Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Оптимизация составов и технологических процессов получения таблетированных лекарственных форм

На правах рукописи

ЖУЙКОВА НАТАЛЬЯ НИКОЛАЕВНА

ОПТИМИЗАЦИЯ СОСТАВОВ И ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ ПОЛУЧЕНИЯ ТАБЛЕТИРОВАННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

15.00.01 - технология лекарств и организация фармацевтического дела

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

1 О ДЕК 2009

Москва - 2009

003488681

Диссертационная работа выполнена на кафедре фармации Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор фармацевтических наук Гаврилов Андрей Станиславович Официальные оппоненты:

доктор фармацевтических наук, Гузев Константин Сергеевич, заведующий отделом обеспечения качества ЗАО «Ретиноиды»

доктор фармацевтических наук, профессор Сульдин Александр Владимирович, Пермская государственная фармацевтическая академия

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия»

Защита состоится декабря 2009г. в часов на заседании

Диссертационного совета Д 212.203.19 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов» (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.8, корп.1)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов» (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.6)

Автореферат разослан ноября 2009 г.

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций

доктор фармацевтических наук, профессор '' И.В.Косова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Развитие фармацевтической промышленности характеризуется динамичным изменением количества и качества выпускаемых лекарственных средств. Ситуация на фармацевтическом рынке вынуждает заводы вести активную техническую и инвестиционную политику, основанную на быстром освоении новой продукции. Одновременно, высокая конкуренция, государственное регулирование цен на лекарственные средства вынуждают предприятия сокращать затраты на производство. В новой рыночной стратегии, на передний план наряду с эффективностью и безопасностью выпускаемых лекарственных средств, выдвигаются вопросы их экономичности.

В настоящее время для получения таблетированных лекарственных форм применяются две технологические схемы: с применением влажного или сухого гранулирования; прямое прессование таблеточной смеси. Использование технологии прямого прессования по сравнению с другими имеет ряд преимуществ: во-первых, позволяет исключить несколько технологических операций: увлажнение таблеточной смеси, грануляцию, сушку.

во-вторых, позволяет исключить использование нескольких позиций оборудования, уменьшить производственные площади, снизить энерго - и трудозатраты, и, в конечном счете, стоимость конечного продукта.

Однако, несмотря на перечисленные преимущества, прямое прессование медленно внедряется в производство. Это объясняется тем, что для производительной работы таблеточных машин, прессуемый материал должен обладать оптимальными технологическими характеристиками (упруго-пластическими свойствами частиц, сыпучестью, плотностью и др.). Такими характеристиками обладает лишь небольшое число негранулированных порошков, имеющих изометрическую форму частиц, приблизительно одинакового гранулометрического состава, не содержащих большого количества мелких фракций.

За рубежом развитие технологии прямого прессования, как альтернативного метода влажному гранулированию, стимулировало усилия по оптимизации вспомогательных веществ. Был разработан новый класс вспомогательных веществ -композиционные наполнители, добавление которых к лекарственному веществу позволяет получать таблетки без стадий гранулирования путем прямого прессования. Данные наполнители производят путем влажного гранулирования смеси фармацевтически инертных веществ с последующей сушкой и грануляцией. В настоящее время широко применяются наполнители зарубежных изготовителей, в частности, Ьи&ргезз®, 8(аг1аск®. Преимуществами этих вспомогательных веществ являются оптимальные упруго-пластические характеристики частиц и технологические свойства, обеспечивающие производительную работу таблеточных прессов, а недостатком - относительно высокая цена.

В условиях небольшого фармацевтического предприятия весьма перспективным является изготовление наполнителя путем простого смешивания известных вспомогательных веществ. Это не требует затрат на приобретение и монтаж технологической схемы влажной грануляции, а также закупки наполнителей для прямого прессования, стоимость которых приближается к цене на фармацевтические субстанции.

Таким образом, оптимизация составов вспомогательных веществ, их свойств при реализации технологии прямого прессования является актуальной.

Целью настоящей работы является оптимизация составов и технологических процессов получения таблетированных лекарственных форм современными методами на основе системного изучения технологических характеристик вспомогательных веществ, их рационального выбора.

