Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Разработка и исследование новых лекарственных форм с прополисом

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН

АЛМАТИНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ имени С.Д,АСФЕНДИЯРОВА

На правах рукописи

ТОКЕШОВА Лиза Есиркеповна

УДК 615.0014.2.015:638.135

РАЗРАБОТКА И ИССЛЕДОВАНИЕ НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ С ПРОПОЛИСОМ

15.00.01 - технология лекарств и организация фармацевтического дела

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Алматы - 1995

Работа выполнена на кафедре технологии лекарственных форм Алматинского Государственного медицинского института Министерства здравоохранения Республики Казахстан

Научные руководители: доктор фармацевтических наук,

профессор Аширматова М.Н.

доктор биологических наук, профессор Оконенко Л.Б.

Официальные оппоненты: доктор фармацевтических наук,

профессор Бейсенбеков A.C.

кандидат фармацевтических наук, доцент Башикова Г.X.

Ведущая организация: Шымкентский государственный медицинский институт

Защита диссертации состоится " " _ 199 :

в _ часов на заседании специализированного Совета Д 09.01.0;

в Алматинском государственном медицинском институте им.С.Д.Ас-фендиярова (480012. Алматы, ул. Толе би, 88).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института пс адресу: ул.Богенбай батыра, 153.

Автореферат разослан " " _ 199 г.

Ученый секретарь специализированного Совета доктор биологических наук

К.А.Абдуллин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В проекте Государственной программы "Фармация" Республики Казахстан, разработанной Министерством, науки и новых технологий говорится, что наша фармацевтическая промышленность может обеспечивать население медикаментами собственного производства лишь на 3-5% и все остальные лекарства ввозятся из стран ближнего (55%) и дальнего (45%) зарубежья. Поэтому в настоящее время огромное внимание уделяется созданию и производству из местного сырья высокоэффективных лекарств по известным и новым технологиям.

В последние годы отмечается рост воспалительных заболеваний кожи, шире распространяются ЛОР-болезни. Современные средства их профилактики и лечения недостаточно эффективны. Поэтому наше внимание привлек прополис - природный антибиотик, содержащий широкий спектр биологически активных веществ, обладающих антиокси-дантной, антирадикальной и противомикробной активностью.

В связи с указанным выше, разработка новых лекарственных форм противовоспалительного и антибактериального действия для лечения ЛОР-и кожных заболеваний, является в настоящее время актуальной проблемой фармацевтической технологии.

Цель и задачи исследований. Целью исследований является разработка состава, технологии и методов анализа новых лекарственных форм с прополисом - пленкообразующей смеси "Пропопласт". обладающей кожно-защитным действием и таблеток "Ангисет", используемых для лечения ЛОР-заболеваний.

Выполнение поставленной цели потребовало решения следующих основных задач:

- провести стандартизацию трех видов прополиса-сырца Ка захстанского, а также густого экстракта и настойки прополиса;

- получить настойку'и густой экстракт из прополиса собран ного в трех регионах Республики Казахстан и определить их необ ходимые параметры;

- определить оптимальный состав и предложить технологи пленкообразующей смеси "Пропопласт" с густым экстрактом прополи са;

- разработать методы количественного определения действую щих веществ в "Пропопласте";

- стандартизировать "Пропопласт" и изучить его стабильност в процессе хранения;

- провести экспериментальные исследования для создания опт мального состава и рациональной технологии таблеток "Ангисет" настойкой прополиса в сочетании с витамином С;

- разработать методы аналитического контроля таблеток "Ангисет":

- исследовать биологические и биофармацевтические характе ристики лекарственных форм с прополисом;

- составить Временную фармакопейную статью на таблетки "Аь гисет".

Научная новизна работы. Впервые теоретически и экспериме? тально обоснован состав пленкообразующей смеси "Пропопласт". оС ладающий кожно-защитным действием.

Впервые разработан и обоснован состав новых таблеток с прс полисом в сочетании с витамином С-"Ангисет", обладающих антиба* териальным и противовоспалительным действиями.

Предлагаемые таблетки "Ангисет" нашли широкое применение терапии детских и взрослых ЛОР-болезней, а "Пропопласт" буде

использован после утверждения Временной фармакопейной статьи в дерматологической практике.

Практическая значимость работы. Разработаны состав и технология пленкообразующей смеси "Пропопласт" для применения в дерматологии и таблеток "Ангисет". в терапии ЛОР-болезней.

Определена стабильность, сроки годности и высокая специфическая активность указанных новых лекарственных форм "Пропопласт" и "Ангисет".

Разработан и внедрен лабораторно-технологический регламент на производство таблеток "Ангисет" и подготовлена для представления в ФК ИЗ РК проект ВФС на пленкообразующую смесь "Пропопласт".

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 работ. Получена приоритетная справка и выпущены методические рекомендации на "Пропопласт". Утверждена Фармакопейным комитетом Министерства здравоохранения Республики Казахстан Временная фармакопейная статья на таблетки "Ангисет".

Методические рекомендации "Пропопласт" и "Зеленая аптека" внедрены в учебный и производственный процессы и научно-исследовательскую работу в ряде вузов Республики Казахстан: Алматинский государственный медицинский институт им. С. Д. Асфендиярова. Алматинский институт усовершенствования врачей, Шымкентский государственный медицинский институт, Алматинская фармацевтическая фабрика.

