Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Разработка состава и технологии многокомпонентного анальгетика, содержащего ибупрофен

На правах рукописи

ПОКРОВСКАЯ ТАТЬЯНА МИХАЙЛОВНА

Разработка состава и технологии многокомпонентного анальгетика, содержащего ибупрофен

15.00.01 -технология лекарств и организация фармацевтического дела

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

2 4 ДЕК 2009

Москва - 2009

003490158

Работа выполнена на кафедре биологической и химической технологии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор фармацевтических наук, профессор Степанова Элеонора Фёдоровна Официальные оппоненты:

доктор фармацевтических наук, профессор Алексеев Константин Викторович, заведующий лабораторией технологии ГЛП НИИ Фармакологии РАМН

доктор фармацевтических наук Петров Александр Юрьевич, заведующий кафедрой фармации Уральской государственной медицинской академии

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится «25» декабря 2009 года в 12 00 на заседании Диссертационного совета Д 212.203.19 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов» (1171198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов» (1171198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6).

Автореферат разослан ноября 2009 г.

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций доктор фармацевтических наук, профессор

Введение

Актуальность темы. Широкое распространение различных патологий, сопровождающихся проявлениями болезненных ощущений, встречающихся у людей разных возрастных групп, обусловливает неослабеваемое внимание исследователей к созданию и совершенствованию лекарственных препаратов, направленных на купирование болевого синдрома. Болевые ощущения, возникающие при многих формах заболеваний инфекционной и неинфекционной природы, могут иметь выраженный характер, приводя в конечном итоге к нарушению функций органов и тканей, что делает совершенно необходимым подавление болевых ощущений.

Мировой фармацевтический рынок ненаркотических анальгетиков-антипиретиков включает широкий ассортимент комбинированных лекарственных препаратов. Одним из наиболее популярных ненаркотических обезболивающих средств, предназначенных для купирования умеренно выраженного болевого синдрома и лихорадочных состояний различной этиологии, является «Пенталгин-ГСЫ» (ОАО «Фармстандарт-Лексредства»), содержащий такие компоненты, как парацетамол, метамизол, кофеин, кодеина фосфат и фенобарбитал. Однако в последнее время безопасность использования анальгина вызывает сомнение - это обусловлено частотой развития осложнений со стороны системы крови (агранулоцитоз). В связи с этим в ряде комплексных анальгетиков начал использоваться ибупрофен (Ибуклин, Брустан), но наша отечественная промышленность комплексных анальгетиков с данным компонентом в виде таблеток пока не выпускает, хотя, с целью обеспечения безопасности для организма и усиления анальгетического, жаропонижающего и противовоспалительного действия, целесообразно разработать комбинированное лекарственное средство с включением в его состав эффективного нестероидного противовоспалительного компонента - ибупрофена, а также спазмолитика - дротаверина гидрохлорида, оставив в предполагаемом обновлённом составе фенобарбитал, парацетамол и кофеин.

Для данной композиции совершенно необходима разработка оптимальной лекарственной формы и её всестороннее подробное изучение: технологическое, предварительный фармакологический скрининг, выбор норм качества и аналитическое обеспечение процесса.

Вопрос создания такой мощной в технологическом и фармакологическом отношениях композиции стоит достаточно остро и, несомненно, актуален, тем более что в отношении производственной реализации оптимальным вариантом лекарственной формы являются таблетки.

Цель исследования. Разработка состава и технологии таблетирования лекарственной формы многокомпонентного анальгетика, включающего ибупрофен (условное название - «КАНОИ»), её предварительные фармакологические исследования, выбор норм качества и валидационных характеристик технологического процесса производства.

Для реализации поставленной дели необходимо было решить следующие задачи:

1. С помощью компьютерного моделирования осуществить прогноз совместимости активных компонентов, на основании которого отработать состав действующих веществ многокомпонентного анальгетика.

2. Провести предварительные фармакологические исследования полученного состава, в т.ч. сравнительные, с целью выявления эффективности и безопасности лекарственного препарата.

3. Подобрать и обосновать состав вспомогательных компонентов для таблеток.

4. Провести аналитические исследования разработанной лекарственной формы.

5. Отработать и сконструировать оптимальную технологическую схему и валидационные характеристики производства разработанных многокомпонентных таблеток.

6. На основании результатов проведённых экспериментальных исследований разработать проект ФСП и лабораторный регламент на предложенную таблетированную лекарственную форму.

Научная новизна работы. Впервые предложен и обоснован многокомпонентный состав «КАНОИ» для таблетироваштей лекарственной формы перо-рального введения. С помощью компьютерного моделирования обоснован и осуществлён выбор оптимальных вспомогательных веществ, установлены нормы качества для разработанных таблеток. Разработана методика количественного анализа нового комплексного анальгетика на основе ибупрофена методом ВЭЖХ с использованием колонки нового типа СЬготоПЛ Регй)тапсе ЯР8 с монолитным сорбентом, что позволяет сократить время анализа более чем в два раза.

Впервые проведены сравнительные фармакологические исследования по специфической активности предложенной композиции: для выявления оптимального состава установлены её токсикологические свойства, выполнено определение противовоспалительного действия, анальгетической и жаропонижающей активности.

Разработана и апробирована оригинальная технологическая схема производства таблеток, в том числе выбраны оптимальные условия таблетирования, установлены особенности нанесения плёночного покрытия на таблетки-ядра с использованием готовой плёночной системы ОРА1ЖУ.

