Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Разработка состава и технологии многокомпанентного анальгетика, содержащего ибупрофен
- Ученая степень
- кандидата фармацевтических наук
- ВАК РФ
- 15.00.01
Оглавление диссертации Покровская, Татьяна Михайловна :: 2009 :: Москва
Введение.
Глава 1. Современное состояние исследований в области таблетированных лекарственных форм (обзор литературы).
1.1. Перспективы создания многокомпонентных анальгетиков и их применение.
1.2. Современные способы оптимизации технологического процесса габлсгирования.
1.2.1. Теоретические аспекты габлетирования.
1.2.2. Технологические и физико-химические свойства исходных компонентов, их роль в таблетировании.
1.2.3. Способы таблетирования лекарственных веществ.
1.3. Аспекты производства многокомпонентных таблетированных лекарс!венных форм противовоспалительного действия.
1.3.1. Факторы, влияющие на качество таблеток.
1.3.2. Валидация технологического процесса.
Введение диссертации по теме "Технология лекарств и организация фармацевтического дела", Покровская, Татьяна Михайловна, автореферат
Актуальность темы. Широкое распространение различных патологий, сопровождающихся проявлениями болезненных ощущений, встречающихся у людей разных возрастных групп, обусловливает неослабеваемое внимание исследователей к созданию и совершеиство.ванию лекарственных препаратов, направленных на купирование болевого синдрома. Болевые ощущения, возникающие при многих формах заболеваний инфекционной и неинфекционной природы, могут иметь выраженный характер, приводя в конечном итоге к нарушению функций органов и тканей, что делает совершенно необходимым подавление болевых ощущений.
Мировой фармацевтический рынок ненаркотических анальгетиков-антипиретиков включает широкий ассортимент комбинированных лекарственных препаратов. Одним из наиболее популярных ненаркотических обезболивающих средств, предназначенных для купирования умеренно выраженного болевого синдрома и лихорадочных состояний различной этиологии, является «Пенталгин-ICN» (ОАО «Фармстандарт-Лексредства»), содержащий такие компоненты, как парацетамол, метамизол, кофеин, кодеина фосфат и фенобарбитал. Однако в последнее время безопасность использования анальгина вызывает сомнение - это обусловлено частотой развития осложнений со стороны системы крови (агранулоцитоз). В связи с этим в ряде комплексных анальгетиков начал использоваться ибупрофен (Ибуклин, Брустан), но- наша отечественная промышленность комплексных анальгетиков с данным компонентом в виде таблеток пока не выпускает, хотя, с целью обеспечения безопасности для организма и усиления анальгетического, жаропонижающего и противовоспалительного действия, целесообразно- разработать комбинированное лекарственное средство с включением в его состав эффективного нестероидного противовоспалительного компонента - ибупрофена, а также спазмолитика - дротаверина гидрохлорида, оставив в предполагаемом обновлённом составе фенобарбитал, парацетамол и кофеин.
Для данной композиции совершенно необходима разработка оптимальной лекарственной формы и её всестороннее подробное изучение: технологическое, предварительный фармакологический скрининг, выбор норм качества и аналитическое обеспечение процесса.
Вопрос создания такой мощной в технологическом и фармакологическом отношениях композиции стоит достаточно остро и, несомненно, актуален, тем более что в отношении производственной реализации оптимальным вариантом лекарственной формы являются таблетки.
Цель исследования. Разработка состава и технологии таблетирования лекарственной формы многокомпонентного анальгетика, включающего ибу-профен (условное название - «КАНОИ»), её предварительные фармакологические исследования, выбор норм качества и валидационных характеристик технологического процесса производства.
Для реализации поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
1. С помощью компьютерного моделирования осуществить прогноз совместимости активных компонентов, на основании которого отработать состав действующих веществ многокомпонентного анальгетика.
2. Провести предварительные фармакологические исследования полученного состава, в т.ч. сравнительные, с целью выявления эффективности и безопасности лекарственного препарата.
3. Подобрать и обосновать состав вспомогательных компонентов для таблеток.
4. Провести аналитические исследования разработанной лекарственной формы.
5. Отработать и сконструировать оптимальную технологическую схему и валидационные характеристики производства разработанных многокомпонентных таблеток.
6. На основании результатов проведённых экспериментальных исследований разработать проект ФСП и лабораторный регламент на предложенную таблетированную лекарственную форму.
Научная новизна работы. Впервые предложен и обоснован многокомпонентный состав «КАНОН» для таблетированной лекарственной формы перорального введения. С помощью компьютерного моделирования обоснован и осуществлён выбор оптимальных вспомогательных веществ, установлены нормы качества для разработанных таблеток. Разработана методика количественного анализа нового комплексного анальгетика па основе ибупрофена методом ВЭЖХ с использованием колонки нового типа Chromolith Perfomance RP8 с монолитным сорбентом, что позволяет сократить время анализа более чем в два раза.
