Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Разработка состава и технологии сиропа с продуктамипчеловодства для применения в детской практике

с \ «

і \ да?1537

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ УКРАЇНСЬКА ФАРМАЦЕВТИЧНА АКАДЕМІЯ

На правах рукопису

ТКАЧУК Ірина Олексіївна

РОЗРОБКА СКЛАДУ ТА ТЕХНОЛОГІЇ СИРОПУ ІЗ .. . БДЖІЛЬНИЦТВА ДЛЯ ВЖИВАННЯ У ДИТЯЧІЙ ПРАКТИЦІ

Спеціальність 15.00.01 — технологія ліків

АВТОРЕФЕРАТ дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук

ХАРКІВ 1997

18181771

Дисертацією с рукопис.

• Робота виконана на кафедрі аптечної технології ліків Української фармацевтичної академії (м. Харків).

Науковий керівник:

- заслужений діяч науки і техніки України, доктор фарм. наук, академік Ахадемії наук технологічної кібернетики України, професор ТИХОНОВ ОЛЕКСАНДР ІВАНОВИЧ.

Офіційні опоненти:

- доктор фармацевтичних наук, професор ПІМІНОВ ОЛЕКСАНДР ХОМИЧ

• . - доктор фармацевтичних наук, професор СПИРИДОНОВ ВАДИМ МИКОЛАЙОВИЧ

Провідна організація: Запорізький медичний університет.

Захист, дисертації відбудеться “ ^1997 року

о годині на засіданні спеціалізованої Вченої ради Д 02.16.02

при Українській фармацевтичній академії за адресою: 310002, м. Харків, вул. ІІушкінська, 53.

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Української фармацевтичної академії (310168, м. Харків, вул. Блюхера, 4).

Автореферат розісланий “ 1997

року.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради доктор фарм. наук, професор ДМИТРІЄ'ВСЬКІПІ Д.І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

АКТУАЛЬНІСТЬ І СТУПІНЬ ДОСЛІДЖЕНОСТІ ТЕМАТИКИ. У зв’язку з постійно зростаючим забруденням навколишнього середовища, а також зниженням якості харчових продуктів спостерігається зріст захворювань дитячого населення. Це пояснюється, зокрема тим, ідо погіршення екологічного стаку негативно впливає на стан імунної системи людини і, таким чином, сприяє' розвитку вірусних захворювань.

Серед різноманітних груп вірусів, що діють на гаодину, в останній час особливо часто зустрічаються коронавіруси, що здатні викликати як респіраторні, так і кишкові захворювання у дітей - гастроентерит, ентероколіт, ентерит, тощо. .

Арсенал засобів боротьби з вірусними захворюваннями дуже невеликий і призначений тільки для окремих вірусних патогенів.

Виходячи з цього найбільш перспективного для створення нових лікарських препаратів широкого спектру дії може стати природна біологічно активна субстанція прополісу - фенольний гідрофільний препарат прополісу (ФГП1Т). На кафедрі аптечної технології ліків Української фармацевтичної академії під керівництвом академіка Тихонова О.І. на основі цієї субстанції розроблено очні краплі “Пропо-мікс”, які випускаються промисловістю; антимікробна,' протизапальна, антнвірусна і репаративна дія ФГПП використана при розробці таблеток “Прополтін”, гранул для застосування в педіатрії “Прополтін”, розчину для ін’єкцій '“Прополтін”, супозиторіїв та стоматологічних плівок, ще ряд препаратів знаходяться на різних стадіях впровадження.

Враховуючи вищелпкладене, ми поставили за меіу розробку нової дитячої лікарської форми з ФГПП-сиропу.

МЕТА РОБОТИ. Розробка оптимального складу та науково обгрунтованої технології сиропу з продуктами бджільництва для вживання у дитячій практиці.

, З

ЗАВДАННЯ ДОСЛІДЖЕННЯ:

- зібрати та проаналізувати літературні дані стосовно фармакотерапії коронавірусних інфекцій у дітей, зокрема використання продуктів бджільництва у педіатрії;

- вивчити фізико-хімічні властивості та технологічні харакгериешки діючих та допоміжних речовин, а також їх вплив на специфічну активність ФГПП;

- розробити оптимальний склад та технологію сиропу з ФГПП;

- розробити лабораторний регламент виробництва сиропу з ФГПП та апробувати його в заводських умовах;

- визначити основні показники якості сиропу, обгрунтувати строки придатності та умови зберігання;

- провести біологічні дослідження запропонованої лікарської форми;' розробити та представити до ФК МОЗ України нормативно-

технічну документацію на сироп із ФГПП з метою одержання дозволу на проведення клінічних досліджень. .

ТЕОРЕТИЧНА ЦІННІСТЬ ТА НАУКОВА НОВИЗНА. Вперше проведене комплексне дослідження, спрямоване на створення дитячого лікарського препарату - сиропу-для лікування коронавірусних інфекцій, основний діючий комплекс якого діс на коронавірус і одночасно мас антимікробний, протизапальний, репаратішний ефект і поряд з тим практично нешкідливий для організму. Досліджено вплив допоміжних речовин на специфічну та антимікробну активність ФГПП у сиропі. Антимікробна дія сирочу значно перевишу с ашнмікробшін ефект як самої субстанції, так і меду натурального, що свідчить' про наявність вираженого синергізму діючих та допоміжних речовин.

