Автореферат и диссертация по медицине (14.04.01) на тему:Экспериментально-теоретические аспекты использования поверхностно-активных веществ при создании лекарственных форм в виде гетерогенных систем

На правах рукописи

ПАНТЮХИН АНДРЕЙ ВАЛЕРЬЕВИЧ

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ПОВЕРХНОСТНО-АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ ПРИ СОЗДАНИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ В ВИДЕ ГЕТЕРОГЕННЫХ СИСТЕМ

14.04.01 - Технология получения лекарств

АВТОРЕФЕРАТ

ДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ ДОКТОРА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ НАУК

1 6 ОКТ 2014

Москва - 2014

005553507

Диссертационная работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный консультант:

доктор фармацевтических наук, профессор Краснюк Иван Иванович

Официальные оппоненты:

Панкрушева Татьяна Александровна, доктор фармацевтических наук, профессор, заведующая кафедрой фармацевтической технологии ГБОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет» Минздрава России,

Знлфнкаров Ифрат Назимович, доктор фармацевтических наук, главный научный сотрудник отдела фитохимии Всероссийского научно-

исследовательского института лекарственных и ароматических растений РАСХН (ГНУ ВИЛАР Россельхозакадемии),

Насыбуллина Наиле Марсовна, доктор фармацевтических наук, профессор, профессор кафедры фармацевтической технологии ГБОУ ВПО «Казанская государственная медицинская академия» Минздрава России.

Ведущая организация:

ФГБОУ ВПО «Воронежский государственный университет» Министерства образования и науки Российской Федерации

Защита состоится «17» декабря 2014 г. в _ часов на заседании

диссертационного совета Д.208.040.09 при ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный университет имени И.М. Сеченова» Минздрава Россш! по адресу: 119991, г. Москва, ул. Никитский бульвар, д. 13.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Первый Московский государственный университет имени И.М. Сеченова Минздрава России по адресу: 117997, г. Москва, Нахимовский проспект, д. 49 и на сайте ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова www.mma.ru

Автореферат разослан " ? " /. _2014 г.

Ученый секретарь диссертационног</советаД 208.040.09 доктор фармацевтических наук, У^ур.г-^-^^!

профессор Демина Наталья Борисовна

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Среди всего разнообразия лекарственных форм отдельного внимания заслуживают корригированные микрогетерогенные системы - суспензии, эмульсии и ультрагетерогенные системы - коллоидные растворы для перорального применения. Основной проблемой их создания является низкая стабильность при хранении, что требует тщательного обоснования состава вспомогательных веществ и технологических приемов, усложняющих их разработку и производство. Большое значение при создании таких лекарственных форм придается физико-химическим свойствам фармацевтических субстанций, вспомогательных веществ и их взаимному влиянию. Тем не менее, методов оптимизации качества и количества состава вспомогательных веществ и технологических приемов получения гетерогенных лекарственных форм для перорального применения промышленного производства еще явно недостаточно. Мало изучены их реологические характеристики, которые носят в основном характер определения вязкости полученных композиций без учета других критериев качества.

Большое значение придается дизайну лекарственной формы, что непосредственно отражается на конкурентоспособности препарата на фармацевтическом рынке. В дизайне лекарственной формы можно выделить несколько основных составляющих: биологическая доступность, корригированные органолептические свойства, удобство применения и точность дозирования. При разработке дизайна также необходимо учитывать различные физико-химические свойства фармацевтических субстанций с целью оптимизации выбора состава вспомогательных веществ и технологии получения. Изучение физико-химических свойств достаточно трудоемкий процесс, в котором необходим тщательный выбор методов, оборудования и интерпретации полученных данных.

Степень разработанности темы исследования. Исследования, посвященные научному обоснованию состава и технологии гетерогенных лекарственных форм для перорального применения, проводились в 1940-1980 г.г. Тенцовой А.И., Козьминым В.Д., Вайнштейном В.А., Белоконь И.Ф. и др. В основном их исследования касались вопросов изготовления суспензий методом диспергирования в условиях аптек. В отношении промышленного производства проводились исследования по разработке всего лишь нескольких суспензий для пероррального применения. На сегодняшний день отсутствуют обобщенные научно-методологические подходы к использованию физико-химических исследований по выбору поверхностно-активных и других вспомогательных

веществ, способу введения активных субстанций в гетерогенные лекарственные формы промышленного производства. Недостаточно методов оптимизации качественного и количественного состава вспомогательных веществ и технологических приемов получения гетерогенных лекарственных форм для перорального применения.

Анализ номенклатуры востребованных лекарственных препаратов в виде эмульсий, суспензии и коллоидных растворов показал немногочисленный ассортимент лекарственных форм, выпускаемых отечественными фармпроизводителями.

Цели и задачи исследования. Основной целью настоящей работы является разработка методологических принципов подбора поверхностно-активных веществ при получении корригированных лекарственных форм для перорального применения, представляющих собой гетерогенные системы, а также способов оценки физико-химических свойств вспомогательных веществ и разработанных лекарственных форм с целью оптимизации их состава и технологии.

Задачи, решаемые для достижения поставленной цели

1. Обосновать использование физико-химических методов исследования фармацевтических субстанций, вспомогательных веществ и лекарственных форм при оптимизации состава и технологии гетерогенных лекарственных форм.

2. Разработать подход к оптимизации концентрации поверхностно - активных веществ (ПАВ) в гетерогенных системах на основании исследования сорбции ПАВ на поверхности раздела фаз.

3. Предложить обобщающие методологические блок-схемы разработки, исследования и производства пероральных гетерогенных лекарственных форм с учетом критических точек в технологическом процессе.

4. Исследовать физико-химические аспекты стабилизации эмульсий и критические процессы на примере разработки корригированной эмульсии с винилином для перорального применения, обосновать выбор вспомогательных веществ и корригентов.

5. Изучить химические и физико-химические явления, наблюдаемые при получении антацидной суспензии алюминия и магния гидроксвдов, на основе полученных данных обосновать состав вспомогательных веществ и технологию их получения.

6. Разработать состав и технологию корригированных пероральных суспензий камфоры и парацетамола на основе изучения процессов, протекающих в жидкостных дисперсиях.

7. Разработать состав и обосновать технологию корригированных сиропов и

напитков на основе изучения физико-химических процессов, происходящих при экстракции лекарственного растительного сырья водой.

8. Провести сравнительные биофармацевтические и доклинические испытания разработанных лекарственных форм.

9. Разработать методы стандартизации и нормативную документацию для предложенных лекарственных форм, провести работу по их внедрению на промышленных предприятиях.

Научная новизна исследования. На основании результатов проведенных экспериментально-теоретических исследований разработаны методологические блок-схемы создания и производства гетерогенных лекарственных форм для перорального применения. Разработан метод расчета количества ПАВ в зависимости от необходимого размера частиц дисперсной фазы эмульсий, основанный на определении насыщения поверхности раздела фаз. С помощью физико-химических исследований установлено влияние поверхностного натяжения на процесс экстракции биологически активных веществ из лекарственного растительного сырья водой. Предложен новый подход к рассмотрению результатов реологических исследований с точки зрения кинетической стабильности гетерогенных лекарственных форм. Классифицированы вспомогательные вещества по способности образовывать упруго-вязкие системы.

Теоретическая значимость работы заключается в определении научного подхода к обоснованию состава ПАВ в гетерогенных лекарственных формах; изучении влияния поверхностного натяжения на процесс экстракции биологически активных веществ из лекарственного растительного сырья водой; в структурировании вспомогательных веществ по способности изменять реологические свойства лекарственных форм; в обосновании целесообразности использования определения коэффициента упругости и нового подхода к рассмотрению результатов реологических исследований в технологии гетерогенных лекарственных форм с целью совершенствования их качества.

Практическая значимость работы. Представленный в работе экспериментально-теоретический материал послужил основой для разработки состава и технологии жидких корригированных гетерогенных лекарственных форм для перорального применения: эмульсии винилина, суспензии антацидной, суспензии парацетамола, сиропов и безалкогольных напитков адаптогенного действия.

Внедрение результатов исследования в практику. Разработаны проекты фармакопейных статей предприятия, апробированы и утверждены опытно-промышленные регламенты (ОПР) на препараты: «Вимульсин-люкс; 50%

эмульсия винилина для пероралыюго применения» ОПР 42-00480589-099-11 ООО «Ирбитский химфармзавод» г. Ирбит; «Парасол; 2,4% суспензия параацетаминофенола для пероралыюго применения» ОПР 52-317999-14-2011 ООО «Завод Медсинтез» г. Екатеринбург; «Альмахит; суспензия алюминия и магния гидроксидов для перорального применения» на ОАО «Тюменский химико-фармацевтический завод» г. Тюмень. Разработаны, утверждены и внедрены в производство технические условия и технологические инструкции на биологически активные добавки к пище: сироп «Золотой корень с каркаде и шиповником» ТУ 9360-011-12828247-2005, р.н. № 77.99.23.3У.8123.7.05 от 20.07.2005; сироп «Лимонник китайский с каркаде и шиповником» ТУ 9360-01412828247-2005, р.н. № 77.99.23.3У.7040.7.06 от 17.07.2006; сироп «Элеутерококк колючий с каркаде и шиповником» ТУ 9360-010-12828247-2005, р.н. № 77.99.23.3У.8122.7.05 от 20.07.2005 - ООО «Тонекс продукт» г. Прохладный.

Результаты исследований внедрены в учебный процесс по курсу промышленной технологии лекарств в различных вузах РФ: Кубанский ГМУ, Смоленская ГМА, Башкирский ГМУ, Пятигорская ГФА, Национальный исследовательский университет «БелГУ», Уральская ГМА, Северо-осетинский ГУ им. K.JI. Хетагурова, Казанский ГМУ, Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского.

Методология и методы исследования. Теоретическую основу исследования составили труды советских (Тенцова А.И., Головкин В.А., Абразмзон A.A., Виноградов Г.В., Малкин А .Я. и др.) и зарубежных исследователей (Шрамм Гебхард, A.L. Kelly , Shah V. et al.), развивающие использование физико-химических исследований в создании и стандартизации рациональных лекарственных препаратов; международная и российская нормативная документация по производству и контролю качества лекарственных форм. Методология исследования заключалась в изучении физико-химических свойств ПАВ, влияния различных вспомогательных веществ на реологические свойства лекарственной формы, фармацевтической и биологической доступности лекарственных веществ, способа введения активной субстанции в основу, в опытах in vitro и in vivo с последующим выбором оптимальных вспомогательных веществ и технологии, обобщешими, заключениями и рекомендациями по их использованию. При выполнении работы были использованы методы сравнительного, документированного анализа; комплекс физико-химических, биологических методов, фармако-технологических испытаний; математические методы анализа и обработки результатов.

Положения, выносимые на защиту: • результаты разработки новых методологических подходов к созданию и

оптимизации исследований по изучению гетерогенных систем, апробированных на различных моделях эмульсий, суспензий и коллоидных систем;

• метод определения сорбции эмульгатора на поверхности раздела фаз в эмульсиях и способ расчета оптимального количества эмульгатора для стабилизации эмульсий с заданными параметрами;

• результаты исследования влияния реологических параметров на кинетическую стабильность и потребительские качества гетерогенных лекарственных форм;

• результаты исследования физико-химических явлений при экстракции водой биологически активных веществ из лекарственного растительного сырья;

• технологические схемы производства корригированных гетерогенных систем: эмульсии, суспензий, корригированных сиропов и безалкогольных напитков адаптогенного действия;

• методический подход к управлению качеством готовой продукции и технологическим процессом на основе изучения физико-химических закономерностей, характеризующих образование и свойства гетерогенных систем;

• результаты оценки качества разработанных готовых продуктов и мониторинга их изменения в процессе хранения;

• результаты доклинических исследований разработанных лекарственных форм.

Степепь достоверности п апробация результатов. Достоверность результатов подтверждена многократной повторностью экспериментов; исследованием физико-химических свойств вспомогательных веществ и лекарственных форм; статистической обработкой полученных результатов и их сопоставлением с данными литературы.

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на: 5-ом Славянско-Балтийском науч. форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2003» (Санкт-Петербург, 2003); Межрегион, конф. по фармации и фармакологии «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: (Пятигорск, 2002-2005, 2007, 2009), 2-ой регион, науч.-практ. конф. молодых ученых и студентов Краснодарского края «Медицинская наука и здравоохранение» (Анапа, 2004); Междунар. специализированной выставке «Аптека 2005» (Москва, 2005); Всеросс. науч.-практ. конф. «Актуальные проблемы фармацевтической науки и практики» (Владикавказ, 2009); Ежегодной конф. «Фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 2009); Всеросс. конф. с элементами научной школы для молодежи «Нано- и супрамолекулярная химия в сорбционных и ионообменных процессах» (Белгород, 2010); П Междунар. конф. «Информация о лекарственных средствах - качественному использованию

лекарств» (Казань, 2010); Всеросс. науч.-практ. интернет-конф. «Современные аспекты разработки и совершенствования состава и технологии лекарственных форм» (Курск, 2011); I Междунар. науч.-практ. конф. «Современные проблемы отечественной медико-биологической и фармацевтической промышленности. Развитие инновационного и кадрового потенциала Пензенской области» (Пенза, 2011); Междунар. науч.-практ. конф. «Актуальные проблемы науки фармацевтических и медицинских вузов: от разработки до коммерциализации» (Пермь, 2011); Междунар. науч. конф. «Интеграция и инновации - 2011» (Энгельс, 2011); Междунар. конф. РАЕ «Фундаментальные исследования» (Тель-Авив, 2011); Всеросс. науч.-практ. конф. «Актуальные проблемы фармацевтической науки и практики» (Владикавказ, 2013); V Междунар. науч.-метод. конф. «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Создание новых физиологически активных веществ» (Воронеж, 2013).