Впервые проведены сравнительные фармакологические исследования по специфической активности предложенной композиции: для выявления оптимального состава установлены её токсикологические свойства, выполнено определение противовоспалительного действия, анальгетической и жаропонижающей активности.
Разработана и апробирована оригинальная технологическая схема производства таблеток, в том числе выбраны оптимальные условия таблетирова-ния, установлены особенности нанесения плёночного покрытия на таблетки-ядра с использованием готовой плёночной системы OPADRY.
Практическая значимость работы. Результаты проведённых исследований доказали референтное преимущество лекарственного препарата таблеток «КАНОН» в сравнении с существующими препаратами, в том числе с «Пенталгин-ICN», производства ОАО «Фармстандарт-Лексредства», по некоторым фармакологическим свойствам и его более низкую токсичность, а также позволили сделать заключение о целесообразности применения в медицинской практике.
В результате проведенных исследований разработан состав и технология таблеток многокомпонентного анальгетика-спазмолитика, содержащего ибупрофен, парацетамол, дротаверина гидрохлорид, кофеин и фенобарбитал. На основании проведённого комплексного эксперимента разработан проект ФСП «Фармстандарт-Лексредства» от 06.04.09 г., получен соответствующий акт технологической апробации и составлен лабораторный регламент.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Обоснование состава противовоспалительной композиции, содержащей ибупрофен.
2. Прогнозирование состава вспомогательных компонентов для конструирования таблеток с ибупрофеном, парацетамолом, дротаверина гидрохлоридом, кофеином и фенобарбиталом с помощью компьютерного моделирования.
3. Результаты технологических исследований разработанной композиции и создание технологической схемы производства препарата.
4. Выбор основных условий таблетирования и нанесения плёночного покрытия на таблетки-ядра.
5. Результаты по выбору норм качества предложенных таблеток и исследования их стабильности.
6. Результаты предварительных фармакологических исследований разработанной композиции.
7. Результаты разработки и представления валидационных характеристик производства предлагаемого лекарственного препарата.
Личный вклад автора в проведённое исследование заключается в анализе литературных данных и патентных источников, самостоятельном выполнении всех экспериментальных работ и расчётов, интерпретации, обобщении и обсуждении полученных результатов.
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Курского государственного медицинского университета, № государственной регистрации 01.200.953678.
Апробация работы и публикации. Основные результаты исследования доложены на межкафедральной конференции специальных кафедр Российского университета дружбы народов (Москва, 2009 г.), Региональной научной конференции «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (г. Пятигорск, 2008 г.); Отчётной научной сессии РАН (Сочи-Дагомыс, 2008 г.); Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 10-летию биотехнологического факультета КГМУ (г. Курск, 2008 г.).
По теме диссертации опубликовано 8 научных работы, в которых отражено основное содержание диссертации, в том числе 2 работы в изданиях, рекомендованных ВАК.
Объём и структура работы. Диссертационная работа изложена на 146 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы (1 глава), главы «Объекты и методы исследования», экспериментальной части (3 главы), общих выводов, списка литературы, приложения. В тексте содержится 41 таблица, 27 рисунков. Список цитируемой литературы включает 146 источник, из них 33 - на иностранных языках.
Заключение диссертационного исследования на тему "Разработка состава и технологии многокомпанентного анальгетика, содержащего ибупрофен"
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ
1. Разработан оригинальный состав многокомпонентной лекарственной смеси для таблетирования, содержащий ибупрофен, парацетамол, дротаверина гидрохлорид, кофеин и фенобарбитал, предназначенный для купирования умеренно выраженного болевого синдрома и лихорадочных состояний.
2. Проведены сравнительные предварительные фармакологические исследования разработанной композиции параллельно с известным таблетированным составом «Пенталгин-ICN» производства ОАО «Фармстандарт-Лексредства» и установлено, что разработанная композиция является эффективным, малотоксичным, обезболивающим, жаропонижающим и противовоспалительным средством.
3. Для создания оптимальной лекарственной формы — таблеток, на базе предложенного состава проведены прогнозирующие исследования с использованием компьютерного моделирования в отношении взаимного влияния компонентов по энергетическим характеристикам граничных молекулярных орбиталей. Показана высокая активность к окислению дротаверина гидрохлорида, кофеина, парацетамола и стабильность фенобарбитала и вспомогательных веществ.
