЛЬЯА ХАРАКТЕРНО ТИКА РОБОМ

Актуалыпсть 1 стуглыь яосл1гженост! тематики. УкраУна, я У: оромзсловям, наухоьим патент алом гережкзйе кркзу ексномг;-нвх ешюсин. ?!ст 1н.1уши1у, спас виробазцтва, падшм ¡ц:тт?во-го р!вня ке б!льш усклаянили соцгатьн! проблема, эокрема забез-печення населения лгкарськими засовами. Е цих умозвх немокливо як ранше планувати поставки препарат!в 1 61олог1чно активних субсташШ !з-за кордону, тому створення ! впроваяяення в ме-дичну практику в!тчизняних лхкарських засобгв, забезпечуючвх вирокий спектр терапевтичвоУ д!I ва основ! природноУ сировини, с актуальним науковим напрямком фармац!У.

Досл!пкеннями в!тчизнянях ! закоряонних учених на великому експериментальному та клШчному матерхал! переконливо доведена антш!кробна, протазапальна, репаративна, виразкозагоюота, гепатозак'.сна я! У фенольних сполук пропол1су - природного продукту блж!льнкцтва, який м!стать близько 30 % речовин даного класу.- Враховуючи, шо ротова пороянина, верхя! дихальн! шляхи, травна трубка першими п!иаються д!Г р!зноман!тних ет!лог!ч-яих фактор!в,а також сучасн! метода Ух медякаментозноУ тера-. п!У, - комплекс фенольних сполук пропол!су являд певну користь для створення.та одержання на його основ! лгкарських засоб}в для застосування в гзстроезтэролог!У, стоматолог:У, оториноларинголог^!.

Мета й основа! завданнл досл!дкеннд. Уетов робота була розробка теоретичаих основ по удссконаленню технолог!У феноль-нсго г!дрофобвого препарату пропол!су 1 створення на його . основ! вауково обгрунтованих склад!в та технологгй

твердих л!карських форм, як1 мають висаку б!одоступн!сть, достатню ст1йк1сть, необх!дну точнЮть та легк!сть дозування, приг'мн! смаков! властивост!, стаб!льн!сть при збер!ганй!, а також впроваджеаня 'ix в ринок л!карських засоб!в.

Зг!дно з метою необх!дно було вв?!шити'так!-заздання:

- провести доел!джбння по удосконаленню й оптим!зац!1 процесу екстракцй' суми фенольних сполук 1з пропол1су-сйршо ■ у взгляд! фенольного г{дрофобного препарату про пол! су /51Ш1/;

- розробити склади та технолог!Y таблеток "Пропол1н", . "5епрог1т", покритих оболонкою, гранул "¿лагт"; вйвчйти-вплив цопом!жних речован, зволокувач!в на технолог!чн! властивост! цих препарат!в; -

• - удосконалити методи стандартизацН, суми фенольних сполук у пропол!с!-спрц! та йоге препаратах;

- провести б!сфармацевткчн! дос.1!дженвя"розроблених л!-карських форм;

- вивчитз моклив|стъ випуску гранул у нов1й прогрееявнхй упаков1ii - однодозових термозварюваних пакетах; -

- визначити терм!ни й умови.збер1гання, стаб!льн!сть' ф!зико-х{м!чних еластивостел фенольного г!дрофобного 'препара-, ту пропол1су, таблеток i гранул з метою розробки 5С. i TSC;

- розробити t затвердити досл!дно-прсмисдсв1 регламент:) на виробнпцтзо фенольного г!дрофобного препарату г.ропол!су, таблеток "Пропол!н",-лабораторн1 регламента яа одеркання таблеток "5епрог'!т" t гранул "5ла1т";

- теоретично обгрунтузати етапн п! входу до 'резробки та апровадкення в ринок нозих л!карських засойгв.

Наукова новизна. Запропоновано науховп-методичн! п!дходи до посуку оптимального процесу еястракпП сует фенольних спо-

лук пропол1Су» а також складу й технолог!!" виробництва тверких лхкарських засоб!в, що Ух м{стять. Внерше створена еколог!чно безпечна технолог!я фенольного шнрофобного препарату пропол1-су з використанням математичного планугання екснерженту / патент * 13йС834в1Л 22.12.fi? р./.

Впершс на иого основ1 розроблен! склади тверяих л{карсь-ких форм: таблеток "Иропол^" I "$епрог1т", покритих оболонкою, а такок гранул "4>ла1т" в однодозових термозварюваних пакетах длч приготування екстемпоральног суспензП для д1тей. Вивчено вплив яооом1яших речовин на технолог1чн{ властивост! таблеток-япер 1 гранул, а також залеги^сть якост{ таблеток в!ж застосо-вуваного зволожувача, що ма." велике значения в промислових умовах.

. Розроблено склад суспенз!йно1 система 1 вивчено процес ут-ворення тлувковорозчинноу оболонки для таблеток.

Новизна досл*дженъ на л!карський зас!б "Пропел1н", який мае гепатозахисну д!ю, захищена патентом л 1748318 в!д 11.12.89

Розроблено склад та технология нового гепатозахисного, противиразкового препарату - гранул "Флагт" - для вяшвання у еигляд! приятно'/ на смак едспензН для я1тей.

Практична ц!ннгсть досд{дкення та впровадневня рез.улътат{в тюботи. Результата доел!дкень впровадкен1 в фармацевтичну про-Ш!сл0в1сть.

Розроблена I впроваджена в промислове вироЗниатво ф!р».гк "Здоров'я" i приватного п1дприймства "Апхтек" оптимальна техно-лог!я фенольного г1дрофобного препарату прополису з подаяьтим використанням його в1дх0д!в: воск!в, розчявних у вод! речовин.

Бромисловяй випуск фенольного г!крофобяого препарату проползу зд1йснюгться з 1990 р. /наказ МОЗ СРСР Л 263 в!д

20.04.89 р., резстрацШе посв!дчення 89/263/2, «С '42У-34-20-95^ досл{дно-промясловий регламент затверджено технологичною KOMtcts» ДН1ШЗ, протокол Ji 36 в!д 01.12.89 р./.

Промислоаий випуск таблеток "Пропол!н", покритих оболон-ков зя1йовю1;ться з 1993 р. приватаим п!дпризмством "АШтек" ! досл1янш заводом ДНШ13 /наказ MQ3 РФ J» 59 в!д 01.04.93 р.; регстрац1йне посв!дчення 93/59/3; в УкраШ резстрац!йне посв!-яченвя 94/270/3, ЙС 42У-50-94, досл!дно-промисловий регламент затверджено технолог!чною ком! et ею ДНЦЯЗ протокол i« 17 в{д 23.07.93 р./. .

Розроблен!, затвердхен1 та пройшли апробаШю. в заводських умовах лабораторн! регламента на отрвмання таблеток "^enportT" та гранул "Фла1т". Таблетки "ienporfт" дозволев! до клШчыих випробувань / постанова ФК М03 Р5 протокол » 13 в!д 08.07.93/ У Фармаколог1чний ком!тет МОЗ УкраУви подана нормативно-техн!чна докумевтац!я аа гранули "¿ла1Т*. Результата наукових досл!джень впроваджен! в навчальний процес ряду фармацевтичню вуз!в та факультеИв.

Апробац!я робо'ти та публ!кец!я 'результатов. Основн! положения двсертац1йноТ робота викладен! t обговорен1 на койферен-Uli молодих учених I спец!ал!ст!в Х<а>1 /Харк!в, 1985/, П з'х'зд фармацевт!в МолдавIi /1985/, 1У Всесоюзному з'Гзд! фармацевт! /Казань, 1985/, республ!канськ!й науков!2 конференцП "Оптим! зац{я л!карського забезпечення i шляхи п!двищевня ефективност фармацевтично'1' науки" /Харк!в, 1986/, республ!канськ!й науков практичн!й м!ж!нстигутськ!й конференцП молодих вчеяих медик! "Актульн! питания теоретично! та практично'! медицини" Дарк!е 1986/, Всесоюзна науков!й конференцП' ,,Науково-техн1чний npf

pec i опти?Лэац1я технолог!чних пронесtв створення л!карськйх препарат!в" /Льв1в, 1987/, П з'Уздх фармацевтов Груз!*" /T6i-Л1С1, 1987/, Всесоюзна конференцП "Ап1терап1я" /Дн1пропет-. ровськ, I98S/, Всесоязн1й науяово-техн1чнп; конфезянцп "Лк-Tyajibai проблеми стьорення л1карськкх форм з зананши б!сфар-мацевтнчнЕКи властквостями" Дарив, 1989/, П 3'ï32i гаст&оен-теролог1В УРСР "Актуальн! проблеми гасгроентерологП" /Днхнро-петровськ, 1989/, республ1каноьк1Й науковУ конференцП "Реа-л!зац!я наукозих досягнень в практична фармацДГ' Дарк!в, 1991/, иауково-практичЕш! конференцП' "JliKapcbKi засоби Укра'г-вв, синтез, пауков! досл}дяеяня, виробнкцтво, реал1зац!я" Дарк1в, 1992/, науково-практичн}й конференц1"1 "Актуальн! питания м!кроб1ологП, eniдем!олог!ï та |мунолог!ï гнфемШних захЕорюзань" /Харк!в, 1993/, республ!кавських ваукозо-практич-вих ковферевц!ях "Сучасн! проблеми фармацИ" Дарк1в, 1993, 1994/, вауково-практичв1й конференцП "Науков! досягнення i - проблеми виробництва л!карсыгах засоб!в" Дарк1в, 1995/, вау-KOBta ковферевц!ï "Ineï 1.1.Меча1кова у розввтку сучасного природознавства" Дарк!в, 1995/.

Об'екти та методи досл!джеяяя. Об.'охтами дословная булн прополЮ, фенольний г1профэ0вий препарат пропол!су, таблетки "Пропол!нп, "Фепроггт", гранулк "у>ла!ти а такок анкета для проведения експертноУ ощнкя.

В екеперккентальних розробках вккористовуеалисъ ф!зкчн1, ф13ико—xiMi4Hi та <1io,iori4Hi досл!яЕгнн.ч зразкгв- парошхгв пропол^су-сврц»,''февольного г!дрофобного препарату пропол1Су, ,таблеток "Пропол1н", "Фэпрог1т", гранул "фла'!т".