Апробация работы. Основные результаты исследований, выполненные по теме диссертации, доложены:

- на республиканской научно-практической конференции "Проблемы фармацевтического анализа, технологии лекарственных форм и фармакогнозии (Шымкент. 1989);

- на конференции "Актуальные проблемы фармации и медиииш Шымкентского государственного медицинского института" (Шымкент. 1992);

- на городской и республиканской конференциях молодых ученых по вопросам валеологии (Алматы, 1994, 1995);

- материалы включены в виде стендового доклада на Международном научном конгрессе "Традиционная медицина и питание: Теоретические и практические аспекты" (Москва. 1994);

- на научно-практической конференции "Перспективы развитш производства биопрепаратов для медицины и сельского хозяйства1 (Степногорск, 1995).

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, пяти глав, заключения, общих выводов, списка литературы, включающих 195 источника, из них 28 на иностранном языке. Работе изложена на 140 страницах машинописного текста, содержит 21 таблиц, 8 рисунков и 2 приложения.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертация выполнена в соответствии с планом научны; исследований Алматинского государственного медицинского института Ш государственной регистрации 01.91.100.136.62).

На защиту диссертации выносятся результаты экспериментальных исследований и их теоретическое обоснование:

- стандартизация трех видов прополиса из различных регионоЕ Республики Казахстан;

- разработка состава и технологии пленкообразующей смес! "Пропопласт" и его стандартизация;

- изучение антибактериальных и противовоспалительны; свойств пленкообразующей смеси "Пропопласт";

- результаты обоснования состава, технологии получения но-

вых таблеток с прополисом 1! аскорбиновой кислотой "Ангисет" и их стандартизация;

- исследования противовоспалительных свойств таблеток "Ангисет";

- разработка регламента получения таблеток "Ангисет" в промышленных условиях;

- ВФС на таблетки "Ангисет" утвержден ФК ИЗ РК и разрешен для применения в качестве противовоспалительного средства в терапии детских и взрослых ЛОР-болезней.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Прополис - продукт жизнедеятельности пчел. Содержит микроэлементы, минеральные вещества, аминокислоты, витамины группы А, В, С, Е, углеводы, эфирные масла, полисахариды, полифенольные соединения: флавоны, флавонолы. фенолкарбоновые кислоты и окси-кумарины. Эти биологически активные вещества прополиса обусловливает антирадикальные, антимикробные, антиоксидантные, противовоспалительные и другие свойства.

Нами исследовано 3 вида прополиса из различных регионов Республики Казахстан (Алматинской, Шымкентской, Талдыкорганс-кой областей). Прополис имеет цвет от буро-зеленого до темно-коричневого, запах подобен запаху воска, температура плавления 70-100° С.

Физико-химические свойства указанных видов прополиса определяли методами, описанными в Государственных Фармакопеях X и XI изданий.

Для этого мелкоизмельченный прополис заливали этанолом 96% в соотношении 1:5. Полученная смесь выдерживалась в течение 6 часов. Механические примеси удалялись центрифугированием. Воск

выпадал при охлаждении до температуры -5°С. от него освобождались фильтрованием. Установлено, что количество механически) примесей в прополисе из Алматинской области составил 16,8%, воска 7,5%, полифенолов 48.6%; Шымкентской - 20.210,8%. 40,4?; Талдыкорганской - 9.5%, 17,2%, 31,8% соответственно (табл.1.).

Таблица 1

Состав и физико-химические свойства различных видов прополиса Казахстанского

Показатели Данные литературы Области

Алматин-ская Шымкент-ская Талдыкор-ганская

Воск, % 7.4-34,85

Механические примеси.% 4,4-19.0 Содержание полифенолов.% 21,2-76,5 Температура плавления,Т° 60-100 Показатели окисления,сек 4,8-16.30 рН 3,8-4.7

Максимум поглощения, нм . 227,270

290,320

7,5 10.8 9.5

16.8 20,2 17,2

48,6 40,4 31,8

80-100 70-100 70-100

5,2-6,0 6.3-6.8 5,0-5.3 3,9 4.7 4.1

230.290 230,290 230,290

Примечание: В таблице приведены средние величины из трех опреде лений

Поскольку прополис содержит ненасыщенные жирные кислот; (коричная, ванилиновая, п-оксибензойная, феруловая) с десять; атомами углерода, определена скорость его окисления по обесцве чиванию (сек.) 0,1 н раствором марганцевокислого калия.

Качественное определение полифенолов проведено по методик описанной во Временной фармакопейной статье 42-084-81 на "Пропо лис".

Концентрация полифенолов прополиса расчитывалась с использованием удельного показателя поглощения спиртового экстракта

по Формуле:

Д '100 'V С-- . где

а Е1*

Е - удельный показатель поглощения, %, нм; С - концентрация полифенолов. %; V - объем раствора, мл;

Д - оптическая плотность раствора при 290 нм; а - навеска, г.

Содержание микроэлементов в прополисе определяли методом эмиссионной спектроскопии (табл.2.).