Теоретично та експериментально обгрунтовано склад та технологію сиропу з ФГГІП, які забезпечують технологічність процесу, фармакотерапевтнчну ефективність, приємні смакові якості, зручність застосування для різних вікових груп, фізнко-хімічну стабільність іа мікробіологічну чистоту при зберіганні в обраній упаковці.

ПРАКТИЧНЕ ЗНАЧЕННЯ ТА ВПРОВАДЖЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ. Розроблена технологія сиропу з ФГПП під умовною назвою “Пропомедин”. Розроблено лабораторний регламент виробництва сиропу з ФГПП та апробовано ного в умовах заводу. У фармакологічний комітет МОЗ України подано нормативно- технічну документацію на препарат (лист № 2870/А від 26.12.96 р.). Фрагмента роботи впроваджені до навчального процесу ряду вузів України.

АПРОБАЦІЯ РОБОТИ. Основні положення дисертаційної роботи докладені та обговорені на міжнародній науково-практичній конференції “Сучасні аспекти створення, досліджень і апробації лікарських засобів” (Харків, 1995), науково-практичній конференції “Сучасні проблеми фармації” (Харків, 1994), “Досягнення сучасної фармації п медичну практику” (Харків, 1996). ■.

ПУБЛІКАЦІЇ. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 14 робіт, у тому числі 3 статті.

ЗВ’ЯЗОК ДОСЛІДЖЕНЬ З ПРОБЛЕМНИМ ПЛАНОМ ФАРМАЦЕВТИЧНИХ НАУК. Дисертаційна робота викопана згідно з планами науково-дослідних робіт УкрФА (номер держресстрації 01.9.10002383) та проблемної комісії “Фармація” МОЗ України.

ОБСЯГ І СТРУКТУРА ДИСЕРТАЦІЇ. Дисертація викладена на 101 стор. машинописного тексту і складається зі вступу, огляду літератури, експериментальних досліджень (2, 4, 5 розділів), висновків та додатків. Робота проілюстрована 12 таблицями та 8 малюнками. Бібліографія вміщує 154 джерел літератури, з яких 30 іноземних.

ОСОБИСТИЙ ВНЕСОК У РОЗРОБКУ НАУКОВИХ РЕЗУЛЬТАТІВ. Проведено аналіз літературних даних щодо перспектив застосування препаратів прополісу в педіатрії. Обгрунтовано і розроблено оригінальний склад та технологію нової лікарської форми па основі ФГПП - сиропі' під умовною назвою “Пропомедин”. Розроблено методики контролю якості сиропу “Пропомедин”, що увійшли до проекту' 'ГФС, розроблено лабораторний регламент на виробництво сиропу із ФГПП.

ПОЛОЖЕННЯ, ЩО ВИНОСЯТЬСЯ НА ЗАХИСТ. Аналіз літературних даних про перспективи застосування препаратів прополісу у терапії коронавірусних інфекцій у дітей; обгрунтування вибору лікарської форми.

Результати досліджень та науково-мегодичні підходи до розробки унікального складу та технології сиропу із ФГПП для дітей.

Дані фізико-хімі'цюго та мікробіологічного досліджень сиропу із ФГПП. Результати вивчення стабільності препарату “Пропомедин” у процесі зберігання.

ОБ’ЄКТИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ. При розробці дитячої лікарської форми - сиропу - нами була, використана нова біологічно активна субстанція прополісу - фенольний гідрофільний препарат прополісу (ФГПП) (ФС 42У-34/42-112-96), а також допоміжні речовини, які широко використовуються у фармацевтичній практиці.

При вивченні властивостей водних розчинів ФГПП і розроблюваного сиропу застосовані загальноприйняті методи органолептичних, технологічних, фізико-хімічних, мікробіологічних та біологічних досліджень, які дозволили об’єктивно оцінювати ного якість на основі одержаних статистично оброблених результатів.

ЗМІСТ РОБОТІ!

Розробка складу, технології та вивчення властивостей сиропу з ФГПП під умовною назвою “ІІропомсдин” для дітей.

Враховуючи, то найбільш прийнятими для педіатричної практики с рідкі лікарські форми, розчинний у воді фенольний гідрофільний препарат прополісу (ФГПП) був використаний нами як основна діюча речовина при розробці цінячої лікарської форми у вигляді сиропу.

Сироп являє собою складну багатокомпонентну фізнко-хімічну систему, тому з метою підбору оптимальної концентрації ФГПП в запропонованій лікарській формі нами були визначені фізико-хімічні

властивості його водних розчинів (рН, поверхневий натяг, показник заломлення, в’язкість, оптична густина). Залежно від концентрації ФГПП софгпп змінювалась в межах від 0,1 до 2,0%. Одержані дані в подальшому були використані нами для визначення критичної концентрації міцелоутворення (ККМ) водних розчинів ФГТІП.

Результати вимірення поверхневого натягу водних розчинів ФГПП дозволяють стверджувати, що комплекс фенольних сполук, які входять до складу ФГПП, мас високу адсорбційну здатність. Це є одним з критеріїв, по яким оцінюють ступінь всмоктування лікарського препарату у тканинах організму при будь-якому шляху його введення.