Для достижения поставленной цели было необходимо решить следующие задачи:

исследовать упруго-пластические характеристики известных вспомогательных веществ методом Хеккеля, оценить точность и воспроизводимость метода;

изучить упруго-пластические свойства лактозы, микрокристаллической целлюлозы (МКЦ) с применением метода Хеккеля, разработать математическую модель зависимости плотности таблетки от давления прессования;

- разработать состав комплексного наполнителя для прямого прессования, провести сравнительную оценку с известными наполнителями для прямого прессования импортного производства;

- оптимизировать на основе предложенного наполнителя составы и технологию прямого прессования пяти известных таблетированнных лекарственных средств (анаприлин, папазол, дибазол, димедрол, дибазол), оценить стабильность получаемых на основе разработанного наполнителя таблеток (на примере таблеток каптоприла);

- изучить влияние влажности таблеточной смеси на прямое прессование порошков, оптимизировать технологию производства аспартамсодержащего подсластителя;

- экспериментально обосновать замену нерастворимых ингредиентов наполнителя на растворимые, оптимизировать состав и технологию получения настольного подсластителя на основе стевиозида;

рассчитать экономическую эффективность внедрения технологии прямого прессования с применением разработанного наполнителя.

Научная новизна работы

Впервые с применением математического моделирования зависимости плотности таблетки от давления полиномом второй степени и его первой производной установлена возможность анализа упруго-пластических свойств фармацевтических наполнителей и экспериментально доказано, что упруго-пластические свойства смеси ингредиентов равны сумме свойств каждого компонента, что позволяет оптимизировать состав наполнителей для прямого прессования.

Теоретически и экспериментально обоснован состав комплексного наполнителя на основе микрокристаллической целлюлозы и лактозы для прямого прессования (ОС), позволяющий в сочетании с фармакологически активными веществами получать методом прямого прессования таблетки, отвечающие всем требованиям нормативной документации.

Возможность применения разработанного наполнителя экспериментально доказана при модификации составов и технологии пяти известных таблетированных лекарственных препаратов (анаприлин, дибазол, папазол, винпоцетин, димедрол). Разработанный наполнитель был использован при конструировании состава гипотензивного лекарственного средства, отличающегося

улучшенной стабильностью при хранении. Состав и способ защищен патентом РФ № 2317079 «Гипотензивное лекарственное средство».

Впервые на основании комплекса исследований теоретически и экспериментально предложен способ улучшения сыпучести, пластичности и фрикционных свойств таблеточных масс путем пульверизации воды (до 1,2%) на поверхность порошков непосредственно перед прямым прессованием. Получен патент на оптимизированную технологию получения таблеток аспартамсодержащего сахарозаменителя (Патент РФ № 2352145 «Способ получения подслащивающего средства»).

Экспериментально установлена возможность замены в составе наполнителя стеарата кальция, аэросила на Ь-лейцин и МКЦ на натрия КМЦ в технологии прямого прессования растворимых таблеток на основе стевиозида.

Практическая значимость работы и внедрение результатов исследования. На основании проведенных исследований разработаны и внедрены:

- составы и технологии прямого прессования таблетированных форм анаприлина, винпоцетина, дибазола, димедрола, папазола (акт апробации технологии на ОАО «Уралбиофарм» от 30.05.2007);

- состав и технология прямого прессования таблеток каптоприла 0,025 и 0,05г. (Фармакопейная статья предприятия и пояснительная записка переданы для утверждения в ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», акт апробации технологии на ОАО «Уралбиофарм» от 05.05.2009);

состав и модифицированная технология прямого прессования аспартамсодержащего подсластителя (технологическая инструкция на промышленное производство ТИ 9197-001-57661098-03; разработаны технические условия ТУ 9197-001-57661098-03 таблетированный подсластитель пищевой «Сладис»);

- состав и технология получения подслащивающего средства на основе стевиозида (технологическая инструкция на промышленное производство ТИ 9197-01557661098-07, разработаны технические условия ТУ 9197-015-57661098-07 подсластитель пищевой «Сладис с экстрактом листьев стевии»).

Основные положения, выносимые на защиту:

• результаты изучения упруго-пластических свойств сахарозы, лактозы-ОС, лактозы-МО, микрокристаллической целлюлозы;

• результаты математического моделирования зависимости плотности таблетки от давления прессования;

• результаты разработки состава комплексного наполнителя на основе лактозы-ОС и микрокристаллической целлюлозы;

• результаты применения комплексного наполнителя в технологии прямого прессования таблетированных лекарственных форм анаприлина, папазола, дибазола, димедрола, винпоцетина, каптоприла, а также аспартама и стевиозида.

Связь задач исследования с проблемным планом научных работ.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия».

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на межкафедральной конференции специальных кафедр Российского университета дружбы народов (Москва, 2009 г.), заочной международной конференции «Приоритеты фармацевтической науки и практики» (Москва, 2006), на научной конференции «Fundamental pharmacology and pharmacy - clinical practice» (Пермь, 2006 г.), на 62-й Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения» (Екатеринбург, 2007), на конференции «Фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 2008,2009).