Таблица 2

Содержание микроэлементов различных образцов прополиса, г

Области АЬ Ее Си Мл МО Р Мп N

Алматинская 0,005 0.006 0,03 0.003 2п10г следы следы 0, 007

Шымкентская 0, 005 0,001 0.02 0,02 пЮ2 следы следы 0, 007

Талдыкорганская 0,004 0,0015 0.03 0.0025 пЮ2 следы следы 0, 005

Во всех образцах прополиса больше всего содержится меди, никеля и алюминия. Причем содержание меди оказалось больше в Ал-матинском и Талдыкорганском видах. Уровень никеля меньше в Тал-дыкорганском образце. Алюминий присутствует в значительном количестве в Алматинском и Шымкентском видах, а железо в Шымкентском и Талдыкорганском. Количество марганца в Талдыкорганском виде прополиса больше, чем в Шымкентском и Алматинском образцах. Все остальные микроэлементы обнаружены в виде следов.

Итак, физико-химические исследования трех видов прополиса

из Алматинской, Шымкентской и Талдыкорганской областей показали, что полученные нами результаты соответствуют литературным данным и Фармакопейным статьям на "Прополис" и "Настойку прополиса", что позволяет использовать их для создания новых лекарственных форм, обладающих антибактериальными и противовоспалительными свойствами. Разработке таблетированной лекарственной формы прополиса - "Ангисет" предшествовали эксперименты по изучению влияния различных концентраций настойки прополиса, аскорбиновой кислоты. а также их сочетания на стафилококк, стрептококк, вульгарный протей и кишечную палочку.

Значительная антибактериальная активность густого экстракте прополиса в различных концентрациях (1,0-10.0%) явилась основог для создания наружной лекарственной формы - пленкообразующеГ смеси "Пропопласт".

I. Разработка состава и стандартизация новой лекарственной формы "Пропопласт"

Используемые в настоящее время для профилактики и лечеши мелких производственных травм пленкообразующие смеси и жидкост! недостаточно эффективны (жидкости Новикова. Прокопчука, Приходь-ко, клеи БФ-2, -4. -6 и другие). Кроме того, все известные пленкообразующие смеси содержат, в основном, препараты синтетическо! природы и до сих пор нет жидких пластырей, содержащих природные вещества.

Часто применяемая смесь фурацилина в коллодии - танин-фура-цилиновый коллодий, имеет серьезный недостаток - пленки, покрывающие кожные повреждения, быстро отходят, больному приходита наносить эти смеси многократно, что может дать аллергические реакции и развитие инфекции. Поэтому была предложена новая лекарственная форма с прополисом. Для ее разработки нами изучено пят:

.юделеп с густым экстрактом прополиса, отличающиеся его дозиров-сои (табл.3).

Таблица 3

Модели пленкообразующих составов с густым экстрактом прополиса

Ингредиенты Модели, г

1 2 3 4 5

Густой экстракт прополиса 3, 0 5,0 6,0 8,0 10, 0

Ганин 3, 0 3,0 3,0 3. 0 3.0

касторовое масло 3, 0 3,0 3.0 3,0 3,0

коллоксилин 3, 0 3. 0 3,0 3. 0 3. 0

{оллодии медицинский до 100, 0 100,0 100, 0 100, 0 100,0

При выборе дозировки ингредиентов мы исходили из данных чувствительности к ним различных штаммов стафилококка, стрептококка, вульгарного протея, кишечной палочки (табл.4).

Составы 1 и 2 оказались малочувствительными к указанным итаммам; состав 3 проявил активность в отношении вульгарного 1ротея и кишечной палочки. К составам 4 и 5. содержащим 8 и 10 частей густого экстракта прополиса, все штаммы были чувствительны. У последнего, названного нами "Пропопластом". выявлено наиболее выраженное бактерицидное действие в сравнении с фуроплас-гом и составами 3 и 4 (табл.4).-

Микробиологические исследования позволили нам отобрать три постава (3.4 и 5) для дальнейших экспериментов на животных (табл.3, 4).

Изучение эффективности составов 3.4 и 5 при кожных повреж-цениях было проведено на морских свинках и кроликах в 2 сериях зпытов, по 6 животных в каждой группе. Выбранные модели наноси-пи один раз в день на поврежденные участки кожи после предвари-

Таблица 4

Чувствительность микрофлоры к моделям лекарственной формы пленкообразующих составов 1,2,3,4,5 и фуропласт (Р - диаметр задержки роста, мм)

N штамма Модели, Р (мм)

1 2 фуропласт 3 4 5

Стафилококк 209 247 59

736

737 790 430 481

Стрептококк 71 712 707 Протей

10.0±0,64

11.2+0,50'

10,6+0,48'

11,5+0.31* 11.9+0,62 10, 0+0,49* 13,3+0,84* 15. 5+0.41* 15,5+0.41 15, 7±0, 60* 15,8+0,34*

13,0±0,62* 11.4+0,40* 11,4+0,64*

12.7+0.48 13,9+0,66 14.8+0,69 15,7+0,42 20. 0+0. 51 20,2+0.42 16.2+0,61 16.3+0.80

15. 5+0. 82 16.0+0.48 15.4+0,64

233 - -

XX -

Иванов

771 - -

235 - -

Кишечная палочка

250 - -

251 - -253 - -

Сайтов

9,5+0,46 10,6+0,59 15,7+0.3* 26,5+0,41

11.2+0,40 13,6+0,42* 16,8±0,5* 18,8+0,42

12,3±0,80* 15,8+0,52* 15.9±0,4* 17,0+0,88

12,6+0.54' 16.8+0.52* 16.8+0.6* 19.9+0.61

10,0+0,48* 11,0+0,59*

9,0+0,90* 11,2±0, 81*

12,3+0,42' 15.4+0,81* 11,1±0,60

16, 2±0, 51* 15,1+00,5 12, 4±0, 59* 16,1+0,56 12.2±0,66* 13,4+0,64 12,9± 0,49* 13,6+0,41* 18,8+0,41

Примечание. "-" - состав малочувствителен

"х" - результаты статистически достоверны.