Зв'язок завдааь сосл1сження з проблемаим планом фармацев-тичних наук. Дисертац1йаа робота викоаана у в!дпов!дност! з плааом науково-досл!дних роб!т Украхнсько: фармацевтачао! ака-демП / # державно? реестрацН 01.9.10.002383 по проблем! "Фармац!я" /.

Цубл!кад!?. По матер!алах дисертадН отримаао два патевти, аадруковано 26 роб!т, видаао 4 метоютних вказ!вки, I дов!дко-вий учбовий пос!баик у сп!вавторств!.

Обсяг ! структура дисертап!;. ДисертаШйна робота викладе-аа на 285 стор!аках машиаопису, складатся !з вступу, огляну л!тератури /розд!л I/, обгрунтування п!дходу до формувааая по-вяття л!карського забезпечевня хворих з р!зними патолог!яма 1 Щдходу до впровадження в ринок аових л!карських засоб!в /роз-д!л П/, об'бкт!в та метод1в досл!дження /розд!л Ш/, експеримен-тальних досл!пжень /розд1л 1У-П/. Робота !люстрована 48'табла-цямв, 27 малюнками, 5 схемами.

Б1бл!ограф!чний показаик м!стить 227 найменувань, серед яких 52 1воземаих. •

Положеввя. во вииосяться аа захдст. Теоретячне та експери-меатальне обгрунтування способу отршання феяольного г!дрофоб-ного препарату пропол!су, створення складов.! технологий твердях л!карських препарат!? у форм! таблеток ! гранул з нзм. .

Результата технолог!чних, ф!зико-х!м1чних, б!офармацевгич-них досл!джень по розробц!, обгрунтуванню склад!в & технолог!й таблеток, гранул ! вивченая '¿х термШв збер!гання.

. _ 9 -

з:.ист роБота

• ■ Л1карське забезпечення у вузькому розумхнн! - процес издания населенна та л}кувалъно-проф1.чакт:!чн;:м закладам неогШв-н;;х лгкарс!ккх засо'Лв. У широко'.ту эозумп»Н - це ск^адн! процесс, пов'азан! ? л!карсжвий засойима - Ух створоння до викоркстання, тобто дослГдженнл I розроЗка' виробництва, контроль I реал1зац1Я, розгляпа;ться як багатокоглпонентний элемент, вмпчуотиУ процес створечня'нозих ефектвдних препарат!в.

Шдххд до формування л1карського забезпечення.населения з патолог!сю вер.хн1х дихальнях шлях!в I ротовоУ порожнини, илункозо-ккпкового тракту мае внутр!тн! ! зовн!тн! зв'язки-. Ьнутр!шн!зв'язки спрямован! на доеягнення безперервного ! .якхеного забезпечення хворих в стац!онарах 1 аМбулаторно-пол1-кл1н1чних умоЕах, що слрияс п!двищеянх> ефектнвност! л!кузання. Зоьн!шн1 зв'язки суттгво характеризуються багатокомпонентн!стю оскКчьки передбачають стан медичного обслуговування дано'У катетов: У хзорпх, ргвень розватку фармацевтично?-науки та лромясло-' воет!, !мпорту л!карськихзасоб!в. .

. ЗНдно з характеристикою гЛдходу наяга ввевачеа! основа! вапрямка досл!джень розвитку л!карськог допомоги хворям эа верхн1 дяхалья! шляхи, ротову порожнину та шлунково-киэков! за. хБОрЬсапнл.

.Черуватл яЩстю постачаннл не озвачае кстг рва^ьяиЛ адекватзнй аначгз його стану. Суттгве виьчення цього п;;танаа показало; шо найб!льш прийнятяим б метод експертних оц!нок, розроблевий СЛ.Вешелгвим I Ф.Г.^урвич.

Метою проведено! нами експертноУ оа!нки було вивчення

■■" - IG

фармакотерапевтачно! значимое^ препаратов, використовуваних в гастроэнтеролог!I, стоматолог!i i Tepanil вер.кн ix дихальнпх ших1в при безпосередньому практичному вю:ванн1 з наступним внявом тенцена!? споживання. Результати експертиза заявила багатогранн!сть сучасно! номенклатура л!х!в, шо носять одно-часнай характер, б!лыз!сть з яких спонтанно експортуються, малодоступн! населению,р!зних в!кових груп та соц!альнихт верств.

У зв'язку з цим розшлрення арсеналу в!тчизняних препарате пшрокого спектру терапевтично!'. дП стало можлавим завдяки розробц! складу та технолог!Y твердах л!карських форм з фенольнам г!дрофобним препаратом пропол!су. ' : ..

УДОСКОНАЛЕННЯ ТЕХНОЛОГИ ОЕНйТЬКОГО ТЦРОгОБНОГО • -ПРЕПАРАТ/ ПРОПСЛ1СУ

У I9S4-I985 p.p. була розроблена технолог!я сухого екстракту пропол!су. В процес! спостережень умов та терм!н!в-збер!гання, транспортування i викорзстання визначена зм!на; деяких ф!зико-х!ы!чних параметр!в препарату'. Такии чином, винакла необх!дн!сть теоретичного п!дходу до експерименталь-ного удосконалення технолог!чного процесу препарату,

. Для внзначення оптпмальаих умов отримання фенольного г!дрофобного препарату пропол!су !з попередвьо очиаено! са-ровпни нами.вжито метод математичного планування експерпмзн-ту - латинський. квадрат 4x4. У зв'язку з цим, вявчен! як!сн! чгнники, що мають суттгвий впляв на процес екстракц!'! сиро-вини спиртом / табл.I /.

За перел!ченими чинниками створена матриця латинського

РГБН!

! И- Н Н И К Н

А-екстрагент

¿¡-час настоюва'н-_ня ,гог.ини

и ело ВИТЛГ1'В, р.

1. Спирт етиловии 40 % ■

2. Спирт етиловий 70 %

3. Спирт етиловий 95 %

4. ' Сумш хлороформно-

I

3

2

4 3 I

ацетоиова /1:1/

4

2

квадрата. За критер{й оптим!зац11 взято вих1Д екстрактивних

речовив та селективн1сть екстрагевт!в л одержааих витягах.

Пост1йн1 чинвики отримаввя фепольвого г1ярофобвого препа-

1:10; спос!б екстракц11 - апвам1чвий.

Дисперс12вий анайз результат{в експеримевту показав, що серед вибраввх вами зм!нних чинник1в вайб!лъш значимлми е природа екстрагевту I час эастоюсааня.

Порхвнюючи вплив кожного 1ззм1нних чиввик!в процесу екст-ракцП спиртом, наш визначено режим ейстракцП суми ,д1ичих речовин пропол!су. Теоретично опткмалъними умовами отримання фенольного Г1 дрофобного препарату прополхсу г А^^Ст /табл.2/. Одвак для змевшенвя циклу виробвицтва вияввлось можливим ввести також чивввк В ва р!вв1 Вд, що везвачно впливаз ва вих!д суми екстрактиввих речовив.

рату пропол!су: температура екстракц!х - 80+1 С; стан сирови-ви - веподр{бнена; сп!вв!дношення сировияи ! екстратенту -

Таблшя 2

Результата проиесу екстрагування за матрицею плааувааая латинського квадрата 4x4^

Р1вн1 Щ

вг2

гопиви:годиви

В3-1

IV1

годин2:год::ни:

:П1дс ум-:Се реянI: Квадрат :ки /л/. :п!дсум-:п1дсумк1в

:ки

Ж.

/А2/

А^-спирт

40 % 29,93 21,24 23,66 28,30, 103,13 2Ь,78 10635,79 А>-спирт

еталов/й • .

70%. 34,78 41,05 38,22 32,12.146,17 36,54 21365,66

А^-спирт. • етвловий

95% 45,34. 47,10 49,24 51,18 192,86 48,21 37194,9? А.-сум1в

хлороформ- ■ . но-ацето-

нова/1:1/16,44 31,28 22,06 19,54 89,32 . 22,33 7978,06 __

пгдсумки 126,49 140,67'133,13 131,14 531,48 _____ - ' " — —

реШ п1д-

сумкй 31,62. 35,16 33,29 32,78

/Ь /- квадрат п!дсум-

кв 15999,72 19788,04 17735,91 17197,69

РГвнУЩ! ~ г-• : чиннпк{в:_ : :

;шд- ¡иеоэянг ^чзадрат пжг-! су утки : п! ссумка: су ук i в /С/

С1

С2 л

^3

29,93 38,22 51,18 31,28 150,61 37,65 22683,37

28,30 41,05 45,34 22,05 136,75 34,18 18700,55

21,24 32,12 49,24 15,44 12С.04 30,01 14409,60

С4- ' 23,66 31,78 47,10 .19,54 125,08. ,31,27 155 45,00

^Прим1тка. Зм1нн1 чкнники А, В, С.

р1внх А - ехстрагэвт / А^А^А,/; тэ1вн х И - час аастоювання /ВгЁ9В ,Б./; рIв'н 1 С - число в7лтяг1в

"" ••• ' •,,'>;'.' ■;"•'/.•.. -'13 »/'г'.';.". :

Тагам чином, в умовах промйсловогс ввробнштва визначена до-ШлШсть вроиесу екстракцИ спиртом в умовах А¿В3С,, а сама

- екстрагент - спирт етиловий 95 Й;

- час вастоюъання - I година; .

- кратность вйтяПв - 4 рази. ,

. За результатами м&тшатичйо'!'модел! експерюленту. нами розровлево стасПотрпмаавяфевольногоНщюфобного препарату пропол!су< як! показан! ва мал. I., з якого видно, що пропол!с-. , сирець поддавали яода!ая!а очисти!:

- водои. витоплюичи воски Текстрагуючгводорозчина! до-\ м!вЮ1;' - ;'.-'■•• '"'••.