Практическая значимость работы. Результаты проведённых исследований доказали референтное преимущество лекарственного препарата таблеток «КАНОИ» в сравнении с существующими препаратами, в том числе с «Пентал-гин-1СМ», производства ОАО «Фармстандарт-Лексредства», по некоторым фармакологическим свойствам и его более низкую токсичность, а также позволили сделать заключение о целесообразности применения в медицинской практике.

В результате проведенных исследований разработан состав и технология таблеток многокомпонентного анальгетика-спазмолитика, содержащего ибу-

профен, парацетамол, дротаверина гидрохлорид, кофеин и фенобарбитал. На основании проведённого комплексного эксперимента разработан проект ФСП «Фармстандарт-Лексредства» от 06.04.09 г., получен соответствующий акт технологической апробации и составлен лабораторный регламент.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Обоснование состава противовоспалительной композиции, содержащей ибупрофен.

2. Прогнозирование состава вспомогательных компонентов для конструирования таблеток с ибупрофеном, парацетамолом, дротаверина гидрохлоридом, кофеином и фенобарбиталом с помощью компьютерного моделирования.

3. Результаты технологических исследований разработанной композиции и создание технологической схемы производства препарата.

4. Выбор основных условий таблетирования и нанесения плёночного покрытия на таблетки-ядра.

5. Результаты по выбору норм качества предложенных таблеток и исследования их стабильности.

6. Результаты предварительных фармакологических исследований разработанной композиции.

7. Результаты разработки и представления валидационных характеристик производства предлагаемого лекарственного препарата.

Личный вклад автора в проведённое исследование заключается в анализе литературных данных и патентных источников, самостоятельном выполнении всех экспериментальных работ и расчётов, интерпретации, обобщении и обсуждении полученных результатов.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Курского государственного медицинского университета, № государственной регистрации 01.200.953678.

Апробация работы и публикации. Основные результаты исследования доложены на межкафедральной конференции специальных кафедр Российского университета дружбы народов (Москва, 2009 г.), Региональной научной конференции «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (г. Пятигорск, 2008 г.); Отчётной научной сессии РАЕ (Сочи-Дагомыс, 2008 г.); Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 10-летию биотехнологического факультета КГМУ (г. Курск, 2008 г.).

По теме диссертации опубликовано 8 научных работы, в которых отражено основное содержание диссертации, в том числе 2 работы в изданиях, рекомендованных ВАК.

Объём и структура работы. Диссертационная работа изложена на 146 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы (1 глава), главы «Объекты и методы исследования», экспериментальной части (3 главы), общих выводов, списка литературы, приложения. В тексте содержится 41 таблица, 27 рисунков. Список цитируемой литературы включает 146 источник, из них 33 - на иностранных языках.

Материалы и методы исследования Объектами исследования явились компоненты лекарственного препарата «Пенталгин-ICN», включающие парацетамол (НД 42-14031-06), анальгин (НД 42-0744-06), кофеин (НД 2-1340-05), кодеин (НД 42-13681-05), фенобарбитал (НД 42-1487-05) а также субстанции ибупрофена (НД 42-1324-04), дротаве-рина гидрохлорида (НД 42-14345-06) и вспомогательные вещества. Используемые объекты отвечали требованиям соответствующей нормативной документации.

Методы исследования. Все технологические процессы получения таблеток осуществляли на лабораторном и технологическом оборудовании: просев на ручных ситах, сушка в лабораторных шкафах, грануляцию на грануляторе ГР-1 или вручную, измельчение на мельнице РМ-1, таблетирование на таблет-прессе Manesty D4. Все необходимые реологические, технологические и структурно-механические характеристики порошков определяли по известным методикам. Влажность порошков определяли с помощью прибора для определения остаточной влаги «Metier Toledo» при температуре 50°С. Прочность таблеток на радиальное сжатие устанавливали на приборе «Erweka ТВНЗО». Количественное определение основного вещества в таблетках и посторонние примеси определяли при помощи метода ВЭЖХ. Длина волны детектирования 210 нм. Скорость потока подвижной фазы 3 мл/мин.

Определение сроков годности препаратов' и таблеток осуществляли в условиях естественного хранения в потребительской упаковке, а также методом ускоренного хранения согласно «Инструкции по проведению работ с целью определения сроков годности лекарственных средств». Присутствие продуктов деструкции устанавливали по методикам определения посторонних веществ, заложенным в проекты ФСП методом ВЭЖХ.

Опыты проведены на половозрелых крысах-самцах массой тела 200-250 г, белых мышах массой 20-24 г. Препарат «КАНОИ», как и препарат сравнения, вводили натощак внутрижелудочно в виде водной суспензии в дозах от 0,025 до 0,25 таб/кг.

Определение микробиологической чистоты проводили в соответствии с методикой ГФ XII изд., ОФС 42-0067-07.

Методы статистической обработки данных. Статистическую обработку результатов исследования фармакодинамики препарата «КАНОИ» проводили по общепринятым в фармакологии методикам, рассчитывая средние значения показателей (М) и ошибку средней арифметической (±ш). Достоверность различий между средними значениями определяли по критерию Стьюдента. Вероятность полученных результатов оценивали на уровне значимости не менее 95% (р< 0,05).

Статистическую обработку результатов технологических и аналитических исследований проводили согласно требованиям ГФ XI на персональном компьютере с использованием пакета программ Microsoft Exel.

Содержание диссертации

Первый этап исследований направлен на сравнительное фармакологическое изучение специфической активности и токсичности предполагаемого состава.