Личное участие автора. Автором осуществлен выбор научного направления, сформулированы цель и задачи исследования, обоснован выбор оптимальных путей их решения. Лично проведены исследования, соответствующие поставленной задаче, с последующим комплексным анализом полученных результатов. В выполненной работе автором непосредственно осуществлен мониторинг основных параметров, аналитическая и статистическая обработка полученных результатов; представлено научное обоснование и выводы. Автором разработан метод оптимизации состава ПАВ в гетерогенных лекарственных формах.

Предложены новые подходы к рассмотрению реологических исследований. На основании результатов проведенных экспериментально-теоретических исследований впервые разработаны методологические блок-схемы создания и производства гетерогенных лекарственных форм и биологически активных добавок к пище. При личном участии автора проведены доклинические испытания, подтвердившие эффективность разработанных форм.

Публикации. По теме диссертации опубликованы 44 работы, в т.ч. 13 в изданиях, рекомендованных ВАК, 3 монографии, патент РФ № 2487646 «Сироп из растительного сырья и способ его получения».

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России, тема утверждена на заседании ученого совета ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И.Разумовского» Минздрава России от 25.11.08 г., протокол №10.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.01 -технология получения лекарств. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 1, 3, 4, 6 паспорта специальности 14.04.01 - технология получения лекарств.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, пяти глав, выводов, списка использованной литературы, приложения. Материалы диссертации изложены на 293 страницах компьютерного текста, иллюстрированы 83 таблицами и 89 рисунками. Список литературы включает 372 наименования публикаций: 343 отечественных и 29 зарубежных авторов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования В работе использовались лекарственные и вспомогательные вещества, отвечающие требованиям нормативной документации: винилин (ФСП 42-328207), глицирам (ФСП 42-45145-06), камфора (ЛСР-002178/08), парацетамол (ФСП 42-0268-07), элеутерококка экстракт жидкий (ФСП 42-4736-08), родиолы экстракт жидкий (ФСП 42-2344-07), лимонника настойка (ФСП 42-0129-5146-09), лецитин соевый (ФС 42-2119-91, ГОСТ Р 53970-2010), хитозан (ТУ 9289-067-00472124-03), твин 80 (CAS No: 9005-65-6), полиэтиленгликоль (CAS No: 25322-68-3).

Методы исследования. Определение размера частиц проводили на седиметометре Одина и микроскопически на микроскопе Биолам Clic фотокамерой Olimpus FE - 46. Реологические исследования - на капиллярных вискозиметрах ВНЖ и реовискозиметрах Reotest II, РВ-8. Изучение гидрофильно - липофильного баланса ПАВ - титрованием в среде диоксан-бензол; поверхностное натяжение - с помощью модифицированной методики капиллярного поднятия с фиксацией результатов цифровой фотокамерой Olimpus FE-46 12 Мп. Определение подлинности и количественного содержания флавоноидов, парацетамола, камфоры и минорных соединений в БАД проводили с использованием приборов: спектрофотометр СФ-56, микроколоночный жидкостный хроматограф «Миллихром А 02». Для оценки органолептических свойств безалкогольных напитков использовалась 26 балльная система, разработанная проф. И.Н. Андреевой. Доклиническое изучение разработанных лекарственных форм проводили на лабораторных крысах и мышах. Результаты обрабатывали методом вариационной статистики.

Разработка методологической схемы создания гетерогенных лекарственных форм на основании результатов физико-химических исследований Исследование поверхностпо-активных свойств и физико-химических процессов в гетерогенных системах. Определение критической концентрации

мицеллообразования (ККМ) для ПАВ имеет важное практическое значение для получения ультрамикрогетерогенных систем - мицеллярных растворов. Фосфолипиды мы рассматриваем как ПАВ природного происхождения. Определение ККМ1 и ККМ2 комплекса фосфолипидов сои проводили с помощью измерения поверхностного натяжения водных растворов (рис. 1), ККМ3 - по изменению реологических свойств (рис. 2).

Вязкость, мПа*с

----76-,

• • \

• • \

• • \

• .сэ \

• • ,-,-.-I-•—,-,-1 07 \

150

100

-1,4 -1.2 -1 -0.8 -0,6 -0,4 -0,2

К, к2

0,2 0,4

Рис. 2 . График зависимости Рис. 1. График зависимости вязкости

поверхностного натяжения растворов растворов фосфолипидов от

фосфолипидов от концентрации концентрации

По изотермам в точках К1 и К2 определено значение ККМ! фосфолипидов -0,2 %, ККМ2 - 0,7%. Изотерма, характеризующая резкое изменение реологии водных растворов фосфолипидов в ККМ38 %, свидетельствует об образовании пространственной структуры - гексагональной фазы, которая придает дополнительную кинетическую устойчивость гетерогенным системам.

Исследование способности фосфолипидов к структурообразованию при изменении температуры проводили для оптимизации технологии включения лекарственных веществ в мицеллы. На графиках (рис. 1 и 3) приведена

зависимость поверхностного натяжения растворов фосфолипидов от концентрации и от температуры 24, 40 и 60°С.

Полученные данные

свидетельствуют об изменении ККМ фосфолипидов в зависимости от температуры. Так, при 40°С значение ККМ1 составило 0,6 %, ККМ2 - 3,0%, при 60°С значение ККМ! - 0,4%, ККМ2 - 2,0%, ККМ3 отсутствует. Данное явление связано

Рис. 3. График зависимости с тем^ что при П0Вышении температуры поверхностного натяжения растворов

фосфолипидов от температуры увеличивается скорость броуновского Примечание: 1-24°С, 2-40°С и 3-60°С

<т, мН/м

движения молекул и уменьшается вязкость системы. Эти свойства растворов фосфолипидов нами использовались для оптимизации технологии включения лекарственных веществ в мицеллы ПАВ.

Поверхностное натяжение и экстракция БАВ из растительного сырья. Изучена динамика экстракции водой биологически активных веществ из сбора шиповника плодов и гибискуса Сабдариффа цветов (каркаде) (рис. 4).

Установлено, что с увеличением температуры степень экстракции фенольных соединений и органических кислот возрастает, при температуре экстракции 80-95°С она наибольшая.

Экстрагирование веществ, мало растворимых в воде, можно объяснить тем, что в растительном сырье □ Фенольные соединения О Органические кислоты содержатся вещества, обладающие Рнс. 4. График зависимости степени свойствами ПАВ. В ВОДНОМ извлечении экстракции БАВ от температуры эш вещесхва образуют мицеллы, в

которые включаются малорастворимые в воде вещества, т.е. происходит солюбилизация. Образование таких систем подтверждают исследования поверхностного натяжения водных экстрактов из растений и сиропов на их основе. Исследование зависимости поверхностного натяжения в водных извлечениях и сиропах от температуры приведено на рисунке 5.

Из представленных данных (рис. 5) видно, что при температуре 80°С наблюдается минимум кривой, причем не только у настоев соблюдается такая динамика, но и у сиропов. Поверхностное натяжение водных извлечений и сиропов на их основе при температуре 80°С соответствует примерно 30-40% концентрации этилового спирта и 70-80% ПЭГ 400. Таким образом, установлено, что при экстракции водой лекарственного

растительного сырья извлекаются ПАВ, способствующие экстракции

20 40 60 80 95

20 40 60 80 100

—♦—сироп солодка ""•"' сироп гибискуса 1

'—А—настой гибискуса настой челеиого пая

н я стой птппшшка

Рис. 5. График зависимости поверхностного натяжения от температуры водных извлечений и сиропов

и сохранению в сиропах на их основе веществ, мало растворимых в воде.

Оптимизация концентрации ПАВ в гетерогенных системах заключается в определении предельной сорбции ПАВ на границе раздела фаз, которая основана на том, что процесс эмульгирования обратим. Так, при эмульгировании наряду с разрушением капель происходит их коалесценция. В начале процесса преобладает дробление капель на более мелкие капли, а затем наступает равновесие между двумя процессами. Достижение состояния равновесия заключается в полном расходовании ПАВ на границе раздела фаз, т.е. когда сорбция поверхностно-активных веществ Г на границе раздела фаз приблизится к предельной Г = Г«,. В случае Г < Гж образовавшиеся поверхности, не защищенные ПАВ, будут стремиться к уменьшению энергии Гибса системы, т.е. к коалесценции капель, уменьшая при этом общую площадь поверхности раздела фаз в эмульсии 8о5ш. Найти величину предельной сорбции Гю на поверхности раздела фаз можно расчетным путем, определив, какое количество эмульгатора приходится на единицу поверхности раздела фаз. Затем на графике зависимости 8пр,ш от Г определяли величину Г«,. Расчет величины Г в мг/см2 проводится с использованием метода Кремнева, по формуле: Г = сх/8прпв, где 8„рив- удельная поверхность раздела фаз см2/г, с,.- количество эмульгатора в мг/г эмульсии.

В расчете приведенной площади поверхности эмульсии 81||лш использовали данные микроскопических исследований фракционного состава образцов эмульсий винилина (рис. 6).

Г, мг/см х 10

Эпр», см2/гхЮ5

4 5 6.7 8

Рис. 6. График зависимости сорбции ПАВ на границе раздела фаз Г от приведенной площади поверхности раздела фаз эмульсий 8пр1Ш

Из приведенных данных (рисунок 6) следует, что при постоянной температуре значение Г при небольшой концентрации фосфолипидов в эмульсии остается неизменным и резко возрастает в том случае, когда происходит прекращение увеличения дисперсности и, соответственно, 81фш,.

Проводя аналогию с ККМ, можно сделать вывод о том, что при концентрации фосфолипидов в эмульсии от 4% до 6% практически все ПАВ

расходуются на образование защитных оболочек на каплях масла, следовательно, Гсо = 0,82x10"8 от/см2. При дальнейшем увеличении концентрации ПАВ его избыток остается в растворе. Данные расчеты подтверждены также на модельных эмульсиях из масла семян тыквы. В исследовании было установлено, что содержание фосфолипидов в масле семян тыквы составляет 34,6%, определено значение Г„= 1,082х10'8 мг/см2.

На основании метода определения предельной сорбции ПАВ на поверхности раздела фаз в гетерогенных системах нами получена формула, с помощью которой можно определить количество эмульгатора, необходимое для

получения эмульсий с заданными параметрами: Сх где, сх - количество

/г/)

эмульгатора в мг/г эмульсии, V мл/г - объем внутренней фазы эмульсии, Д мм -размер частиц и Гт мг/см2 - предельная сорбция для соответствующего эмульгатора.

Одним из наиболее важных факторов дизайна лекарственных форм являются их реологические свойства. При разработке лекарственных форм было установлено, что оптимальное значение относительной вязкости для гетерогенных ЛФ составляет от 50 до 500 мПахс. В данном диапазоне пероральные ЛФ имеют необходимый внешний вид, легко взбалтываются, однократная доза быстро вытекает из флакона или выдавливается из пакета. Установленное значение вязкости ЛФ можно отрегулировать двумя способами:

• изменением концентрации и состава ПАВ;

• добавлением регуляторов реологических параметров, загустителей.

Примером оптимизации концентрации ПАВ могут служить проведенные исследования по оптимизации состава эмульсии винилина. Необходимым условием является наличие у используемого ПАВ способности к образованию пространственных структур и наличию ККМ3. С этой целью исследовали образцы эмульсии винилина 50% (рис. 2). Из рис. 2 видно, что эмульсии с содержанием фосфолипидов от 4% до 8% - жидкости консистенции сливок с вязкостью до 85,3 мПахс. При повышении концентрации фосфолипидов в эмульсии с 8% до 10% происходит резкое увеличение вязкости от 85,3 мПахс до 2462 мПахс, -консистенция эмульсии - близкая к консистенции мазей.

Второй путь оптимизации вязкости в гетерогенных ЛФ был осуществлён на примере суспензий: антацидной, парацетамола и камфоры. Для придания седиментационной стабильности в суспензиях парацетамола и камфоры нами использована МЦ (рис. 7).

Образцы оценивались визуально: взбалтывались, выливались в мерную ложку (доза суспензии). Найдено, что образцы с содержанием МЦ до 3% представляют собой вязкие жидкости, которые легко взбалтываются и дозируются в мерную ложку; отклонения в

0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4

Содержание МЦ % ДОЗИровке ПО Массе Не

Рис. 7. График зависимости вязкости суспензии превышают ±3%. При

парацетамола от содержания метилцеллюлозы повышении концентрации МЦ

выше 3% взбалтывать суспензии для ресуспендирования необходимо интенсивно и длительно, что уменьшает удобство дозирования. Изменение точности дозирования объясняется сложностью ресуспендирования и наличием крупных капель, которые образуются при выливании вязкой ЛФ из флакона. Таким образом, на основании проведенного исследования установлено, что оптимальным диапазоном относительной вязкости ГЛФ является диапазон от 50 до 500 мПахс. При превышении данного диапазона ГЛФ для реэмульгирования/ресуспендирования необходимо интенсивно и длительно взбалтывать смеси, из-за чего ухудшается точность дозирования лекарственного вещества.