4. Определены основные технологические свойства действующих веществ многокомпонентного состава. Выявлено, что форма частиц действующих компонентов не позволяет использовать технологию прямого прессования. Установлен оптимальный супердезинтегрант - натрия кроскармеллоза. Сформирован оптимальный по вспомогательным веществам состав для таблетирования: лактоза - 2,88%; натрия кроскармеллоза — 3,0%; поливинил-пироллидон (Коллидон К25) - 5,75%; тальк — 1,5%; магния стеа-рат - 1,0%; азросил - 0,5%. Разработан комплекс условий для нанесения покрытия на таблетки-ядра комплексного анальгетика, содержащего ибупрофен: температура ядра — (38-41)°С, скорость вращения котла - 12-17 об/мин, производительность - 11-13 мл/мин, атомизация - 2,0 бар, время впрыска и сушки — 3-5 минут и 5 секунд соответственно.
5. Разработаны нормы качества для предложенных многокомпонентных таблеток и представлена оригинальная методика их качественного анализа с помощью ВЭЖХ с использованием колонки нового типа Chromolith Performance RP8 с монолитным сорбентом, что позволило сократить время анализа в два раза.
6. Сконструирована технологическая схема производства, учитывающая особенности производства многокомпонентных лекарственных средств. Проведены валидационные исследования соответствия документации и технологических стадий производства многокомпонентных таблеток документам и требования GMP. Разработаны проекты основных нормативных документов (ФСП и лабораторного регламента) и приняты к внедрению на предприятии ОАО «Фармстандарт-Лексредства».
ЗАКЛЮЧЕНИЕ ПО ОБЗОРУ ЛИТЕРАТУРЫ
Таким образом, несмотря на доминирующую роль таблеток, как лекарственной формы, и соответствующие многочисленные всесторонние современные исследования в отношении ряда технологических вопросов касающихся многокомпонентных таблеток существуют нерешённые вопросы: особенно это касается валидации технологического процесса и ряда теоретических позиций, определяющих выбор технологии многокомпонентного лекарственного средства, а также условий таблетирования и, особенно, направления, характеризующего все особенности покрытия таблеток оболочками. То есть целый ряд вопросов, касающихся многокомпонентных таблетированпых смесей, пока не решён.
ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ 2.1. ОБЪЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
При проведении исследований по разработке технологии комплексного анальгетика использовались лекарственные компоненты и вспомогательные вещества, которые соответствовали по качественным показателям и количественному содержанию требованиям НД (ГФ X, XT, ХТТ) и отдельных фармакопейных статей, ГОСТ, ОСТ, ТУ [27, 29, 65, 66].
В экспериментальных исследованиях были использованы следующие субстанции лекарственных препаратов и вспомогательных веществ (табл. 2).
Список использованной литературы по фармакологии, диссертация 2009 года, Покровская, Татьяна Михайловна
1. Аладышева, Ж.И. Практические аспекты работ по валидации аналитических методик / Ж.И. Аладышева, В.В. Беляев, В.В. Береговых // Фармация. 2008.-№ 7. - С. 9-13.
2. Александров, Б.С. Методы гранулирования фармацевтических материалов и их влияние на свойства гранулятов и таблеток / Б.С. Александрова // Хим.-фарм. пром.: Обзорн. информ. / ЦБНТИ Минмедпром. 1VT., 1976. -№ 9. - 22 с.
3. Ахназарова, C.JT. Методы оптимизации эксперимента в химической технологии: Учеб. пособие для хим.-технол. спец. Вузов. 2-е изд., доп. и перераб. / C.JI. Ахназарова, В.В. Кафаров - М.: Высш. шк., 1985. - С. 277.
4. Ахмадиев, Ф.Г. Моделирование и реализация способов приготовления смеси / Ф.Г. Ахмадиев, А.А. Александровский // Журн. Всесоюз. химич. об-ва им. Д.И. Менделеева. 1988! - Т. 33, № 4. - С. 448-454.
5. Бекетов, Б.Н. Метрологические аспекты и биофармацевтические исследования по анализу, технологии и эффективному применению лекарственных средств: Автореф. дис. . д-ра фармац. наук / Б.Н. Бекетов. Пермь, 2001.-47 с.
6. Белоусов, В.А. Закономерности прессования тонкодисперсных структур, разработка и внедрение высокопроизводительных роторных прессов для прямого таблетирования: Автореф. дис. . д-ра фармац. наук / В.А. Белоусов. Харьков, 1989. - 42 с.
7. Белоусов, Ю.Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия: Руководство для врачей / К.Б. Белоусов, B.C. Моисеев, В.К. Лопахин. М.: Медицина, 2000. - 539 с.
8. Белоусов, В.А. Основные закономерности прессования химико-фармацевтических порошков / В.А. Белоусов // Хим.-фармац. журн. -1979. -№ 5.-С. 49-55.
9. Береговых, В.В. Валидация в производстве лекарственных средств / ВВ.Береговых, Ж.И. Аладышева, И.А. Самылина// Фармация. -2008. -№3,- С. 10-12.
10. Болевой синдром / Под редакцией В.А. Михайловича и Ю.Д. Игнатова. — Л., 1990,334 с.