Публикации. По материалам диссертации получено 2 патента, опубликовано 20 печатных работ, в том числе 2 - в журнале, рекомендованном ВАК.

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 2 глав, отражающих результаты собственных исследований, выводов, списка использованной литературы. Работа изложена на 151 странице, иллюстрирована 30 таблицами и 41 рисунком. Библиографические ссылки включают 117 источника, в том числе 102 на иностранных языках.

Материалы и методы исследований

В экспериментальных исследованиях использованы лекарственные и вспомогательные вещества, отвечающие требованиям нормативной документации.

Все технологические процессы получения таблеток осуществляли на лабораторном и технологическом оборудовании.

Сыпучесть и насыпную плотность таблеточных масс определяли по принятым методикам. Истинную плотность порошков определяли пикнометрически. Для сравнения упруго - пластичных свойств порошков использовали уравнение Хеккеля ln(l/(l-D/D„CT)) =mP +Ь, где константы b и m определяются аналитически по отрезку точки пересечения и углу наклона экстраполируемой линейной области кривой, D/D„CT - отношение плотности таблетки к истинной плотности порошка. Размеры таблеток определяли микрометрически с точностью 0,01 мм.

Оценку качества таблеток проводили методами, описанными в ГФ XI и соответствующих ФСП. Определение сроков годности таблеток осуществляли методом ускоренного старения.

Математическая обработка данных экспериментов проводилась в пакете статистических программ «Statistica v.6.0».

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В соответствии с данными зарубежной литературы соотношение упругих и пластических свойств частиц порошка определяет пористость и, как следствие, прочность, распадаемость, растворение, внешний вид таблетки. Для внедрения технологии прямого прессования данное соотношение оказывает решающее значение.

Проведены многоэтапные исследования по определению оптимальных параметров прессования для анализа упруго - пластических свойств по методу Хеккеля, которые включали оценку влияния скорости прессования, продолжительности экспозиции при заданном давлении и диаметра пресс-инструмента для получения однородных по плотности таблеток.

Установлено, что двухстороннее сжатие навески порошка 0,50±0,01 г, пуансонами диаметром 9 мм со скоростью увеличения давления прессования в течение 5-10 секунд и экспозиции при заданном давлении 15-25 секунд, позволяет получать статистически однородные результаты, необходимые для вычисления коэффициентов уравнения Хеккеля ш и Ь с погрешностью измерения 2,6% и 4,2%(соответственно).

Дальнейшие исследования проводили с целью реализации метода Хеккеля для оценки упруго-пластических свойств известных наполнителей.

Давление прессования, кгс/см2

Рисунок 1 - Кривые Хеккеля

Установлено, что графики Хеккеля веществ (рис.1) характеризуются примерно одинаковым видом прямой, но различным углом наклона, зависящим от соотношения упруго-пластичных свойств веществ. Прямая Хеккеля для МКЦ характеризуется большим углом наклона кривой, что свидетельствует о высоких пластических свойствах частиц данного наполнителя, в то время как для лактозы моногидрата имеет меньший угол наклона, что объясняется выраженными упругими свойствами наполнителя.

Таблица 1 - Уравнения Хеккеля

Наименование вещества Сахароза МКЦ Лактоза БС Лактоза Мв Лактоза ОС/МКЦ:1/1

Уравнение Хеккеля у = 0,0187х + 1,2403 у = 0,0362х + 0,3484 у = 0,012х + 1.3951 у = 0,0107х + 1,5255 у = 0,0168х + 1,2336

^ 0,9867 0,9778 0,9919 0,9978 0,9712

Коэффициент уравнения Хеккеля (ш) 0,0187 0,0362 0,012 0,0107 0,0197

Примечание к таблице:т- коэффициент угла наклона кривой Хеккеля;!*. - коэффициент корреляции;МО-монш илрат,ОС-прямое прессование.

Рассчитаны коэффициенты Хеккеля (т) для изученных веществ, которые составили 0,0187(сахароза), 0,0362(МКЦ), 0,012(лактоза ОС), 0,0107 (лактоза МО) и 0,0197 (смесь лактоза Мй и МКЦ в соотношении 1:1). Эти значения позволяют расположить вещества в ряд по возрастанию пластических свойств частиц: лактоза МО, лактоза ПС, сахароза, МКЦ.