Структура реограмм течения вязкоунругих систем и факторы, обусловливающие вязкоупругие свойства жидкости. Кроме вязкости в реологии гетерогенных систем важное значение придается реометрии. На графиках зависимости скорости У сдвига от напряжения сдвига т, т.е. реограммах течения, выделяют несколько участков: условно-мгновенная деформация, развитие высокоэластичной деформации и слабое разрушение структуры, достижение предельной высокоэластичной деформации и развитие быстрого разрушения структуры, структурная релаксация и переход к установившемуся течению (рис. 8).

При последовательном уменьшении напряжения сдвига наблюдается восстановление структуры «тиксотропия» и необратимая остаточная деформация. Условно - мгновенная деформация характеризует сопротивление исследуемого образца прилагаемому напряжению т0 аналогично пружине. При дальнейшем увеличении скорости сдвига происходит разрушение межмолекулярных связей, изменение конформации молекул «структурная релаксация», после чего

отмечается характер течения ньютоновского типа, т, Н 180

\--- Развитое высокоэластинчной Достижение предельной высоко- Сгруюурная релаксация и переход к установившемуся течению

деформации и слабое разрушение структуры эластинчной деформации и развитие 0 быстрого разрушения структуры

О 50 100 150 200 У,Ы

Рис. 8. Реограмма суспензии антацидной, стабилизированной хитозаном

Описать упругие свойства и их влияние на кинетическую стабильность гетерогенной системы можно с помощью предложенного «коэффициента динамического разжижения» при начале течения или «коэффициента упругости» Ку, который определяется как отношение вязкости «условно мгновенной деформации» к вязкости, соответствующей установившемуся течению или минимальной ньютоновской вязкости. Расчет данного коэффициента проведем на примере разработанной суспензии алюминия и магния гидроксидов, стабилизированной хитозаном: вязкость условно мгновенной деформации 459 мПахс к вязкости, соответствующей установившемуся течению 50 Пахе Ку = 459/50 = 9,2. Установлено, что коэффициент показывает, каким образом изменяется вязкость исследуемой системы в состоянии покоя и при механическом воздействии. Подставляя коэффициент упругости в формулу Стокса, мы получаем, что при изменяющемся показателе вязкости изменяется скорость седиментации частиц в 9x9,2 = 82 раза. Таким образом, чем больше Ку, тем гетерогенные системы более стабильны. У систем с низким значением Ку характер течения, как правило, близок к ньютоновскому.

Влияние вспомогательных веществ в лекарственных формах на реологические показатели Важным фактором в фармацевтической технологии является правильный выбор вспомогательных веществ в зависимости от лекарственной формы и её назначения. Известно, что вспомогательные вещества, такие, как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон и др., придают лекарственной форме

преимущественно «ньютоновский» тип течения. Использовать такие ВВ целесообразно для гомогенных лекарственных форм. С целью уменьшения количества моделей при оптимизации состава лекарственных форм нами проанализированы реограммы течения различных композиций ВВ, использованных при изготовлении гетерогенных систем: жидких - эмульсий и суспензий, вязких и упруго-вязких систем в мазевых основах и собственно мазях, суппозиториях, карандашах и т.п. На основании проведенного анализа вспомогательные вещества классифицированы по группам и проведено сравнение с реологическими моделями (табл. 1). Тип образующихся связей определяли, используя методику Г.В. Михайловой по величине механической стабильности (МС).

Таблица 1. Сравнение влияния вспомогательных веществ на реологические

свойства _ _

Тип течения

Преобладание коагуляционных связей Преобладание конденсационных связей Преобладание кристаллизационных связен

Механическая стабильность, МС от 1,0 до 3,0 от 3,0 до 6,0 от 6,0 до 12,0 и выше

Ку 5-20 и выше 3-5 1-3

Реологическая модель Модель вязкоупругого тела Кельвина-Фойхта (Бингама). Механическая модель, сочетающая в себе две предыдущие - Бургерса Модель вязкоупругой жидкости Максвелла

Дизайн и потребительские свойства гетерогенных лекарственных форм Способность сохранять длительное время первоначальную форму, обеспечивающую высокую кинетическую стабильность ГС, легко перемешиваться и извлекаться из тары, легко распределяться на поверхности Характерно замедленное восстановление структуры, а в жидких ЛФ - легко взбалтываться, в мягких ЛФ намазываться и втираться. Низкая кинетическая стабильность ГС. Мази, гели обладают хорошей намазываемостью.

Вспомогательные вещества Сплавы ПЭГ 1500, 4000, 6000 с водой, редкосшитые полимеры метакриловой кислоты (Карбополы, Салкаре, Сакап, Марс), хитозан, желатин, глицирам, агар, пектины, Сплавы ПЭГ 400, 1500, 4000 с водой, редкосшитые полимеры метакриловой кислоты, хитозан, глицирам, агар, пектины производные МЦ и др. с добавлением ПАВ, фосфолипиды более 8% Сплавы ПЭГ 400 с ПЭГ 1500 безводные, эмульсионная основа по Кугумовой, вязкие системы с загустителями -аэросил, сплавы липофильных веществ и их сплавы с добавлением ПАВ и воды и др.

В некоторых случаях характер течения в сложных комбинированных системах может изменяться в результате взаимного влияния друг на друга

вспомогательных и лекарственных веществ. Например, введение воды в сплавы ПЭГ 1500 с ПЭГ 4000 и ПЭГ 6000 изменяет характер их течения.

При неправильном подборе вспомогательных веществ возможно отсутствие однородной структуры в гетерогенных лекарственных формах, тип связей кристаллизационный. В таких лекарственных формах это выражается наличием включений и неоднородности, быстрым расслаиванием, суппозитории и карандаши становятся хрупки и неоднородны.

В редких случаях для дилатантных жидкостей возможен реопексный характер течения гетерогенной системы. Например, суспензия алюминия и магния гидроксидов, стабилизированная хитозаном. В суспензии катионы металлов взаимодействуют с хитозаном, причем взаимодействие усиливается при механическом воздействии. Реопексный характер течения придает ЛФ дополнительную стабильность: до взбалтывания суспензия менее вязкая, что облегчает ресуспендирование суспензии, затем увеличившаяся вязкость снижает скорость оседания частиц, что способствует более точному дозированию ЛФ.

Таким образом, детальное изучение структурно-механических свойств лекарственных форм позволяет прогнозировать их седиментационную стабильность в течение длительного хранения. Исследованиями реологических свойств можно предположить технологические и потребительские показатели: как фасуемость и экструзия из тары, дозируемость, удобство и легкость нанесения на кожу. В суппозиториях и карандашах можно прогнозировать способность к сохранению формы при применении.

Методологические основы создания корригированных, пероральных гетерогенных лекарственных форм

Анализ данных литературы свидетельствует, что к настоящему времени определены несколько этапов исследования в процессе разработки гетерогенных ЛФ. Обобщенные этапы приведены в виде схемы (рис. 9).

Этап научной разработки препарата начинается с определения конкретной задачи исследования, из которой вытекает предварительный макет и дизайн разрабатываемой лекарственной формы.

На первом этапе формируется ориентировочное представление о возможном составе лекарственной формы на основании физико-химических и технологических свойств лекарственных веществ. Техническое задание формируется на основе анализа имеющихся на рынке препаратов, возможного объема и сегмента рынка для разрабатываемого препарата.

Предполагаемая лекарственная форма проходит экспертизу возможности разработки и производства в макете лекарственной формы. После определения

затрат на разработку и производство принимается решение о дальнейшей разработке препарата или корректируется техническое задание. _I Э ган__

Определение цели и задач исследования на основе анализа литературных данных и технического задания или «идеи»

Маркетинговые исследования. Уточнение

технического задания: состав, фармакологические, органолептические и потребительские характеристики

ЗСЕ

И.

Определение физико-химических свойств субстанций: химические свойства и возможное взаимодействие с дисперсионной средой, растворимость в воде и органических растворителях, смачиваемость водой и растворами ПАВ, гидрофильно-липофильные свойства и др. Определение возможности производства и соответствие с _ поставленной задачей

Предваритель

ное заключение о

свойствах, возможности производства и затратах

А

Принятие решения о разработке на основании предварительного расчета затрат на

разработку и производство, и

возможной рентабельности

II Этап

Разработка препарата

Разработка технологических приёмов на основе изучения физико-химических и технологических свойств лекарственных или биологически-активных веществ

■11-

Сырье природного

происхождения ....... ■

Подбор экстрагента и режимов экстракции

ЕЕЕЕЗЗ=Е=.

Вещества мало- или нерастворимые в дисперсионной среде .................-И--

Подбор сорастворителя и ПАВ

Ультрамикрогетерогенная система

Уменьшение размера частиц

Направленный синтез или модификация ЛВ

Подбор оборудования, режимов

ЯЛГ:.

III Этап

Микрогетерогенные системы .................................

Оптимизация состава и технологии

з:

Оптимизация технологии и состава ПАВ на основании

Регулирование реологических свойств

Оптимизация технологии и состава ПАВ на основании их предельной сорбции на поверхности раздела фаз

Корригирование на основе оценочной шкалы органолептических свойств

..... -ц, .......... . ---—--

Разработка технологической схемы, стандартизация, установление сроков хранения, НД

-дг:

Доклинические и клинические исследования

Регистрация НД

Рис. 9. Методологические основы создания корригированных лекарственных и парафармацевтических препаратов в виде гетерогенных систем

Второй этап включает в себя комплекс исследований, направленный на получение стабильных ультрамикрогетерогенных (коллоидных) или микрогетерогенных (суспензии, эмульсии) систем в дисперсионной среде. В случае, когда исходным компонентом для получения ЛФ является лекарственное растительное сырьё, предполагается создание экстракционного фитокомплекса как промежуточного продукта. При использовании веществ мало- и нерастворимых в дисперсионной среде рассматривается способ получения гетерогенной системы.

Третий этап исследований предполагает оптимизацию состава и технологии, он заключается в оптимизации состава ПАВ на основании данных о предельной сорбции ПАВ на поверхности раздела фаз, ККМ и реологии.

На четвертом этапе разработанный препарат проверяется с точки зрения физико-химической, химической и микробиологической стабильности, устанавливаются его сроки годности. Технология и состав масштабируется для условий серийного производства.

Заключительным этапом является проведение доклинических исследований лекарственной формы, разработка и регистрация нормативно-технической документации. Предложенная нами методологическая основа создания апробирована при разработке состава и технологии корригированных гетерогенных ЛФ и фитопрепарататов для перорального применения.

Оптимизация методологической схемы разработки эмульсий для

перорального применения Актуальность разработки эмульсии связана с отсутствием корригированных пероральных лекарственных форм винилина (бальзам Шостаковского). Предлагаемая эмульсия должна содержать винилина 50% в связи с тем, что разовая доза будет содержаться в 1 десертной или в 1 столовой ложке. На первоначальном этапе нами разработаны эмульсии с монокомпонентным

составом ПАВ (поливинилпирролидон (ПВП), поливиниловый спирт (ПВС), эмульгатор Т2> эмульгатор №1, метилцеллюлоза (МЦ), натрий -карбоксиметилцеллюлоза (ИаКМЦ) глицирам, солодки экстракт густой, твин-80, желатин, пектин, камедь, желатоза и фосфолипиды сои (лецитин) и др.). Многие из разработанных образцов оказались высоковязкими и кинетически нестабильными, трудно реэмульгируемыми, с неприятным привкусом мыла. Из них отобраны эмульсии, стабилизированные фосфолипидами сои и глицирамом. Эти эмульсии обладали высокой кинетической стабильностью, поэтому их подвергали дополнительным испытаниям: центрифугированию, измерению размера капель дисперсной фазы, определению термостабильности при температуре 60±1°С.

По термостабильности рассчитывали коэффициент седиментации (Кв) - как отношение высоты выделившейся масляной фазы, «сливок», неразрушенной эмульсии и прозрачного раствора к общей высоте столба жидкости в пробирке,

Нсп

выраженный в процентах: К.ч = —-100%, где Нее- высота соответствующего

слоя, мм, Нж - общая высота жидкости, мм (рис. 10). Наблюдение проводили в течение 11 суток, отмечая высоту слоев. Наиболее стабильными являются эмульсии, содержащие 8% фосфолипидов сои и 0,25% глицирама.

Выбор ПАВ проводился на основании исследования фракционного состава дисперсной фазы эмульсий (рис. 11).

60

20

79 * 4 8 i Г

;о,4

L L L. к-

4 6 8 10 12 8-Ю.25ГЛ

I Раствор □ Эмульсия □ Сливки □ Масло

12 8+0,25Гл

Рис. 11. Кинетическая п агрегативная стабильность эмульсий впнплина

|0 0-4.0 □ 5.0-20 □ 21-50 ■ 51-100 |

Размер капель, мкяг Рис. 10. Фракционный состав эмульсий винилина

Из приведенных данных следует, что содержание фракции с размером капель от 0 до 4 мкм резко возрастает при увеличении концентрации фосфолипидов от 4% до 8%. При дальнейшем увеличении концентрации фосфолипидов наблюдается незначительное повышение содержания этой фракции, т. е. в эмульсии около 8% фосфолипидов идет на образование защитных оболочек капель винилина в воде. Полученные данные использовали для

определения предельной сорбции фосфолипидов на поверхности раздела фаз (рис. б, стр. 13).