Объектом изучения служили три состава композиций активных компонентов с включением в каждый из них субстанции парацетамола, дротаверина гидрохлорида и кофеина. Отличие исследуемых составов между собой заключается в выборе нестероидного противовоспалительного компонента: в первый состав введён ибупрофен, во второй и третий - кетопрофен в однократных терапевтических дозах.

В качестве препарата сравнения использовали «Пентапгин 1СЫ» производства ОАО «Фармстандарт-Лексредства». Отличие исследуемых составов от препарата сравнения состояло в исключении метамизола и кодеина.

На основании исследований острой токсичности рассчитаны 1ЛЭ50 для каждого состава и препарата сравнения при внутрижелудочном введении лабораторным животным. Согласно классификации К.К. Сидорова исследуемые составы можно отнести к малотоксичным препаратам.

Сравнительное изучение объектов показало, что составы № 2 и № 3 по токсичности не отличаются от таблеток «Пенталгин-1С>!». Отмечена меньшая токсичность состава № 1, что выразилось в отсутствии конвульсий у исследуемых животных и более высоком показателе ЬЭ50 по сравнению с остальными составами.

Таким образом, исходя из исследований острой токсичности, для дальнейшего сравнительного изучения фармакологической активности был выбран препарат состава № 1, названный нами далее «КАНОИ» - комплексный анальгетик, содержащий ибупрофен.

Боль, вызванная термическим воздействием, стандартизуется по тесту "горячая пластинка". Внутрижелудочное введение «КАНОИ» и таблеток «Пентал-ГИН-1СЫ» в дозе 0,25 таб/кг вызывало выраженное дозозависимое анальгетиче-ское действие на всех этапах возникновения боли. С помощью теста «горячая пластинка» установлено, что «КАНОИ» обладает сопоставимой анальгетической активностью при меньшем токсическом действии по сравнению с «Пенталгин-1СЫ».

Вторая серия опытов по изучению обезболивающего действия выбранной смеси выполнена в условиях экспериментальных моделей ноцицепции - уксуснокислых "корчей". Установлено, что изучаемый состав достоверно обладает выраженной дозозависимой анальгетической активностью, не отличающейся от действия препарата сравнения - таблеток «Пенталгин-1СЫ». Для характеристики терапевтической широты исследуемых препаратов нами произведен расчет терапевтического индекса (Т1), являющегося отношением среднесмертельной к среднеэффективной дозам в данной тест-системе. При расчете терапевтического индекса в тест-системе «уксуснокислые корчи» обнаружено значительное преимущество «КАНОИ» (рис. 1).

- «Пенталгин-ЮЫ»

• «КАНОН»

Рисунок 1 - Значение терапевтического индекса исследуемых препаратов при проведении теста уксусно-кислых «корчей».

Противовоспалительную активность изучали при субплантарном введении 2% раствора формалина в лапу мыши. Полученные данные по показателям терапевтической широты исследуемых субстанций свидетельствуют о том, что установленный состав «КАНОИ» является активным противовоспалительным средством и по степени выраженности эффекта не уступает таблеткам «Пентал-гин-1С№>, а по значению терапевтического индекса обнаружено его преимущество.

Изучение жаропонижающей активности выявило сопоставимую эффективность с препаратом сравнения (табл. 1).

Таблица 1 - Жаропонижающая активность комбинаций таблеточной массы «КАНОИ» и препарата сравнения «Пенталгин-1С1Ч» при пирогена-ловой лихорадке у крыс

Препарат Доза ДЫ=т, С" (Д^-Ду/Д^х 100%

«Пенталгин-ЮЧ» 0,025таб/кг 1,6±0,1 35

«КАНОИ» (Дад 1,08±0,11* 33

Контроль (Ду 1,03±0,1* -

«Пенталгин-1С№> 0,1таб/кг 1,6±0Д 23

«КАНОИ» (Д1о) 1,23±0,28 23

Контроль(Д1к) 1,23±0,11* -

Примечание: «-» - контрольным животным не вводили препарат, индексом * отмечены значения прир<0,05 в сравнении с контролем.

Таким образом, составленная композиция может рассматриваться как перспективное, малотоксичное, обезболивающее средство.

Что касается второго блока исследований в отношении подтверждения целесообразности выбранного состава, то они были проведены нами на основе компьютерного моделирования с предварительной характеристикой геометрического и электорнного строения основных и вспомогательных веществ, входящих в состав таблеток.

Таблица 2 - Результаты ранжирования по дескрипторам молекулярных структур компонентов комплексного анальгетика на основе ибупрофена (метод AMI)

Наименование компонента «КАНОЙ» Евзмо, эВ Наименование компонента «КАНОИ» Енсмо, эВ Наименование компонента «КАНОИ» Энергетическая щель, эВ Наименование компонента «КАНОИ» Жесткость молекулы, эВ Наименование компонента «КАНОИ» Мягкость молекулы, эВ