Ще одним важливим критерієм якості рідких дитячих лікарських форм ерН середовища, тому нами вивчались рН водних розчинів ФГПП. Результати досліджень свідчать, що рН розчинів зменшується від 4,77 до 4,II із збільшенням концентрації ФГПП. Це підтверджує той факт, що речовини, які входять до складу ФГТІП мають кислотний характер.

Нами була також вивчена залежність показника заломлення від концентрації водних розчинів ФГПП По = Г (софгпп), яка складається із трьох лінійних відрізків у широкому інтервалі концентрацій. Із зростанням вмісту похідних оксикумаринів і фенолкарбонових кислот показник заломлення збільшується, а він, зокрема, зв'язаний пропорційною залежністю з концентрацією речовин у розчині і цеп факт широко використовується у фармації для кількісного аналізу лікарських форм.

У ході проведення експерименту' нами було відзначено випадіння осаді’ У водних розчинах ФГПП з масовою долею понад софгпп 1.0%, що передбачас утворення дисперсної системи. Тому подальші дослідження проводили з розчинами від СОФГПП 0,1% до 1,0%

Оптичну гусіину водних розчинніп ФГПП вимірювали (при довжині хвилі 490 нм) за допомогою фотоелектроколоримегру КФК-2. За даними вимірювання оптичної густини розраховували мугність:

_ 2,3 • О

- , де С- - товщина шару системи,

Із зростанням концентрації водних розчинів ФГПП збільшується ступінь мутності, що говорить про посилення світлорозсіювання та погіршення розчинності ФГПП у воді.

Однак слід зауважити, що фотоелектроколориметр мас обмежену кількість світофільтрів і не дозволяє зробити вимірювання оптичної густини у широкому інтервалі довжин хвиль.

З метою визначення робочої довжини хвилі нами були зняті УФ-спектри поглинання водних розчинів із СОфгпп від 0,1 до 1,0% на спектрометрі .^ресогсі М-40. Встановлено, що максимуми довжини хвилі відповідає 282 нм.

Вивчені концентраційні залежності фізико-хімічних властивостей водних розчинів ФГПП дозволили нам визначити критичну концентрацію міцелоугвореиня (ККМ) для суміші поверхнево-активних речовин, які входять у ФГПП.

Ці дослідження ми проводили, використовуючи оптичні методи (рефрактометричний та турбідиметричннй), а також метод, основан-нин на виміренні поверхневого натягу. •

Наявність різких зламів на кривих По=Г (-^ софгпп), <т=Г (-іб Юфгпп), т - [ (-І§ Юфгпп) у інтервалі концентрацій від 0,40 до 0,55% зв’язана із зміною стану компонентів системи (рис. 1). При концентраціях менших

0,40% ми маємо істиннії розчин, значення ККМ відповідає істнній розчинності поверхнево-активних речовин, які входять у ФГПП,' а при більш високих концентраціях ніж 0,55% утворюється міцелярна колоїдна система. Фізнко-хімічні властивості водних розчинів ФГПП змінюються стрибком в області, яка відповідає утворенню міцел..

Одержані експериментальні дані добре узгоджуються із фазовою теорією міцелоутворення, згідно якої вважається, що при міцелоутво-ренні виникає нова фаза із граничною дисперсністю. Крім того, експериментально встановлене випадіння осадів у розчинах з масовою долею ФГПП понад 0,50%. Це підтверджує утворення термодінамічно нестійкої системи, що також узгоджується із сучасною теорією дисперсних систем.

а * 10'3 Дж/м2

Рис. І. Залежність показника заломлення (1),

поверхневого натягу (2) і ‘Мутності (при X - 490 нм) (3) від логарифм концентрації водних розчинів ФГПП.

Таким чином, на підставі отриманих даних, ми можемо зробити висновок, що у розчинах ФГПП відбувається процес міцелоутворен-ня в межах від 0,40 до 0,55%. .

Вірність графічно одержаних значень. ККМ на підставі експериментальних фізнко-хімічних даних була підтверджена нами- із допомогою методу комп’ютерної оцінки параметрів кусково-лінійної ре-гресійної моделі з розривом. Розраховане значення ККМ склало

0,50% (відносна помилка фізико-хімічних вимірень +10%).

Ця концентрація і була взята нами як гранична у подальших

дослідженнях при розробці складу сиропу.

З урахуванням фізнко-хімічних досліджень, а саме визначення ККМ, для оцінки антимікробної активності використовували стійкі водні розчини ФГПП з масовою часткою Юфпта від 0,10% до 0,50%.

Антимікробну активність водних розчинів ФГПП визначали загальноприйнятим у мікробіологічній практиці методом дифузії в агар. Як тест-штамн використовували культури, отримані з музею культур ДІСК ім. Л.А.Тарасевича: S. aureus АТСС 25923, Str. pneumonieae 4/49, Е. coli АТСС 25922, В. subtilis АТСС 7241. Досліди повторювались тричі по відношенню до кожного штаму,

. Встановлено, що розчнн, який містить 0,5% ФГПП виявляє досить високий рівень бактерицидної дії по відношенню до всіх використаних культур, при індиферентності у відношенні цих же штамів водних розчинів з масовою долею ФГПП від 0,10 до 0,40%.