Полученные данные служили основой для разработки оригинальной методики определения пластических свойств порошков путем анализа влияния давления прессования на плотность таблетки. В экспериментах было установлено, что кривые располагаются аналогично, но имеют разную динамику (рис. 2). Вещества, обладающие пластическими свойствами, имеют более крутой угол подъема кривой и более раннее плато.

0.003 -

0,001. -

-0,001

■ Лактоза ОС

Лактоза Мб

Лактоза ОС /МКЦ:1/1

■134

Давление прессэиания, кгс/см2

Рисунок 2 - Влияние давления прессования на Рисунок 3 - Графики первых плотность таблеток фармацевтических производных лактозы и смеси с наполнителей МКЦ.

С целью разработки состава фармацевтического наполнителя проводились эксперименты по сравнению упруго - пластических свойств порошков МКЦ, лактозы и их смеси по методу Хеккеля.

Исследована возможность математического моделирования зависимости плотности таблетки от давления. Установлено, что наиболее адекватно результатам эксперимента соответствует полином второй степени (Я2 = 0,96-0,99) (табл.2).

Таблица 2 - Математические модели прессования субстанций

Наименование вещества Лактоза ОС Лактоза МГ Лактоза ОС/МКЦ:1/1

Уравнение аппроксимации у= 1,149+ 0,005х-0,0000219х2 у=1,215+ О.ООЗх-0,000012х2 у=1,085+0,007х-0,0000329х2

Величина достоверной аппроксимации Я2 0,9956 0,9951 0,9838

Уравнение первой производной у = -0,000044х + 0,005 у = -0,000024*+ 0,003 у = -0,000066х + 0,007

Коэффициент пластичности -0,000044 -0,000024 -0,000066

Предложено для количественной характеристики пластичности веществ использовать коэффициент при линейном члене первой производной уравнения аппроксимации. Этот коэффициент назван нами коэффициентом пластичности, который показывает увеличение плотности таблетки при увеличении давления прессования на единицу. Данный показатель является характеристикой пластических свойств порошков. Чем больше его величина, тем легче сжимаются

частицы и меньше давление, при котором образуются прочные таблетки. Отрицательная величина коэффициента свидетельствует о том, что скорость уплотнения таблетки уменьшается при увеличении давления. Представленные на рис. 3 данные показывают, что предложенная нами модель и ее математический анализ позволяют анализировать пластические свойства порошков и вычислять предельное давление прессования. В частности смесь лактозы (ОС) и МКЦ имеет предельное давление прессования на 14 кгс/см2 ниже, чем лактоза (ОС) - 98 и 112 кгс/см2 соответственно.

3

2,8 -2,6 2,4 -2,2 -2 1,8 1,6 1,4 1,2

О

с

20

40

60

80

100

120

140

Рисунок 3 - Кривые Хеккеля таблеточных масс лактозы, МКЦ и их смесей

В экспериментах было установлено, что увеличение содержания МКЦ в смеси приводит к увеличению пластических свойств в сравнении с лактозой, что подтвердило гипотезу о том, что упруго-пластические свойства смеси равны сумме упруго-пластичных свойств каждого ингредиента.

Были рассчитаны значения коэффициента Хеккеля (ш) (табл.3).

Состав смеси, % т, 1/кгс/см2 К2 5, кгс/см2

100 лактоза 0,0135+0,0021 0,9485 74±2,0

70 лактоза:30 мкц 0,0179+0,0051 0,9337 56±2,5

30 лактоза: 70 мкц 0,0289+0,0034 0,9256 34,6±1,7

100 мкц 0,0351+0,023 0,9732 28,5±1,5

Примечанием- коэффициент угла наклона кривой Хеккеля; К - коэффициент корреляции;6 - расчетное давление начала пластической деформации частиц, рассчитываемое по формуле 5 =1/ш.

Полученные данные были подтверждены по методике ортогонального центрального композиционного планирования (ОЦКП 22). В результате математической обработки данных эксперимента было получено уравнение регрессии: ш = 0,0198-0,0035х+0,003у+0,0003х2-0,0003ху+0,000061 у2

Установлено, что коэффициенты при квадратичных и смешанных членах оказались статистически незначимыми, что свидетельствует о линейном характере

влияния на пластичность смеси свойств каждого ингредиента. В результате было получено следующее уравнение:

m = 0,0198-0,0035х+0,003у, где ш-коэффициент Хеккеля, -0,0035 и +0,003 -коэффициенты изменения коэффициента Хеккеля в зависимости от концентрации (%) лактозы (х) и МКЦ (у).