- хлороформом, вив!льншоии сировину в!а заявок!в воску , смол та воскопос!бних речовин.1 \

£ал! проводили ёкстракц!» совртом етиловы» 95 $. Отрама-• ний спиртовий витяг-ф!льтрували, .коаиенгрували,. сушили у ваку- ' ум-суоильв!1 яаф! •! фасувалв. ;

■ .-. ОтримавЙ преоарат являв собоюпорошок коричневого хольору з. характернви запахом^^^пол!су». р°зчияви^ У 8ероз-

. чаяний у вод!, хлорофоря! й петролейвому еф!р!. - ■-.*'. Як!свий вмХст сучИ феволъвжх сполух яропол!су аяаг!зували методом хроматограф!I в тЪнкому вар!' сорбевту в пор!внянв! з сировивою характерна?,та реакц!яии: з 5 % спиртовим розчиаом . лугу; порошком магв!п в-:срни98гровав!й,квслот! хлористоводне- • в!2; розчином свиваю алетагу." С*ема хроматограми наведена на мал.2., з якого видно, що освовн! клася речовив вих!дноГ.сиро-вини м1стять 1 фенольвий г!дрофобпий препарат.

;. К!льк!свий вм!ст суми февольвих сполук визначали методом прямо"]? "спектроскоп!Г, враховуши !нструменгальиу поправку реест-рунясго сршгаду. На мал. 3 наведено спектр досл!джуваного роз-

Прооол1с- : сиреаь

Водяна ., пара

•ДР-1,.Сан1тарна п1дготойка впробництва ■ ■ .

Хлороформ :•.

ДР-2.Щдготовка сировини .

- i -- •■-

мех.втрати

ДР-2.Т.Очистка в1к воску . t вояорозчианих . . речовив

ДР-2.2.Очистка в1д воску 1 смол

Очищений пропол1с.

ипирт еткло-вяй ректиф!-кат .'

■t хлороаормниц

Ш-З.Отриманвя, фенольного г1ярофобяого орепа-рату пропол1су ■ .

Опиртовий в;; тяг

X

воина витя яка

витяг

МйщёШ пропол1с

мзх.втрата

1П-ЗЛ.Екстракд{я

Ш-3.2.Ф1льтрац1я i концен-рувавня спиртового ватягу

Упарений сконцентсова-ний витяг ■,

спиртовка витяг ,

упарениа препарат

конденсат спирту

мэх.втоати.

L. мех.дог.ишкя

ТП-З.З.Суика,по1ф1бнення, npoctB ' ■

гготзошок ФШП

<—} поро L. мех.

втрати

Порошок 51Ш1 Т1В-4.засування та-паку-•Еання готового продукту"^

мех.втрати .

] Готовий'продуктI • — i

На склад■

Мал.1. Технолог1чна схема*вирббнвдтва фенольного rtrtpo-фобного препарату проползу •

чину фёнслыюго гидрофобного препарату пропол!су, який мае

кьксимум поглинання при довжив! хвил! 290 нм /I/, а такск

спектр поглинання/робочого'стандартного, зразка /?СЗ/ кал!ю 61-

хромату /2/, який викончно на спектрофотометр! " Бресош' "

"-40 в област!. Ран!ше назначена пряма залетает?. опткчпо}'

густин/ спиртового 'розчину фенольного гхлрсфобного препарату

прог.ол1Су в{д концентрацИ суми фенольних сполук у межах

0,001-0,0009 % 1 рсзраховано коеф!ц!ент пропорц}йност!. Цей

коеф!ц!ент розрахокано як показнкк питомого поглинання при цов-

юш1'.хвал! 290 ям^ чисельно р!внкй 510. Експериментально роз- ;

раховано коеф!ц!.ент перерахунку поглинання кал!и'б{хромату на '

'тЦ -

суму фенольних-. сполук як в1дносення Е|£и до 510, значения якогэ ь!дпоз1даг С-,1715 для вс!х препарат^, Бм11яуючих ФИШ.

Методика к!льк!снего визначення суми фенольних сполук : пропол!су. описана в ФС 42:-34-18-95 "Фенольний г!дрофобний -препарат прспол!су".

Фенольниа г1дрофобниа препарат пропол!су було закладено на внвченнч термШв збер!гання у двох видах упаковки з метою визначення стаб!львост! ф1зико-х!м!чних властивостей у процес! збер!гання. В табл.3 ! мал.2 наведен! результата анал!зу феноль-ного'г!профобного препарату-пропол!су, який збер!галл у флаконах коБтогарячого схла з гвинтовоа горловиною та пластмасови-ми кривкамя", вкладених у м!экя з паперу, прк к{мнатй!Я температур!, зв!пкк видно, що зразки стаб!льн! при збер!ганн! в гаох видах упаковки протягом 2,5 рок!в при температур* 18+2 °С. ц!

о о о о о о о о

О О....... о О-О-о-о—:—О

■ .1 2 3 4 5.6; 7 8

Мал.2. Схема хроматограми препарат!б пропол!су:

1-0,01$ спиртовий розчин фенольаого г!грофобног.о препарату про-пол! су;

2-0,01!? спиртовиЗ розчин пропол!су;

3-спирт.витяг 1з таб."Пропол1н" з терм!ном збер!гання I р1к;

4-соирт.ватяг 1з таб."Пропол1н" з терм!аом збер!гааая 2 роки;

5-спирт.витяг 1з грааул "-¿лаУт" зтеомегаом збер!гааня I р!к;

6-спирт.вптяг 1з гранул пФлаУт" з терм!нО"Л збер1ганая 2 рокя;

7-спирт.витяг 1з таб. Фепрог1т" з терм1аом зберггаяня I р!к;

8-спирт.витяг 1з таб."}зпрог1т" а терм{аом э5ер!гання 2 рока. Система розчинни.чгв: ^човойорм-^тилацетат-к-та оцтова /

Проявакк: I спиртовиа розчин гики! а! ю хлориду

о .

' ■ 2С0 . -250 . 300 • 350 нм

Мал.З., УФ-сг.ектр сп:)рт.розчиву -Ш1П /I/, розчиау кал!» 61 хромату /2/ /РСЗ/, ментолу /3/, м'ятаоУ ол\'1 /1/, гвозничаоУ олП /5/.';

Таблица 3

Серецн1 показники результат!в вивчення стаб!льност! ФПШ-лг процес! збер!гання при

к!мнатн!й температур! / 18+2 ч? /

Назва показник!в Терм!ни збер!гання ! види упаковки

в банках жовтогарячого скла з пласмасозими ктшшками в пол!етиленових пакетах, вкладених у . м!шки з паперу

початок ;1 р. ;2 р. 2.5 р. початок :1р. ! 2 р. 2,5 р..

Зовн!пш}й взгляд: Порошок

буро-ксркчн. кол.,!з спе-циф. запахом

Розчинн!сть у спирт!: 1:27,5

РеакцГ! на справжн!сть:

-з хлоридом окисного зал! за- Позит.

-з порошком магн!ю в конц.кислот! хло-ристовомев!й Позит.

-з розчином основного ацетату свинцю Позит.

. Вологовм!ст: 2,76

Вм!ст су.ми фенольних

1:27,8 1:28 1:28,2 1:27,9 1:28,2 1:28,4 1:28,5 Й

хло|офо;рку /не б!льше

« я и Позит. И Н «

Позлт. — " — — П—

Позит. _ »!_ —

2,81 2,89 2,94 2,83 2,85 2,96 2,98

57,48 .57,21 57,06 59,29 59,18 58,96 , 58,98

0,0081 0,0090 0,0080 0,0080 0,0079 0,0079 0,0078 0,0079

» ''

яосл!дження були спрямован! на розробку ФС I поел!дно-промисло-вого регламенту на виробництво фенольного г!лрофобного препарат ту пропол!су.

РОЗРОБКА ШАЛУ Й ТЕШЭД0Г1! ТАБЛЕТОК "ПРОПОЛИ"

Ф1зико-х|м1чн1 властивост! пороткопод!бних матер!ал!в ойумовлеа! 1х кристалограф!чною структурою, що в свою чергу, ввзаачае техволог!чн! характеристики: об'емв! властивост! /сипуч!сть/ 1 пресоваа1сть.

Для розробки рац{ональних технолог!чних параметр^ 1 ре-жим!в отримання твердях л!карськнх форм були виачен! кристало-граф!чн! характеристики 1 технолог!чн! властивост! 5 сер!й зразк!в пороткопод!бного фенольного г!дрофобного препарату про?-пол!су. Вивчення аого форми 1 розм!р!в частая проводили за до-помогою м1кроскопа МБ1-15 при зб!льшэнв! в 200 раз!в.

Експериментально вставовлено, шо цосл!джуваний препарат зовн!шаьо являз собою частинки пол!дисперсного порошку, як! мають !зод!аметричну .форму в вигляд! безформених грудок з гру-* бою поверхнею розм!ром в!ц 5 до 300 мкм.

Результата техаолог!чних властивостей 5 сер!й фенольного г!дрофобного препарату пропол!су, як! наведен! в табл.4, незнание в!др!заяються один. в!ц одного, що дозволяе характериэу-вати Чх. за сереяа!ми значениями ! працювата !з середньозваже-ною пробою. :

Анал!з ф!зико-х!м!чних 1 технолог!чних"властивостей феноль? ного г!дрофобного препарату пропол!су даз можлив!сть прогнозу-вати виб!р розр!джувач!в для масв, що таблетуеться.

■Таблица 4

Результата вивчеввя техволси^чних властивостей феволь-ного г1дрофобвого препарату проползу

Параметрк

Одини-ц! ви-Mipy

К1льк1сть сер iи

IC494 :20494 ;30494 :40494 ; 50494

иипучгсть

Насипна каса

Об'смна густива

Сила виштовхувавая

Пресован1сть

Вологовм}ст

Температура розм'якшуЕання

г/с 3,70 4,50

г/см3 0,40 0,50

г/см3 0,71 0,70

Н 784 ' 784 ■

Н 36,75 34,30

% 3,50 3,65

5,00 4,50 5,00

0,50 0,60 0,50

0,70 0,72 0,70

784 " '784 784 ,

29,40 29,40 31,85

3,70 3,60 3,58

60-65 61-65 60-64 60-65 60-65

Досить. bhcokí звачення вологовмЮту i визька температура розм'яншувавня спрямували ва BiaOtp тих допом!квих речовин, як! забезпечують необх!дний температурвий режим суш1нвя гравул i пресуваввя ядер. ■

Для вивчевня впливу вологи на препарат було проведево досл1дженвя по вивчеввю вам адсорбцИвох вологи на пгдстав! "Инструкции по проведению работ по изучению устойчивости лекар--ствеввых средств-субстанций к воздействию влаги и других химически активных компонентов воздуха" /М.,1977 г./. Значения приросту маси адсорбцхйно!" вологи / 100 % в!дносно1 вологост1 в ексикаторг протягом 48 годив i температур: 18+2 °С/ В1даесе-ае до початковоУ маси февольвого г1дрофобвого препарату пропо-лíсу, склало 109,89+0,02 %. При цьому спостерхгалась зм!аа аг- • регатвого ставу доол!джуванах зразк!в. Таким чином, фенольвий

'•''■.- . - 20 -г!дрофобний препарат пропол!су належать до г!гроскоп1чних ре-човиа, тому для отримання як!сних таблеток необх!дне покриття оболоакою.