На підставі фізико-хімічних та мікробіологічних досліджень нами була обрана оптимальна концентрація ФГПП, яка дорівнює (йфгпп “ 0,50%.

Питання про допоміжні речовини, необхідні для надання сиропу певних властивостей, повинно бути вирішене у відповідності з вимогами до дитячих лікарських форм. Для чого нами були оцінені коригенш смаку, загущувачі і консерванти, з точки зору впливу їх на розчинність ФГПП, стабільність та смакові якості сиропу, а також можливість досягнення необхідної терапевтичної дії якомога меншими дозами ФГГІІІ.

Для коригування смаку нами було використано ряд композіцін, які містять один або два коригенш смаку. Це цукор з подою, мед натуральним з водою очищеною, цукор з розчинами меду натурального, мед натуральний з пекгином яблучним. Виходячи з 0,5% вмісту ФГПП у розчині, готували сиропи з різним вмістом коригешіп.

Для органолептичної оцінки наведених коригуючих складів нами використаний метод оціночної смакової панелі (ІА.Єгоров), який дозволяє більш раціонально й цілеспрямовано вести пошук коригентів.

При. дослідженні приготованих складів сиропів нами визначені смакові характеристики, складені смакові карти та формули смаку (табл. 1). .

Таблиця 1

Смакова панель різних складів досліджуваних сиропів з ФГПП

№№ п/п Основна смакова гама Формула смаку Загальний смак

1. ФГПП 0,5 Цукру 64,0 Води очищеної до 100,0 Г203 слабо-гіркий, солодкий

2. ФГПП 0,5 Цукру 54,0 Меду натурального 10,0 Води очищеної до 100,0 ' ПОЗ слабо-гіркий, солодкий

3. ФГПП 0,5 Цукру 44,0 Меду натурального 20,0 Води очищеної до 100,0 03 солодкий

4. ФГПП 0,5 Цукру 34,0 Меду натурального 30,0 Води очищеної до 100,0 04 ■дуже СОЛОДКИЙ

5. ФГГІП 0,5 Пектину яблучного 2,0 Меду натурального 20,0 Води очищеної до 100,0 Г2К203 гіркувато-кислий, солодкий

6. ФГПП 0,5 Натрію альгінат 2,0 Меду натурального 20,0 Води очищеної до 100,0 Г2К202 гіркий, слабо-солодкий

З даних, наведених у таблиці І видно, що у формулі смаку складів № 2 і 3 індексом 3 відзначений солодкий смак, який добре відчутний, яскраво виражений та не викликає негативних емоцій, на відміну від складу № 4, де індексом 4 відзначений сильний смаковий ефект - дуже солодкий (приторннй). При відсутності меду в композиції № 1 зберігається слабо-гіркий присмак ФГПП, відповідаючий індексу 2. "

При введенні пектину яблучного у складі № 5 відзначався гіркувато-кислий присмак внаслідок кислих властивостей пектину яблучного, а у складі № б - гіркий присмак.

На підставі даних оціночної смакової панелі, ми обрали склад сиропу за прописом № 3, який у порівнянні зі складом № 2 містить на 10,0 г більше меду натурального, не погіршуючи смаку ФГПП.

Таким чином, з урахуванням впливу коригентів на смакові характеристики водного розчину, що містить 0,50%, нами доведено, що найліпшою коригуючою композицією є поєднання 0,5% ФГПП з 44% цукру та 20% меду натурального.

Для підвищення стабільності досліджуваної лікарської форми необхідно було збільшити в’язкість дисперсійного середовища. З цією метою нами були використані як загусники - пектин яблучний та натрію альгінат; як корнгенти, консерванти, а також загусники - сироп цукровий та мед у поєднанні із сиропом цукровим.

Якість одержаних сиропів оцінювали за такими критеріями: густина (р)„ відносна в’язкість (т|шдн), показник заломлення (По20), pH середовища, поверхневий натяг (ст), зовнішній вигляд.

Результати фізико-хімічних досліджень різних складів сиропів представлені у таблиці 2.

Таблиця 2

Результати дослідження фізико-хімічних властивостей

запропонованих сиропів при температурі 20±2°С

№№ п/п . Склад Л^да- ПЭ pH Р. • кг/м3

і. ФГПП 0,5 Цукру 64,0 Води очищеної до 100,0 103,0 1,4510 4,22 1,301

2. ФГПП 0,5 Цукру 54,0 Меду натурального 10,0 Води очищеної до 100,0 103,5 1,4512 4,30 1,302

3. ФГПП 0,5 Цукру 44,0. Меду натурального 20,0 Води очищеної до 100,0 104,0 1,4518 4,52 1,304

4. ФГПП 0,5 Цукру 34,0 Меду натурального 30,0 Води очищеної до 100,0' 104,0 1,4518 4,52 1,304

5. ФГПП 0,5 Пектину яблучного 2,0 Меду натурального 20,0 Води очищеної до 100,0 75,0 1,3335 3,56 1,224

б. ФГПП 0,5 Натрію альгінату 2,0 Меду натурального 20,0 Води очищеної до 100,0 70,0 1,4200 . 3,78 1,220

Відносна помилка визначень знаходилась у межах 0,002-0,2%.