Лактоза -10,71 ПЭГ 2,30 Лактоза 12,39 Лактоза 6,20 Кофеин 0,12

Фенобарбитал -10,01 ПВП 2,26 ПЭГ 12,23 ПЭГ 6,12 Дротаверин 0,12

ПЭГ -9,93 Лактоза 1,68 ПВП 12,17 ПВП 6,09 Парацетамол 0,11

ПВП -9,91 Парацетамол 0,25 Фенобарбитал 9,82 Фенобарбитал 4,91 Фенобарбитал 0,10

Ибупро-фен -9,42 Ибу-профен 0,17 Ибу-профен 9,59 Ибу-профен 4,80 Ибу-профен 0,10

Кофеин -8,95 Дротаверин 0,02 Парацетамол 8,71 Парацетамол 4,36 Лактоза 0,08

Парацетамол -8,46 Фенобарбитал -0,19 Кофеин 8,60 Кофеин 4,30 ПЭГ . 0,08

Дротаверин -8,02 Кофеин -0,35 Дротаверин 8,04 Дротаверин 4,02 ПВП 0,08

Примечания: Евзмо - энергия высшей занятой молекулярной орбитали (ВЗМО), характеризует энергию, требующуюся для отрыва самого низкоэнергетического электрона и является количественной характеристикой электронодонорной (окисляющей) способности молекул. Выражена в электрон-вольтах [эВ]; Енсмо - энергия низшей свободной молекулярной орбитали (НСМО'), характеризует электронакцепторную (восстанавливающую) способность молекул, выражена в электрон-вольтах [эВ]; Энергетическая щель - энергетическая щель, дистанция между ВЗМО и НСМО, примерно соответствует длинноволновой полосе поглощения в УФ-спектре молекул. Выражена в электрон-вольтах (эВ]. Жесткость молекулы рассчитывается по формуле:

Ь — (ЕНСМО - ЕВЗМО)/2; выражена в электрон-вольтах [эВ]. Мягкость молекулы связана с жесткостью соотношением: 5 = //(ЕНСМО - ЕВЗМО); выражена в электрон-вольтах [эВ].

Сравнительный анализ результатов расчетов, приведенных в таблице 2, показывает, что по абсолютной (выраженной в электрон-вольтах [эВ]) электронодонорной (окисляющей) способности среди компонентов таблеток выделяются дротаверин, парацетамол и кофеин. В наименьшей степени окислению подвержены лактоза, ПЭГ, ПВП и фенобарбитал.

Абсолютная электронакцепторная (восстанавливающая) сила максимальна у кофеина и фенобарбитала и минимальна у ПЭГ и ПВП.

Общая реакционная способность (в том числе по отношению к термической и химической деструкции) минимальна в случае лактозы, ПЭГ и ПВП и находится в среднем диапазоне для фенобарбитала и ибупрофена, а для парацетамола, кофеина и дротаверина - максимальна.

Поэтому качественный состав лекарственной формы был подобран нами таким образом, что вещества, способные отрицательно влиять на стабильность других компонентов, присутствовали в недостаточных для этого количествах, в то же время их количество было достаточным для проявления соответствующего фармакологического эффекта.

Дальнейшие исследования были посвящены разработке технологии таб-летирования для выбранной композиции. Были определены основные технологические характеристики веществ и их смеси.

Для отработки технологии таблеток-ядер «КАНОИ» нами были созданы модельные смеси с использованием в качестве наполнителя лактозы в количестве 5%. В качестве скользящих компонентов были выбраны наиболее часто используемые лубриканты - тальк, магния стеарат, аэросил. Гранулирование увлажнённой массы осуществляли через сито с диаметром отверстий 4,0 мм, сушку - в полочной сушилке при температуре (40-45)°С, сухую грануляцию-через сито с диаметром отверстий 1,0 мм. Опудривание гранулята проводили вручную. Таблетирование выполняли при постоянном давлении и скорости таб-летирования.

Таблица 3 - Результаты анализа таблеток, приготовленных с использованием различной концентрации раствора увлажнителя, по основным технологическим показателям

Наименование показателя Описание таблеток с различной концентрацией увлажнителя

10% 15% 20% 25% 30% 35% 40%

Механическая прочность, кр 8,7 12,4 14,2 15,1 18,1 22,1 26,4

Прочность к истиранию, % 83,2 83,8 87,4 90,1 97,3 98,5 99,5

Налипания на поверхность пуансонов + + + + + + -

Сколы края таблеток + + - - - - -

Расслоения (трещины по ребру таблетки) + + + + + - -

где « + » - наличие показателя, «-» - отсутствие показателя.

Исходя из таблицы характеристик полученных модельных таблеток следует, что наблюдается зависимость величины основных технологических показателей от количества связующего компонента. Образцы таблеток, при таблети-ровании которых не возникало проблем с их налипанием на пуансоны, не наблюдается шероховатости поверхности и сколов по краям, приготовлены с использованием 40% раствора увлажнителя. При этом показатели механической прочности таблеток-ядер предполагают получение качественного продукта при дальнейшем процессе плёночного покрытия.

Распадаемость таблеток значительно превышала установленные в нормативной документации пределы распадаемости для таблеток, покрытых оболочкой, и составила 38 минут. Далее проводили разработку и совершенствование состава с целью повышения скорости дезинтеграции таблеток за счёт введения супердезинтегранта.

Для проведения этих исследований нами были использованы наиболее доступные и часто используемые дезинтегранты - натрия кроскармеллоза и натрия крахмала гликолят (примоджель), которые были введены в состав смеси в различных количествах.

□ Натрия кроскармеллоза

I Натрия крахмала гликолят

1% 1,50% 2% 2,50% 3% Количество деэинтегранта от массы таблетки,%

Рисунок 2 - Распадаемость модельных таблеток, содержащих различное количество дезинтегранта.