11. Болотовский И.Е. Дифференциально-клинические критерии интоксикаций психозов и токсикоманий, вызванных веществами, содержащими атропин и кофеин // Труды Московского ин-та психиатрии МЗ РСФСР. -1968. -Т.53. С. 229-234.
12. Большая медицинская энциклопедия. М., 1974, Т. 1.- 417 с.
13. Борзунов, Е.Е. Влияние композиции вспомогательных веществ на распадаемость таблеток / Е.Е. Борзунов // Фармация. 1969. - № 1. - С.20 - 23.
14. Борзунов, Е.Е. Влияние физических факторов на процесс таблетирования лекарственных порошков и свойства таблеток: Автореф. дис. канд. фар-мац. наук / Е.Е. Борзунов. Харьков, 1982. - 21 с.
15. Бродский, Ю.А. Технологическое вибрационное оборудование для фармацевтической промышленности / Бродский Ю.А., Одинокий М.И. // Хим.-фармац. журн. 1999. - Т. 33, № 7. - С. 44-48.
16. Вальтер, М.Б. Постадийный контроль в производстве таблеток / Вальтер М.Б., Тютенков О.Л., Филипин Н.А. М.: Медицина, 1982. - 208 с.
17. Вальтер, М.Б. Технологические факторы долговечности инструмента и оснастки прессующих машин-автоматов / М.Б. Вальтер // Процессы и аппараты химико-фармац. производств: Обзорн. информ. - 1989. Вып. 1. -32 с.
18. Временная инструкция по проведению работ с целью определения сроков годности лекарственных средств на основе метода "ускоренного старения" при повышенной температуре. И-42-2-82. МЗ СССР. ММП. М., 1983 - 13 с.
19. Галиуллина, Т.Н. Разработка состава и технологии растворимых шипучих таблеток ацетилсалициловой кислоты / Т.Н. Галиуллина. Фармация. -2001.-Т. 50. №5.-С. 9-11.
20. Голубицкий, Г.Б. Одновременное количественное определение водо- и жирорастворимых витаминов и консервантов с использованием колонки нового типа Chromolith // Заводск. лаборатория. Диагностика материалов. 2008. Т. 74. №3. - С. 10-14.
21. Голубицкий, Г.Б., Иванов В.М. Количественный анализ таблеток «Пен-тамакс» методом высокоэффективной жидкостной хроматографии // Вестн. Моск. ун-та. Сер. 2. Химия. 2008. Т. 49. № 1. - С. 53-57.
22. Городничев, В.И. Определение форм связи влаги в лекарственных грану-лятах / В.И. Городничев, В.И. Егорова, Г.Н. Борзунов // Хим.-фармац. журн. 1992. - Т. 26, № 7. - С. 47.
23. Городничев, В.И. Теплофизические характеристики лекарственных средств и гранулятов / В.И. Городничев, ГЛ. Борисов, В.И. Егорова // Хим.-фармац. журн. 1993. - Т. 27, № 1. - С. 57.
24. ГОСТ Р 52249-2004 Правила производства и контроля качества лекарственных средств. М., 2004. - 125 с.
25. Государственная фармакопея СССР. 11-е изд. - М.; Медицина, 1990.-Вып. 1. - 334 с. Вып . 2. - 398 с.
26. Дараган, А.Г. Физика таблетирования и основные технологические про-цесы получения таблеток / А.Г. Дараган // Хим.-фармац. пр-во: Обзорн. информ. / ЦБНТИ Минмедпром. М., 1983. - Вып. 10. - 38 с.
27. Езерский, М.Л. Методы определения технологических характеристик фармацевтических порошков. Насыпной вес, объёмная плотность, сыпучесть, угол откоса, слипаемость, сопротивление сдвигу / М.Л. Езерский // Хим.-фарм.журн. 1977. - № 8.-С. 98-114.
28. Езерский, М.Л. Определение физико-химических параметров фармацевтических порошков / Езерский М.Л. // Хим.-фармац. журн. -1970. -Т. 4. № 9.-С. 91.
29. Казимова, Ю.В. Влияние разрыхлителей на биодоступность таблеток ци-тофлавин в опытах in vitro / Ю.В. Казимова, А.Ю. Петров, Э.Ф. Степанова // Здоровье и образование в XXI веке: Материалы 5 междунар. копф., 21-23 окт. 2004 г. -М., 2004. С. 160-161.
30. Кодеин и его заменители как противокашлевые и анальгетические средства. / Эдди Н., Фрибель Г., Хан К.И., Хальбах Г. // Бюллетень ВОЗ. 1969. Т. 40. - № 5.- С. 737-745.
31. Кольман-Иванов, Э.Э. Таблетирование в химической промышленности / Э.Э. Кольман-Иванов М.: Химия, 1976. - 197 с.