Дополнительно были проведены эксперименты по анализу упруго-пластичных свойств изучаемых наполнителей и их смесей по методике анализа производной полинома второй степени, которые также подтвердили выдвинутую нами гипотезу.

Получено уравнение регрессии К=-0,000059+0,000029х-0,000025у+0,000000087х2+0,00000074ху+0,0000014у2

Статистическим анализом установлено отсутствие взаимодействия и искривления поверхности в области изученных значений, что свидетельствует о линейном характере влияния на пластичность смеси свойств каждого ингредиента.

В результате было получено следующее уравнение:

К = -0,000059+0,000029х-0,000025у, где К-коэффициент пластичности, +0,000029 и -0,000025 - коэффициенты изменения коэффициента пластичности в зависимости от концентрации (%) лактозы (х) и МКЦ (у).

Представленные уравнения регрессии свидетельствуют о том, что добавление к смеси вещества, частицы которого обладают упругими свойствами, снижает пластичность смеси и, наоборот, добавление пластического вещества увеличивает пластичность смеси. Этот вывод был использован нами для конструирования состава наполнителя, отличающегося оптимальными упруго-пластичными свойствами.

Было проведено сравнение качественных характеристик таблеток, получаемых на основе лактозы-DC, МКЦ и их смесей.

Установлено, что 30% МКЦ в смеси с лактозой-DC позволяет получать прочные таблетки (прочность на истирание более 99%) при снижении давления прессования на 10-15% в сравнении с лактозой для прямого прессования.

В ходе исследований установлено, что увеличение концентрации МКЦ более 30% приводит к снижению скорости распадаемости таблеток. Введение 30% МКЦ и более в два раза снижает сыпучесть смеси. Для компенсации этого предложено добавление 0,5% аэросила, что увеличивает сыпучесть смеси до 8,3 г/с.

По результатам проведенных испытаний был предложен наполнитель для прямого прессования следующего состава: 98,5% - смеси лактозы-DC и МКЦ 70:30, 1% кальция стеарата и 0,5% аэросила.

Прессование предложенного наполнителя с применением современного оборудования таблеточного пресса Pressima-19 (ФРГ) на скорости 40 об/мин и давлением сжатия 7,7 кН, показали, что предложенное соотношение 70:30 является оптимальным, т.к. полученные таблетки диаметром 9 мм, массой 0,3 г имеют белый цвет (RGB -247; 237; 232 соответственно), ровные однородные поверхности, распадаются за 1,2±0,2 минуты, имеют прочность на раздавливание 32,7±0,3 Н, отклонение в массе отдельных таблеток ±7,4%, прочность на истирание более 99%. В сравнении таблетки МКЦ и лактозы имели распадаемость 20,0±1,0 и 1,0±0,2 минуты, прочность на раздавливание 172±2,5 и 22,3±0,6 Н. Таким образом, только установленное соотношение является оптимальным и позволяет получать таблетки

наполнителя, соответствующие требованиям фармакопеи с высокой производительностью оборудования.

Свойства предложенного наполнителя сравнивали с известными наполнителями для прямого прессования ЬисИргевв®, 81аг1аск®. Установлена сыпучесть 8,0±0,2 (Ьийргевз®), 9,6±0,3 (81аг1аск®), 8,6±0,2 г/с (композиционный наполнитель), удовлетворительное качество таблеток при скорости прессования 40 об/мин и давлении сжатия 7,0 кН: распадаемость 2,5±0,2; 3,6±0,5; 1,2±0,4 минут, прочность на раздавливание 50,7±0,3, 38,2±0,5, 32,7±0,3 Н (соответственно).

Возможность применения разработанного наполнителя экспериментально доказана при модификации составов и технологии пяти известных таблетированных лекарственных препаратов (папазол, дибазол, димедрол, винпоцетин, анаприлин).

Полупромышленные испытания, проведенные ОАО «Уралбиофарм», показали устойчивую работу оборудования при высоких скоростях 33 об/мин ротора таблеточного пресса ПЛТ-24. Полученные таблетки соответствовали требованиям действующих НТД, имели стабильность в течение срока годности.