З табл. 2 видно, що введення до. складу сиропів пектину яблучного і натрію альгінату та їх композицій з медом натуральним не забезпечує необхідної стабільносгі системи. Додавання меду до складів № 2, 3 та 4 підвищує рН середовища, у порівнянні зі складом № І; та у поєднання з цукром підвищує в’язкість, показник заломлення та густину середовища навідміну від пектину яблучного та

натрію альгінату у складах № 5 та № 6, крім цього при введенні пектину яблучного спостерігалось помутніння розчину.

При розробці дитячої лікарської форми нами також була вивчена і антимікробна активність. Присутність меду натурального впливає на антимікробну активність препарату ФГПП, причому для усіх досліджуваних тест-штамів значно перевищує антимікробний ефект як самої субстанції, так і меду натурального'(склади № 2,3,4, 5 і 6). Це дозволяє зробити висновок про наявність потенційованого синергізму діючих та допоміжних речовин у різних складах сиропів, завдяки наявності в них меду.

Найбільш виражено ця дія проявилась у складі № 3 (рис. 2). У складі № 1 такого ефекту не спостерігається. .

Крім цього, необхідною умовою для технологічних розробок дитячих лікарських форм є забезпечення мінімальної мікробної забрудненості. У сиропах це досягається за рахунок високої концентрації цукру (до 65%), проте в них можуть проростати цукролюбнві дріжджі.

В обраному нами складі концентрація цукру складає 44% і у поєднанні з медом натуральним (20%) відповідає 64%. Перевага меду натурального як допоміжної речовини пояснюється його хімічним складом та, головним чином, наявністю в ньому фітонцидів - анти-біотичних.-речовин природного походження. Поряд з протимікробною дією рослинні фітонциди мають і консервуючі властивості.

Крім цього, діючі речовини ФГПП (фенолкарбонові кислоти та оксикумарини) проявляють себе також як консерванти. .

У складі № 3 визначали кількісність життєздатних мікробних клітин (бактерій та грибів) у 1 мл сиропу. .

Згідно вимогам Компедіум Меднкамеїггорум для лікарських засобів, що відносяться до 3-ї категорії, у І г/мл припустимо не більше 1000 життєздатних мікроорганізмів, в тому числі не більше 100 грибів, при відсутності патогенних бактерій.

Р 40

0

.

1 » 30

и, з

Е-* « ей *м

20

57 м

2 р* о о

СО О

£.з ю

<и 2

>3

V х <

> >

х ><

> >

> >

>. > >< >;

> >

> ><

V

>: X

> > - \ >

Э. аигеия ^іг. рпеипюпіеае Б. соїі

В. виЫШв

Рис. 2. Зрівняльна антимікробна активність ФГТІП, меду Натурального, та сиропу, що містить ФГПП..

І----1 - ФГПП; -

З - мед натуральний;

ЕХЗ - сироп, що містить ФГПП. .

Результати досліджень мікробної забрудненості сиропу з ФГПП показали, що лікарська форма може бути приготована й без консерванта.

Очевидно, що ефективним консервантом по відношенню до бактерій та грибів с саме мед натуральний у кількості 20,0 г, бо у наведеному складі життєздатні клітини на живильних середовищах не виявлені.

Таким чином, з урахуванням усіх досліджуваних факторів нами був" визначений оптимальний склад сиропу, у г : ФГПП 0,5; цукру 44,0; меду натурального 20,0; води очищеної до 100,0.

Сироп являс собою в’язку рідину червонувато-коричневого кольору, солодкого смаку, зі специфічним запахом.

Таким чином, проведені дослідження по вибору оптимального складу' препарату, вивченню антимікробної дії дозволили розробити і технологію сиропу для дітей під умовного назвою “Пропомедин”'.

Технологічна схема виробництва сироп}' представлена на рис. 3.

Рис. 3. Принципова технологічна схема виробництва сиропу з ФГПП

ВР-1

Санітарна обробка виробничого приміщення та обладнання

ВР-2.1. Зважування компо-

нентш

ТП-З.І.

Розчинення і змішування ФГПП, цукру та меду

ТП-3.4. Фільтрація сиропу

УМО-4.1. Миття і сушка

флаконів, пробок та

кришок

УМО-4.2.

Фасування, пакування й маркірування

ВР-2

Кт

Підготування сировини

ТП-3 Кт, Кх Отримання сиропу “Пропомедин"

Втрати

УМО-4 Кт, Кх

Фасування, пакування й маркірування

Втрати

На склад

готової

продукції

З метою стандартизації сиропу з ФГПП нами було проведено всебічні фізико-хімічні дослідження.

Як відомо, стандартизація сиропів вітчизняного виробництва проводиться за традиційними показниками якості: описом зовнішнього вигляду, визначенням справжності, фізико-хімічнимн характеристиками (рН, густина, в’язкість, поверхневий натяг, показник заломлення), кількісним вмістом діючих речовин та цукру.

У таблиці 3 наведені основні характеристики запропонованої лікарської форми.