Как видно из диаграммы (рис. 2), введение натрия кроскармеллозы в состав разрабатываемой таблетки позволяет получить соответствующее по показателю «распадаемость» ядро и действует значительно эффективнее натрия крахмала гликолята. Экспериментально определено требуемое количество натрия кроскармеллозы - 3%.

Таким образом, скомпенсировав количество связующего компонента ПВП и разрыхлителя - натрия кроскармеллозы за счёт увеличения массы таблетки с 0,8 г до 0, 82 г, был окончательно сформирован оптимальный состав вспомогательных компонентов предложенных композитных таблеток:

- Ибупрофен - 48,78%;

- Парацетамол - 24,39%;

- Дротаверина гидрохлорид - 4,88%;

-Кофеин - 1,22%;

- Фенобарбитал - 6,1 %;

-Лактоза-2,88%;

- Натрия кроскармеллоза - 3,0%;

- Поливинилпироллидон - 5,75%;

-Тальк - 1,5%;

- Магния стеарат - 1,0%;

- Аэросил - 0,5%.

Далее для разработки технологической схемы необходимо было уточнение таких технологических параметров, как способ введения увлажнителя и время перемешивания массы, остаточная влага гранулята.

Для равномерного распределения увлажнителя введение 40% раствора ПВП в сухую смесь осуществляли в два приёма.

Время перемешивания после первой порции являлось стабильным и составило - 10 минут. Время перемешивания после второй порции изменяли. Отмечено, что при перемешивании массы после введения второй порции увлажните-

ля более 15 минут наблюдалось переувлажнение смеси, что существенно отразилось на гранулометрических составах полученных таблеточных масс.

Таблииа 4 - Результаты анализа таблеток по основным технологическим показателям при различном времени перемешивания массы в процессе увлажнения

Наименование показателя Описание таблеток

5 минут 10 минут 15 минут 20 минут

Механическая прочность, кр 9,8 21,3 26,8 28,9

Распадаемость, мин 6 15 18 27

Прочность к истиранию, % 87,2 99,8 99,9 99,9

Налипания на поверхность пуансонов + - - -

Сколы края таблеток + - - -

Расслоения (трещины по ребру таблетки) + - - -

где «+»- наличие показателя, «-» - отсутствие показателя.

Исходя из результатов распадаемости полученных таблеток, а также оценивая внешний вид модельных таблеток-ядер (табл. 4), определено оптимальное время перемешивания смеси после введения второй порции увлажнителя -10 минут.

Одной из основных критических точек производства таблеток является показатель остаточной влаги гранулята и его взаимоотношение с фактором распадаемости таблеток (рис. 3).

0,35 0,5 0,75 1 1,25 1,5 2 Остаточная влага в грануляте, %

Рисунок 3 - Зависимость распадаемости таблеток-ядер «КАНОИ» от остаточной влаги в грануляте.

Анализируя данные по описанию таблеток и исходя из показателей распадаемости, установлен предел остаточной влаги в грануляте, который составил от 0,35 до 1,0%.

Для покрытия разработанных таблеток-ядер оболочкой была выбрана целостная система плёночного покрытия на водной основе - OPADRY 11 RED.

Нанесение плёночного покрытия осуществлялось на лабораторной установке фирмы GS Coating system, модель - НТ/МООЗ.

Для получения качественного покрытия необходима была отработка таких режимов нанесения плёночного раствора, как: скорость вращения барабана, количество подаваемой суспензии на таблетки-ядра в минуту, температура ядра, степень разряжения, атомизация и время сушки после полива.

Таблица 5 - Режим нанесения плёночного покрытия на ядра «КАНОИ»

Номер цикла 0- 70 (I фаза) 70-99 (I фаза) 1-60 (И фаза) 60-99 (II фаза)

Впрыск, мин 5 5 3 3

Пауза, сек. 5 5 5 5

Температура ядер, °С 39-41 39-41 38-40 38-40

Температура входящего воздуха, "С 50-53 50-52 49-51 49-51

Скорость вращения котла, об/мин 12-15 15-17 17-19 17-19

Атомизация,бар 2,0 2,0 2,0 2,0

Производительность, мл/мин 11-12 12-13 12-13 11-12

Мощность подачи воздуха 8,0 8,0 8,0 8,0

Степень разряжения -0,5 -0,5 -0,5 -0,5

Согласно данным режимам нанесения плёночной суспензии (табл. 5) нами были получены равномерно окрашенные таблетки красного цвета с гладкой поверхностью, без нарушений однородности покрытия.

Для подтверждения полученных результатов проведено три серии экспериментального покрытия таблеток-ядер плёночной оболочкой. Разработанные режимы воспроизводились.

Важным моментом в разработке технологии и валидационных критических точек технологического процесса производства является определение норм качества разрабатываемого лекарственного препарата. Были определены следующие параметры для таблеток «КАНОИ»:

Таблица 6 - Нормы качества таблеток «КАНОИ», покрытых оболочкой

Показатель Метод Нормы

Описание Визуальный Таблетки, покрытые пленочной оболочкой красного цвета, круглые двояковыпуклые без риски и фаски, на срезе желтого цвета

Подлинность ВЭЖХ Времена удерживания пиков парацетамола, ибупрофена, дротаверина гидрохлорида, кофеина и фенобарбитала на хроматограмме испытуемого раствора должны соответствовать временам удерживания пиков парацетамола, ибупрофена, дротаверина гидрохлорида, кофеина и фенобарбитала на хроматограмме раствора СО