Врахоьуюч'л цосить високу вологоадсорбц!2ну властив!сть, , погаау сипуч!сть 1 слабку пресован!сть фенольного г!ярофобного препарату пропол!су, визаачено виб{р розр!джувач!в.

Вивчена здатн!сть сум!шей !з крохмалю, глюкоза, лактози, цукрово'1' пудри I фенольного г!крофобного препарату пропол!су в р!заих сп!вв!дношеннях поглиаати вологу пов!тря. .

Експервмеатальао встааовлеао, що протягом 30 д!б спосте-режеаь агрегатная стан сум!т! ¡не зм!нився. Зр1ст. волога в дос-л!джуваних зразках становив в!д 0,3 до 1,8 %, що в!дбалося на показниках якост! таблеток.

Д1 досл!да буля спрямован! на розв'язання питааь, пов'я™ заних з ф!зико-механ!чвими зм1нами п!д час збер!ганвя отраманих-таблеток-ядер /криш!нням, ущ!льненням каркасу ядра/. За вивче-аими технолог!чними властивостями з розроблених пропас!в виб-рано оптимальней склад таблеток-ядер /табл.5/.

Спочатку було застосовано метод прямого пресування. Для цього вивчалися технолог!чн! властивост! маса для..прямого пресування, як! засв!ютли, що покрашен! об'емн! характеристики, так! як сипуч!сть, насипна маса, об'смна густина.

Досл!джеанями параметр!в якост! таблеток-ядер з фенольним г!крофобним препаратом пропол1су вставовлен! незадов!льн! значения м!цност! на роздавлювання 1 стирая!сть / табл.6/.

Таким чином, застосування методу прямого пресування виключагться.

Таблиця 5.

Склад таблеток "Пролол!н", покритих оболонкою

Склад ядра таблетки, г

: Склад суспеязгйного йокр:;т?я,г

Фенольшй riEpoJoßiiiii;

: препарат прог.сшсу C.GI0

Глюкоз;; 0,015

Дактози 0,040

Цукровог пудри 0,006

Крошашо 0,038

Кальц1ю стеарату 0,001

0,110

4ук;>у-гцсиу

,Пол1В1Н1л:;1рсш.-■. ЕОИу

Аеросилу

Магн!ю карбонату основного

Титану двуокису

Тартразину

■Гальку

Масла вазел!нового

Воску бджоливо-го

C.CCII0C0 0,0014530

0,0195800 0;0014630 0,0000330 0,0014630

0.0СШ495

0,0000440

0,1100000

Таблиця 6.

Пор1вняльний авая! з параметр!в якост! таблеток-ядер "Пропол{н", отриманих прямим пресуваавям 1 вологою грануляц!ею

Параметри

0г,ЕНХ5-ц Í Bíi-Mipy.

"Ьблетки-ядра, огриман! штопал

1рямого пресувьз« ъолотот грануляа! i

Щцв1сть Стиран{сTL Розпадання Вологовм1ст

ГЭ,52+1,76

з,:о+р,оз

268+36 3,26+0,17

44,1!>1,.?7 1,С2Ю,С1 496+10 . 2,66+0,01

К

/9

С

0

Я

• " - 22 -

Для отриманвя як!сних таблеток застосували метод вологог грану ляд!-!,' як оптимальний зволог^увач використовузали 5 # розчин крохмалю в к!лькост! 10 % в!д часа. Грануляц1ю проводили в грану ля тор! з с!ткою, д!аметр отвору якоТ 2 мгл; отриман! гра-вули сушили в СГ-30 з товщивою шару 2 см.

Експериментом установлено режим суш!ння гранул, який ста-новить 120-130 хвалив з товшиною шару маси 2 см I температурою 40+1 °С.

П!ц впливом чинвик!в зовн!шаього середовища зм!нюються ф!зико-х!м!чн! властввост! таблеток-ядер. Тому на ядра наноси. ли оболонку методом дражуванвя,- Склад оболонки ваведево в . табл.5, з яко? видно, що вова м!стить пол!мерну сполуку /пол!-в!в1лп1рол|дов/, яка надае оболонц! пластачносг!, а такок ти-, тану двуокяс, якпй покрашуе матуач 1 властивост:, що заг,об1газ дифузП екстрактавних речован у поверхневг шаря покриття. Тех-волог!Чний процес отримання таблеток наведено у взгляд! схеми на мал.4. •

ф{з:1ко-.<1и1чн1 досл!дженвя таблеток "Пропол!.н"

Готоввй продукт - двозипукл! диска ковтого кольору на поперечному розр!31 видно два тари. Методика к!льк!сного внзва-чення су л:! фенольвкх сполук розроблева за аналог!зщ -¿С на фе-нольннй г!дрофобнай препарат пропол!су з урахуванняч поправка ре гетру шого ■ приладу. "Стаб!льн!сть таблеток "Т1рояол!в" вавчали протягом 2,5 року в двох видах упаковки. При цьому визначалЕ зовн!щн!а вигляд, час розаадання, якхевзй 1 к!льк1снил вгйст еуми. фенольних сполук с!ючих речовнн. Результата аивчення тер-"м1в1в ! умов збер!гання евгкчать, що препарат стабЬтьнаи протя-гом 2,5-року в банках аозтогарячого скла /табл.7/. Як!сний склад фенольних сполук у процес! зберхгання вавчаля методом тао-

ЛР-2.1.Прос1в глюкозя, лактози, цукровог пудри, Ф1Ш1, ■ кальцгю стеарату _ ЦР-1.Сан{гарна оборобка виробництва

ДР-2,2.ПриготуБааня 5 % розчи-. ну.крохмалю для зволо-'етвання 'ласи ДР-2.Шдготовяа сировиаи

к.

ДР-2.3.Приготувавая опудрюотог сумШ 1з кротам та калБц1ю стеарату

ш-3.1.3м{шувааая та зволокеа-. ая поаояк!в ТП-З.Пряготуванпя гласи для таб петупяняя

Ш-3;2.Гранул-Щ1Я маси 5 % эозчином коохмалю

1 ТП-3.3. Сушка грану ля ту ь И1-4.Таблетування та знепиленая

'111-3.4.Сухе гранулювання

И1-5.1.11риготування незабарв- . ,т*ног суспензГг (

Шт5.0триманая таблеток в оболонц!

И1-5.2.Праготуваннл забарв-леаого сипопу .

Т11-5.3.Нанесения оболонки з незабарзлено'1 суспеа-з 1 ¥ 1

ЦВ-б.Перэробка зикористо-вуваних вхдход{в

'Л1-ь.4.Нанесенвя оболонки з забапвленого сиропу

'Ш-э.5.Цриготування I нанесения глянцюв.сумШ

мех. втрати

волога

глэ х. зтоати

мах. втрати

лсза

таблеток

неяонц;:ц.

|иЖ-7Л.засовка таблеток" 111МБ-7.2. Обан яеоолив аа ня ~ |ШАЬ~7.3.Упаковка стоп

мех. втрати

зикорасто вуванх тдхояз

ПМЗ-7.Фасування пакування __таблеток

мех. втрати

(Готова продукцйГ

На склад

Мал.4. Те.еюлог!чна схема виробництва таблеток "Пропол!а"

Таблиця 7

Середн1 результата аяал!з1в таблеток "Пропол1н" у флаконах жовтогарячого скла з натягуваною кркгакою в процес! збер!гання

К п/п Назва покалник1в Терм!ни збер!гання таб.'Т1ропол1н" при 18+2 °С Х+Мх в м!сяцях

на початку отримання .6 : 9 12 18 24 30

I. Зовн1шн!й вигляд:

Таб.жовтого кольору, по-крит1 оболон-кою, ча попер, розр!з! видно два шари

Те ж Те ж ' Те ж .Те ж Те ж . Те ж

2. РеакиН на спт)авжн1стъ:

. -з~1ГТг, розчиноч хлори- •

догл окисного залI за Буро-зелене /фенольна г1дроксильна

груг.а/ фарбування

- з порошком магн!ю жовтогаряч.

/флавоноУди/ фарбування

3. 1Мст суми фенольних сподук, г С,0054

4. Розпад, с 1250

Позит^Позлт. Позит. Позит. Позит. Позит.

Позит.Позит. Позит. Позит. Позит. Позит.

0,0057.0,0053 0,0062 0,0068 0,0058 0,0056

1200 . 1560 1620 1680 . 1500 - 1620

м

. матограф!!' в тонкому шар! сорбенту.. Схема хроматограми фекольни х сполук пропол!су наведена на мал.2, з якого видно, ио як!сний склад црлчих речовии не зм!нився протягом всього часу Збер!гаиня.

Такшл чином, проведен! досл!и?.еаня дозволили розрсЗити ! затвердити ТФС 42У-5С-Э4 таблетк:: "Пропол1в", пскрит! оболон-кою I досл1дно-промисловвй .регламент на !х виробництво /протокол Л 17 в!д 23.07.93 р./.

' Ран!ше висловлювалась думка, шо розробка тест!в на розчи-

нення ! вивченая швидкост! вив!львення д!ючих рёчовин веобх!д-

н! т!льки для речовиа з малою розчиан!спо в вод!. Одаак, в!до-

мо, що ! для. легко розчинвих речовин !снувть проблема вив!ль-

нення IX !з л!карських форм.

вив!львення суми фенольних

сполук прополку, % -

80 ■60 1 40' 20 Н

16

2^

•5Л-

50

об Час,

хб.

Мал.5. Крив! вив!льнення суми фенольннх сполук пропол!су !з ФГПП /I/, таб. "Про по л! н" /2/, таб.>эепрог!т" /3/, гранул "Флагт" /4/.