Добавление 0,25 % глицирама значительно повышает качество эмульсии, её кинетическую стабильность при хранении в условиях повышенной температуры. Таким образом, показатель Кб, показывающий способность эмульсии к расслоению, напрямую зависит от вязкости эмульсии, т.е. отражает стабильность при длительном хранении, но не учитывает потребительские свойства. Реэмульгирование эмульсий с содержанием 10% и более фосфолипидов сои затруднительно из-за их высокой вязкости.

Выбор эмульгирующей композиции подтвержден реологическими исследованиями, которые показали наличие упруго-вязких и тиксотропных свойств исследуемой эмульсии. Механическая стабильность (3,92) указывает на преобладание в системе конденсационно-кристаллизационных связей и обеспечивает стабильность эмульсии при длительном хранении.

Исследование и коррекция физико-химической и химической стабильности эмульсии випилипа. Для повышения срока годности эмульсии проведено исследование зависимости стабильности эмульсии от рН. Оптимальное значение рН эмульсии равное 7,2, достигнуто с помощью 1/15 М фосфатного буферного раствора; в качестве антиокисиданта, обосновано использование токоферола ацетата. В соответствии с временной инструкцией МЗ по проведению работ с целью определения сроков годности лекарственных средств на основе метода «ускоренного старения» при повышенной температуре разница между условиями хранения экспериментальных моделей эмульсии составляет 40°С, а изменение в эмульсии, стабилизированной токоферолом ацетатом, происходят через 45 суток. Можно рассчитать приблизительный срок хранения разработанной лекарственной формы: С = 45-16 = 720 суток или 24 месяца.

Разработанная эмульсия практически не нуждается в корригентах, кроме корригентов запаха. Оттенки желтого цвета эмульсии придаёт лецитин, сладкий привкус - глицирам, фосфолипиды частично маскируют и смягчают приторно -сладкий вкус глицирама и горечь винилина. Наиболее подходящий под цвет эмульсии, сочетающийся с запахом винилина, дает ароматизатор с апельсиновым запахом. По всем органолептпческим показателям разработанная эмульсия получила оценку «хорошо». Технология производства эмульсии представлена на аппаратурной схеме (рис. 12).

Моно- и ли Вода

фосфаты натрия очищенная

Рис. 12. Аппаратурная схема производства эмульсии винилина

Стандартизация эмульсии винилина как гетерогенной системы для перорального применения. В связи с отсутствием методов количественного определения винилина в ЛФ нами на основании проведенных исследований были разработаны две методики: рефрактометрическая и гравиметрическая. Количественное определение винилина в эмульсии затруднено в связи со спецификой его химического строения, так как это - химически стойкий полимер, средняя молекулярная масса которого колеблется от 3500 до 6500. Результаты сравнительной метрологической оценки методик анализа эмульсии винилина, полученных из пяти серий, представлены в табл. 2.

Таблица 2. Данные сравнительной метрологической оценки методик анализа

Методика / X ? 5" 5 Р «ГЛ (табл.) Ах £ ^ВЫЧ КРЛЛ (/>=99% Рвыч 8

Рефрактометрия. 50 4 50,69 2,68 1,63 95 2,78 2,036 4,02 0,942 4,53 1 44 1,38

Гравиметрия 50 4 46,6 2,32 1,52 95 2,78 1,895 4,07 4,988 6,8

Из представленных данных следует, что выполняется неравенство для рассчитанного критерия Фишера Р ^ Р(Р, II, Г2) и значения критерия Стьюдента. Это позволяет сделать заключение о более высокой воспроизводимости и точности рефрактометрического метода количественного определения винилина в эмульсии.

Единых ограничений стабильности эмульсий не существует, но в них не должно быть плотных комков и осадка после взбалтывания. В соответствии с требованиями ГФ XI эмульсии должны быть гомогенными после 2-х минутного взбалтывания. Для обеспечения точности дозирования они не должны расслаиваться в течение 15 минут. Для разработанной эмульсии винилина достаточно 15-20 интенсивных встряхиваний до полного реэмульгирования,

расслоение начинается через 2 — 3 суток. Сроки годности эмульсии устанавливали по следующим показателям: внешний вид, органолептические показатели, рН, подлинность, количественное содержание винилина в эмульсии, микробиологическая чистота, тяжелые металлы. Эмульсия хранилась при комнатной температуре, упакованная во флаконы из оранжевого стекла. По перечисленным показателям срок годности разработанной лекарственной формы составляет 24 месяца.

Доклинические исследования эмульсии винилина

Острую токсичность эмульсии винилина проверяли по методу Кёрбера. Согласно классификации К.К. Сидорова изучаемый препарат отнесен к практически нетоксичным веществам. Специфическое действие разработанной лекарственной формы винилина проверяли на модели язвенного поражения желудка, вызываемого преднизолоном. Разработанную эмульсию сравнивали с раствором винилина в масле, винилином и комплексом эмульгаторов (рис. 13).

Среднее количество язв и % к контролю Средняя площадь язв в К к контролю

100 |...................-...........—............................................. J1............

80 |-Щ]- 80-------6Ü--■----------------

G0 --!

60 I--Щ----------------------------------- ии 42,5

„„ ! 40 32,& ЗО ЯМ ..........................-..........-............|Н.......-...............................................................

40 !......25......— ' —------------------------------Г-ЩЯ "'5

ÍV f Ч| f I

-80 1.................В.........................-............... _I U- ' —|вР

-100 ; ■ ..........................■

.100 -100 ' -100 -100 □ фундальный отдел Ипилорический отдел ■ весь желудон о фундальный отдел ■ пилорический отдел ■ весь желудок

Примечание: 1 - раствор винилина в масле, 2 - субстанция винилина, 3 - комплекс эмульгаторов, 4 - разработанная эмульсия винилина

Рис. 13. Результаты сравнительных исследований противоязвенного действия

препаратов винилина

В ходе эксперимента установлено, что разработанная эмульсия объединяет в себе положительные стороны влияния на саногенез язвенного поражения желудка: в то время как комплекс эмульгаторов способствовал заживлению язв в фундальном отделе желудка, винилин - в пилорическом. На модели гиперхолестеринимии, вызываемой твином-80, нами установлено, что разработанная эмульсия снижает содержание холестерина в сыворотке крови до нормального уровня. Исследование влияния эмульсии винилина на перекисное окисление липидов, проведенное на моделях определения концентрации малонового диальдегида в сыворотке крови и на эритроцитах крови, показало, что эмульсия обладает прооксидантными свойствами. Возникновение прооксидантных свойств, по всей видимости, связано введением в эмульсию

глицирама.

Экспериментально-методологические подходы к разработке суспензий

Разработка пероралыюй корригированной суспензии аптацидного действия. Анализ номенклатуры лекарственных препаратов в виде суспензий показал, что более 40% из них - это пероральные суспензии, из которых более половины - антацидного действия. Большинство из них импортируется в нашу страну.

Изготовление антацидной суспензий алюминия и магния гидроксидов с использованием метода диспергирования показало, что они не обладают достаточной кинетической устойчивостью и дисперсностью. В связи с этим нами была изучена возможность получения суспензии методом конденсации. В технологическом аспекте этот подход к изготовлению суспензии позволил получить гелеобразную форму алюминия и магния гидроксидов, которую иногда называют в литературе «магния алюмогидрат». Для этого изучены различные факторы, влияющие на процесс конденсации: порядок смешивания компонентов, температура процесса, рН среды, концентрация растворов и т.д.

Гидроксиды получали из водных растворов алюминия и магния сульфатов с раствором натрия гидроксида методами прямого и обратного осаждения. В образовавшихся осадках определяли количественное содержание алюминия и магния гидроксидов методом потенциометрического титрования. Поскольку оба метода осаждения обеспечивают при равных условиях примерно одинаковый выход алюминия и магния гидроксидов, критериями оценки выбора метода служили показатели: кинетическая стабильность и нейтрализующая активность (КНА) (рис. 14).

Из анализа приведенной на рисунке 14 диаграммы следует, что суспензия, полученная обратным осаждением, обладает нейтрализующим капацитетом, равным 28 мэкв/г, что превосходит значение показателя суспензии, полученной прямым осаждением 22,8 мэкв/г. Седиментация частиц в суспензиях, полученных методом обратного осаждения, проходит медленнее, что свидетельствует об образовании соединения гелеобразной формы алюминия и магния гидроксидов - магния алюмогидрата.

Оптимизацию параметров технологического процесса получения суспензии алюминия и магния гидроксидов проводили, изучая влияние таких факторов, как:

□ обратный

□ прямой

Рис. 14. Показатели нейтрализующей способности суспензпн, полученных прямым и обратным методами осаждения

концентрация растворов, рН, температура. Изучение влияния соотношений растворов на показатель нейтрализационного капацитета и седиментационной устойчивости получаемых гидроксидов проводили в следующих соотношениях: 0,5:1, 1:0,8, 2:1 алюминия сульфата к магнию сульфату установлено оптимальное соотношение 1:0,8. Аналогично устанавливали оптимальную концентрацию осадителя - раствора натрия гидроксида (табл. 3).

Таблица 3. Влияние концентрации натрия гидроксида на седиментационную устойчивость п показатель кислотной нейтрализации суспензии алюминия и

магния гидроксвдов

Концентрация Соотношение Концентрация Показа Седиментацио Показа

растворов сульфатов алюминия натрия тель иная тель

алюминия и магния, сульфата к гидроксида, РН устойчивость, КНА,

% магнию сульфату % % мэкв/г

5 84,2 24,50

20 1:0,8 10 10,5 93,3 28,00

15 83,6 23,18

По результатам анализа представленных данных в таблице 3 можно сделать вывод, что при концентрации натрия гидроксида 10% полученная суспензия обладает более высокими показателями седиментационной устойчивости и кислотонейтрализующим капацитетом. Скорость введения раствора солей регулировали по изменению рН среды. Дальнейшее совершенствование технологии относилось к изучению зависимости выхода технических продуктов от температуры, при которой происходит осаждение. Получение алюминия и магния гидроксидов проводили при температуре 20°С, 40°С, 70°С и 90°С. Результаты проведенных исследований свидетельствуют, что оптимальными условиями получения суспензии алюминия гидроксида и магния гидроксида являются следующие: 20% концентрация растворов магния и алюминия сульфатов, при соотношении в растворов -1:0,8, концентрации натрия гидроксида -10%, показателе рН - 10,5, температуре процесса осаждения - 70°С.

На следующем этапе исследований было проведено обоснование выбора вспомогательных веществ. Регулирование реологических свойств проводилось добавлением МЦ, ПВС, ПВП и хитозана. С помощью реологических исследований суспензии обосновано использование в качестве регулятора реологических свойств хитозана в концентрации 2%.

Разработанная технология и состав антацидной суспензии обеспечивают высокую седиментационную и агрегативную стабильность суспензии. С целью обеспечения длительного срока хранения и органолептических свойств в состав суспензии введены: корригент - эссенция апельсиновая 0,01 %, подсластитель -аспартам 0,1%, консервант - калия сорбат 0,3%. Органолептические свойства разработанной антацидной суспензии получившей условное название Альмахит»

проверяли по методу экспертной оценки и оценочной шкалы. По органолептическим свойствам суспензия получила оценку «хорошо».

Изучена нейтрализующая емкость разработанной суспензии по методике ГФ ХП, ч.2 ОФС 42-0100-09 «Определение кислотонейтрализующей способности». Препаратами сравнения служили Маалокс 70 и Алмагель (табл. 4).

Таблица 4. Состав и емкость нейтрализации аптацидных суспензий

Препарат Состав КНА мэкв/10 мл

Алмагель 600 мг А1(ОН)3 200 от Mg(OH)2 29,58 ± 0,32

Маалокс 350 мг А1(ОН)3 400 мг Mg(OH)2 26,6 ± 0,48

Альмахит 440 мг А1(ОН)з 340 мг Mg(OH)2 27,46 ± 0,62

Результаты, представленные в табл. 4, свидетельствуют о том, что по нейтрализующей емкости все изученные препараты аналогичны.

Результаты изменения рН реакционной среды во времени представлены в табл. 5.

Таблица 5. Изменение рН с течением времени

—РН Препарат ' ._ Время, t мин.

1 мин. 10 мин 20 мин 30 мин 60 мин

Альмахит 5,37 5,85 4,05 3,98 3,4

Алмагель 5,15 5,04 4,13 3,98 3,4

Маалокс 5,39 5,90 4,58 4,5 3,5

Из анализа данных видно, что динамика нейтрализации у всех изученных препаратов одинакова. Все препараты обладают быстрой нейтрализующей активностью (в течение 1 минуты), буферирующее время (продолжительность нейтрализации) составляет более 60 минут. Таким образом, проведенные исследования показали, что по свойствам полученная суспензия Альмахит не уступает изучаемым зарубежным аналогам.

Химическая, технологическая и аппаратурная схемы производства

суспензии Альмахит Химическая схема получения алюминия и магния гидроксидов описывается следующей реакцией:

MgS04x7H20 + Al2(S04)3xl8H20+8Na0H = Mg(0H)2+2Al(0H)3+4Na2S04+ 25НгО В результате проведенных исследований предложена аппаратурная схема получения суспензии антацидного действия с содержанием алюминия и магния гидрокендов (рис. 15).