Рисунок 5 - Прочность на излом опытных и контрольных вариантов

Рисунок 4 - Распадаемость таблеток, полученных прямым прессованием в сравнении с контрольными образцами(влажное гранулирование)

Примечание : пряное прессование - П ; влажное гранулирование - В АП-аяалрилин, ВП-винпоцетин, ДБ-дибазол, ДМ-димедрол, ПП-папазол Таблица 4 -Данные показателей высвобождения при растворении таблеток

Наименование препарата В раствор перешло 75% лекарственного вещества за продолжительность испытания, мин

Прямое прессование Влажное гранулирование

Анаприлин 0,04 27,0±2,0 21,0±2,0

Винпоцетин 0,005 12,0±1,0 17,0±1,0

Дибазол 0,02 13,0±1,0 8,0±1,0

Димедрол 0,005 16,0±2,0 20,0±2,0

Папазол 0,03 18,0±2,0 17,0±1,0

В ходе исследований установлено, что использование технологии прямого прессования и разработанного комплексного наполнителя в составе таблеток каптоприла позволяет получать лекарственную форму, отличающуюся улучшенной стабильностью при хранении и отвечающую требованиям ГФ XI.

Представленные на рис. 6 хроматограммы контрольных (влажное гранулирование) (А) и опытных (Б) образцов после пяти лет эквивалентного хранения показывают, что оба варианта выдержали хранение пять лет. Концентрация каптоприла дисульфида составила 1,17% и 1,09% соответственно при нормируемом показателе не более 3,0%.

О 4 8 12 16

Время,мин

Рисунок 6-Хроматограммы метанольных растворов 0,1% порошка таблеток каптоприла

Примечание: 1- каптоприл, 2-каптоприла дисульфид; А-контроль, Б- опыт.

Таким образом, применение комплексного наполнителя на основе МКЦ и лактозы-ОС благоприятно сказывается на стабильности каптоприла в таблетках при хранении.

Результаты производственных испытаний показали, что таблетки каптоприла на основе разработанного наполнителя для прямого прессования характеризуются удовлетворительным внешним видом, прочностью, распадаемостью, стабильностью.

При производстве аспартамсодержащего подсластителя было изучено влияние количество добавленной воды к смеси на технологию прямого прессования.

Исследована возможность увеличения сыпучести наполнителя, его упруго-пластических свойств и снижения трения при выталкивании за счет пульверизации воды на поверхность таблеточной смеси в условиях перемешивания.

Показано (табл.5, рис.6,7), что пульверизация воды (1,2% от массы наполнителя) приводит к увеличению сыпучести на 30,0±5,0%, уменьшению давления начала пластической деформации на 10,2±0,7%, усилия выталкивания таблетки из матрицы на 70,0±4,0%.

2,5 л

1,3 -I-.---1-1-1-.-.-.

О 20 40 60 80 100 120 140 160

Давление, кг с/с м 2

Рисунок 7- Кривые Хеккеля опытных таблеточных масс

Таблица 5-Коэффициент Хеккеля (ш) опытных таблеточных масс

Количество добавленной воды, % т, 1/кгс/см2 И2 б, 1/т, кгс/см2

0,0 0,0058+0,0004 0,9363 172,0+12,0

4,9 0,0059±0,0006 0,8501 169,0+17,0

7,4 0,0043+0,0004 0,8584 233,0+22,0

9,0 0,0026±0,0004 0,7147 215,0+23,0

Таким образом, пульверизация воды на поверхность наполнителя позволяет улучшить сыпучесть, по нашему мнению вследствие некоторой сегрегации частиц, пластичность - из-за образования мостиков сцепления, облегчающих пластическое объединение частиц, и снизить усилие выталкивания таблетки из матриц благодаря лубрицирующим свойствам воды. Предложенная стадия рекомендована нами для таблеточных смесей, прессование которых затрудняется плохой сыпучестью или высоким коэффициентом трения.

65

60

55

3

Я 50

Ь 45

о)

Э" >.

3 40

35 30 25

I

II

□ □

II

X

0,5 1 1,5

Добавлено воды, %

0,0 4,9 7,4 9,5 4,5 7,0 9,3 15,0

Влажность, %

Д Среднее

I I Стандартное отклонение I Доверительный интервал (р=0,05)

Рисунок 8- Влияние пульверизации воды на сыпучесть таблеточной массы и давление выталкивания таблеток из матрицы

Следующим этапом исследований явились эксперименты по возможности замены в составе наполнителя стеарата кальция, аэросила на лейцин и МКЦ на натрия КМЦ в технологии прямого прессования растворимых таблеток на основе стевиозида

Разработан следующий состав подсластителя, содержащий %: натуральный подсластитель 31,7 - 51,7, фармацевтический наполнитель 68,3 - 48,3 (натрия КМЦ/Ь-лейцин в соотношении 5:1). Проведенные производственные испытания показали устойчивость таблетирования и соответствие качества получаемых таблеток требованиям нормативной документации.