• Таблиця З

Основні характеристики сиропу “Пропомедіш”

№ п/п Найменування характеристик та одиниці виміру Серії (середні значення показників)

10694 І20694 30694 40694 50694

І. Зовнішній випіяд В’язка рідина червонувато-коричневого кольору, солодкого смаку, зі специфічним запахом

2. Густина (р), кг/см3 1,304 1,303 1,305 1,303 1,305

3. В’язкість відносна (т)п,дн.) 100,2 104,0 102,5 104,8 103,1

4. рН 4,52 4,55 4,53 4,52 4,55

5. Показник заломлення, п0 1,4518 1,4520 1,4516 1,4518 1,4520

6. Поверхневий натяг (о’Ю3), Дж/м2 47,81 47,79 47,81 47,77 47,81

7. Масова доля Ц)т<ру (со), % 64,3 64,5 64,7 64,5 64,7

. Відносна помилка визначень знаходилась у межах 0,002-0,2%.

Показники сиропу (в’язкість та pH) визначали за методиками, описаними у ДФ XI. Як видно з даних таблиці 3, середовище досліджуваного сиропу кисле (pH 4,30-4,60), ідо відповідає зниженню мікробної забрудненості й мало відрізняється від pH шлункового соку у дітей, тобто не буде викликати подразнення шлунково-кишкового тракту. В'язкість сиропу у 6-7 разів вища за в’язкість води. Як було

встановлено раніше, це обумовлене наявністю цукру та меду натурального в лікарській формі, ще дозволило ефективніше замаскувати неприємний смак ФГТІП, зменшити кількість цукру в лікарській формі та пролонгувати дію біологічно активних речовин в організмі. Показник заломлення, густина та масова доля цукру відповідають вимогам ДФ ХІ для_ сиропів.

Для проведення ідентифікації речовин, що входять до складу сиропу, та їх' аналізу попередньо нами було підібрано умови оптимального розподілу фракцій.

В основі запропонованої методики лежить відділення субстанції від допоміжних речовин сиропу шляхом багаторазової екстракції з сиропу, розведеного водою очищеною у співвідношенні (1:2) суми фенольних сполук N-бутанолом.

Справжність, як відомо, е важливішою характеристикою, з якої починається оцінка якості препарату.

На підставі проведених досліджень нами була розроблена методика підтвердження справжності сиропу “Пропомедин”, яка дозволяє ідентифікувати фенольні сполуки й цукри у в’язкій системі. '

Одним .з найбільш важливих критеріїв оцінки якості препарату є кількісний вміст в ньому діючої речовини (ФГПП).

Нами була запропонована така схема кількісного визначення. Для з’ясування впливу допоміжних речовин сиропу на спектр поглинання ФГПП й вибору робочої довжини хвилі нами були зняті їх УФ-спектри поглинання на спектрометрі Specord М-40 в кюветі з товщиною шару 1 см (в інтервалі довжин хвиль від 190 нм до 340 нм).

Як. видно з рис. 4, в області довжини хвилі А, = 290 нм, що відповідає максимуму світлопоглинання ФГПП жодна з допоміжних речовин не мас максимуму поглинання. Тобто допоміжні речовини не заважають визначенню фенольних сполук ФГПП і попередній розпо-.

діл системи не потрібний, ідо істотно спрощує аналіз. Тому при розробці методики кількісного визначення фенольних сполук у сиропі ми зупинились на спектрофотометричному методі.

Одним з важливіших критеріїв якості лікарських препаратів є їх стабільність у процесі зберігання.

Рис. 4. УФ-спектри поглинання: 1 - ФГПП; 2 - сиропу

“Пропомедин”; 3 - водного розчину з масовою долею меду натурального (/о„-ду = 20%); 4 - сиропу цукро _ БОГО (гПцукгу = 44%). '

Визначення якості сиропу “Пропомедин” у процессі зберігання проводили за такими показниками: зовнішній вигляд, справжність, величина pH, густина, показник заломлення, підносна в'язкість, поверхневий натяг, кількісний вмісг суми фенольних сполук, масова доля цукру.

Результати досліджень представлені у таблиці 4.

З даних ти5л. 4 виходить, що фізико-хімічні показники істотно не змінюються після 2-х років зберігання при температурі 5+2°С.

За ступенем мікробної контамінації сироп відповідає вимогам ДФ XI вид. дня препаратів, що засюсовугаться всередину протягом 2-х років зберігання при температурі 5+2”С. •

Таблиця 4

Результати вивчення стабільності сиропу із ФГПП у скляних флаконах в процесі зберігання

№ п/п Показники +5±2°С +20+2''С

Ст, роки зберігання, міс.

поч. 6 12 18 24 поч. 12 . 1? .. 24 ...

1. Зовнішній вигляд Густа рідина червоно-коричневого кольору, солодкого смаку,

зі специфічним запахом .