Исследования по стандартизации антацидной суспензии Альмахит За основу нормирования качества суспензии Альмахит взята фармакопейная статья на антацидные препараты US Pharmacopeia 33, pp. 54., а также использовались ГФ XI, вып. 2 «Суспензии», ГФ XII, ч. 2, ОФС 42-0067-07 «Микробиологическая чистота», ОФС 42-0059-07 «Тяжелые металлы».

Алюминия в°Да Натрии Вода В()да очищеш1ая „

Г»л. Ли очищенная гидроксид очищенная |---' ,

с>Л|,Фаи-. |—|, _________И РТ| I п Сорбат калия

Лспартам Ароматизатор

Рис. 15. Аппаратурная схема производства суспензии Альмахит

Перед проведением испытаний препарат необходимо хорошо гомогенизировать путем энергичного взбалтывания флакона в течение 3-5 минут. Органолептически вкус (сладковатый) и запах - характерный, с преобладанием апельсинового оттенка. Результаты метрологической обработки разработанных методов количественного определения содержания алюминия и магния гидроксидов в суспензии представлены в табл. 6.

Таблица 6. Данные сравнительной метрологической оценки анализа

Метод / X 5" 5 Р «РЛ (табл.) Д.* Е ^ВЫЧ КР/иЭ (Р=99% ^ВЫЧ

Содержание алюминия гидроксида

Без ВВ 4,4 5 4,43 0,023 0,014 95 2,54 0,16 3,52 0,542 4,53 1,659 0,542

В присутствии ВВ 4,4 5 4,38 0,15 0,12 95 2,54 0,12 7,11 0,349 0,349

Содержание магния гид роксида

Без В В 3,6 5 3,58 0,01 0,098 95 2,54 0,102 2,85 0,514 4,53 0,518 0,462

В присутствии ВВ 3,6 5 3,57 0,019 0,137 95 2,54 0,142 3,97 0,598 0,926

Из таблицы 6 видно, что в обоих случаях выполняется неравенство для рассчитанного критерия Фишера Р ^ Р(Р, Гь f2), и рассчитанного значения критерия Стьюдента, что позволяет сделать заключение о высокой воспроизводимости и правильности разработанных методик количественного определения алюминия и магния гидроксидов в суспензии в присутствии вспомогательных веществ.

Таблица 7. Результаты определения сроков годности суспензии Альмахит

Показатели Методы Нормы Сроки хранения в естественных условиях

бмес 12мес 18мес 24мес

1 2 3 4 5 6 7

Внешний вид Визуальный Белая гомогенная или расслоившаяся вязкая ж-ть. При взбалтывании флакона гомогенность суспензии восстанавливается соотв. соотв. соотв. соотв.

Цвет Визуальный Белый соотв. соотв. соотв. соотв.

Вкус Органолептич ески Характерный, сладковатый соотв. соотв. соотв. соотв.

Запах Характерный, с преобладанием апельсинового оттенка соотв. соотв. соотв. соотв.

Стабильность суспензии Взбалтывают в течение 1 минуты Не должно быть расслаивания в течение 5 мин. соотв. соотв. соотв. соотв.

Подлинность Цветные реакции С раствором ализарина образуется мало растворимое комплексное соединение ярко-красного цвета (алюминий). С 8-оксихинолином при рН 8 - 13 образуется желто-зеленый кристаллический осадок (магний). соотв. соотв. соотв. соотв.

рн Потенциомет рически От 6,5 до 9,0 соотв. соотв. соотв. соотв.

Вязкость ГФ ХП на капиллярном вискозиметре от 200 до 500 тРа.Б 487 480 483 490

Сульфаты ГФ XII изд. Не более 1,0 мг/г <1,0 <1,0 <1,0 <1,0

Хлориды ГФ XII изд. Не более 0,75 мг/г <0,75 <0,75 <0,75 <0,75

Мышьяк ГФ XII изд. Не более 0,5 мкг/г <0,5 <0,5 <0,5 <0,5

Тяжелые металлы ГФ XII изд. Не более 5,0 мкг/г <5,0 <5,0 <5,0 <5,0

Содержание А1(ОН)з Титрование 4,18-4,62 4,3 4,3 4,2 4,3

Содержание Ме(ОН)2 Титрование 3,32-3,78 3,6 3,7 3,6 3,7

КНА в 1 г ГФ XII изд. Не менее 28,0 мл 28,3 28,3 28,2 28,1

Микробиологи ческая чистота ГФ XII изд. Категория 3 Б соотв. соотв. соотв. соотв.

Данные, представленные в табл. 7, свидетельствуют о том, что срок годности разработанной суспензии алюминия и магния гпдроксидов составляет не

менее 2-х лет.

Доклинические исследования суспензии антацидного действия Альмахит

Острую токсичность эмульсии проверяли по методу Кёрбера на мышах

обоего пола массой 20-30 г. Результаты эксперимента согласно классификации К.К. Сидорова позволили отнести изучаемый препарат к практически нетоксичным веществам. Хроническую токсичность антацидной суспензии проверяли на крысах обоего пола. Препарат сравнения - «Алмагель» Ва1капр1тппа (Болгария). Отрицательной реакции на введение препаратов не отмечалось. Внешний вид, поведение, двигательная активность у животных опытных и контрольной групп не отличались. Наблюдениями за динамикой изменения веса животных, в активности АлАТ, в содержании общего белка, щелочной фосфатазы, АсАТ, мочевины, креатинина, глюкозы в сыворотке крови установлено, что в течение 60 - дневного применения в дозе 3 мл/кг и б мл/кг лекарственные средства оказывают на организм животных сопоставимое действие. Основные биологические показатели остаются в пределах физиологической нормы. В целом изучение общетоксического действия исследуемой суспензии свидетельствует о ее безопасности при длительном использовании.

Противоязвенную активность сравниваемых препаратов изучали на экспериментальной язве желудка по методике Окабе на крысах линии Вистар. Животные получали разработанную суспензию и препарат сравнения в лечебных и профилактических целях. Животных декапитировали и изучали гистологическую картину срезов желудка крыс на 4, 6 и 9 сутки. В группах животных, получавших профилактический и лечебный курс Алмагеля и Альмахита на 4, 6 и особенно к 9 - м суткам исследований, обнаруживались постепенно развивающиеся репаративные процессы, которые выражались в активной пролиферации и нарастании слизистой оболочки от краев на кратер язвы в виде навеса, также наблюдалась активная репарация слизистой желудка в

дно кратера язвы участки слизистой, край язвы

Рис. 16. Гистологическая картина слизистой желудка крыс, увеличение(7x40)

В процессе лечения вели наблюдение за изменением рН содержимого желудка крыс, который отличался у контрольных животных и получавших

лечение (табл. 8).

Таблица 8. Влияние суспензий антацидного действия на рН среды желудка у ___белых крыс после кормления_

____рН среды желудка Время после кормления

Группы животных --______ 1 час 2 часа 3 часа

Контроль 2,1 3 3,2

Алмагель (для профилактики) 3 3,5 3,5

Альмахит (для профилактики) 3 3,5 3,5

Алмагель (для профилактики и лечения) 5 4,5 4

Альмахит (для профилактики и лечения) 5 4,5 4

Из полученных результатов, представленных в табл. 8 видно, что у крыс, получавших лечение, рН содержимого желудка слабо кислое на протяжении всего времени лечения, начиная от момента кормления и спустя 3 часа. При профилактическом применении у крыс отмечено повышение рН на 1-1,5 единицы больше чем у крыс в контроле, а у леченых - на 2-2,5.

Таким образом, выраженный антацидный эффект препаратов позволяет снизить агрессивное воздействие желудочного сока на слизистую и является одним из определяющих факторов ускорения процесса рубцевания язв.

Экспериментальное обоснование состава и технологии лекарственной формы - суспензии парацетамола для пероралыюго применения

Парацетамол очень широко используется как НПВС, особенно в педиатрической практике. В связи с этим актуальность разработки корригированной суспензии парацетамола очевидна. С этой целью исследовались различные способы измельчения парацетамола. При изготовлении суспензии парацетамола методом ' диспергирования установлено, что измельчение парацетамола в водной среде значительно эффективнее, чем получение суспензии методом взмучивания из предварительно измельченной субстанции. Увеличение скорости измельчения до 10000 об/мин и более в лабораторном блендере не приводит к значительному повышению дисперсности частиц, так как, по-видимому, при увеличении скорости вращения измельчающих ножей происходит закручивание частиц с воздухом, и количество соударений частиц порошка уменьшается.

В качестве ПАВ был выбран экстракт солодки густой, который в лекарственной форме выполняет роль поверхностно-активного вещества, ароматизатора, корригента вкуса и красителя. Предполагаемая фармакологическая активность парацетамола может быть повышена ПАВ в составе экстракта - глициризиновой кислотой. В представленных выше исследованиях установлено изменение ККМ при повышении температуры. Поэтому для включения парацетамола в мицеллы диспергирование проводилось в горячем растворе ПАВ. Такой технологический прием позволил получить

суспензию коллоидной степени дисперсности за счет включения парацетамола в мицеллы глицирама и получить частицы парацетамола размером менее 1 мкм (рис. 17).

В качестве загустителя нами обоснован выбор МЦ в концентрации 2% (рисунок 6) Вязкость и поверхностное натяжение исследуемой суспензии близко к препарату сравнения «Панадол» и составляет 56,96 мН/м.

Органолептические свойства: по всем показателям разработанная суспензия парацетамола у экспертов получила оценку -«отлично». В результате проведенных исследований нами предложена

технологическая схема получения суспензии парацетамола (рис. 18).

I «*'

/ г

«И*

/ ^ *

Рис. 17. Фото суспензии парацетамола, увеличение (5x15x90) (цена деления 10 мкм)

, '■ ■г' '

Рис. 18. Аппаратурная схема производства суспензии парацетамола

Исследования по определению срока годности суспензии парацетамола

За основу нормирования качества суспензии парацетамола использовались ГФ XI, вып. 2 «Суспензии», ГФ XII ОФС 42-0067-07 «Микробиологическая чистота», ОФС 42-0059-07 «Тяжелые металлы». Перед проведением испытаний препарат необходимо хорошо гомогенизировать путем энергичного взбалтывания флакона в течение 1-2 мин.

Реактор с гомогенизатором

Метилцеллюлоза Солодки экстракт

ГУСТОЙ

Сироп сахарный

1_Г~1_ I

Р-1 Кт-з

Реактор для приготовления раствора солодки экстракта

Спирт этиловый

..................................Парацетамол

Таблица 9. Результаты изучения стабильности суспензии парацетамола при _ хранении в естественных условиях_

Показатели качества Требования проекта ФСП Срок хранения

б мес. 12 мес. 18 мес. 24 мес.

1 2 3 4 5 6

Описание Сиропообразная мутная жидкость с осадком, темно-коричневого цвета, со слабым специфическим запахом Соотв. Соотв. Соотв. Соотв.

Подлинность Парацетамол Глицирризиновая кислота С раствором калия дихромата фиолетовое окрашивание (парацетамол). С раствором ванилина в кислоте серной изменение окраски от желтой до фиолетовой с образованием синих хлопьев (глицирам). Положит. Положит. Положит. Положит. Положит. Положит. Положит. Положит.

РН От 5,5 до 7,0 6,5 6,7 6,5 6,5

Плотность Не более 1,2800 г/смЗ 1,21 1,22 1,22 1,21

Номинальный объем От 97 до 103 мл 101,5 102 101,7 101,7

Микробиологическая чистота ГФХП Соотв. Соотв. Соотв. Соотв.

Количественное определение от 2,33 до 2,47 2,37 2,37 2,35 2,34

Таким образом, срок годности разработанной суспензии парацетамола составляет не менее 2 лет.

Доклиническое изучение суспензии парацетамола. В результате изучения острой токсичности установлено, что по классификации К.К. Сидорова суспензия относится к малоопасным веществам. Антипиретическую активность сравниваемых препаратов изучали на модели гипертермии у крыс, вызванной введением препарата «Пирогенал». В качестве препарата сравнения использована близкая по составу суспензия «Детский парацетамол» Фармстандарт, РФ (рис.

Примечание: Т1 - температура до эксперимента, Т2 -температура после введения пирогенала, Т4 -температура через 3 часа после введения суспензии парацетамола после введения пирогенала, ТЗ - температура через 1 час после введения суспензии парацетамола, Рис. 19. Влияние лекарственных форм парацетамола на температуру тела

крыс

Полученные результаты свидетельствуют о том, что антипиретическая активность разработанной суспензии парацетамола не уступает активности препарата сравнения «Детский парацетамол».

Экспериментальное обоснование состава и технологии суспензии камфоры для пероралыюго применения Среди лекарственных препаратов, способствующих снятию психологических нагрузок, значительное место занимают препараты на основе сырья природного происхождения, в их которых есть содержащие в своем составе камфору. С целью пролонгирования действия камфоры и воспроизведения аптечной рецептуры разработан состав и технология суспензии камфоры для промышленного производства. Для этого изучались в сравнен™ различные способы и режимы диспергирования, влияние различных ВВ на дисперсность и кинетическую стабильность суспензий. Образцы суспензий готовили из субстанции камфоры измельчением в ступке традиционным способом с помощью лабораторного блендера «сухим способом» и диспергированием в жидкой среде с добавлением ПАВ. В качестве эмульгаторов использовались: желатоза, камедь аравийская, пектин свекловичный, поливиниловый спирт, МЦ, глицирам, твин-80, фосфолипиды сои. Суспензии сравнивались по следующим показателям: внешний вид, кинетическая стабильность и фракционный состав дисперсной фазы, из которых наиболее качественными оказались суспензии с диспергированные в воде с добавлением жедатозы, камеди и пектина.