- и -

тельной ее обработки 3% раствором перекиси водорода. Показано, что модель 3 вызывала заживление поврежденного участка на пятые сутки, модель 4 - на третьи или четвертые, а состав 5 - на вторые или третьи дни от начала лечения. Вокруг образовавшейся пленки явлении гиперемии не наблюдали, состояние и поведение животных как в опытных, так и в контрольных группах было в пределах нормы.

В последующих опытах были изучены кожно-защитные свойства фуропласта, применяемого в качестве пленкообразующей смеси при раневых повреждениях и наиболее эффективного состава 5. Исследования показали преимущество последнего перед фуропластом, содержащим Фурацилин. Оно заключалось в более длительном сохранении пленки (до 3-5 дней) и более быстром заживлении микротравм в эксперименте.

Эти исследования еще раз подтверждают целесообразнрость выбора модели 5 состоящего из:

густого экстракта прополиса 10,0 танина 3,0

касторового масла 3,0

коллоксилина 3,0

коллодия медицинского до 100.0

Таким образом, нами предлагается новая лекарственная форма на основе густого экстракта прополиса - "Пропопласт".

Пропопласт - вязкая сиропообразная жидкость красновато-коричневого цвета с характерным запахом.

В лабораторных условиях он готовится следующим способом: необходимое количество коллодия смешивают с измельченным коллоксилином. встряхивают 2-3 раза по 30 минут на аппарате "качающаяся корзинка" и оставляют на сутки. После полного растворения коллоксилина в коллодии высыпают танин, тщательно перемешивают, добавляют густой экстракт прополиса и «» пг^гурпнтю очередь - кас-

торовое масло. Далее смесь повторно перемешивают до однородности

Технологическая схема производства пропопласта в полупромышленных условиях включает в себя 6 стадии BP, 2 стадии ТП и УМО (рис.1.).

По указанной схеме в лабораторных условиях получено 3 серш и на Алматинской фармацевтической фабрике 2 серии пропопласта.

Стандартизация "Пропопласта" показала, что удельный вес егс 0,845, рН 6-7, сухой остаток не более 21%, препарат прозрачен i дает положительные реакции на полифенолы и танин, не имеет механических примесей (табл.5.). Содержание полифенолов прополиса г пропопласте составило 22,2-26,5%. Эти данные укладываются в требуемые Фармакопейными статьями нормы.

Проведены лабораторные исследования пропопласта: определен; растворимость, проницаемость (методом фильтрации и с применение! реактивов) и смываемость. Результаты экспериментов дают возможность сказать о том, что пропопласт кислотоустойчив. Это весьм; важно для применения его -в условиях мясоперерабатывающей, химн ческой, фармацевтической промышленности.

Биофармацевтические исследования показали, что максимально высвобождение полифенолов прополиса из "Пропопласта" в диализну среду отмечается к 3 часам от начала экспериментов, что позволя ет говорить о его длительном лечебном эффекте.

Испытание "Пропопласта", предлагаемого для наружного приме нения в виде аппликаций на кожу, показало отсутствие общетокси ческого, местнораздражающего и аллергизирующего действия на кож морских свинок.

Срок хранения "Пропопласта" составил 2 года ( по таким пс казателям как количественное определение полифенолов, качествен ные реакции и антимикробная активность). "Пропопласт" необхолиь

Рис.1.

Технологическая схема производства 'пропоплпста во флаконах

ЗР-1, Подготовка помещения

ВР-2. Подготовка оборудования

ВР-3. Подготовка сырья

ВР-4. Подготовка флаконов, пробок

•

ВР-5. Подготовка вспомогательных материалов

4

ВР-6. Подготовка парсопала

ТП-1. Получение растворителя

ТП-1.1. Растпоронип коллоксилина

ТП-1.2. Растворение танина

ТП-1.3. Вводание густого экстракта ' прополиса_

ТП-1.4. Введение касторового мосла

ТН-2. Получение готового продукта

I

ТП-2.1. Разлив во Шлакот:

УМО-1. Укупорка"р

| УШ-2. Этиквтированио| | УМО-З. Упаковка |

Готовая продукция

Примечание: ВР - вспомогательная работа ТП - технологический процесс

4 ОСТ 64002-86)

I

ы со

Таблица 5

Аналитические данные пропопласта

N Удель РН Сухой Количест-

образца Описание Подлинность ныи оста- венное оп-

вес ток, % ределение полифенолов, спект-рофотомет-рия, %

011191 вязкая сиропо- а) спиртовые 0,845 образная жид- извлечения + кость Краснова- несколько ка-то-коричневого пель раствора цвета с харак- свинца ацетата терным запахом основного - образуется -желтый осадок (полифенолы)

б) водные извлечения + раствор с кофеином - образуется осадок белого цвета (танин)

6.6 24.0 25,5

020192 030992 041292 050193

6.6 24,2 26.2

6.6 24.1 26,3 6.8 24.1 26.3

6.7 24,0 22,2

хранить в прохладном, защищенном от света месте, вдали от огня.