В заключение работы проведен экономический анализ эффективности предложенного наполнителя. Проведенные расчеты показали экономический эффект от применения разработанного наполнителя при производстве таблеток дибазола на ОАО «Урапбиофарм» 228000 рублей/год, а внедрение разработанной технологии на ООО «Арком» в производстве таблетированного подсластителя на основе аспартама привело к экономическому эффекту 162000 руб/год. Несмотря на повышение стоимости таблеток за счет введения в состав МКЦ и лактозы ОС, внедрение технологии позволяет снизить затраты на производство за счет исключения потерь готовой продукции на стадиях грануляции и сушки, принятых в регламентной технологии, снижения расхода оборудования, т.к. из производства выводятся сушилки, грануляторы и затраты на заработную плату. Полученная экономия превышает затраты на приобретение сырья. Следует добавить, что стоимость разработанного наполнителя в 8 и 5 раз ниже стоимости ЬисИргевз®,

81аг1аск® соответственно и всего на 20% дороже, чем лактозы моногидрат, и данный наполнитель может изготавливаться на каждом предприятии в количестве, необходимом для производства.

Выводы

1. На основании исследования упруго-пластических характеристик известных вспомогательных веществ установлена возможность применения метода Хеккеля для характеристики их поведения при двустороннем сжатии пуансонами таблеточного пресса, оценена точность измерения коэффициента (т) 2,6% и воспроизводимость в зависимости от скорости сжатия, диаметра пресс-инструмента и длительности экспозиции.

2. С применением метода Хеккеля изучены свойства порошков МКЦ, лактозы, показано, что упруго-пластические свойства смеси веществ равны сумме свойств каждого ингредиента. Математическим методом моделирования зависимости плотности таблетки от давления прессования показано, что наиболее адекватно (Я2 = 0,96-0,99) динамику уплотнения таблетки характеризует полином второй степени. Предложено для количественной характеристики пластичности порошков использовать коэффициент при линейном члене первой производной уравнения аппроксимации, названный нами «коэффициент пластичности».

3. На основании исследований по влиянию состава смеси лактозы с МКЦ на технологические и упруго-пластические свойства, установлено, что оптимальными свойствами обладает следующий состав наполнителя для прямого прессования: 98,5% - смеси лактозы-ОС и МКЦ в соотношении 70:30, 1% кальция стеарата и 0,5% аэросила. Установлено, что сыпучесть разработанного наполнителя и качество получаемых на его основе таблеток имеют значения, сопоставимые с наполнителями для прямого прессования известных зарубежных компаний.

4. Оптимизированы составы и технология производства пяти известных таблетированных препаратов путем замены технологии прессования предварительно подготовленных гранул методом влажного гранулирования на прямое прессование с применением разработанного наполнителя. Установлено, что полученные таблетки анаприлина, винпоцетина, дибазола, димедрола, папазола соответствуют всем требованиям нормативной документации.

В исследованиях по использованию разработанного наполнителя в составе таблеток каптоприла установлено, что использование разработанного композиционного наполнителя позволяет получать лекарственную форму, отличающуюся улучшенной стабильностью при хранении.

5. Изучение влияния пульверизации воды на свойства наполнителя показало, что введение путем пульверизации 1,2% воды на поверхность наполнителя позволяет увеличить сыпучесть на 30±5%, уменьшить давление начала пластической деформации на 10,2±0,7% и усилие выталкивания таблетки из матрицы на 70,0±4,0%. Оптимизирован технологический процесс производства таблеток аспартамсодержащего подсластителя.

6. Проведенные исследования по замене нерастворимых ингредиентов наполнителя (кальция стеарат, аэросил, МКЦ) на растворимые (Ь-лейцин и натрия КМЦ) позволили создать наполнитель для быстрорастворимых в воде таблеток. Оптимизирован состав и технология получения настольного подсластителя на основе стевиозида.

7. Рассчитана экономическая эффективность применения разработанного наполнителя при производстве таблеток дибазола на ОАО «Уралбиофарм» (228000 рублей/год). Данный экономический эффект может быть получен за счет исключения затрат на оборудование и снижения трудозатрат. Внедрение разработанной технологии на ООО «Арком» в производстве таблетированного подсластителя на основе аспартама привело к экономическому эффекту 162000 руб/год вследствие повышения выхода готового продукта.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Патент № 2317079 РФ «Гипотензивное лекарственное средство»/Жуйкова H.H., Гаврилов A.C., Бекетов Б.Н. и др.

2. Патент РФ № 2352145 «Способ получения подслащивающего средства»/ Жуйкова H.H. Гаврилов A.C. Тренихина Г.А.