После выбора эмульгатора проводилось изучение влияния режимов измельчения на фракционный состав суспензии. В результате исследований установлен оптимальный режим диспергирования камфоры: 10000 об/мин в течение 120 с. При данных условиях приготовления суспензии достигается наилучшая дисперсность компонентов, но полученные образцы при хранении не обладали достаточной агрегативной и кинетической стабильностью.

Для дальнейшего совершенствования состава и технологии суспензии исследовалась возможность включение камфоры в мицеллы ПАВ. В качестве мицеллообразующего ПАВ использовались фосфолипиды сои в концентрации ККМ2 (рисунок 1). Камфора в мицеллы включалась в растворенном виде: в пустырника настойке, растительном масле и ПЭГ 400. Введение камфоры проводит! в лабораторном блендере при температуре 60°С в течение 120 с при 10000 об/мин. В результате получены образцы суспензий с частицами камфоры размером менее 1,0 мкм (табл. 10, рис. 20).

Менее 1,0

Настойка пустырника Масло подсолнечное ПЭГ 400

Рис. 20. Фото суспензий камфоры полученных с растворителями, увеличение (15x90; 15x40; 5x15x90) (цена деления 10 мкм)

Из приведенных данных видно, что наибольшей дисперсностью частиц обладает суспензия, приготовленная методом замены растворителя введением в мицеллярный раствор фосфолипидов раствора камфоры в ПЭГ 400. Кинетическая стабильность полученного образца была более 7 суток. Такую кинетическую стабильность обеспечивает высокая степень дисперсности суспензии. Частицы камфоры находятся в непрерывном броуновском движении, т.е. по своим свойствам суспензия приближена к коллоидным или мицеллярным растворам. В технологии использованы свойства фосфолипидов к изменению ККМ при изменении температуры (рис. 3). Оптимизацию реологических свойств суспензии камфоры проводили добавлением в качестве загустителя МЦ 2,5%. Таким образом, получена суспензия камфоры следующего состава: камфоры 2,0%, ПЭГ-400 - 4,0%, фосфолипидов сои 2,5%, настойки пустырника 2% , МЦ 2,5%, консервант - калия сорбат 0,3%, воды очищенной до 100.

Краткое описание технологического процесса. Камфору растворяют при нагревании при 60°С в ПЭГ 400 в реакторе Р-1. Полученный раствор камфоры медленно вводят в мицеллярный раствор фосфолипидов в реакторе Р-2 при температуре 60°С, диспергируют. В полученной суспензии при перемешивании растворяют МЦ, консервант.

Исследования по стандартизации суспензии камфоры. Перед проведением испытаний препарат необходимо хорошо гомогенизировать путем энергичного взбалтывания флакона в течение 4-5 минут.

Таблица 10. Фракционный состав суспензий камфоры

10-50

Размер

Масло подсолнечное

ПЭГ 400

Более 50

Настойка пустырника _ООО_

частиц, мкм

Фосфолппнды

Рис. 21. Аппаратурная схема производства суспензии камфоры

Внешний вид и цвет оценивали визуально. При хранении в нормальных условиях на поверхности выделялся тонкий слой концентрированной суспензии. При взбалтывании гомогенность восстанавливалась. Цвет желтый. Запах и вкус оценивали органолептически - характерный камфорный. Содержание препарата во флаконе должно быть в пределах 197-203 мл. Определение стабильности суспензии: суспензию взбалтывали в течение 1 минуты, в течение 5 минут после взбалтывания не должно наблюдаться расслоения суспензии. Подлинность и количественное определение камфоры в растворе проводили спектрофотометрически.

Доклиническое изучение суспензии камфоры. При фармакологическом исследовании суспензии камфоры нами изучалась способность оказывать угнетающее действие на ЦНС методом открытого поля. Стрессовую ситуацию создавали путем помещения животного в емкость с водой на 5 минут (табл. 11).

Таблица 11. Влияние суспензии камфоры на поведение крыс в тесте

«Открытое поле»

Число поведенческих эпизодов, М±т, п=6

Вид активности Контроль Разработанна я ЛФ Суспензия камфоры без н-ки пустырника Раствор без камфоры

Стойки 7,25±1,0 1,94±0,8* 5,88±2,0 4,44±0,7х

Число пересеченных квадратов 38,63±2,3 10,88±3,1х 27,13±4,3х 20,13±3,4х

Грумминг 3,31±0,4 1,56±0,4* 2,50±0,4 2,10±0,2*

Число пересеченных линий 21,75±2,8 7,75±2,6х 10,94±2,1х 8,94±1,бх

Примечание: х - достоверность различий по сравнению с контролем

По полученным данным можно сделать вывод о том, что при однократном введении в дозе 2 мл/кг достоверно уменьшается число стоек, пройденных секторов, число груммингов, что свидетельствует о наличии угнетающего

действия на ЦНС разработанной суспензии в большей степени чем суспензии камфоры без введения ВВ в указанной прописи.

Разработка составов, технологии и исследование сиропов адаптогенного

действия

Настои из растений обладают сбалансированным вкусом и ароматом. Правильный выбор экстрагента и способа экстракции имеет большое значение для фармакологической эффективности, так как отдельные компоненты могут изменять биодоступность действующих веществ, а иногда привести к снижению или полной потере терапевтического действия. Сиропы удобны в применении, служат корригентами в лекарственных формах, в них сохраняются длительное время биологически активные вещества, извлечённые из лекарственного растительного сырья. Целью исследования являлось создание на основе извлечения из растительного сырья корригированного сиропа. Водные извлечения из шиповника плодов обладают приятным запахом и вкусом, из гибискуса Сабдаррифа цветов (каркаде) - насыщенным цветом. Одним из факторов выбора данных растений служит их химический состав и действие на организм человека. В качестве экстрагента при получении комплексного извлечения из шиповника и каркаде исследовалась вода очищенная. Для увеличения выхода фенольных соединений при экстракции водой очищенной повышали температуру экстракции и время нагревания до 30 минут. Установлено, что с увеличением температуры экстракции степень извлечения фенольных соединений и органических кислот возрастает, при температуре экстракции 80 - 95°С она наибольшая (рис. 3).

Далее изучали оптимальное измельчение растительного сырья и время экстракции (рис. 22).

Орг к-ты 45 mihi Флавонопды 45 мин Орг к-ты 30 мнн Флавонопды 30 мин Орг к-ты 15 мин Флавонопды 15 мин

<0,25 0,25-0,5 0,5-1,0 >1,0 Рис. 22. График зависимости степени извлечения от времени экстрагирования и фракционного состава сырья

На рисунке прослеживается следующая зависимость: с уменьшением

размера частиц и времени экстракции увеличивается выход биологически активных веществ из сбора 1:1 плодов шиповника и цветов каркаде. Установлено, что измельчение сырья менее 0,25 мм способствует появлению механических включений, которые сложно удалить, что снижает качество готового продукта. Оптимальными условиями экстракции является измельчение сырья в пределах 0,25 - 1,0 мм, время экстрагирования от 30 до 45 минут.

Приготовление экстракта - концентрата жидкого приведено на аппаратурной схеме (рис. 23), процесс проводят в варочном котле с паровой рубашкой и мешалкой, реактор Р-1. Соотношение сырье и экстрагент оптимизировали таким образом, чтобы из 10 частей смеси измельченного сырья гибискуса Сабдарифа цветов (каркаде) и шиповники плодов 1:1 получить 36 частей водного экстракта - концентрата. Из него затем получали 100 массовых частей сиропа каркаде с шиповником. Такое соотношение ЛРС в готовом продукте обусловлено методическими рекомендациями МР 2.3.1. 1950-04 «Рекомендуемые уровни потребления пищевых БАВ», удобством дозирования сиропа и органолептическими показателями.

На основании проведённых аналитических испытаний установлены нормы качества на каркаде с шиповником экстракт-концентрат жидкий как на балк-продукт для получения сиропов. На экстракт разработан внутренний стандарт предприятия для ООО "Тонэкс-продукт", в котором предусмотрено количественное содержание антоцианов не менее 0,5%, органических кислот в пересчете на яблочную не менее 2,1%, аскорбиновой кислоты не менее 0,14%. Разработанный каркаде с шиповником экстракт-концентрат жидкий обладает красящими свойствами и придаёт продуктам приятный кислый вкус, что позволяет использовать его как натуральный комплексный корригент вкуса при производстве фитосиропов и тонизирующих напитков.

Экстракт - концентрат фильтровали через бязь в горячем виде к извлечению добавляли необходимое количество сахара и варили по стандартной схеме сироп. Приготовленный сироп представляет собой вязкую, прозрачную жидкость темно-красного цвета, с характерным ароматом и кисло-сладким вкусом. Разработанный сироп «Каркаде с шиповником» усовершенствован добавлением спирто-водных извлечений из ЛРС в дозах, рекомендуемых МР 2.3.1. 1950-04. Таким образом, получена линия сиропов адаптогенного действия: «Родиолы с каркаде и шиповником», «Элеутерококка с каркаде и шиповником» и «Лимонника с каркаде и шиповником». Введение соответствующего извлечения: настойки лимонника, экстрактов родиолы и элеутерококка проводили в реактор Р-2 во время остываши сиропа при температуре не выше 60°С. Аппаратурная схема производства сиропа

каркаде с шиповником приведена на рис. 23.

Плазм шиповника 11вет км каркале Вода

или ЧаО челеный очищенная

Сор(]|1Н(|Вая кислота

Настойка лимонника или Настойка аралии или Экстракт элеутерококка или Экстракт родиолы

К-г

Фасовка

р .2 | Кт-3-4 Р -3 I Кт-3-4

Рис. 23. Аппаратурная схема производства сиропа «Каркаде с шиповником»

Разработанная технология экстрагирования лекарственного растительного

сырья водой позволяет получить комплекс биологически активных веществ, среди которых присутствуют вещества, ограниченно растворимые в воде.

Микробиологические испытания показали, что разработанные сиропы обладают бактериостатическими свойствами и в добавлении консервантов не нуждаются. Разработанные сиропы получили высокую оценку органолептических свойств. При разведении минеральной водой в соотношении 1:20 приятные органолептические свойства сиропов сохранялись.

Стандартизацию сиропов проводили по общим показателям качества для всех сиропов: внешний вид, плотность, рН, подлинность, количественное определение органических кислот, аскорбиновой кислоты, фенольных соединений. Для каждого сиропа отдельно разрабатывали способы определения подлинности согласно руководству Р 4.1.1672-03 «Руководство по методам контроля качества и безопасности биологически активных добавок к пище». Изучение стабильности проводили при хранении в естественных условиях (табл. 12).

По основным показателям сиропы выдерживают хранение в течение 2-х лет. По показателям безопасности - токсичным элементам, радионуклидам и микробиологическим показателям - сироп «Каркаде с шиповником» соответствует СанПиН 2.3.2.1078-01 «Гигиеническим требованиям к качеству и безопасности продовольственного сырья и пищевых продуктов». На сиропы разработана НД: ТУ и ТИ, зарегистрированные в «Федеральной службе по надзору в сфере защиты прав потребителя и благополучия человека». В

настоящее время сиропы выпускаются ООО «Тонэкс-продукт», г. Прохладный, КБР, Россия.

_Таблица 12. Результаты химического анализа фитосиропов_

Объекты исследован ин Подлинность Действующие вещества, подтверждённые качественными реакциями и ТСХ Количественное содержание

1 2 3

Сироп каркаде с шиповник ом Раствор в воде 1:5. Объём 2 мл. Реактивы: 0,5 мл 10% раствор натрия гидроксида (переход окраски синее - сине-зелёное — жёлтое - цианидины); 1 мл раствора железа (III) хлорида (сине-зелёное окрашивание - полифенолы); 2 мл р-ра свинца ацетата (синее окрашивание и белый осадок -органические кислоты). Хроматографические: пробоподготовка 5,0 г сиропа смешивают с б/в натрия сульфатом, экстрагируют спиртом этиловым 70%, пластинки "Сорбфил". Система р-рителей: н-бутанол:ледяная кислота уксусная:вода (6:1:4) 1^= 0,03,= 0,08, 0,32, Ш'=0,01 (антоцианы) Аскорбиновая кислота: титрованием натрия 2,6-дихлорфенолиндофенолятом, органические кислоты -титрованием натрия гидроксидом. Флавоноиды: спектрофотомерня при длине волны 415 нм с р-ром алюминия хлорида.