32. Коржавых, Э.А. Таблетки и их разновидности / Э.А. Коржавых, Аь. . с. Румянцев // Рос. аптеки. 2003. - № 12. С. 16-20.
33. Кукес В .Г. Клиническая фармакология. М., 1991. - С .288-298.
34. Лекарственная терапия воспалительного процесса / Я.А. Сигидх-^n Г.Я. Шварц, А.П. Арзамасцев, С.С. Либерман М.: Медицина, 1988. с.
35. Лурье, А.А. Сорбенты и хроматографические носители / А.А. Лур>:з&=»<е М.: Химия. 1972.-320 с.
36. Лурье, Ю.Ю. Справочник по аналитической химии / Ю.Ю. Химия, 1989. 448с.
37. Махкамов, С.М. Влажность гранулятов и ее влияние на качествен таблеток / С.М. Махкамов, М.Н. Иноятова // Фармация. - 1975. - № 5. - СШ:16.
38. Махкамов, С.М. Основы таблеточного производства: монографшз^г: / С.М. Махкамов. 2-е изд. Ташкент: Фан, 2004. - 146 с.
39. Машковский, М.Д. Комбинированные анальгетики — жаропонижаз противовоспалительные препараты / М.Д. Машковский // Хим.-ф; журн., -1995.-№ 5.-С. 46-53.
40. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: в 2 т. / М.Д. Мапнс* 14-е изд., перераб., испр. доп. — Т. 2.- М.: Новая волна, 2002.• Щме и1С кий
41. Машковский, М.Д. Фармакологические особенности пирацета1ч^Е1^^^У "М.Д.
42. Машковский, Л.Ф. Рощина, А.И. Полежаева // Хим.-фармац. журит — 1977.- № 8. С.132-138.
43. Мешковский, А.П. Валидация аналитических методов // Сб. «Соврх^г^очленные требования к организации и деятельности контрольно-аналитических -Пс^э-Сэорато-рий отделов контроля качества фармацевтических п;р> «едпри-ятий». М., 2002. - С. 26-30.
44. Мешковский, А.П. Фармацевтическая разработка необходимая предпосылка валидации / А.П. Мешковский // Фармация. -2008. - № 8. - С. 6-11.
45. Минина, С.А. Влияние технологических свойств таблеток и пленок на качество покрытия в условиях псевдоожижения / С.А. Минина, Н.И. Рощин, JT.C. Ефимова //Хим.-фармац. журн. 1986. - № 1. - С. 99-102.
46. Мирон, С.Б. Разработка ресурсосберегающей технологии таблетирования / С.Б. Мирон, М.А. Балабудкин // Актуальные проблемы создания новых лекарственных средств: Тез. докл. Все-рос. научн. конф. 21-23 нояб. 1996 г. СПб, 1996. - С. 97-98.
47. Муравьев, И.А. Технология лекарств: В 2 т. 3-е изд., пере-раб., и доп. / И.А. Муравьев - М.: Медицина, 1980. - Т. 1. - 704 с.
48. Насибуллина Н.М. Нестероидные противовоспалительные препараты и их лекарственные формы (обзор) / Н.М. Насибуллина // Хим.-фармац. журн. 1999. - № 2. - С. 30-35.
49. Наумчик, Г.Н. Применение водных растворов полимеров, для создания защитных покрытий таблеток и оболочек микрокапсул. Обзорная информация / Г.II. Наумчик, З.С. Житомерский, Д.В. Чижиков // Хим.-фармац. журн. 1979. - № 4. - С.51.
50. Несмиян, Т.Я. Исследования в области таблетирования ряда лекарственных веществ и совершенствование технологии их производства: Автореф. дис. . канд. фармац. наук / Т.Я. Несмиян -Харьков, 1978. — 30 с.
51. Нормативный документ ИД 42- 1749-03 Препарат Каффетин® таблетки. М., 2003. - 1 1 с.
52. Нормативный документ НД 42-9460-98 Препарат Томапирин® С таблетки шипучие. -М., 1998. 10с.
53. Нормативный документ НД 42-1367-97 Препарат Аспирин УП-СА с витамином С таблетки шипучие. М., 1997. — 9 с.
54. Нормативный документ НД 42-8370-98 Препарат кофеин безводный субстанция. М., 1998. - 7 с.
55. Нормативный документ НД 42-8363-98 Препарат фенобарбитал субстанция. М., 1998. — 6 с.
56. Нормативный документ НД 42-9218-03 Препарат кодеина фосфат полугидрат субстанция. М., 2003. - 7с.
57. Общая фармакопейная статья ОФС42-0003-00 Растворение. -М., 2000. 6 с.
58. ОСТ 64-072-89. Средства лекарственные. Таблетки. Типы и размеры. Харьков: УкрНИИмета, 1989. - 9 с.