- 26 - ... . • ■

Доел! ди проводили в пор!вНянв!1з фенольним г!дрофобвям препаратом пропол!су, я кий розчиняючись протягоя перших 5 хви-лив, 1нтеасивно виЫльняс фенольн! сполуки. Ваг.робуван! таблетки маать тенденц!ю ко б!льш тривалого вив!льнення, так як являпть собою порист! т!ла. Граф!чнэв!добракення данам!ка ви-в1льнеаня д!ючих речовин з таблеток ваведено на мал.5, з якого видно, що пояад 80 % сума фенольвих сполук пропол!су вив!льня-оться протягом 45 хвилян 1з таблеток '"Пропол!в".

3 метою виявлевня утворення пол!морфнах сполук в таблетках ва етапах зм!шування, грануляц!?, пресування 1 можлавост! утво-рення ф!зичних та х!м!чних зм!н, при цьому суттзво впливаших ва б!олог!чну доступа1сть л!карських речовин, нами використова-во метод ревтгевоструктурного анал!зу. Вавчеввя дифрактограм кожного 1нгред!гнта 1 структурного анал!зу таблетованих мае визвачали ва дифрактометр! "Дрон-З".

Проведений нами експеримевт даз право стверджувати про в!дсутн!сть впливу структура закладених в ядро !нгред!гнт!в на б!ологгчну доступн!сть препарату.

Р03Р0БКА СКДАДУ Г ТЕХНОЛОГИ ТАБЛЕТОК "ФЕПРОГГГ

До л!карських засоб!в, як! застосовують у стоматолог!? I оториволаривголог!I, висуваються вимоги, серед яких антабакте-р!альна активв!сть, протизапальна д!я, зкатн!сть нормал!зува-ти процеси обм!ау, покрадання кровооб!гу, посилення реге.нера-ц1'1 ткавиа пародовту.

Враховуши це, основною ц!ючозо речовиною обрано фенольнай г1дрофобний препарат пропол!су, який забезяечуе.в поеднанн! з

ментолом { комб!нац1зю еф1рних ол!й /м'ятяов та гвоздичное/ више вказан1 вимоги таблетовавого препарату п!д умовною назвоа "<5ёпрог1т". .

Ввкористовуючи методику А. Ызицовох, проведено сер!ю со-слШв по впливу р1зноман1тних коригент!в та Кх сумхвей для виправлеявя неприемного смаку фенольвого г!дрофобного препарату пропол!су за п'ят"бальноп шкалою.

Для вадаввя приемного смаку вибраво позднавня цукр!в глкь кози 3 цукрово! пудри в комб!нацН з лимонноа та аскорб!новою кислотами в р!зних сп1вв*дношенвях. Експериментально встанов-лзно, шо названий 1ндекс маскушого оотешИалу-смаку маз цукор з глюкозою 0,15:0,25 в комб1нацН з аскорбиновой 1 лимовною кислотами 0,003:0,003 для 0,035:0,002 фенольного г!ярофобного препарату- проползу { ментолу. На Шпстав! цього розроблено оптимальний склад таблеток-ядер субл1игвальвих таблеток. Вивчи-ли технолог1чн! властивост! отриманох сум1в! л!карських порошив I встановили, що маса маг низьку сипуч!сть /3,9^р,в г/с/. Сум1ш таблетували наРТМ-12, д1аметром 9 мм 1 визвачали показ-ники якост! отриманих таблеток-ядер /табл.8/.

Таблица 8

Показники якостх таблеток-ядер "Оепрог{т", отриманих прямим пресуванням 1 вологою грануляцию

Параметри

Одлниц!: Таблетки-ядра, отриманх методом вим1ру :прямого пресув4 волого! грануляц.

1. М!цн1сть

2. Стиранхсть

3. Розпад

4. Зологовм!ст

Н , 25,48+2,94 45,08+1,15

1о 3,55+0,21 0,45+0,06

с 360+6,0 960+12,0

% 3,16+0,10 2,53+0,01

- 28 -

1з табл.8 видно, що отримав! прямим пресуванням таблетки-ядра ве в1дпов!дають ввмогам М И, так як в!дсоток стирания ядер перевящуе 3 %. Вони neulunt i розпадаються прогагом 6 хвалив, тому застосували метод волого'У граиуляцд i. Для цього вив-чили вплив зволожувач!в на технолог1чв! ьластивостг таблетова-них мае i показник1в якост! окремих таблеток-ядер. Результата bíдобракено в табл.9, з якоу видно, що найб1льща запресозка утворюсться при зволоженн1 розчивом желатина. Найменш! значения цього показвика у гласи, зволокенох спиртом етилоьим. Ядра, отриман! при зволоженн! спиртом етиловим 95.%, мають нер!вво-MipHiCTb вкраплень порошку февольного ríдрофобного препарату пропол!су 1 швидко розпадаються. Зволоження 5 $ розчивом крох-малю призводить до увольнения каркасу таблеток-ядер у npouect збер!гання, час розпадання мае тенденц!ю до 3tífлывення. Зволо-. жена маса 5 % розчином желатин и утэорюе ядро, яке ве витрине вимог ДФ XI по розпаданяю. Таким чином, оптимальнвм зволожува-чем визначено 5 % розчин метилцелюлозв, так як отримав! ядра макть достатаю м1цн1сть - 47,04 Н 1 час розпадання 16 хвалив.

Перевага методу вологоУ грануляцН воображена в показни-ках якост! таблеток-ядер /табл.9/, Í3 якоГ видно, що м!цн!сть ядер зб!льшева'з 25,48 до 47,04 Н, стиран!сть звижена до 0,5 % а розпад складас 16 хвшшв, що дозввляг дражувата таблетки-ядра в котл1-обдукгор1. Склад таблеток "Фепрог!т" подано в табл.10.

Отриман! таблетки-ядра мають плямист!сть у вигляд1 píbho-MipaEx вкраплевь фенольного г1дрофобного препарату пропол!су. 3 метою покрадеввя зовн1внього вигляду, а танож захисту в!д фактор{в зовн1шаьрго середовица; м{кр'обноУ обс1яност!, cbíтла,

Таблиця 9

Залежн1сть технолог1чних оластивостей гранулят!в t показник!в якост! таблеток-ядер "vonportT", отршаних з них в1д вжитих зволожувач1в

.f 'Параметра, оцинк-: ui вим!ру, показ-ника" якост! Середн! значения техяолог!чних характе] ядер, отрамаиих з вживаниям зволонувач )истик t показник1в якост! ь

ll/п 5 % розчин : ,3 % розчин: желатиии ¡ МЦ' ; 5 % розчин МЦ ; 5 % розчин: 95 % спирт ; крохмалю; • етиловий

I. СппучЮтъ, г/с 7,02+0,01 4,91+0,03 5,10+0,09 6,02+0,02 6,55+0,02

2. Пресозан1сть, 11 123,87+0,49 27,44+1,76 31,94+0,67 108,38+2,05 24,50+0,56

3. Вологозм1ст, % 3,06+0,08 4,40+0,04 3,40+0,03 3,95+0,03 3,40+0,01

4. Зсьаituaiii взгляд Ciporo кольору з ваАдр1бн1ши-ми вкраплениями ¿ГШ Те ж Те к Ciporo коль ору 3 р1днор1дни-Те ж ми вкраплениями 4>Щ1

5. Розпад, с 2190+10 960+15 I0I0+6 1060+15 217+2

6. MiUÜCTL, Н 114,07^0,56 41,76+0,19 45,08+1,56 64,60+0,34 29,40+0,95

7. Стиран i сть, £ 0,94+0,02 1,12+0,03 1,01+0,08 2,26+0,01 4,65+0,03

" ЗС ~ Таблица 10 ".

Шдстава для ввбору компонент!в таблеток "ienporiT"

гечовлни, а;о заоезп.

пг. т.

2.

3.

4.

5.

G. 7.

С.

9.

Склад

Призначення речовин

Ядра:

•генольний идроФобнпй -пре- протизап., парат nponcwicy*0,035 ФС 42Y-34-I8-95 Глюкоза 0,240 Дф X,ст.311

цукрова пудр ГОСТ 22-78

а 0,150

Кислота л/.монна 0,003 ГОСТ 908-79 ч.,х.ч.

Кислста acKopöiHOsa 0,003 1, ст.6

Ментол 0,002 Дз X, ст.387

Кнлъц1ю стеарат 0,002 TJ 6-09-42-33-76

леросвл 0,003 ГОСТ 14231-77ны;овнювач

Метялиелюлоза 0,002 TS €-05-1857-78

антим!кр., репарат. _ + +

HOCii] кисню ъ тканина + - +

наповнювач + - +

наповнювач + + -

антиоксид. + -

антисепт. - -

наповнювач . +

наповнювач

Оболонки:

I. Цукор-Щсок 0,10829 ГОСТ 21-78 фОрМСТБ ip - . _ +

2.' Магн1ю кавбонат 0,02624 Д5 X, ст.38^ формотв!р _ ч-

3. Пол1в1н1лп1рол1дов 0,00835 4P Г/ 42 j* 3928-7 пластиф!кат-. - . — +

4. Аеросил 0,00164 стаб1лхзат. - - +

5. Титану двуокис 0,00376 ГОСТ 9808-75 иитуюче - . +

6. Тальк 0.00001■ TJ 2I-25-I9P-76 ковэне _ +

7. Масло вазелинове 0,00005 ГОСТ 3IG4-78 гляншэь. сум! ш _ +

8. В1СК б!ЛЕЙ С,00005 ГОСТ 21179-75 . глянцав.-сум!ш _ +

S. Церулезум 0,00159 TSC 42-1304-83 барвник . - ' +

10.0л1я гвоздична 0,00001 антим!кр. + + -

II .Сл1я м'ятва-0,00001 анткм1кр. .+ + -

вологи noBiipfl використовували суспенз!йвий метод покриття. До складу суспеазН /табл.10/ впершэ введеа! еф!рн! олП, що створюють допом!кний бактерхостатячний ефект i дезодорують ро-тову порожнину. Вяб!р складу оболонки i методу йего аавесеаая обумовлеаий призначенням для розсмоктуваввя в ротов!3 порожви-в! з подалъшим вив!льнэввям д!ючих речовив.

Гехнолог!чяий процес отряманая субл!вгвалвйих таблеток в оболонц1 авалог!чвий таблеткам "Пропол!я" за винятком того, що еф!рн! ол! Y додають ва стадП аавесеаая глявцю безпосередвьо у дражувальвий котел при температур! I8+I °С.