Таким образом, нами предлагается пленкообразующая смесь "Пропопласт", соответствующая по всем параметрам требованиям, предъявляемым к жидким пластырям по ГОСТу.

На "Пропопласт" получена приоритетная справка Ш 4463714/к от 19.07.90 г. Москва. Государственный комитет СССР по дела», изобретений и открытий), выпущены методические рекомендацш "Пропопласт" (Алматы, 1994 г.) и подготовлен проект ВФС на данную лекарственую форму для представления в ФК МЗ РК.

П. Разработка оптимального состава и исследование таблеток "Ангисет"

Нами предложено 6 моделей лекарственной формы таблеток "Ангисет". Они отличаются различным содержанием настойки прополиса, аскорбиновой кислоты и вспомогательных веществ (табл.6.).

Таблица 6

Прописи смесей для получения таблеток "Ангисет"

Ингредиенты N прописи, масса ингредиентов в г

1 2 3 4 5 6

Настойка прополиса* 0,03 0,03 0,06 0,06 0, 06 0.06

Аскорбиновая 0,005 0. 003 0, 005 0,005 0, 003 0, 005

кислота

Лимонная кислота 0,001 00,005 0,003 0,003 0.005 0,005

Крахмал 0,0089 0,0089 0,0089 - - -

Тальк 0.0055 0,006 0.0055 - - -

Кальция стеарат 0.0055 - 0,006 0,005 0. 006 0, 006

Сахар - - - 0,531 0,528 0.582

Глюкоза 0.462 0,468 0,433 - - -

Эссенция фруктовая 0.0001 0,0001 0,0001 0. 0001 0.0001 0. 0001

Общая масса 0.500 0, 500 0,500 0, 600 0.600 0.600

* Общая масса таблеток дана с учетом летучести спирта.

Таблетки "Ангисет" (растворимые в слизистой полости рта), предусматривают возможность продолжительной распадаемости для обеспечения их терапевтического эффекта.

Для обеспечения надежности дозы прополиса, при приготовлении таблеток из настойки, учитывая ее физико-химические свойства (возможность летучести, сухой остаток, влажность и прессуе-мость), использован метод влажного гранулирования сахарным сиропом в присутствии действующего компонента - самой настойки прополиса.

Б качестве добавки, обеспечивающей надежность времени рас-падаемости прессовки в водных средах, возможность получения более сыпучих и плотных масс, первоначально нами использованы крахмал и сироп сахарный в соотношении 36:64, в дальнейших исследованиях крахмал был исключен.

Указанные вещества, по нашему мнению, являются наиболее приемлемыми для таблеток, предусматривающих дезинтеграцию по типу распадаемости.

В предварительных опытах в качестве увлажнителя были использованы крахмальный клейстер 7% и 105? (прописи 1,2,3). Однако. таблетки, приготовленные по последним прописям, обладали меньшей прочностью и быстро распадались в полости рта, образуя слизеподобную смесь. Кроме того, наличие крахмала способствовало ухудшению вкусовых качеств таблеток. Содержание талька в этих же прописях варьировало от 0.0055-0.006 (ГФ XI издания).

Учитывая возможность применения таблеток "Ангисет" в детской практике, было решено пренебречь тальком. С целью повышения прочности прессовок к истиранию для увлажения использован сахарный сироп в прописях 4.5.6. В последних, для улучшения текучести полученного гранулята, применяли опудривание смесью стеарата кальция, аскорбиновой кислоты и эссенцией фруктовой. Благодаря этой операции сохранялась терапевтическая активность аскорбиновой кислоты.

Использование в составе таблеток аскорбиновой кислоты объясняется тем, что последняя усиливает антимикробное действие прополиса, что было подтверждено нами в эксперименте. Лимонная кислота в дозе 0,005 применена в качестве вспомогательного вещества, а также для усиления антибактериальных свойств прополиса

Таким образом, в предлагаемых прописях NN 4,5,6 в качестве

вспомогательных веществ нами применен кальция стеарат (скользящее вещество), сахарный сироп (увлажнитель), лимонная кислота, эссенция Фруктовая (для улучшения вкусовых качеств).

Таблетки приготовленные по этим прописям отвечали требованиям. предъявляв?.™ к таблеточным лекарственным формам по ГФ X и XI изданий.

Из указанных прописей (табл.6.) наиболее эффективной оказалась модель 6 следующего состава:

Настойки прополиса 0,06

Аскорбиновой кислоты 0,005

Лимонной кислоты 0,005

Сахара 0,582

Кальция стеарата 0.006

Эссеншш фруктовой 0,0001

Предлагаемая нами технология таблеток "Ангисет" проста и приемлема для любого таблеточного производства. Она заключается в следующем:

I этап - подготовка сырья, включает следующие операции:

а) измельчение сахара и кальция стеарата; отвешивание лимонной кислоты;

б) приготовление настойки прополиса;

в) приготовление сахарного сиропа;

г) фильтрация настойки прополиса и сахарного сиропа.