Средняя масса таблеток ГФ XI В соответствии с требованиями

Растворение ОФС 420003-04 ВЭЖХ В раствор через 45 мин должно перейти не менее 75% (О) парацетамола и не менее 75% (СУ ибупрофена

Микробиологическая чистота ГФ XII Категория ЗА

Количественное определение: парацетамол ибупрофен дротаверина гидрохлорид кофеин фенобарбитал ВЭЖХ В одной таблетке: от 0,19 г до 0,21 г от 0,38 г до 0,42 г от 0,037 г до 0,043 г от 0,04625 г до 0,05375 г от 0,009 г до 0,0 И г

При проведении аналитических исследований было установлено, что содержание парацетамола и фенобарбитала в таблетке различаются в 30 раз; ибу-профен является кислотой, а дротаверина гидрохлорид, с точки зрения обра-щённо-фазового разделения, является основанием, поэтому воспользоваться общеизвестной методикой было невозможно. Её пришлось модифицировать благодаря возможности использования колонок нового типа с монолитными сорбентами СЬготоНШ, что позволило уменьшить время проведения анализов почти вдвое.

По предлагаемой методике проанализированы опытные образцы препарата. Полученные результаты представлены в таблице 7.

Таблица 7 - Результаты анализа трех образцов опытно-экспериментальных серий таблеток «КАНОИ»

Компоненты Содержание в одной таблетке, г (п = 9; Р = 0,95)

Норма по НД Хер в $чср Ахср е, %

Парацетамол 0,190-0,210 0,198 0,003 0,00100 0,00237 1,20

0,206 0,004 0,00133 0,00316 1,53

0,194 0,005 0,00167 11ДЮ3951 2,04

Кофеин 0,04625 - 0,05375 0,0492 0,001 0,00033 0,00079 1,61

0,0501 0,0009 0,00030 0,00071 1,42

0,0498 0,0008 0,00027 0,00063 1,27

Ибупрофен 0,380-0,420 0,389 0,005 0,00167 0,00395 1,02

0,404 0^007 1 0,00233 0,00553 1,37

0,395 0,006 0,00200 0,00474 1,20

Фенобарбитал 0,009-0,011 0,0099 0,0005 0,00017 0,00040 3,99

0,0105 0,0006 0,00020 0,00047 4,51

0,0097 0,0004 0,00013 0,00032 3,26

Дротаверина гидрохлорид 0,0370-0,0430 0,0401 0,0009 0,00030 0,00071 1,77

0,0388 0,0008 0,00027 0,00063 1,63

0,0397 0,0007 0,00023 0,00055 1,39

По результатам анализа по данной методике таблетки «КАНОИ» соответствуют требованиям нормативной документации (НД) и показателям технологических загрузок.

Таким образом, использование колонки СИготоНШ позволило успешно ускорить проведение анализа при сохранении достоверности и воспроизводимости результатов

На основании выполненных комплексных исследований нами была составлена технологическая схема производства таблеток «КАНОИ», в соответствии с которой были разработаны валидационные характеристики технологического процесса производства (рис. 4).

I ВР-2.1 1 Подготовка воздуха

ВР-2.2

1 ВР-2.3

ВР-2.5

ТГМ.1

ТП-4.2

Л£3

ТП-4.4

ТП-5.1

ТП-6.1

ТП-б.2

ТП-6.3

УМО-7.1

Подготовка дезинфицирующих растворов для санитарной обработки

[ Подготовка персонала

ВР 2 4 Подготовка тсхнологиче-ской одежды_

Подготовка помещений и оборудования_

ВР-3.1 | Просев сырья

3-1

Приготовление увлажнителя_

Смешивание и увлажнение -

Влажная грануляция

Сушка гранулята

[ Сухая грануляция и опуд-ривание

Таблетирование

Цементация и обеспыливание

Приготовление пленкообразующего состава

Нанесение оболоч- у• ки

Фасовка таблеток

УМ 0-7,2

Упаковка

ВР-1 Кх ■ Подготовка воды

ВР-2 Кт Санитарная обработка производства

ВР-3 Кт Подготовка сырья

ТП-4 Кт, Кх Получение массы для таблетироваиия

ТП-5 Кт, Кх Таблетирование и обеспыливание

ТП-6 Кт Получение таблеток, покрытых оболочкой

УМО-7 Кт, Кх Фасовка и упаковка

Сточные I а мнали-воды (_зашпо

[ Потери ! мсхаяичс-, скис

в атмо»

Отходы

лшацию

. Потери

^ влаги

Некондици-

онные таб-

летки-ядра на ТП-4

регенери-

руемые

Отходы на ути- *

лизацию

Потери механические

на склад

Потери влаги

в атмо--«феру—►

в атыо*

I Потерн ; мечвни-< ческне

! каноли-; заиию

Отходы иа утия.

Рисунок 4 - Технологическая схема производства «КАНОИ» таблеток, покрытых оболочкой.

Настоящая технологическая схема (рис. 4) в целом традиционна, имеет соответствующие технологические акценты, главные из которых - грануляция и приготовление плёночного раствора.

Что касается критических стадий таблетирования, то при составлении ва-лидационных характеристик были отмечены следующие стадии процесса (табл. 8).