При вивчевв! критер!хв ставдартност! визвачали зова!шн!й взгляд, сэредвю масу, в!дхиленвя в Maci окремих таблеток, míix-а!сть, розпад, розчинв!сть, як!свий i к!лыпсяий вм!ст суми февольвих сполук пропол!су в препарат!.

Таблетка "$епрог!т" являють собою двовипукл! диски. д!ачет-ром 10 мм блакитаого кольору з гладенькою поверхнею.

Як!сний склад фенольаих сполук пропол!су Щдтзерюхували методом хроматограф!í в тонкому шар! сорбенту /мал.2/.

. Ментол !дзвтиф!кували за методикою ■ ДФ X.

Експериментально встановлено, що ментол, м'ятна та гвоз-дачна оли' ве мають максимуму погланання в УФ облает! при нов- . жипх квил! 220-320 нм, що в!добракеяо на мал.З.

.К1льк!сне вазначевня ! вив!льненвя суми фенолъних сполук з таблеток "Фепрогхт" проводила методом прямо"! спекрофотомэтрП аналог!чно TSC 42У-50-94 таблетки "Пропол!п".

На мал.5 схематично показано, що понад 85 фенолъних сполук вив!льняються з. таблеток "Фепрог!т" за 45 хвилиа, що уз-годжузться з'вимогою Д5 XI.

- 32 -

Таблетки "фепрог1т" закладено для вивчення терм!н!в збе-р!гання у флакона ховтогарячого скла з натягуваною кришкою при к!мватв!й температур! 1 температур! холодильника +4+1 °С. Ре-зультатв спостережень вивчення стаб!льност! протягом 2,5 року збер!ганвя наведен! в табл.11, з яко: видно, шо досл!ижуван1 таблетки эаклаяен! ва збер!гання при двох температурних режимах мають ч!тк! позитавн! як!св! реакШ на суму фенольних сполук 1 ментол на вс!х контроль«их етапах вивчення. Таким чином, мокна зробита висвовок про ф!зико-х!м!чну стаб!льн!сть препарату протягом 2,5 роцу збер!гання у флаконах жовтогарячого скла з натягуваною кришкою як при к!мнатн!й температур!, так ! температур! 4+1 °С. За дозволом Фармаколог!чного ком!тету НОЗ РФ /постанова в!д 08.07.93 р., протокол Л 13/ таблетке "Фепрог!т" дозволен! для проходкення кл!н!чних випробувань.

РОЗРОБКА ОКНАМ I ТБХНОЛОИ! ГРАНУЛ "ФЛА1Т"

Використовуючи методику АЛ.Тейцово!", провели сер1ю експе-римент!в по вивчевню р!зноман!тних коригент!в та 1х сум!шей для виправлення неприемного смаку февольного г!ярофобного препарату пропол!су за п'ятибальною шкалою в пор!внянн! з некоригованим ФПШ. Експериментально встановлена концентрац!я виправляючих смак речовин за IX !ндексами смакових потени!ал!в, як! вархшть у межах в!д 0,01 до 1,0 з розрахунку на 0,01 г ФПШ.

Найвищий !ндекс маскуючого потенц!алу мае цукор /4,3/ ! сум!т з пукру, лимонно!' та аскорб!ново'1 кислот /4,2/ у сп!вв1дво шенн! 0,7:0,005:0,005.

ФГШ1 - г!ярофобний порошок, тому подальш! досл!дження були спрямован! на зб!льиення змочуваяост! порошку, зниження поверх-

Таблиця II

Серецн!:результата анал!з!в по влечению стаб!льност1 таблеток "Фепрог1т'1 у процес!

збер!гання у флаконах- жовтогарячого скла з натягуваною краткою

1'ерм!ни з0ер*гання I температурили режим

Назва показник!в

18+2 С

4+1 иС

початок ;1 р1к ;2 роки;2,5 року початок; I р{к ; 2 роки ; 2,5 року

Зовн1Ингй алгляд: Таб.бла-катн.ко-льору, • покр.обо-леякою, . . на попер.

розу.видно 2 шари

РеакцИ на справж-

н!Сть:

- з хлоридом окис-.

ного зам за Позит.

з порошком маг-. н1й а коиц,- КИСЛОЙ ХЛОр*1СТ0-ЬОДНЭо1а Позит.

- ментол: з I % розчаыол ванШ-

ну Позит.

Р.оапац; с: 1С50

И1лыдси^:'1 вм! ст

Те ж Те ж

Таб.бла-. китн.ко-льору, покр.обо-лонкою, .;. на попер, розр.вид-Те ж во 2 шари ж

Позит. Позит. Позит. Иозит. Позит.

№ к №. ж

Позит. Позит.

Позит. Позит. Позит. Позит. Позит. Позит. Позит.

Позлт. Позит. Позит. Позит. Позит. 1092 171о 1758 1740 . 1770

Позит. Позит. 1776 1788

суьш ;$енольних с полу к /не ыеишё и,Ш7/

0,0185 0,0184 0,0181 0,0180 0,0178 0,0176 0,0175 0,0173

со ы

невого натягу допом1кними речовинами. Для цього вивчали могли-вгсть розмочування Ф1ТСП водою, розчивами: 0,5-1,5 % МЦ, 1-2 % глШираму, I яблучного пектину, 3 % ПБП, 1,5 % ¿"а-НМЦ. Результата досл1д«ень крайовкх кут1в змочування порошку фенольво-го гидрофобного препарату пропсл1су досл1джуваними розчинами ПАР навсденх в табл.12.

Таблица 12

Значения ^срайових кут1в змочування порошку £ПШ досл!д~ куваними розчкнаш допом{гших речоеин

¡с

п/п

Розчини допом1жних речовин та IX концентрац!I

Значения крайових кут!в змочування

1. Бода

2. Гл1цлрам I %

3. ГлШирам 1,5 %

4. Гл1цирам 2 %

Ь. Метилцелюлоза 0,5

7. Метилцелвдоза 1,5 %

89 30* +0,03

85°00' +0,01

84°95' +0,02

«4°«У* + 0,03

85°07• +0,07'

82°38' +0,02

87°24* +0,01

8. Натр1й карбоксиметилцелшоза 1,5 % 84°30'+0,06

9. Пектин яблучний I % 82°34 +0,07 10. Пол1вШлп1рол1ион 3 % '' - 72°36 + 0,08

За цьвиме табл.12 видно, шо найб1лъше знижуе крайовий кут змочування февольного г1дрофобного препарату проползу МЦ, в концентрацП 1,5 Розчини !нших ПАР значни не виливали ва крайовий кут змочування ФШП.

3-метою Шивщеввя седлментш1йн01 ст1йкост! суспензН ФТТШ. було вквчено поверхнево-активн! властивост! виде ьказаиих

6,- Метштелюлс*за I %

допом!ених речовин. Встановлено, що наЙб{льое зяижуз поверхне-вий натяг глШирам /£= 39,0 Н/м /. Також значно впливають на * змеашення позерхневого натягу розчини МЦ в концентрац1ях 0,5 -■ 1,5 % / <о = 59,66 Я/м /. Решта розчинхв практично не впливали на зникеяня поверхневого натягу дисперсШого серэсОввда.

• Досл1дами вгявлено, що найкращим загусником для стабШза-цН суспензй' е 3 % розчин Г,1Ц. Таким чином, !.1ц значяо энижуз поверхневиа натяг I крлЗовий кут змочуванвя, тому 1 визначеяа найс)1льш оптимальною зв'язуючою речовиною в технолог! Г гранул. Г£ концеятрац1я ставовить 3'%.-'.'

До дитячихл1карських засоб1в пред'являються вимоги щодо . в{дсутност! м1кро<5но? обс1яност1. До складу гравул входить панад

90 % цукрово! пуяри, яка з сприятливим середовищем.для розвитку : м{кроорган!зм!в. У зв'язку з цим експериментально визначено, що оптимальней консервантом, д кислота сорб!нова в к!лькост! 0,003 г. на I дозу препарату / 0,75 г /.

На п!встав! ф1зико-х1м!чних, технолог!чяих ! м!кроб!олог1ч-них досл!джень нами розроблено оптимальний склад гранул "Злагт", , який наведений в табл.13..

Вявчали показники якост! гранул: однор!дн!сть, $ракц!аниЯ Склад,. вологовм!ст, розпад, точя!сть дозування { стаб!льн!сть фенольних сполук у процес! збер1гання.. ■

Як!сн! технолог1чн! характеристики гранул в!добракено в табл.14, з яко! видно, що вм!ст вологи склада5 0,9-1 %, що цоз-воляз прогнозувати стаб!льн!сть'цього показника в процес! збер!-гання. Середнз значения сппучост! складаз 7 г/с, со лае змогу судита про плинн!сть хх у бункер!. Досить блкзьк! значения на-сипно? маси та об'емноГ густини вказують на нездаШсть гранул до ущ!льнення 1 злипавня при "збер!ганн! ! транспортуваннх.

. Таблвая 13 Обумовлевня складу гранул "фла5!т"

Скзвх. гранул

:у1рИзначев_:^ечовин15, що заоезпечують ;ня речовин;' ефект .,.

: :xovui$~: конферву-:стащл;

; :ваввя ; ваяня ;заШю.

Фенсаыша т!дрофо пресарет^п|гопол1Су

геоатоза-хвсв.,вира зкоза-

гошочий

цукрова су яра 0,7248 ваповнввач

Кислота ламовна 0,0050 наповнювач

¿{и слота аскорб!-нова 0,0050 .

+ +

зб!нова Метияведягаоза 0,0022

Кислота 0.

автиоксииант

наповнювач наповнювач

Таблтя 14

Тек?*олог1чн! характеристики гравул "Фла1т" ..

ü :

п/п :

Наэва характеристик

/ значения показвйк1в /

10494 : . 20494 ; 30494 :40494;50494

1.

2.

3.

4.

йаашна маса, г/см3 0,59+ : °'0Г

Ой*емва густива, г/см30,56+ 0,02-

7,14+ 0,02"

0,94+ . 0,01-

Czqy4tCTb¿ г/с

ÜQJTOrOBMiCT* %

0,56+ 0,58+ /0,57+ 0,59+

0,01" 0,01" О,OI".0,02-

0,58+ 0,58+ 0,56+ 0,58+

0,01" : 0|02- . 0,01- 0,02-

7,20+ 7,60+ 7,35+7,39+

0,03- 0,02" • • 0,02" 0,03-

0,90+ 1,02+ 0,96+ 0,80+

0,02" 0,02" 0,02" 0,02"

- 37 -

В табл.15 наведея! результата фракц!йаого складу гранул "5ла'1т", де вказано, що к!льк!сть б!льших i irpi6HimHX гранул в cywi не перевищуз 5 %, що узгоджузться з вямогами Д5 XI.