В готовом теплом сахарном сиропе растворяют лимонную кислоту. остужают и добавляют рассчитанное количество настойки прополиса и фруктовой эссенции. Смесь перемешивают и используют для увлажнения оставшегося измельченного сахара в три приема по 3 минуты (после каждого увлажения). После этого смесь перемешивается еще в течение 10 минут.

П этап - влажное гранулирование. Проводят в грануляторе через сито с диаметром отверстий 3 мм. Полученные гранулы, которые

на Ш этапе проходят сушку, равномерным слоем размещают на лотк! (слой толщиной 1.5-2 см).

Ш этап - сушка гранул. Для этого лотки помещают в сушильньи шкаф на 3-4 часа при температуре не более 50°С. Влажность субстанций таблеток "Ангисет" должна быть не более 2,2%.

IV этап - смешивание и опудривание (добавление аскорбиново! кислоты и стеарата кальция). В смеситель загружают высушенны! гранулят, добавляют аскорбиновую кислоту и стеарат кальция, перемешивают смесь в течение 10 минут.

Технологическая схема производства таблеток в заводских условиях представлена на рисунке 2. Она состоит из 4 стадий, включающих 7 операций (рис.2). По данной технологической схеме получают таблетки "Ангисет" в соответствии с разработанной нами Временной Фармакопейной статьей.

Ш. Стандартизация таблеток "Ангисет"

Для стандартизации таблеток "Ангисет" по 0.6 г были выбрань следующие параметры: отклонение в весе таблеток, средний вес, прочность на истираемость, распадаемость, растворимость, подлинность и количественное содержание полифенолов прополиса и аскорбиновой кислоты.

Результаты аналитических данных таблеток "Ангисет" (посе-рийно) представлены в таблице 7. Как видно, указанные параметрь укладываются в требуемые нормы ГФ XI издания.

Далее нами проведены исследования по определению сроки годности таблеток "Ангисет" (табл.8.) по физико-химическим! аналитическим показателям. Эксперименты показали, что таблетка "Ангисет" обладают выраженными антимикробными свойствами ш

ТЕХНОЛОГИЧЕСКАЯ СХЕМА производства таблеток "Ангисет"

Рис. 2.

Примечание:

стадия;

операс'.я;

О механические потери не учитываемые; ^ч. отходы для возврата.

Таблица 7

Результаты аналитических данных таблеток "Ангисет" (посерийно)

Сери и образца

11093 21093 31193 41193 51193

Белого цвета с жел-

товатым оттенком

Средний вес, г 0,601 0.600 0,600 0,6001 0,600

Отклонения в весе от 0.513ДО 0.5Ь7 ДО й. 567 ДО 0.5S7 ДО 0,51

Прочность на исти-

раемость, % 99,90 9.99 99,90 98,89 99,88

Распадаемость.мин. 5' 5' 10'' 5' 4' 15'' 4' 10''

Растворимость.мин. 25' 10' ' 25' 8' ' 25' 30' ' 25' 30' ' 25' 32'

Подлинность

а) полифенолы

прополиса + + + + +

б)аскорбиновая

кислота + + + + +

Количественное -

определение:

(г на среднюю массу одной таблетки)

а) полифенолы

прополиса, г 0,0153 0,0157 0,0156 0,0156 0,0133

б) аскорбиновая

кислота, г 0,0049 0,0049 0,0049 0,0048 0,0046

тест-микробах и проявляют противовоспалительный эффект в течение 2 лет.

Согласно требованиям ФК МЗ РК таблетки подвергались биологическим исследованиям. Эксперименты на животных по определению острой и хронической токсичности, противовоспалительной активности показали, что таблетки "Ангисет" малотоксичны и обладают

Таблица 8

Параметры показателей сохранности таблеток "Ангисет" в течение 2 лет (6.12.18.24 месяцев)

Месяцы Образцы Описание Распада емость, мин. Растворимость, мин. Отклоне ния в массе, % Прочность, % Подлинность на Количественное содержание. г