Таблица 8 - Перечень критических стадий и параметров процесса получения массы для таблетирования таблеток «КАНОИ»

Наименование критической технологической стадии (операции) Наименование критического параметра Обоснование

Смешивание, увлажнение и влажное гранулирование Количество действующих (активных) и вспомогательных компонентов Отклонение приведет к нарушению количественного содержания действующих веществ и, следовательно, изменению состава таблеток-ядер

Время и скорость перемешивания сухих компонентов Отклонения от этих параметров может привести к неравномерному распределению действующего вещества в таблет-массе и несоответствию по показателю «количественное содержание» в таблетках-ядрах

Количество ув-пажнителя, время и скорость перемешивания после загрузки увлажнителя Изменение загружаемого количества увлажнителя может привести к нарушению количественного содержания действующих веществ и, следовательно, к изменению состава таблеток, а также к переувлажнению (или недостаточному увлажнению) массы, что может привести к ухудшению растворения таблеток в случае переувлажнения массы; или к снижению прочности таблеток в случае недостаточного увлажнения. Изменение скорости и времени перемешивания может привести к неравномерному распределению увлажнителя в массе

Сушка гранулята Температура входящего воздуха, остаточная влажность гранулята Отклонения от этих параметров может привести к получению промежуточного продукта (гранулята) с показателями качества, несоответствующими требованиям технологической документации

Сухое гранулирование Зыход гранулята Отклонение выхода гранулята от требований технологической документации может привести к отклонению выхода готового продукта от требований технологической документации; может быть следствием ошибки в количестве загруженных компонентов и сбоя в работе оборудования

Олудривание гранулятов Количество действующих (активных) и вспомогательных компонентов Отклонение приведет к нарушению количественного содержания действующих веществ и, следовательно, изменению состава таблеток

Скорость и время перемешивания Отклонение от этих параметров может привести к неравномерному распределению компонентов опудривающей смеси и к несоответствию таблеток требованиям НД по показателю «описание»

Выход таблеточной массы Отклонение выхода таблеточной массы от требований технологической документации может привести к отклонению выхода готового продукта от требований технологической документации; может быть следствием ошибки в количестве загруженных компонентов и сбоя в работе оборудования

В соответствии с установленным перечнем критических стадий были определены критические точки для каждой стадии производства таблеток «КАНОЙ». Затем, руководствуясь правилами ОМР, были определены наименования и классы чистоты производственных помещений, составлена необходимая аппаратурная схема и установлены требования к контрольно-измерительному оборудованию, выявлены критические стадии и параметры процесса производства таблеток «КАНОИ».

Для постадийного контроля над соблюдением параметров ведения процесса составлен план отбора проб, в котором указаны число требуемых образцов и контролируемые параметры для каждой стадии производства.

На основании протоколов регистрации анализов валидационных загрузок по приготовлению таблеток предложенного состава установлено, что промышленное производство таблеток «КАНОИ» осуществляется в соответствии с предложенной технологической схемой, обладает устойчивостью, воспроизводимостью и повторяемостью и позволяет получать продукт в соответствии с требованиями ФСП.

Таким образом, разработанный оригинальный состав многокомпонентного анальгетика с ибупрофеном подготовлен к масштабированию и производству, о чём свидетельствуют и результаты приведённых исследований, и проекты нормативной документации.

Выводы

1. Разработан оригинальный состав многокомпонентной лекарственной смеси для таблети-рования, содержащий ибупрофен, парацетамол, дротаверина гидрохлорид, кофеин и фенобарбитал, предназначенный для купирования умеренно выраженного болевого синдрома и лихорадочных состояний.

2. Проведены сравнительные предварительные фармакологические исследования разработанной композиции параллельно с известным таблетированным составом «Пенталгнн-1С№> производства ОАО «Фармстандарт-Лсксредства» и установлено, что разработанная композиция является эффективным, малотоксичным, обезболивающим, жаропонижающим и противовоспалительным средством.

3. Для создания оптимальной лекарственной формы - таблеток, на базе предложенного состава проведены прогнозирующие исследовашм с использованием компьютерного моделирования в отношении взаимного влияния компонентов по энергетическим характеристикам граничных молекулярных орбиталей. Показана высокая активность к окислению дротаверина гидрохлорида, кофеина, парацетамола и стабильность фенобарбитала и вспомогательных веществ.

4. Определены основные технологические свойства действующих веществ многокомпонентного состава. Выявлено, что форма частиц действующих компонентов не позволяет использовать технологию прямого прессования. Установлен оптимальный супердезинтегрант - натрия кроскармеллоза. Сформирован оптимальный по вспомогательным веществам состав для таблетирования: лактоза - 2,88%; натрня кроскармеллоза - 3,0%; поливинилпироллидон (Коллидон К25) - 5,75%; тальк - 1,5%; магния стеарат - 1,0%'; аэросил - 0,5%. Разработан комплекс условий для нанесения покрытия на таблетки-ядра комплексного анальгетика, содержащего ибупрофен: температура ядра - (38-41)аС, скорость вращения котла -12-17 об/мин, производительность - 11-13 мл/мин, атомизация - 2,0 бар, время впрыска и сушки - 3-5 минут и 5 секунд соответственно.

5. Разработаны нормы качества для предложенных многокомпонентных таблеток и представлена оригинальная методика их качественного анализа с помощью ВЭЖХ с использованием колонки нового типа Chromolith Performance RP8 с монолитным сорбентом, что позволило сократить время анализа в два раза.

6. Сконструирована технологическая схема производства, учитывающая особенности производства многокомпонентных лекарственных средств. Проведены валидационные исследования соответствия документации и технологических стадий производства многокомпонентных таблеток документам и требования GMP. Разработаны проекты основных нормативных документов (ФСП и лабораторного регламента) и приняты к внедрению на предприятии ОАО «Фармстандарт-Лексредства».