Таблиця 15

CepenHt результат« вивчення фракц!йного складу гранул

а/а

Д!аметр отвору матер!алу сит, ш

Маса г, /сереет! значения

п'ятл bhmipib/

1

2

3

4

5

6 7

3

2,5 2,0 1,25 0,80 ' ■ ■ 0,63 .0,315 пряйомавк

0,5 2,5 17,0 67,0 10,0 1,5 1.0 0,5

Вивчення точност! дозування автомата визяачала шляхом зваяування через к о khi 15 "квалия пакет!в, склег.них автоматом. Експераментом установлено, шо в!дносна точн!сть дозування /до за в одному naaeTi/ складае'в1Ц 2 до 3,5

За дансиз табл.16, стирая!сть склапаз згя 1,1 до 2,1, що св!дчить про ÏX здатн!сть протистояти механ!чвим процесам nia час завантаження а бункер фасувального аоарату ! фасування.

Стандартизацьо д!ючих. речовин проводили аналог!чно TiC .423-50-94 таблетки "Пропол^". Техаолог1чяа схема варобнкц-тва гранул "mu'ît" наведена.на мал.6..

Гранули було закладено для вивчення TepMiHis збер!ганнл при KiMHaTaia температур в пакетах !з цефлеяу. Результат«

Таблиця 16

Результати ввзначеввя точност! дозуваввя п'яти сер!2 ■ гранул "Флазт"

Номер :Розм1р :Доза :1втервал в!д-: Б!двосна: Щцн!сть на сер!1 :гранул, :в од-:хилення в ма-: точв!сть; стиран!сть, : мм :Н1й :с! оян!!' до- : дозуваввя % :упако<зи, г : % : _;_:вц1,г:_ :_:_

10494 0,2-3,0 0,75 0,728-0,772 + 3,0 98,4+0,24

20494 0,2-3,0 0,75 0,729-0,770 1 2,7 98,6+0,12

30494 0,2-3,0 0,75 0,729-0,771 +2,8 97,9+0,79

40494 . 0,2-3*0 ■ 0,75 0,723-0,776 + 3,5 '98,2+0,34

50494 0,2-3,0 0,75 0,735-0,765 + 2,0 '98,1+0,26

як!свого визвачення ! вив!льнення суми фенольвих сполук проползу з препарату,в пор!внявн! з февольвим г!дрофобнш препаратом пропсШсу воображено ва мал.2,5.

Боточв} лояазники стаб!львост! ваведен! в табл.17, з якоУ св1пчить, шо гравули стаб!льн! протягом 2,5 року збер!гання в пакетах з термозварюваних матер!ал!в 1 в!дпов1дають вимогам

дг XI.

Таким чином, проведен! ф!зико-х!м!чн! ! техволог!чн! до-сл!джевня дозволили розробити лабораторниЗ регламент на вироб-ництво гравул "ФлаУт" ! проект Т5С. ,

Д>-1.1.[Цдготозка персоналу 1 применяя до робота '•

Д?-2.1.Гюдр!бнейня £ проживания ¿1ГЛ, кислота аскорб1ново1. Прос!ю~ ваняя цуярово'1 пудри, _ кислота сорб!новоТ

£Р-2.2.£аготовленая зволояу-вача 3 % розчину Мц ! розчину кислота _лямояног__

Щ-3.1.3м!вування ! зволо-

Ш-З.г.Бологэ гранулэваиня

ш-з.а.сув!аня вологах гра-_ нул__

Ш-3.4.аракцШе прос!ював-■ ■ ая гранул

•ДР-1.Сая!таряа обробка _вкробзвдтза_

- ЛР-2.П1пготовка сг,ровней

3

мех. этоатя

Ш-З.Ераготування

иггг

этоа1:

волога

некон-яит^л-Чнх гра нули'

ПВ-4.Переробка ви-користовува-нах в1дход!в

ИЬ-5Л.П!дготовка пакувального ■_"_матер! аду

1.13-5 2.Засуваяня в однодозо-_51 пакета_

-б.З.Пакуваная пакетов в коробка I пачки

аако-

рзсто-

вузан1

агдхо-

С'Л

ме с.

втэяти

[ЗлВ-5.5асування ! пакувааия гранул

■тех. а го эти

Готова продукт э

яа склад

Мал.6. Твхаолог!чаа схема виробаицтза гранул "^лаУт"

Таблица 17

Результат!! вивчення стаб1льност! гранул "Фла'/т" у процес! збер}гання в олнолозових

пакетах 1з цефлену

а 1 . Наява Терм1ни збер!гання гранул при 18+2 0 С; Х+Мх в м!сяш?х

п/п : показник|в початок спос-; тережень : 6 i 12 ; 18 : 24 i 30

I. Зовн}шн12 вигляц: Гранули свГтлэ-жовтого кольо-ру з cipavi в{л-tihkom з хаиакт спеи!ф. запахом Те ж Те к Те ж Те ж Те ж

2. РеагаШ на сппавжн}сть: - з розчином хлормку окисного зал!за - з! спиртовим розчином лугу Позит. Позит. Позит. Поз:: г. Позит. Позкт. Позпт, ■Позит. Позит. Позит. Позит. Позит.

3. Розпад: ео 900 с. 318 336 348 360 ЗЭО 396

4. Стиран{сть: не бГпьш 3 % . 1,03 1,04 1,05. I.C6 1,06 1,09

5. Вологоэм!ст:не Ильше 2 % 0,94 с,-я 0,95 0,98 1,И 1,02

.6. Насипна маса: г/см3 0,59 Г с;о 0,59 0,58 . 0,57 0,57

7. Сипуч1сгь: г/с " 7,20 7,31 7,23 ' 7,34 7,38 7,38

8. К1льк1сни;1 emict суми феноль-них сполук: tie менле O.UUo Г ' 0,0069 Г , LC69 0,0068 0,0066 0,0066 0,0067

rfs-

о

- 41 -ЗАШБН1 ВИСНОВКИ

1. Теоретично обгрунтований п!ях!д до формування поняття л!карського забезпеченнл людей хз захворюваннями верхн!х яихаль-нах шлях!в, ротово'1 порожнани, шлункозо-кишхового тракту.

2. Ваконан! яосл!шсення по оптим!зацН тзхнолог!чяого процесу отримання сума феаольаих сполук !э пропол!су-сярцю у взгляд! порошкопод!бного фэнольного г!профобного препарату проползу . Назначен! умовз екстракцП суми фенольнах сполук !з очи-ще'ного пропол!су для промислового виробаицтва: оптямальнвм екстрагентом обрано спирт етиловзй 95 %, час аастоюваяяя - I година, кратн!сть витяг!в - 4 рази.

3. Комплексом ф!зико-х!м!чних яосл!дкеяь доведено, що фе-нольний г!дрофобний. препарат пропол!су м!стить основн! класи рэчовин вах!дяо"1' сировиаи, маэ максимум поглинання при довяин! хвил! 290 нм, проявляз аятш!кробну актявн!сть у в!дяошеня! до грампозитиваих та грамнегативвих.бактер!й 1 леяких гриб!в.

4. Експериментальао визяачена стаб!льн!сть феяольяого г!д-рофобного препарату пропол!су протягсм 2,5 року збер!гааяя в двох вилах упаковка при к!ш?атН1й температур!.

5. Спос!б виробаицтва ФГПП апаратурно оформлений, завдяка чему розроблено досл!дно-промисловий регламент, затэердяениД тзхнолог!чною ком!с!за ДНЦ13 / протокол .« 36 в!д 01.12.89 р.; ФС 42У-34-20-95. /. Препарат дозволений до мепичного вжяваяня ! ■ промаслсвого запуску / наказ !Л03 СРС? И 263 в!е 20.04.89 р., резстрац!йне аосзхдченая 89/263/2 /.

6. Проведен! досл!дження' по вибору розр!джузач!в для таблеток-ядер "Пропол!н", "Фепрог!т" ! гранул "Флахт". Зизначен!

сп1ь"Л]тиоаення коригент!в: глюкози, цукрвво! пудри,'аскорб!но-во1 1 лимонно'1' кислот, коригухних неприг.мний г!ркии смак Ф1ГИ1, комГцнацГ! ФШП з ментолом.

7. Розроблен1 ! затвердтен1 КС 427-50-94 на таблетки "Пропол1в", доел!дно-промвсловпй регламент на виробвицтво, згтвердкени?; технолог!чною ком!с!сю ДЩДЗ /протокол ]< 17 вгд 23.07.93 р./. 1&блетки "Пропол1н" дозволен1 для медичного ви-вання та промислового випуску /наказ МОЗ РФ л 54 е1д 01.04.93] резстрац!йне посвШеяня 93/59/3 /, захищен! патентом Рос1йсь-ко! ФецерацП & 1748318 в!д 02.05.93 р. 1 заресстрован1 в Ук-раШ /реестрацОне посв!дчення 94/27и/л /.

«. Вивчева ф1зико-х1м}чна стаб1льв1ст;ь таблеток "Фапрогх покритих оболонкою. Встаяовлено, що вм!ст суми февольних спол протягом 2,5 року спостерекень коливазться б интервал! 0,0490,046 в банках ковтогарячого скла з натягувавою кришкою як .. при к1мнатн1й температур1, так I при 4+1 °С.

" 9. Встановлено, що застосування розчин{в Щ о1двицуе-зм< чуванхеть фенолъного г!дрофобного препарату проползу 1 зни-жуе поверхневий натяг дисперс!йного середовища. Використавня 3 % розчину метилцелшози дозволило отримати легко ресуспенд вану суспенз!ю.

10. Впзвачев! показвики якост1 гранул "$ла'1т": опнор!пнс фракц!йH7.ii склад, точн1Сть дозування, розпад ! т.д. Встановлено, що гравули за цимк показвикамв Е1лпов!да»ть впмогам 15 XI, а також стаб1льв1 протягом 2,5 року спостерекевь. .