полифенолы прополиса аскорбино вую кислоту

полифенолов прополиса аскорбино вой кислоты

0 010492 белого цвета 5' 25'10' ±0, 001 98 88 + + 0. 0153 0.0049

021092 с желтоватым 5'10'' 25'8' ' _ м _ 98 89 + + 0.0157 0, 0049

031092 оттенком 5' 25'30' _ II _ 98 89 4- + 0. 0133 0, 0048

040393 _ и __ 4' 15" 25'30' " 98 88 + 0. 0156 0, 0048

031093 _ н _ 4' 25'32' - "- 98 85 + + 0, 0156 0,0048

6 010492 белого цвета 5' 25'45' ±0.001 98 88 + + 0.0153 0, 0049

(11.5) 021092 с желтоватым 5' 25'30' 98 88 + + 0, 0157 0, 0049

031092 оттенком 4' 25'30' 98 89 + + 0,0133 0,0049

040393 _ н _ 4' 25'30' " 98 88 + + 0. 0156 0, 0048

031093 _ н _ 4' 25'45' _ м _ 98 85 + + 0, 0156 0,0048

12 010492 беловатого 5'20'' 25'45' ±0.001 98 85 + + 0,0153 0, 0049

(23) 021092 цвета с жел- 5'18'' 25'30' _ и _ 98 88 + + 0,0159 0,0049

031092 товатым 4'20'' 25'30' - и - 98 88 + + 0, 0160 0,0047

040393 оттенком 4'00' ' 25'30' * II 98 85 + + 0,0160 0, 0047

031093 —м — 4'20'' 25'49' 98 85 + + 0, 0160 0,0049

18 010492 белого цвета 5'30'' 25'55' ±0.001 98 80 + + 0, 0153 0,0048

(34.5) 021092 с желтоватым 5'35" 26'00' 98 79 + + 0, 0150 0.0047

031092 оттенком 4'30'' 26'00' _ '• — 98 80 + + 0,0160 0, 0048

040393 4'10'' 26'00' II 98 77 + + 0, 0159 0,0046

031093 4'40'' 26'30' 98 75 + + 0,0160 0, 0047

24 010492 белого цвета 5'30'' 25'55' ±0,001 98 80 + + 0,0153 0. 0047

'6) 021092 с жетоватым 5'35" 26'20' 98 79 4- + 0, 0150 0. 0046

031092 оттенком 4'50'' 28'10' 98 80 + + 0, 0160 0, 0045

040393 _ м _ 4'20" 26'20' 1 н 98 77 + + 0,0159 0, 0046

031093 _ и _ 5'00'' 26'30' 98 61 + + 0. 0160 0,0047

I

ю

противовоспалительным действием на модели скипидарного плеврита. "Ангисет" не проявляет аллергизирующих свойств.

Результаты биологических исследований по таблеткам "Ангисет" явились основой для разработки Временной Фармакопейно! статьи на таблетки "Ангисет".

Таким образом, нами предлагается оптимальный состав новы) таблеток, содержащих в качестве действующих веществ настойку прополиса и аскорбиновую кислоту.

Результаты экспериментов представлены в виде Временной Фармакопейной статьи "Таблетки Ангисет", которая утверждена ФК м; РК в марте 1994 года.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Показано, что прополис собранный из трех регионов Республики Казахстан и использованный для создания новых лекарственных форм отвечает существующим нормам и стандартам (определение УФ и ИК спектров, механических примесей, полифенолов, микроэлементного состава, антимикробной активности и т.д.).

2. Разработана новая лекарственная форма прополиса - "Про-

попласт" для наружного применения, состоящая из:

густого экстракта прополиса 10. О г

танина 3, 0 г

касторового масла 3, 0 г

коллоксилина 3, 0 г

медицинского коллодия до 100,0 г

3. Проведены исследования биологических, биофармацевтических и противовоспалительных свойств пропопласта. Показано отсутствие токсических. аллергизирующих и местнораздражающи; свойств данной лекарственной формы.

На "Протопласт" получена приоритетная справка N 4463714/14 от 19.07.90 Выпущены методические рекомендации "Пропопласт" (1994 г.). Подготовлены материалы (Временная Фармакопейная статья) для представления в Фармакопейный комитет Министерства здравоохранения Республики Казахстан.

4. Впервые экспериментально-теоретически обоснован состав, разработана технология таблеток "Ангисет", содержащего:

настойки прополиса 0,06 г

аскорбиновой кислоты 0,005 г

лимонной кислоты 0,005 г

сахара 0,582 г

кальция стеарата 0,006 г

эссенции Фруктовой 0,0001

Исследованы основные параметры показателей субстанции таблеток "Ангисет" по ГФ XI издания.

5. Проведена стандартизация таблеток "Ангисет". При этом определены отклонения в весе таблеток, прочность на истираемость, распадаемость, растворимость, подлинность и количественное содержание полифенолов.

6. Исследованы сроки хранения пленкообразующей смеси "Пропопласт" и таблеток "Ангисет". Эти лекарственные формы по результатам экспериментов стабильны в течение 2 лет.

7. Разработана технологическая схема получения таблеток "Ангисет", по которой налажено производство и выпуск данной лекарственной формы на Алматинской фармацевтической фабрике.

8. На таблетки "Ангисет" подготовлена и представлена в Фармакопейный комитет Министерства здравоохранения Республики Казахстан Временная фармакопейная статья, утвержденная в марте 1994 года (Н гос.регистрации 42-7-94).

- 24-СПИСОК

работ, опубликованных по теме диссертации

1. Амирова И.Н.. Чайковский В.Т.. Дильбарханов Р.Д.. Верменичев С.М..Токешова Л.Е..Хмель Л.Ф.Изучение противовоспалительных и кожно-защитных свойств пленкообразующих смесей с прополисом//' Химиотерапия опухолей в СССР.Выпуск 55.-М.. 1990.-С. 70-75.

2. Аширматова М.Н.. Токешева Л. Е., Чайковский В.Т. Методические рекомендации "Пропопласт"// Алматы, 1994. - С.54.

3. Аширматова М.Н.. Токешева Л.Е., Аширматова 3.А. Методические рекомендации "Зеленая аптека". Алматы, 1995. - С.67.

4. Дильбарханов Р.Д.. Куценко В.В., Токешева Л.Е. Перспективные лекарственные формы прополиса в стоматологии// В сб.: Современные проблемы фармации. - Алматы, 1989. - С.154-155.

5. Дильбарханов Р.Д., Амирова М.Н., Нусибалиева Ф.Е., Нурымбетоь К.К.. Куценко В.В., Токешева Л.Е. Получение и биофармацевтическое исследование препаратов, обладающих противовоспалительным действием // В сб.: Современные проблемы фармации. -Алматы, 1989. - С. 165-168.