2. Густина, р, г/см3 1,306 1,304 1,305 1,302 1,305 1,306 1,305 1,303 1,302 1,304

±0,001 ±0,002 ±0,001 ±0,003 ±0,002 ±0,001 ±0,001 ±0,002 +0,001 ±0,002

3. pH ' 4,52 4,50 4,51 4,52 4,50 4,50 4,51 4,50 4,51 4,49

±0,02 ±0,02 ±0,01 ±0,01 ±0,02 ±0,02 ±0,01 ±0,02 ±0,01 ±0,02

4. Показник заломлення, 1,4520 1,4518 1,4516 1,4517 1,4520 1,4520 1,4517 1,4515 1,4516 1,4519

пого ±3,0002 ±0,0001 ±0,0003 ±0.0002 ±0,0002 ±0,0002 ±0,0001 ±0,0004 +0,0003 ±0,0001

5. Відносна в”язкість, 104,0 103,7 103,5 103,8 104,1 104,0 103,3 103,8 103,5 103,9

Л ипн. +0.3 +0,2 ±0,4 ±0,2 ±0,1 ±0,3 ±0.3 ±0.1 +0.3 ±0,2

6. Поверхневий натяг. 47,81 47,79 47,76 47,80 47,81 47,81 47,78 47,75 47,79 47,81

сгІО3, Дж/м2 ±0,05 ±0,02 ±0,05 ±0,04 ±0,03 ±0,05 ±0,03 +0.04 +0,01 ±0,03

7. Масова доля цукру, 64,5 64,3 64,1 64,2 64,4 64,5 64,2 64,3 64,3 64,4

ю, % ± 0,1 ± 0,2 ±0,3 ±0,1 ±0,1 ±0,1 ±0,2 ±0,2 ±0,2 ±0.1

8. Реакції справжності:

— з 5% спирт, розчином

заліза окисного хлориду + + + + + + + + -Ь

— зі спирт 0ВН1І

розчином Ка ОН + + + + + + + + + +

— проба Моліша

(з а-нафтолом) + + + + + + + + + +

— реакція утворення

озазошв + + + + + + + + + +

9. Кількісний вміст суми 0,170 0,169 0,168 0,170 0,166 0,170 0,168 0,166 0,164 0,169

фенольних сполук, % ±0.003 +0,002 +0,002 ±0,001 ±0,004 ±0,003 +0,002 ±0,002 +0,004 ±0,002

10. Мікробна забрудненість:

— бактерій не більше 10 не більше 10

— грибів (дріж, та пліснЛ не більше 10 не більше 10

висновки

1. Теоретично та експериментально обгрунтовані склад та технологія лікарської форми для дітей у вигляді сиропу.

2. Досліджений вплив підсолоджуючих речовин ' на маскування гіркого смаку водного розчину ФПШ (00=0,5%). Встановлено, що найбільш оптимальною за смаковими якостями с суміш, в якій поєднується 44% цукру з 20% меду натурального, що в сумі складає 64%, тобто загальний вміст цукру у сиропі відповідає вимогам ДФ XI до сиропів.

3. Досліджені фізико-хімічні властивості сиропу: pH, густина, в’язкість, поверхневий натяг, показник заломлення. Встановлено, що сироп при цих показниках відповідає вимогам ДФ XI.

4. Мікробіологічними дослідженнями доведено, що допоміжні речовини впливають на антимікробну активність ФГПП. Антимікробна дія сиропу значно перевищує антимікробний ефект як самої субстанції, так і меду натурального, що свідчить про наявність вираженого синергізму діючих та допоміжних речовин.

5. Розроблено лабораторний регламент виробництва сиропу з ФГПП та апробовано його в умовах заводу.

’ 6. Фізнко-хімічними методами дослідження доведена стабільність

препарату у флаконах з темного скла у процесі зберігання при температурі 5+2°С протягом 2-х років.

7. Розроблена та представлена до Фармакологічного комітету МОЗ України нормативно-технічна документація на сироп з ФГПП під умовною назвою “Пропомеднн” для дітей з метою одержання дозволу на проведення клінічних випробувань (лист ФК № 2870/А від 26.12.96 р.).

8. Фрагменти роботи впроваджені до учбового процесу, ряду

вузів України. ■

' ТЕМА ДИСЕРТАЦІЇ ВІДОБРАЖЕНА В ПУБЛІКАЦІЯХ:

1. Тихонов О.І., Яршіх Т.Г., Будпікова Т.М., Ткачук І.О. та ін. Сучасний стан розробки та впровадження в медичну практику лікарських препаратів па основі продуктів бджільництва. - Вісник фармації. - 1996. - № 1-2. - С. 75-81.

2. Розробка складу та дослідження сиропу з фенольним гідрофільним

препаратом прополісу / О.І.Тихонов, Т.ПЯрних, Л.Д.Грнцан, Л.Ф.Снлаєва, І.О.Ткачук II В сб.науч.стат.: “Лекарства - человеку. Междун.сб. материалов по созданию и апробации новых лек. средств”. Т. 1. - Харьков. - 1996. - С; 300-313. .

3. Використання лікарських засобів прополісу та квіткового пилку в педіатричній практиці / О.І.Тихонов, Т.ГЛрннх, С.О.Тихонова,

І.О.Ткачук, Л.М.Подорожна II В сб.науч.стат.: “Лекарства - человеку. Междун.сб. материалов по созданию и апробации новых лек. средств”. Т. 1. - Харьков. - 1996. - С. 291-299.

4. Силаева Л.Ф., Тихонов О.І., Ткачук І.О. Мед натуральний як замісник цукру-рафінаду у складі сиропу з фенольним гідрофільним препаратом прополісу II Сучасні проблеми фармації: Тездоп.респ. наук.-практ.конф., - Харьков, 1994. - С. 304.