59. ОСТ 64-02-003-2002 Стандарт отрасли. Продукция медицинской промышленности. Технологические регламенты производства. Содержание, порядок разработки, согласования и утверждения. М., 1996. - 86 с.
60. Пат. 2154469 РФ, МПК А 61 К 9/22.Способ получения таблеток ранитидина / Заболотный В.А., Емельянов В.И., Супрун О.В. и др. (РФ). № 98115790/14; Заявлено 10.08.98; Опубл 20.02.00. -33с.
61. Пат. 2157190 РФ. МПК А 61 К 9/20, А 61 Р 29/00 Ненаркотическое анальгетическое нестероидное противоспалителъное лекарственное средство и способ его получения Тюляев И.И., Емельянов В.И. (РФ).-№ 98118421/14; Заявлено 08.10.98; Опубл. 10.10.00. 19 с.
62. Пат. 6197290 США, МПК7 А 61 К 9/36 Anion exchange resin-containing tablets /Goto Takeshi, Meno Tatsuya (США). №> 09/091069; Заявлено 15.10.97; Опубл. 06.03.01. - 12 с.
63. Пат. 6039974 США, Mil К А 61 К 9/22, А 61 К 9/24 Pharmaceutical composition for combination of piperidinoalkanol-decongrestant / Hillel Slovak, Plymouth Kieth (США). №> 09/127478; Заявлено 3 1.07.98; Опубл. 21.03.00. -48 с.
64. Пат. 5866166 США, МПК А 61 К 9/14 Pharmaceutical excipient having improved compressibility / Staniforth John N., Sherwood Bob E., Hunter Edward A.: Edward Mendell (США). № 660553 -Заявлено 10.6.96: Опубл. 02.02.99. - 65 с.
65. Пат. 6048547 США, МПК А 61 К 9/14 Process for manufacturing, solid compositions containing polyethylene oxide and an active ingredient / Seth Pawan, Stamm Andre (США). № 09/120914; За— явлено 22.07.98; Опубл. 04.11.2000. - 42 с.
66. Пат. 4777174 США, МКИ4 А61 К 31/195 Analgesic and antiinflammatory compositions comparising caffeine and method using same / Sunshine A., Laska E.M., Sigel СЕ. (США). -09/514264; Заявлено 11.09.96; Опубл. 11.10.98. 23 с.
67. Паликян, Н.Н. Методы определения влажности и перспективе^зг их использование в фармацевтическом анализе / Паликян Н.Н Смирнов Е.В., Пономарев В.Д. // Фармация. 1981. - № 3. - С 70-73.
68. Петерсоне, Э.Ю. Биофармацевтическая характеристика неко — торых вспомогательных веществ в технологии лекарств / Э.Ю
69. Петерсоне, М.Б. Галда // Изыскания в области фармации: Сб. научн. ст. Рига, 1977. - С. 41-68.
70. Пилипенко, А.Т. Аналитическая химия: В 2 т. / А.Т. Пилипен-ко, И.В. Пятницкий М.: Химия, 1990. - Т. 1. - 480 с.
71. Позин, М.Е. Физико-химические основы неорганической технологии / М.Е. Позин, Р.Ф. Зипюк СПб.: Химия, 1993. - 122 с.
72. Попов, А.Ю. Валидация что, где, когда? / А.Ю. Попов // Чистые помещения и технологические среды. — М., 2003. - № 3. — С 14-16.
73. Раевский, К.С. Медиаторные аминокислоты: нейрофармаколо-гические и нейрохимические аспекты / К.С. Раевский, В.П. Георгиев М.: Медицина, 1986. - 240 с.
74. Регистр лекарственных средств России: Энциклопедия лекарств 2004. М.: ООО РЛС-2004, 2004. - 1503 с.
75. Регистр лекарственных средств России. М., 1993. - С. 671.
76. Рощин, Н.И. Влияние усадки таблеток и покрывающих пленок на качество покрытия в условиях псевдоожижения / Н.И. Рощин, Л.С. Ефимова, С.А. Минина //Хим.-фармац. журн. 1990. - № 24. - С. 161-163.
77. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под ред. В.П. Фисен-ко. М.: ИИ А, 2000. - 398 с.
78. Сигидин А.А., Шварц Г.Я., Арзамасцев А.П., Либерман С.С. — Лекарственная терапия воспалительного процесса. М., Медицина. - 1988. - 239 с.
79. Сизяков, С.А. Разработка состава таблеток афобазола / С.А. Сизяков // Фармация. 2009. - № 1. - С. 38-41.
80. Сизяков, С.А. Современные вспомогательные вещества в технологии прямого прессования: обзор / С.А. Сизяков // Фармация. 2008. - № 4. - С.52-56.
81. Скрипко, В.Л. Процессы гранулирования в промышленности / В.Л. Скрипко, Н.Г. Вилесов, В.Л. Ломазов Киев: Техника, 1976. - 192 с.