6. Токешева Л.Е., Оконенко Л.Б., Аширматова М.Н.. Физико-химические свойства различных видов прополиса Казахстанского // £ сб.: Вопросы фармации. -Алматы,1993. -С.109-113.

7. Токешева Л.Е. Исследование технологических параметров таблеток "Ангисет" // Журнал Здравоохранение Казахстана. Алматы, 1995. - N 9. - С. 38-39.

8. Ушбаев К. У., Аширматова М.Н., Оконенко Л. Б.. Верменичев С.М., Логинов Ю. И.. Тунин В. А., Толстова С.Я.. Садыкова С. Т.. Токешова Л.Е., Подгаецкий Е.Ф., Бейсенбеков А. С.. Саякова Г.М. Временная фармакопейная статья // Фармакопейный комитет М: РК. Алматы, 1994. - С. 6.

Л ii ja Ес1ркспкызы Т9КЕШОВЛ

Проиолист! жапа лapi турлермпц кураммп жасау жаме зсрттсу

ТУЖЫГЫМ

Ka3¡pri ксзлс Казакстап Республикасыныц ленсаулык сактау муктажым мык капагаттандыру уш'ш жергЫкт'! шикпаттан тшмл'илп аса жогары аца лэрьлэрмск жасап. oimipy oícktí мвссле болмп отыр.

Kciiinri жылдары rcpi жанс тамак-кулак-млрып /лор/ аурулары нриГт гырганы байкалады. ЭЫрссс. каланын. да, ауыллын ла тургындары пасыпла кен. таран кеткен шагым жаракат, саллары «рпрл1 кышыма, ipi'ic /ссскжсм/ауруларын смлсу otkíp мэсслегс айнгам.

Сондыктап бактерияга карсы, кабынута лэру, жараны тез жазатын зсиел бар табиги карсыбиотик прополпст1 ;wpi турлсрш жасау кауырт iiueniu 6ip¡.

Осы зерттеудш максаты - Tcpiiii коргаушы касиет1 бар ..Пропопласт" збыршак TY3yiiii косна жане лор ауруларын емлеуле коллаиылатын \игисст" таблеткасы - прополиса туракты лар1 гфлерпнц курамып жане :хнологнисы11 жасау болып табылады. Казакстаниыц арт\рл1 элыстарынан жнналган прополистш 3 TYpiiiin фнзнкалык-химнялык асиет! зерттелдг Зерттсу таж1риоеЫ Казахстан прополис! езппн изикалык-химиялык Kacnerrepi, мнкроэлсменттср курамы, полифеиолдар ani жвшнен элемл1к стандарттарлан кем туспейтпмн, Казахстан еспубликасынын муктажы yiuíh жапа лвр1-лэрмск жасауга коллапуга элатынын кврсстп.

Кабыршак тузуин „Пропопласт" коспасы туцгыш рет жасалып, ю'рамы :пзлслл1. Пул дар i ттршс 1.920 жылы 19 цллдсдс № 4463714/14 басымдык. тыктама алыпды, соидай-ак „Пропопласт" эд1стемсл1к усыныс ыгарылды.

Туцгыш рет С витамин! космлга;: „Лнгисст" таблеткасынын "Ю'рамы ория жузпше ле, тэж!рлбе жузшлс де нелзделд1.

Прополис™ жана ;iapi npaepi колланылып журген калыптарга сэикес амдарттаулан «ni.

Оларлыц жарамлылык wep3ÍM¡ 2 жыл.

„Лнгисет" таблеткасы жасалып, Казакстап Республикасы Денсаулык iKray мшшстрлтшн Фармакология комитстшс табыс ctüuí. 1994 жылгы 1урызда уакытша дарпн сипаттаушы макала бсктлдк

liza Esirkepovna Tokeshova THE DEVELOPMENT AND RASEARCH OF THE PROPOLIS CONTANING MEDICAL REMEDIES Summary

A considerable number of efforts has been recently put i order to create new highly effective medical remedies from th local herbs for the redical needs of Kazakhstan.

The last several years have been marked with the growth o skin and ear-nose-throat related deseases. A special problem i the treatment of microinjuries, plododerms of different etiolo gy. exjems which have gained ground during the recent years no only in the cities of the country, but also in the rural region of the republic.

That is why the question of creation of new antibiotica remedies containing natural propolis which have antibacterial anti-inflammatory and wound-curing features is of paramount im portance in the country.

The aim of the under-taken work is to develope the structu re and technology of the stable, propolis containing remedies film - composing mixture "Propoplast" with the skin-protectin effect and "Angicet" pills, which are for the treatment of ears noses and throats. We have studied the physical and chemical fe atures of the three varicies of propolis from different region of Kazakhstan.

We are first to develone and compile film-composing mixtur "Propoplast". We have the priority cartificate No. 63714/14 fo this medicine, issued the nothodical recommendations for theus use of "Propoplast".

For the first time we theoretically and experimentally gro unded the structure of the pills "Angicet" in combination wit vitamin "C".

The new medical forms have been standartized according t the present normalization documents.

The period of usage of the medicins is equal to two years

A temporary article, issued in March 1994 on the "Angicet pills, is presented to the Pharmacology Committy of the Healt Ministry.