Сироп элеутероко кка Качественные реакции те же. Хроматографические: пробоподготовка: 1,0 г сиропа смешивают с б/в натрия сульфатом до получения сыпучего порошка, экстрагируют элеутерозиды метанолом или 95% этанолом (10 мл ) при нагревании с обратным холодильником при 50 °С в течение 1 ч, раствор фильтруют и доводят объем до первоначального. На пластину "Сорбфил" полосой наносят 30 мкл экстракта, высушивают при 100 °С в течение 15 мин. Хроматографирование в системе р-рителей: этиловый спирт 96%:хлороформ (7:3). Шастину сушат при 100 °С в течение 5 мин в УФ-свете (360 нм) бледно-голубая полоска с ИГ 0,64. (элеутерозиды) Коло мкм фаза: уксу Дет элеу ) Тоже «-» и ВЭЖХ нка: Диасорб 130С16Т, 11 250x4 мм ГО. Подвижная ацетонитрил:вода ледяная сная кислота (85:15:0,5), 1 смЗ/мин. ектирование: ЦУ, 266 нм. Время удерживания терозида В около 12 мин. А- л

Хроматограмма экстракта элеутороккока колючего, (1) -элеутерозид В (сирингин)

Сироп родиолы Качественные реакции те же. Хроматографические: пробоподготовка: 10 г сиропа смешивают с б/в натрия сульфатом, экстрагируют 10 мл спирта этилового 95%. Пластина "Сорбфил" Система растворителей: хлороформ:метанол:вода (26 : 14 : 3) В УФ свете 4 пятна фиолетового цвета Ш" = 0,4 М = 0,45 ЯГ = 0,6 ЯГ = 0,9 фенолпропаноиды. Пластинку опрыскивают 10% водным р-ром натрия карбоната, нагревают при температуре 110 СС 2 мин, опрыскивают диазотированным сульфанилом и снова нагревают 2 мин при 100 °С. На хроматограмме салидрозид наблюдают в виде полосы красноватого цвета с КГ 0,42. Спектрофотомерня: с диазотированным сульфанилом при 486 нм.

Окончание габл. 12

1 2 3

Сироп лимонника Качественные те же. Хроматографические: пробоподтотовка: 10 г сиропа смешивают с б/в натрия сульфатом, экстрагируют 10 мл спирта этилового 95%. Пластина "Сорбфил". Система растворителей: Петролейный эфирзтилацетат (1:1). Реактив: концентрированная кислота серная Ярко-жёлтые пятна ИГ = 0,34 схизандрин Ш' = 0,39 схизандрол Е к Ко мк д ЭЖХ Пре артридж Э понка: Диа м,250x4 и фаза: anei (50:50), етектировя Время } схизанд 1, [(колонка: мини-тсикарт, 8x4 мм, сорб 130С16Т. 11 м ID; Подвижная онитрил: вода 1,0 см3/мин; ние: UV, 266 нм. сдерживания рина 12 мин. U ~

Хроматограмма экстракта лимонника (пик 1 -схизандрин).

Эффективность разработанных сиропов, их отдельных компонентов и сочетания в виде сиропов, основой которых являлся экстракт каркаде с шиповником с добавлением экстрактов родиолы, элеутерококка и настойки лимонника, оценивали на одноклеточной модели Paramecium caudatum, выращенной на среде JI.K. Лозина-Лозинского (рис. 24).

s» Интзкные Н Экстракты Сиропы

Каркаде с Родиолы Элеутерококка Лимонника

шиповником

Рис. 24 Сравнительная оценка мембранстабилизирующей активности

Анализ диаграммы показывает, что эффективность сочетания экстрактов и настоек с сиропом каркаде с шиповником превышает действие собственно экстрактов и настоек. Таким образом, показана целесообразность сочетания комплексного экстракта - концентрата каркаде с шиповником с экстрактом элеутерококка жидким, экстрактом родиолы жидким и настойкой лимонника китайского.

В разработанных сиропах каркаде с шиповником выявлен недостаток, связанный с содержанием большого количества органических кислот, которые

при заболеваниях желудочно-кишечного тракта противопоказаны. Учитывая данный недостаток, нами усовершенствован состав сиропа каркаде с шиповником. Новизна состава сиропа заключалась в использовании зеленого чая вместо гибискуса Сабдарифа, в качестве корригента кислого вкуса - янтарной кислоты. Сироп с комплексным экстрактом из зеленого чая и шиповника готовили по технологии сиропа каркаде с шиповником. Для усиления адаптогенных свойства в сироп добавили настойку лимонника китайского.

В разработанных сиропах каркаде с шиповником содержится большое количество органических кислот, что нежелательно при диетотерапии лиц с заболеваниями желудочно-кишечного тракта. Специально для этой категории больных разработан новый состав сиропа, в котором гибискус Сабдарифа заменен на зеленый чай, в качестве корригента кислого вкуса введена янтарная кислота. Сироп с комплексным экстрактом из зеленого чая и шиповника готовили по технологии сиропа каркаде с шиповником. Для усиления адаптогенных свойства в сироп добавили настойку лимонника китайского.

Изучение биологической активности сиропа на основе экстракта зеленого

чая

Биологическое действие фитосиропа испытывали на культуре Paramecium caudatnm по устойчивости к действию растворов пероксида водорода и спирта этилового (рис. 25).

С* ю-5, г/мл

12 Ю 8 6 4 2

.■Д1 -r-i п___ Ji ■Д т! Км

1234567 б - пероксид водорода

ю

t, сут.

а - спирт этиловым, ^ с

- остановочная концентрация токсикантов в контроле Ц - остановочная концентрация токсикантов на фоне действия экстракта Рис. 25. Развитие защитного действия сиропа на основе экстракта зеленого

чая в отношении токсикантов Сироп лимонника обладает выраженным защитным эффектом в отношении действия токсикантов. Толерантность к этанолу возрастает на фоне действия сиропа от 6% (контроль) до 14%. Толерантность к пероксиду водорода повышается на 1 порядок. Защитный эффект развивается постепенно, достигая максимальной величины на 4 сутки, сохраняется до 9 суток и затем снижается, что свидетельствует об антиоксидантном и мембраностабилизирующем действии.

Разработка тонизирующих напитков на основе сиропов

С этой целью использовали сироп с каркаде и шиповником .Исследование возможности приготовления бутилированных напитков с сиропом проводили на различных типах минеральных вод с учетом их минимального срока хранения 30 суток. В качестве консерванта использовали натрия бензоат 0,05% и сироп в концентрации 1,0%, 5,0% и 10,0%, которые добавляли к охлажденной газированной воде в пластиковых бутылках. Приготовленные напитки были прозрачные, с едва заметной опалесценцией в проходящем свете. Цвет насыщенный пурпурно - красный, вкус кисло - сладкий с характерным нежным ароматом чая каркаде (табл. 14).

Таблица 13. Результаты исследования стабильности напитков,

приготовленных из сиропа на различных образцах воды

Образец воды срок хранения и концентрация сиропа в напитке

5 суток 10 суток 15 суток 30 суток

1,0% с4 о «о 10,0% 1,0% о «о 10,0% 1,0% 5,0% 10,0 % 1,0% 5,0% 10,0 %

Вода очищенная -

Артезианская вода

Слабоминерализованная вода типа «Славяновская», «Новотерская целебная» * - - *

Сильноминерализованная вода типа «Ессентуки №17», «Ессентуки № 4» - * - * * * *# *# *# *# *#

Минеральная вода «Нахот» - - * - - » - - *# - - *#

Примечание: - отсутствие изменений, * - выпадение осадка, # - изменение

цвета

Из данных табл. 14 видно, что разработанный сироп может использоваться как добавка к различным типам столовых и лечебно — столовых минеральных вод, за исключением сильноминерализованных сульфатно-гидрокарбонатного типа. Тонизирующие напитки на основе минеральной воды со слабой минерализацией и с содержанием сиропа 5% сохраняют стабильность более 30 суток. Основным стабилизатором агрегативной и седиментационной стабильности являются ПАВ из комплексного водного экстракта каркаде и шиповника. Дополнительным стабилизирующим фактором выступает диоксид углерода, сдвигавший рН среды в кислую сторону.

На минеральные воды с добавками разработана нормативно техническая документация ТУ и ТИ в соответствии с действующей нормативной базой для безалкогольных напитков: «Аква-Вайт лимонник», «Аква-Вайт элеутерококк», «Аква-Вайт аралия», «Аква-Вайт золотой корень» и «Аква-Вайт каркаде». В качестве воды использовалась вода питьевая очищенная «Аква-Вайт Ессентуки родниковая» ТУ 0131-001-57149696- 03 с добавлением соответствующих сиропов

и консерванта. Аппаратурная схема производства приведена на рисунке 26.

Напитки безалкогольные разливали в тару различной вместимости, разрешенную к применению органами Госсанэпиднадзора РФ для данного вида продукции.

Результаты проведенных нами доклинических исследований свидетельствуют о том, что данные напитки безалкогольные «Аква-Вайт лимонник», «Аква-Вайт элеутерококк», «Аква-Вайт аралия», «Аква-Вайт золотой корень» и «Аква-Вайт каркаде» относятся к 4 классу токсичности - вещества малоопасные.

Рис. 26. Аппаратурная схема производства

Влияние напитков на координацию движений изучали на мышах - самцах в стандартной установке «вращающийся стержень»; физическую работоспособность в тесте принудительного плавания (табл. 15).

Таблица 14. Влияние напитков на координацию движений мышей при _профилактическом введении _

Вариант опыта Время удерживания на стержне, сек, (М+т), п=6 Длительность плавания, сек

Через 60 мин. Через 120 мин.

Контроль(физ. раствор) 26,7+1,3 17,4+4,6 4200 (сек)±42

Питьевая вода «Аква-вайт» 26,0+2,2 16,9+6,0 4500 (сек)+50

«Аква-Вайт золотой корень» 30,6+2,5 27,6+1,9х,# 8300 (сек)±33х,#

«Аква-Вайт каркаде» 29,9+3,8 29,0+2.3х,# 12000 (сек)±49х,#

«Аква-Вайт аралия» 25,5+4,0 27,9+5,1х,# 10000 (сек)±66х,#

«Аква-Вайт лимонник» 26,3+6,2 28,5+2,0х,# 13000 (сек)±42х,#

«Аква-Вайт элеутерококк» 31,9+1,6х,# 30,0+1,7х,# 11250 (сек)±82х,#

Примечание, х - р<0,05 по сравнению с контролем, #-достоверно относительно минеральной воды.

Напитки безалкогольные «Аква-Вайт лимонник», «Аква-Вайт элеутерококк», «Аква-Вайт аралия», «Аква-Вайт золотой корень» и «Аква-Вайт каркаде» достоверно повышали координацию движений животных по сравнению

с контролем и чистой минеральной водой через 120 мин, а также повышали физическую работоспособность животных. Полученные результаты позволяют рекомендовать тонизирующие напитки к применению при повышенной утомляемости и снижении работоспособности.

Общие выводы

1. В результате проведения комплекса систематических экспериментальных и теоретических исследований решена актуальная научно-практическая проблема - разработаны новые физико-химические и методологические основы создания и технологии гетерогенных лекарственных форм с использованием поверхностно-активных веществ.

2. Охарактеризованы физико-химические составляющие реологических параметров, оптимальный диапазон вязкости для пероральных гетерогенных лекарственных форм от 50 до 500 мПа*с и реологическая модель вязко-упругого тела Кельвина-Фойхта.

3. Разработана методика по установлению предельного насыщения поверхности раздела фаз Г*, и способ оптимизации количества ПАВ в зависимости от необходимой степени дисперсности эмульсий. Для фосфолипидов сои определены значения Гм = 0,82x10"8 мг/см2, ГЛБ = 8,5 и КЮ^ - 0,2 %, ККМ2 -0,7%, ККМз - 8%; установлено влияние температуры на изменение ККМ.

4. Создана обобщенная методологическая схема исследования и производства пероральных гетерогенных лекарственных форм, учитывающая физико-химические свойства исходных фармацевтических субстанций и реологические свойства разрабатываемой лекарственной формы, позволяющая наиболее полно и широко учесть влияние всех факторов на этапах от разработки до внедрения в производство.

5. Разработана корригированная пероральная лекарственная форма виншпша -эмульсия прямого типа, для которой на основании результатов физико-химических исследований обоснован состав: фосфолипидов сои - 8%, глицирама - 0,25%, стабилизаторов перекисного окисления, регуляторов рН и корригентов, обеспечивающих срок хранения препарата не менее 2 лет. Разработаны способы количественного определения винилина в лекарственных формах, подтверждена их воспроизводимость.

6. Экспериментально подтвержден выбор оптимального состава вспомогательных веществ, обеспечивающих оптимальные органолептические свойства, седиментационную, агрегативную устойчивость и микробиологическую чистоту антацидной суспензии. Реологические исследования разработанной суспензии подтвердили обоснованность выбора вспомогательных веществ.

7. Обоснован оптимальный состав вспомогательных веществ, обеспечивающих оригинальный дизайн и стабильность пероральной суспензии парацетамола. Разработана технология и состав вспомогательных веществ, обеспечивающих агрегативную и седиментационную устойчивость суспензии камфоры для

внутреннего применения. Использование в качестве ПАВ густого экстракта солодки и фосфолипидов, технологических приемов включения ЛВ в мицеллы позволили получить суспензии с дисперсностью частиц менее 1 мкм, а также значительно упростить состав и технологию суспензий.

8. Установлено, что поверхностное натяжение в водных извлечениях из JIPC и сиропах при температуре 80°С - минимальное и соответствует 20-40% концентрации спирта этилового, что объясняет экстракцию водой мало- и труднорастворимых БАВ из JIPC при повышенной температуре и их стабильность в ЛФ. На основе водного извлечения из растительного сырья разработаны составы и технология сиропов. Показана возможность их использования как индивидуального средства, так и в качестве основы для серии сиропов адаптогенного действия и добавки к минеральным водам.

9. Охарактеризованы фармакологическая эффективность и биологическая доступность для разработанных лекарственных форм и добавок к пище, аналогичные или превосходящие по своему действию препараты сравнения. Увеличение биологической доступности достигается за счет использования ПАВ природного происхождения.