82. Сливкин, А.И. Физико-химические и биологические методы анализа лекарственных средств: Учеб. пособие / А.И. Сливкин, В.Ф. Селеменев, Е.А. Суховерхова / Под ред. В.Г. Артюхова. -Воронеж: Медицина, 1999. 368 с.
83. Справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии (Под ред. И.С.Чекмана и др.) Киев, 1986 - С.199.
84. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник -М.: АстраФармСервис, 1999 1520 с.
85. Сгець В.Р., Лукаш О.П., Головкш В.О. Фармаколопчпе дослщження дитячих пресованих супозиторпв з парацетамолом. - Фармацевтичний журнал.- 1977 - № 1-е. 68-71.
86. Тенцова, А.И. Испытание таблеток на истираемость в приборах двух типов / А.И. Тенцова, Г.С. Кисилева, Т. Поал // Фармация.- 1986. № 1. - С. 44-46.
87. Технология лекарственных форм: В 2 т. / Г.В. Бобылев, Г.П. Грядунова, Л.А. Иванова и др. М.: Медицина, 1991. - Т. 2. -544 с.
88. Технология и стандартизация лекарств / Под ред. В.П. Георгиевского, Ф.А. Конева. Харьков, 2000. 784 с.
89. Турин, Н.С. Классификация таблеток и их качество / Н.С. Турин Л.: ЦБНТИ, Минмедпром, 1982. - 130 с.
90. Фармакология и токсикология / Машковский М.Д. и др. Ги-поальгический эффект некоторых антидепрессантов и их влияние на действие анальгетиков // - 1990 - Т.53 - № 2 - с.20-22
91. Фармакопейная статья предприятая ФСП 42-0033-1893-01 Препарат Парацетамол субстанция. М., 2001. — 6 с.
92. Фармакопейная статья предприятия ФСП 42-0033-0353-00 Препарат Пенталгин-ICN таблетки. М., 2000. - 1 1 с.
93. Фармакопейная статья предприятия ФСП 42- 0079-0351-01 Препарат Парацетамол суппозитории ректальные. М., 2000. -8 с.
94. Чуешев, В.И. Промышленная технология лекарств: В 2 т. / В.И. Чуешев, Н.Е. Чернов, Л.Н. Хохлова Харьков: УкрФА, 1999. - Т. 2. - 704 с.
95. Шварц Г.Я., Сюбаев Р.Д. Фармакология и токсикология. -1982. - № 1 - С. 46-49
96. Шевченко, A.M. Обоснование выбора вспомогательных веществ для производства, шипучих таблеток дротаверина гидрохлорида / A.M. Шевченко // Успехи современного естествознания 2003.-С. 68-72.
97. Шухнин, JI.H. Исследование физико-механических и технологических характеристик таблетируемых лекарственных порошков: Автореф. дис. . канд. фармац. наук / JI.H. Шухнин. -Харьков, 1973. 19 с.
98. Эпштейн, Н.А. Исследование взаимодействия лекарственных и вспомогательных веществ в твердых формах. Одновременный дифференциальный и термогравиметрический анализ / Н.А. Эпштейн // Хим.-фармац. журн. 1994. -№8. - С.52-59.
99. Эпштейн, Н.А. Тест фармацевтической совместимости лекарственных и вспомогательных веществ заданного состава / Н.А. Эпштейн // Хим.-фармац. журн. 1995. - № 5. - С. 51-53.
100. Ahleck, C. Moisture adsorption and tabulating. Part 2. Effcct on tensile strength and air permeability of the relative humidity during storage of tablets of 3 crystalline materials / Ahleck C., Alderborn G. // Int. J. Pharm.-1989.-Vol.56. P. 143-150.
101. Allen, M.P., Tildesley, D.J. Computer Simulation of Liquids.-Clarendon Press: Oxford, 1987.- Ch.9.- P.261.
102. Anglada, J.M., Bofill, J.M. A Reduced-Restricted-Quasi-Newton-Raphson Method for Locating and Optimizing Energy Crossing Points Between Two Potential Energy Surfaces // J. Сотр. Chem.-1997.- Vol.18.- P.992-1003.
103. Aulton, M.E. Pharmaceutics. The science of dosage form design / ed. M.E. Aulton. Churchill Livingstone, 2002. - 679 p.
104. Colleen, R. The influence of varying precompaction and main compaction profile parameters on the mechanical strength of compacts / Colleen R., Celik M. // Pharm Dev and Technol. 2001. - Vol.5,№4.- P.495-505.
105. Dawoodhai, Sh. The effect of moisture on powder flow and on compaction and physical stability of tablets / Dawoodhai Sh., Rhodes Cr. // Drag Dev. and Ind. Pharm. 1989. - Vol.15, №10. - P. 1577-1600.