11. Фрагмента робота впроваджев! в учбовий процес ряду фармецевтичвих та медичних вуз1в Укра1ни,

Список poöir, опубл1кдванах по тем} дксэртацН:

1. Анализ номенклатуры гастроэнтерологических препаратов/ А.Я.Тихонов, В.М.Толочко, Т.Н.Будникова и др.//Фармация.-1988.- .«2.- С.67-70.

2. Вплив р}зних л1карських форм пропол1су на показники проник-лязост! мембран/ 0.1.Тихонов, Т.",Т.Будн{кова, С.З.Язтушенко та }н.//-?армац.нурн. - 1987. - йб. - С.65-66,

3. Высвобождение суммы фенольных соединении прополиса из лекарственных препаратов/ А.И.Тахонов, Т.Г.Ярных, Т.Н.Будни-кова и др.//Фармац.журн. - 1991. - С.55-58.

4. Л!карськ1 препарьти процукт!в бцж1льнацтва/ 0.1,Тихонов, Т.Г.Ярних, Т.М.Будн£кова та !н.//5армац.«урн. - 1991. - ¿»3 - С.50-55.

5. Морфолог1чна характеристика гепатопротекторного ефэкту про-полгсу в таблетках/ В.а.Тушевський, 0.1.Тихонов, Т.М.Буд-н!кова та iя.//¿армад.журя. - 1991. - .¿5. - С.70-71.

6. Применёязе "Прополяна" при заболеваниях органов пищеварения /А.Я.Тихонов, Т.Н.Будникова, Т.Г.Ярных, Л.А.Порохняк//

Сб.науч.тр.:"Новое в профилактике и лечении основных заболеваний заутренних органов"- Харьков, 1994. - G.ISI-I63.

7. Розробка телюлогП таблеток з поротко'под1бним екстрактом пропол!су/ О.Г.Тихояоз, Т.Н.БуднЬтова,• С.М.Шевченко та ih.// Зармац.яуря. - 1986. - .¿3. - С.51-56.

8. Ссстаз и технология сублянгвальных: таблеток с гидрофобным препаратом прополиса/ А.И.Тихонов, Т.Н.Будникова, И.В.Соколова я яр// Фармация. - IS9I. - j«5. - С.2-1-27.

9, Розробка лхкарського препарату на основ! фенольного г!дро-фобного препарату пропол!су аяя проф!лактики, лхкування захворювань BepxHix дихальних шлях!в та potoboï порокнини / 0.1.Тихонов, Т.М»Букн!кова, В.М.Левковськии, Б.В.Л1тка// Бхсник фармацГь - 1993. - я 1-2. - С.86-89.

10. Состояние разработок в области создания к внедрения в производство препаратов на основе прополиса/ А.К.Тихонов, Т.Г.Яр-ных, Т.К.Будникова, Б.П.Черненко// Новости медицины и фармации. - Яринвест: Медикал, 1994. - J» 5-6. - C.63-G7.

11. Сравнительное изучение антимикробной активности препаратов прополиса/ А.И.Тихонов, Т.Н.Бугникова, А.И.Кобзарь к др.// Апитерапия и пчеловодство. - 1991. - Вып.2. - С.83-Е?.

12. Патент I39Q834 от 22.12.87 !Ш3 А 61 К 35/64. Способ получения экстракта прополиса, обладающего противоязвенным и гепа-тозашитным действием / Авторы: Тихонов А.К., Бупяикова Т.Н.., Богуславскач Л.И., Явтушенко C.B., Белецкий Ю.Н., Рогожин

• Б.А.,.' Порохняк I.A., Дроговоз С.М.

13. Патент I7463I8 от II.12.69 МК/»3 А 61 К 35/64, 9/2С. Гепато-зашитное средство "Прополки" / Авторы: Тихонов А.И., Порохняк .I.A., Будникова Т.Н., Рогоеин Б.А.

14. Будникова Т.Н. Разработка состава и технологии с сухим экстрактом-прополиса. - Автореф. дисс. ... канд.фармац,наук. -Харьков, 1987. - 24 с.

15. Аиал!з-соц!альяих фактор!в, що впливають на рецидиви шлунко-во-нишнобйх эахворавань в умовах Mirpaaiï населения / 0.1. Тихонов, Т.Г.Ярних, Т.?.!.Будн!кова та 1н./Д:роблемк охорони здоров'я населения: Матер, наук. конф. / Новтень, 1993 /. -

. Khïb, 1993. - 4.2. - С.67-66. '

!6. Будникова Т.Н. Анализ номенклатуры препаратов, применяемых в стоматологии и оториноларингологии и внедрение в рынок новых препаратов на основе прополиса// Современные проблемы фармации: Тез.докл. респ.научн.-практ.конф. - Харьков, 1993.

- С.56. .

!7. Биофармацевтические исследования таблеток и суппозиториев с фенольным гидрофобным препаратом прополиса/ А.И.Тихонов, Т.Н.Будникова, Н.Д.Белова//Тез.Всесоюз.науч.-техн.конф. "Актуальные проблемы создания лекарственных форм с заданными био-фармацевтйческими свойствами". - Харьков, 1989. - С.81.

!8. Будникова Т.Н. Перспективы безотходной технологии экстракта прополиса// Тез.докл.респ.науч.конф. "Оптимизация лекарственного обеспечения и пути повышения эффективности фармацевтической науки". - Харьков, 1986. - С.48.

!9. Елияние связываядих веществ на качество таблеток с сухим

экстрактом прополиса/ А.И.Тихонов, Л.И.Богуславская, Т.Н.Будникова, Е,Н.Плеснявская// Тез.докл. У съезда фармацевтов БССР, май 1989.-- Минск, 1989. - 4.1. - С.134-135.

¡0. Тихонов А.И., Будникова Т.Н. Исследование химического состава экстракта прополиса/ Тез.докл. 7 съезда фармацевтов БССР, май 1989. - Минск, 1989. - 4.1. - С.134.

!1. Лекарственные препараты прополиса/ А.И.Тихонов, Т.Г.Ярных, Т.Н.Будникова, Я.И.Вишневская// Ш науч. съезд фармацевтов Молдовы, 30 сент.- I окт. 1993: Тез.докл. -СМв1лау 1993.

- С.265-266.

12. Мембравостабилизируодее свойство экстракта прополиса/ А.И.Тихонов, С.М.Дроговоз, Т.Н.Будникова и др.//Продукты пчеловодства в сельском хозяйстве и медицине: Тез.докл. к обл. конф.-Вологда, 1987. - С.51-52:

- 46 -

23. Протекторные свойства экстракта прополиса при поражении печени рифампицином и изониазидом/ Л.А.Порохняк, А.И.Вш нов, Т.Н.Будникова и др.// Сб. матер. Всесоюз. конф. "Би< логия и технология продуктов пчеловодства". Днепропетров< 1986. - С.104-111.

24. Фепрогит как препарат прополиса для лечения заболеваний ЛОР органов/ А.И.Тихонов, Т.Н.Будникова, ИД.Дикий и др./ Тез. докл. научн.-практ.конф., 8-10 июня 1993. -"Актуальные вопросы микробиологии, эпидемиологии и иммунологии инфекционных болезней". - Харьков, 1993. - С.333.

25. К вопросу создания и внедрения в медицинскую практику пр« паратов из природного сырья/ А.И.Тихонов, Т.Г.Ярных, Т.Н.Будникова и др.//Тез.докл.научн.-практ.ковф., посвяш. 75-летию ГНцЛС. - "Научные достижения и проблемы произво: ства лекарственных средств". - Харьков, 1995. - С.39-40.■

26. Исследование контаминации нестерильных лекарственных средств и сырья дрожжевыми и плесвевыми грибами в условия промышленного производства/ А-.И.Тихонов, Т.Г.Ярных, Т.Н.БуднЕкова, С.А.Тихонова//Тез.докл.науч.конф. "Идеи И.И.Мечникова в развитии современного естествознания". -Харьков, 1995. - С. 301-302.

Будникова Т.Н. "Разработка состава.и технологии твердых лекарственнах форм на основе фенольного гидрофобного препарата прополиса".

Диссертация на соискание ученой степени доктора фармааев тическвх наук по специальности 15.00.01 - технология лекарств

- 47 -

Украинская фармацевтическая академия, Харьков, 1996".

Диссертацией является рукопись.

Разработаны .научно-методические .подходы для создан!« составов твердых лекарственных форм на основе фенольногс гидрофоб ного препарата, прополиса: таблеток "Прополии", "эепрогят", гранул "Злаит". Проведены исследования физико-химических а тех нологичэских свойств фенольного гидрофобного препарата прополи са, гранулятов. В результате исследований установлены параметры качества та,блеток и гранул,, отвечающих требованиях ГО XI, разработана НТЯ на их производство, контроль качества.

Budnikova ".IT. "She development of the composition and technology or the solid nedicinal forms on the base оf phenolic hydrofobic propolia preparation''.

The thesis for the degree of Doctor of Pharmacy in speciality 13.00.01 - the technology of drugs; Ukrainian Aoaileaiy of. Pharmacy, Kharkov , 199(5.

The thesis ia represented in the ferm of a riMnuscript.

Baaed dry phenolic hydrofobic propolis prevarntiT,, 'ГНГР) there -ras theoretically and scientifically grouni »»l.i 1'medicinal fcrr. such ян tablets "Propolis", "Theprogit" and granules ".Tliight". hevo been developed. The phi3ico-ch»;iirsl * ad technologic »1 properties оГ ШТГ pxi. ¿renulatPE have been investigated. А.ч a result of the investigation?! the optimum рчгаме ter'a for the quality о Г tl.e tablets and granules have been i»ter.-:in*d, tt'ey

-fce itquirentntp or (LP >:1 ) the scientific technical documentation has been presented frr the production asd checrirg on the quality of the tablets end grsr.ules.

Клшовх слова: фенолыщп йдрофобшаГ: препарат прозо: таблотування, таблотга "Прополи-:", "Оепройт", гранули "С1;

шдш-.саио до дтг^Ти 02.GJ.SG, форглат• 60х&4.1/ 1С, ,. лаглр хлг. роз^ояувашшх апарат1в, доук огрсот^л, ротапринт, ЬД 10^0, за:.;. 150, тир. 100 при.-.йтккхв, и. 1£ПК1Е-ЗЮ0Х, вул. Ьлрсгла Ваганова, & ¿8