5. Тихонов А.И., Ярных Т.Г., Будникова Т.Н., Тихонова С.А., Ткачук И.А., Литка В.В., Дробог ТА. К вопросу создания и внедрения в медицинскую практику препаратов in природного сырья II Научндостиж. п проблемы производства лекарств, средств: Тез. докл.научн.-практ.конф., 20-22 септ. 1995 г. -Харков, 1995. - С. 39.

6. Тихонов 0.1., Яршіх Т.Г., Ткачук І.О., Грицаи Л Д., Моісеєв М.Б., Яковенко В.К., Дробог Т.А., Тихонова С.О. Розробка складу та технології лікарських форм з фенольним гідрофільним препаратом прополісу II Актуальні питання фармацевтичної науки та практики: Матср.міжрегіон.наук.-практич.конф., 23-24 листопада 1995 р. - Запоріжжя, 1995. - С. 121-122.

7. Фаталах Дауді Маліка, Тихонов О.І., Яршіх Т.Г., Ткачук І.О., Грицан ЛД., Мартишок Т.В. Розробка складу та технології сиропів, які містять фенольний гідрофільний препарат прополісу II ■

'Гез.доп.студ. наук.конф. - Харків, 1995. - С. 163.

8. Примак Н.М., Тихонов О.І., Ярних Т.Г., Ткачук 1.0., Грицаи ЛД.

Вивчення фізнко-хімічних властивостей сиропів з фенольним гідрофільним препаратом прополісу // Тез доп.студ.наук .конф. - Харків, 1995,- С.154. '

9. Тихонов А.И., Ярных Т.Г., Ткачук И.А. Разработка состава и технологии сиропа с ФГПП // Современные аспекты создания исследований и апробации лекарственных средств: Сб.науч.ст.междунар. научн.-практ.конф. - Харьков, 1995. - С. 165.

Ю.Тихонов О.І., Ярних Т.Г., Соколова Л.В., Тихонова С.О., Ткачук

1.0., Яковенко В.К. Створення нових лікарських препаратів на основі фенольного гідрофільного препарату прополісу II Актуальні питання теоретичної та кліничної медицини на сучасному рівні: Тез.доп.наук. 20 травня 1996 р. - Полтава, 1996. - С. 409.

11 .Тихонов О.І., Ярних Т.Г.,Яковенко В.К., Вишиевська Л.І., Ткачук І.О., Тихонова С.О., Соколова Л.В. Розробка складу лікарських препаратів на основі продуктів бджільництва II Актуальні питання теоретичної та кліничної медицини на сучасному рівні: Течдоп.наук, конф., 20 травня, 1996 р. - Полтава, 1996. - С. 409-410.

12.Ссфріуі Мудін Худа, Тихонов О.І., Ткачук І.О. Фізнко-хімічні дослідження сиропу, що містить фенольний гідрофільний препарат

прополісу II Тетдоп.наук.копф., присвяченій 75-річчю УкрФА. -Харків, 1996. - С. 247.

13.Використання фенольного гідрофільного препарату прополісу в

технології дитячих лікарських форм І О.І.Тихоноп, Т.ГЛрних,

С.О.Тихонова, І.О.Ткачук II До зб.: “Досягнення сучасної фармації

- п медичну практику” Матер.наук.-практ.конф. присвяченої 75-річчю УкрФА. - Харків. - 1996. - С. 131.

14.Розробка складу і технології сиропу з фенольним гідрофільним

препаратом прополісу / О.І.Тпхонов, Т.ГЛрннх, С.О.Тихонова,

1.0.Ткачук II До 1-го з'їзду аиітерапевтів України “Продукти

бджільництва в біології і медицині'’, Київ, 12-15 лисг. 1996.-Пасіі:а.~ 1096.- № 10. - С. 9.

Ткачук ИЛ. “Разработка состава и технологии сиропа с продуктами пчеловодства для применения в детской практике”.

Диссертация па соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности - 15.00.01 - технология лекарств: Украинская фармацевтическая академия, 1997 г. Защищается рукопись.

Впервые проведено комплексное исследование по созданию сиропа для лечения коронавирусных инфекций у детей на основе новой природной субстанции - фенольного гидрофильного препарата прополиса (ФГПП) и меда натурального.

Исследовано влияние вспомогательных веществ на специфическую и антимикробную активность ФГПП. Разработан оптимальный состав и рациональная технология сиропа, изучены показатели их качества, стабильность в процессе хранения, биологическая активность, микробная обсемененность и безвредность.

Tkachuk IJ. Study of composition and technology of sirup with productis apis for prepared in children. ’

Presentation of pharmaceutical scicnces master's. Thesis Speciality -

15.00.01 - Technology of Drugs: Ukrainian academy of Pharmacy. 1997. Manuscript is presented.

For the first time complex reseaech of the drug, bases on the new natural substance - phenolic hydrophilic propolic preparation (PHPP), nas been done.

The auxiliary substances influence on the specilic and antimicrobial activity PHPP have been studied.

Sirup optimum composition and their rational thcchnology have been obtained the indicators of drug quality stability during storage period; biological activity, microbial seeding and hannless have been studied.

Ключові слова: фенольний гідрофільний препарат прополісу, сироп з продуктами бджільництва для вживання у дитячій практиці.