106. Effect of granule strength on compressed tablet strength / Horisawa Eijiro, Ko-mura Akio, Danjo Kazumi, Otsuka Akinobu // Chem. and Pharm. Bull. 1995. -Vol.43, № 12. - P. 2261-2263.
107. Effect of propyphenazone on drag biotransformation in the liver. A comparison with phenylbutazone using the aminopyrine breath test / Reinicke C, Clemens M., Steiner A., Stiller K.I // Z Gesamte Inn Med. -1988. Vol. 43, № - P. 80-83.
108. Berkert, U., Allinger, N.L. Molecular Mechanics.- American Chemical Society Monograph 177, Washington, D.C., 1982.
109. Dewar, M.J.S., Zoebisch, E.G., Stewart, J.J.P. AMI: A new general purpose quantum mechanical molecular model // J.Am.Chem.Soc.- 1985.- Vol.107.- P.3902-3909.
110. Formulation and development of tablets based on Ludipress and scale-up from laboratory to production scale / Heinz R, Wolf H, Schuchmann H, End L, Kolter K. // Drug. Dev. Ind. Pharm.- 2000. Vol.26,№5. -P. 513-521.
111. Huzinaga, S.; Andzelm, J.; Klobukowsi, M.; Radzio-Andzelm, E.; Sakai, Y.; Tatewaki, H. "Gaussian Basis Sets for Molecular Calculations", Elsevier, Amsterdam, 1984.
112. Ibrahim, Y.K. Comparative microbial contamination levels in wet granulation and direct compression methods of tablet production / Ibrahim Y.K., Omrinova P.F. // Pharm. Acta. Helv. -1991. Vol. 66, № 11,- P.298-301.
113. Koch-Weser J. Drag Therapy. Acetaminophen / Koch-Weser J. // New Engl. J . Med. 1976. - Vol. 295, №23 - P. 1297 - 1300.
114. Kolter, K. Structure and dry binding activity of different polymers, including Kollidon VA 64 / Kolter K., Flick D. // Drug Dev. Ind. Pharm. 2000. - Vol.26,№ ll.-P.l 159-1 165.
115. Liotard, D.A., Hawkins, G.D., Lynch, G.C., Cramer, C.J., Truhlar, D.G. Improved Methods for Semiempirical Solvation Models // J.Comput.Chem.- 1995.- Vol.16.- P.422-431.
116. Miertus, S., Scrocco, E., Tomasi J. Electrostatic interaction of a solute with a continuum. A direct utilization of ab-initio molecular potentials for the prevision of solvent effects // Chem.Phys.-1981.- Vol.55.- P.1 17-129.
117. Monetghini, M. Formulation and evaluation of vinylpyrrolidone/vinyl acetate copolymer microspheres with carbomazepine / M. Monetghini // Pharm. Dev. Technol. 2000. -Vol.5,№ 3. - P.347-353.
118. Orozco, M., Bachs, M., Luque, F.J. Development of Optimized MST/SCRF Methods for Semiempirical Calculations. The MNDO and PM3 Hamiltonians // J.Comp.Chem.- 1995,- №16.- P.563-585.
119. Optimization of the granulation process for designing tablets / Y. Miyamoto, A. Ryu, S. Sugawara, M. Miyajima // Chem Pharm Bull. 1998. - Vol.46,№ 9. -P. 1432-1437.
120. Pharmaceutics. The science of dosage form design / Ed. by M.E. Aulton. -Churchill Livingstone, 2002. -679 p.
121. Pistos C., Stewart J. T. Assay for the simultaneous determination of acetaminophen-caffeine—butalbital in human serum using a monolithic column // J. Pharm. Biomed. Anal. 2004. V. 36. N. 4. P. 737 741.
122. Rawlins, M.D. Pharmacokinetics of Paracetamol (acetaminophen) after intravenous and oral administration / Rawlins M.D., Henderson D.B., Hijab A.R. // Europ. J. Clin. Pharmacol. 1977. -Vol. 1 1, - P. 283-286.
123. Rzepa, H.S., Yi M.Y., Karelson, M.M., Zerner, M.C. Geometry Optimisation at the Semiempirical Self-consistent-reaction-field Level 1 using the AMPAC and MOPAC programs // J. Chem. Soc. Perkin Trans.- 1991,- №2,- P.635.
124. Yu K., Balogh M. A protocol for high-throughput drug mixture quantitation: fast LC-MS or flow injection analysis—MS? // LCGC North America. 2001.V. 19.N. 1. P. 60 72.
125. Wehr T. Fast LC for high-throughput LC-MS // LCGC North America. 2002. V. 20. N. 1. P. 40 47.
126. Weon, K.Y. Optimization study on the formulation of roxithromycin dispersible tablet using experimental design / KY Weon., S.H. Lee Seo // Arch. Pharm. Res. 2000. - Vol.23, № 5. - P.507-512.