10. На разработанные лекарственные формы составлены проекты ФСП и ОПР, для БАД - соответственно ТУ и ТИ. Разработаны внутренние стандарты предприятия на промежуточные продуты. Для всех исследуемых лекарственных препаратов и БАД составлены оптимальные технологические схемы, предложено аппаратурное оформление, предусмотрена необходимая экологичность и экономическая целесообразность процессов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО МАТЕРИАЛАМ ДИССЕРТАЦИИ

1. Иантюхпн A.B., Кинасов Д.Г. Анализ ассортимента антацидных препаратов для обоснования перспективности создания комбинированной лекарственной формы на основе гидроксидов алюминия и магния // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр.: Материалы 57-й регион, конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров. Пятигорская ГФА, Пятигорск, 2002. С. 129.

2. Пантюхин A.B. Использование суммарных фитопрепаратов из растений семейства аралиевых для профилактики экологически обусловленных заболеваний. // Профессия и здоровье: Материалы Всерос. конгресса. М.: «Златограф», 2002. С. 587-588.

3. Осипов Ю.С., Уварова Н.Г., Чубина И.А., Ilaimoxiiii A.B. Физические факторы в сочетании с местным лечением при эрозивно-язвенных поражениях эзофагогастродуоденальной системы // Актуальные проблемы восстановительной медицины, курортологии и физиотерапии: Материалы междунар. конгресса 3дравница-2003. М.: Рос. науч. центр восстановит, медицины и курортологии МЗ РФ, 2003. С. 149.

4. Пантюхнн АЛ. Изучение противоязвенной активности эмульсии винилина // Санкт-Петербург - Гастро - 2003: Материалы 5-го Славяно-Балтийского науч. форума. Гастро энтерология Санкт-Петербурга. 2003. № 2-3. С. 128.

5. Пантюхнн A.B., Кинасов Д.Г. Создание корригированных суспензий ангацидного действия // Санкт-Петербург - Гастро - 2003: Материалы 5-го Славяно-Балтийского науч. форума. Гастро энтерология Санкт-Петербурга. 2003. № 2-3. С. 128.

6. Пантюхнн A.B., Албаков А.Ю. Разработка состава и технологические исследования тонизирующего напитка на основе комплекса биологически активных веществ аралии и родиолы розовой П Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: Материалы межрегион. конф. по фармации и фармакологии. Пятигорск:

ПятГФА, 2003. С. 145-147.

7. Андреева И.Н., Хаджиева З.Д., Пантюхин A.B. и др. Перспективы бальнео- и фитотерапии и организация фитобальнеолечения в санаториях Кавказских Минеральных Вод // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: Материалы 58-й межрегион, конф. по фармации и фармакологии: сборник науч. трудов. Пятигорск, 2003. С. 268-270.

8. Андреева И.Н., Хаджиева З.Д., Пантюхпн A.B. Перспективы использования фитотерапии в санаторно-курортной практике; под. ред. Э.Ф. Степановой. // Монография. Пятигорск: ПятГФА, 2003. 134 с.

9. Кузнецов A.B., Паптюхпн A.B., Кинасов Д.Г. Разработка жидких лекарственных форм для лечения язвенной болезни желудка // Успехи современного естествознания. 2003. №11. С. 62-63.

10. Пантюхпн A.B., Петров А.Ю. Разработка и изучение стабильности фармацевтических эмульсий на примере эмульсии винилина // Вестник новых медицинских технологий. 2005. Т. 12. № 3-4. с. 102.

П.Пантюхпп A.B. Разработка способов анализа эмульсии винилина стабилизированной лецитином и глицирамом // Вестнпк Воронежского государственного университета. Серия: Химия. Биология Фармация. 2006. № 2. С. 340-343.

12. Пантюхин A.B. Разработка и технологические исследования натурального корригента на основе комплекса биологически активных веществ из цветков каркаде // Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения: Материалы междунар. съезда Фитофарм 2005. СПб.: НИИХ СПбГУ. 2006. С. 775-779.

13. Пантюхин A.B., Темирбулатова А.М., Жук В.В. Разработка и фармакотехнологические исследования сиропов на основе натуральных корригентов // Итоговая межрегион, науч. конф. студентов и молодых ученых. Ставрополь: СГМА, 2006. С. 145-146.

14. Пантюхин A.B., Чубина И.П. Изучение противоязвенной активности эмульсии винилина // Итоговая межрегион, науч. конф. студентов и молодых ученых. Ставрополь: СГМА, 2006. С. 565-566.

15. Пантюхин A.B., Степанова Э.Ф., Пантюхина Е.В. Исследование влияния основных реологических параметров на стабильность лекарственных форм // Известия высших учебных заведений. Северо - Кавказский регион. Естественные науки. Спецвыпуск. 2007. С. 104-105.

16. Степанова Э.Ф., Пантюхин A.B., Петров А.Ю. Использование корригированного винилина на фоне курортных факторов для лечения и профилактики поражений эзофагогастродуоденальной системы // Известия высших учебпых заведений. Северо -Кавказский регион. Естественные науки. Спецвыпуск. 2007. С. 110-113.

17. Пантюхин A.B. Перспективы использования лецитина в качестве поверхностно-активного вещества // Фармация и общественное здоровье: Материалы ежегодной конф. Екатеринбург, 2009. С. 99-100.

18. Петров А.Ю., Паптюхпн A.B. Оптимизация вязкости и реологических параметров при разработке жидких лекарственных форм для перорального применения // Фармация и общественное здоровье: Материалы ежегодной конф. Екатеринбург, 2009. С. 148-152.

19. Пантюхпн A.B. Оптимизация состава гетерогенных жидких лекарственных форм для перорального применения на основании реологических параметров // Вестник Воронежского государственного университета. Серия: Химия. Биология Фармация. 2010. № 1.С. 161-166.

20. Пантюхпн A.B. Перспективы использования фосфолипидов сои в качестве поверхностно-активных веществ для стабилизации гетерогенных систем // Вестник Воронежского государственного университета. Серия: Химия. Биология Фармация. 2010. № 1. С. 166169.

21. Паитюхнн A.B., Алипов В.В. Разработка и сравнительное фармакологическое исследование корригированной суспензии парацетамола // Фармакология и клиническая

фармакология. 2010. T. 19. № 6. С. 76-77.

22. Пантюхин A.B. Гетерогенные пероральные лекарственные формы в лечении заболеваний органов пищеварения // Саратовский паучпо-меднципскпй журнал. 2010. Т. 6. № 4. С. 762-767.

23. Пантюхин A.B., Симонова О.С. Исследование влияния различных факторов на степень измельчения фармацевтических субстанций // Актуальные вопросы фармацевтической науки и практики : сб. науч. тр. всерос. науч. практ. конф. / Сев.-Осет. гос. ун-т им. K.JI. Хетагурова. Владикавказ: СОГУ, 2010. С. 100-103.

24. Пантюхин A.B., Федорова О.С. Разработка состава, технологические исследования корригированных сиропов из лекарственного растительного сырья, содержащего витамины // Актуальные вопросы фармацевтической науки и практики: сб. науч. тр. всерос. науч. практ. конф. / Сев.-Осет. гос. ун-т им. К.Л. Хетагурова. Владикавказ: СОГУ, 2010. С. 111114.

25. Паитюхии A.B., Архангельская A.A. Гетерогенные наносистемы в технологии биологически активных добавок (Сообщение 1) // Современные проблемы науки и образования. 2010. № 6. Приложение «Фармацевтические науки». С. 3.

26. Пантюхин A.B., Алипов В.В., Аникина Ю.И. Влияние различных факторов и вспомогательных веществ на дисперсность парацетамола в корригированной суспензии // Материалы всерос. конф. с элементами научной школы для молодежи Нано- и супрамолекулярная химия в сорбционных и ионообменных процессах, под ред. д-ра техн. наук, проф. А.И. Везенцева. Белгород, 2010. С. 112-116.

27. Пантюхин A.B., Петров А.Ю. Перспективы использования гетерогенных систем в лечении органов пищеварения. // Монография. Саратов: Сарат. гос.тех.ун, 2010. 88 с.

28. Паитюхии A.B. Реология и поверхностные явления в фармацевтической технологии. // Монография. Саратов: Сарат. гос.тех.ун, 2010. 124 с.

29. Пантюхин A.B., Архангельская A.A., Райкова C.B. Теоретические аспекты разработки биологически активных добавок в виде корригированных сиропов // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. 2011 вып. 13/1. № 4(99). С.177-187.

30. Пантюхин A.B., Малеева Т.В. Разработка состава и технологии суспензии камфоры // Современные аспекты разработки и совершенствования состава и технологии лекарственных форм: Материалы всерос. науч.-пракг. конф. с междунар. участием. Курск: ГОУ ВПО КГМУ Минздравсоцразвития России, 2011. С. 112-115.

31. Пантюхин A.B., Архангельская A.A., Пантюхина Е.В. Гетерогенные системы в технологии экстракционных препаратов // Актуальные проблемы науки фармацевтических и медицинских вузов: от разработки до коммерциализации: Материалы науч. практ. конф. с междунар. участием, посвященной 75 Пермской государственной фармацевтической академии. Пермь: Пермь ГФА, 2011. С. 32-35.

32. Паитюхии A.B., Караваева JI.B., Мухаметова К.Ф. Поверхностно-активные вещества растительного происхождения в технологии семенных эмульсий // Актуальные проблемы науки фармацевтических и медицинских вузов: от разработки до коммерциализации: Материалы науч. практ. конф. с междунар. участием, посвященной 75 Пермской государственной фармацевтической академии. Пермь: Пермь ГФА, 2011. С. 122-125.

33. Паитюхии A.B., Пантюхина Е.В., Мухаметова К.Ф. Физико-химические механизмы стабилизации эмульсий фософолипидами // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2011. № 12. С. 86-90.

34. Пантюхин АЛ. Методологические этапы разработки эмульсий // Современные проблемы отечественной медико-биологической и фармацевтической промышленности. Развитие инновационного и кадрового потенциала Пензенской области: Материалы I Междунар. науч.-практ. конф.: электронное научн. издание. ФГУП НТЦ «Информрегистр», Депозитарий электронных изданий. Пенза: ФГБОУ ВПО «Пензенский государственный университет», 2011. С. 303-304.

35. Паптюхнн A.B. Методологические обоснование этапов разработки жидких гетерогенных, корригированных биологически активных добавок к пище // Интеграция и инновации -2011: Материалы междупар. науч. конф. / Поволжский кооперативный институт (филиал) Российского университета кооперации. Энгельс: Ред-изд. центр ПКИ, 2012. С 231-234.

36. Пантюхин A.B., Разуваева К.А. Использование фосфолипидных наносистем в фармацевтической технологии // Интеграция и инновации - 2011: Материалы междунар. науч. конф. / Поволжский кооперативный институт (филиал) Российского университета кооперации. Энгельс: Ред-изд. центр ПКИ, 2012. С 235-236.

37. Паптюхнн A.B., Петров А.Ю., Пантюхина Е.В. Методологические этапы разработки фармацевтических суспензий // Фундаментальные исследования. 2012. №4. Ч. 2. С. 415419.

38. Пантюхин A.B., Степанова Э.Ф., Петров А.Ю. Современные аспекты использования природных поверхностно активных веществ в фармацевтической технологии // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. 2012. Вып. 17. № 4 (123). С. 228-234.

39. Пантюхин A.B., Мухаметова К.Ф., Пантюхина Е.В. Физико-химические механизмы стабилизации эмульсии // Вестник новых медицинских технологий. 2012. T. XIX. № 3. С. 107-109.

40. Пантюхин A.B., Краснюк И.И. Использование цифровой техники в физико-химических методах исследования в фармацевтической технологии / На стыке наук. Физико-химическая серия: сб. тр. I междунар. Интернет-конференции // ФГАОУ ВПО Казанский (Приволжский) федеральный университет [под общ. ред. Е.Д. Изотова]. Казань, 2013 г. 4-25 января. С. 204205. http://www .paxgrid.ru/proceedings_physchem2013.pdf.

41. Паптюхнн A.B., Краснюк И.И. Реологические модели в упруго-вязких лекарственных формах / Современные проблемы пауки п образования. 2013. №1. http://www.science-education.ru/107-8325 (дата обращения: 14.02.2013).

42. Пантюхин A.B., Краснюк И.И. Разработка состава и фармакотехнологические исследования корригированной суспензии парацетамола // Медицинский альманах. 2013. № 1 (25). С. 191-194.

43. Пантюхин A.B., Краснюк И.И. Разработка составов и технологии сиропов адаптогенного действия // Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Создание новых физиологически активных веществ: Материалы 5-й междунар. науч.- метод, конф. «Фармобразование-2013» / Под. ред. И.В. Ручкина; ВГУ. Воронеж: Издательско-полиграфический центр ВГУ, 2013. С. 443-445.

44. Патент 2487646 Российская Федерация, МПК А23 2/28. Сироп из растительного сырья и способ его получения / A.B. Пантюхин, C.B. Райкова, В.Ф. Репин, Е.В. Пантюхина (РФ). -№2012115441/13; заявл. 18.04.2012. //Бюллетень№ 20 от20.07.2013. Юс.

Подписано в печать 03.10.2014 г. Формат А5 Бумага офсетная. Печать цифровая. Тираж 100 Экз. Заказ № 3700-10-14 Типография ООО "Ай-клуб" (Печатный салон МДМ) 119146, г. Москва, Комсомольский пр-кт, д.28 Тел. 8-495-782-88-39