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Изучение жаропонижающей активности многокомпонентного анальгетика на основе ибупрофена в сравнении о «Пенталгин-ICN» / Т.М. Покровская, М.В. Корокин, И.В. Цыбуль-ский, А.И. Лазарев // Материалы 74-й межвузовской итоговой научной конференции студентов и молодых ученых: Молодежная наука и современность, посвященной Году молодежи в России. 21-22 апреля 2009 года. В 3-х частях. Часть II. - Курск: ГОУ ВПО КГМУ, 2009. -С. 203.

2. Покровская Т.М. Изучение анальгетической активности многокомпонентного анальгетика на основе ибупрофена, в сравнении с «Пенталгин-ICN» / Т.М. Покровская, М.В. Корокин, Е.Ю. Сёмочкина // Биомедицинская инженерия и биотехнология: Материалы трудов Всероссийской научной конференции, посвящйнной 10-летию биотехнологического факультета КГМУ. - Курск, 2008. - С. 180.

3. Покровская Т.М. Изучение противовоспалительного эффекта многокомпонентного анальгетика на основе ибупрофена, в сравнении с «Пенгалгин-ICN» / Т.М, Покровская, М.В. Корокин, Е.Ю. Сёмочкина // Биомедицинская инженерия и биотехнология: Материалы трудов Всероссийской научной конференции, посвящённой 10-летшо биотехнологического факультета КГМУ.-Курск, 2008.-С. 183.

4. Покровская Т.М. Расч&т возможного влияния компонентов в композитных таблетках противовоспалительного действия методами молекулярного моделирования и квантовой химии / Т.М. Покровская, A.B. Погребняк, Э.Ф. Степанова // Кубанский научный медицинский вестник. - Краснодар, 2009. - № 1 (106). - С. 87-91.

5. Покровская Т.М. Количественный анализ комплексного анальгетика на основе ибупрофена при помощи хроматогрофической колонки нового типа / Г.Б. Голубицкий, Т.М. Покровская, B.C. Паньжин // Кубанский научный медицинский вестник. - Краснодар, 2009. -№3(108).-С. 37-41.

6. Покровская Т.М. Изучение анальгетической активности многокомпонентного анальгетика на основе ибупрофена в сравнении с «Пенталгин-ICN» / Университетская наука: Теория, практика, инновации. Сборник трудов 74-й научной конференции КГМУ, сессии Цен-трапьно-Черноземного научного центра РАМН и отделения РАЕН. В 3-х томах. - Курск: ГОУ ВПО КГМУ Росздрава, 2009. - Т. II. - С, 308-310.

7. Покровская Т.М. Изучение жаропонижающей активности многокомпонентного анальгетика на основе ибупрофена в сравнении с «Пенталгин-ICN» / Университетская наука: Теория, практика, инновации. Сборник трудов 74-й научной конференции КГМУ, сессии Центрально-Черноземного научного центра РАМН и отделения РАЕН. В 3-х томах. - Курск: ГОУ ВПО КГМУ Росздрава, 2009. - Т. II. - С. 306-308.

8. Покровская Т.М. Изучение противовоспалительного эффекта многокомпонентного анальгетика на основе ибупрофена в сравнении с «Пенталгин-ICN» / Университетская наука: Теория, практика, инновации. Сборник трудов 74-й научной конференции КГМУ, сессии Центрально-Черноземного научного центра РАМН и отделения РАЕН. В 3-х томах. - Курск: ГОУ ВПО КГМУ Росздрава, 2009. - Т. II. - С. 304-306.

Покровская Т.М. (Россия)

Разработка состава и технологии многокомпонентного анальгетика, содержащего ибупрофен

В целях обеспечения безопасности для организма и усиления анальге-тического, жаропонижающего и противовоспалительного действий разработано оригинальное комбинированное лекарственное средство с включением в его состав эффективного нестероидного противовоспалительного компонента -ибупрофена, спазмолитик - дротаверина гидрохлорида, а также фенобарбитал, парацетамол и кофеин. В результате проведённых исследований разработан оптимальный состав таблетки, режим нанесения плёночного покрытия, установлены нормы качества, проведена вапидация промышленного процесса производства многокомпонентного анальгетика установленного состава, определена специфическая фармакологическая активность и токсичность препарата. Разработана технология получения комплексного лекарственного препарата, содержащего ибупрофен, отвечающего требованиям фармакопеи.

Pokrovskaya Т.М. (Russia)

Development of the formulation and of the technology of a combination analgesic containing ibuprofen

In order to ensure the safety for the body and to enhance the analgetic, antipyretic and anti-inflammatory effects an original combination drug was developed containing in its composition an effective non-steroid anti-inflammatory ingredient (ibuprofen) and a spasmolysant (drotaverine hydrochloride). Also such ingredients as phénobarbital, paracetamol and caffeine were included into the composition of this drug. As a result of performed studies an optimal tablet formulation and a technology of film coating were developed. Drug parameters on quality were determined; the technological process of combination drug manufacture (manufacture of the drug with the specified composition) was validated; the specific pharmacological activity and toxicity of the drug were identified. The manufacturing technology for the combination drug with ibuprofen (complying with the requirements of Pharmacopoeia) was worked out.

Лицензия J1P № 020862 от 30.04.99 г. Сдано в набор 20.И.2009 г. Подписано в печать 23.11.2009 г. Формат 30x427g. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Rom. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 112А. Издательство Курского государственного медицинского университета 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.