3. Жуйкова, H.H. Прямое прессование фармацевтических порошков. Влияние влажности/ H.H. Жуйкова, О.С. Саблина, A.C. Гаврилов. // Химико-фармацевтический журнал. - Москва. -(1)2009,-С.41-44.

4. Жуйкова, H.H. Комплексный наполнитель для прямого прессования основе лактозы и микрокристаллической целлюлозы/ H.H. Жуйкова, О.С. Саблина, Е.А. Штокарева, A.C. Гаврилов // Химико-фармацевтический журнал. - Москва. - (8)2009.-С.50-52.

5. Жуйкова, H.H. Влияние влажности на упруго-пластичные свойства таблеточной массы подсластителя/ H.H. Жуйкова, О. С. Саблина, A.C. Гаврилов. // Сборник материалов XV конгресса «Человек и лекарство». - Москва. - 2008.-С.434

6. Жуйкова, H.H. Влияние соотношения лактоза/микрокристаллическая целлюлоза на упруго-пластические свойства наполнителя для прямого прессования и качественные характеристики получаемых таблеток / О. С. Саблина, H.H. Жуйкова, A.C. Гаврилов. // Сборник материалов XV конгресса «Человек и лекарство». - Москва. - 2008.-С.434

7. Жуйкова, H.H. Влияние соотношения лактоза/микрокристаллическая целлюлоза на реологические свойства таблеточной смеси/ О. С. Саблина, H.H. Жуйкова, A.C. Гаврилов. // Сборник материалов XV конгресса «Человек и лекарство». - Москва. - 2008.- С.435

8. Жуйкова, H.H. Влияние влажности на реологические свойства таблеточной массы подсластителя/ H.H. Жуйкова, О. С. Саблина, A.C. Гаврилов. // Сборник материалов XV конгресса «Человек и лекарство». - Москва. - 2008.-С.435

9. Жуйкова, H.H. Модификация состава настольного подсластителя/ И.О. Мочалов, М.С. Урбанович, H.H. Жуйкова.// В кн.: Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения. Материалы 61 межвузовской научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием.- Екатеринбург.-2006.-С.326-328.

10. Жуйкова, H.H. Влияние лактозы на прессуемость фармацевтических порошков/М.С. Урбанович, H.H. Жуйкова, A.C. Гаврилов, А.Ю.Петров.//Материалы заочной международной конференции «Приоритеты фармацевтической науки и практики» - Москва. - 2006. - С.245-247.

11. Жуйкова, H.H. Применение метода дифференциальной спектрометрии для анализа многокомпонентных смесей/ H.H. Жуйкова, М.С. Урбанович, A.C. Гаврилов, А. Ю. Петров.//Материалы заочной международной конференции «Приоритеты фармацевтической науки и практики» - Москва. - 2006. - С.259-261.

12. Жуйкова, H.H. О применимости метода полного факторного эксперимента для вычисления коэффициента экстинкции ингредиентов бинарных смесей/ М.С. Урбанович, H.H. Жуйкова, A.C. Гаврилов, А. Ю. Петров.//Материалы заочной международной конференции «Приоритеты фармацевтической науки и практики» - Москва. - 2006. - С.273-265.

13. Zhuikova, N.N. Effect of moisture on properties of pharmaceutical powders/ N.N. Zhuikova, A.S. Gavrilov, A.Y. Petrov.// Materials of international scientific conference on pharmacology «Fundamental pharmacology and pharmacy - clinical practice». - Perm. - 2006. - P.59.

14. Zhuikova, N.N. Effect of moisture on compaction energy and qualitative characteristics of sweetener tablets/ N.N. Zhuikova, A.S. Gavrilov, A.Y. Petrov.// Materials of international scientific conference on pharmacology «Fundamental pharmacology and pharmacy - clinical practice». - Perm. - 2006. - P.60.

15. Zhuikova, N.N. Direct compression of sweetener powders; influence of lactose/ N.N. Zhuikova, M. S. Urbanovich, A.S. Gavrilov, A.Y, Petrov.// Materials of international scientific conference on pharmacology «Fundamental pharmacology and pharmacy - clinical practice». - Perm. - 2006. - P.61.

16. Zhuikova, N.N. Application of differential spectrophotometry method for sweetener mixtures analysis/ N.N. Zhuikova, M. S. Urbanovich, A.S. Gavrilov, A.Y. Petrov.// Materials of international scientific conference on pharmacology «Fundamental pharmacology and pharmacy - clinical practice». -Perm. - 2006. - P.62.

17. Жуйкова, H.H. Универсальный наполнитель/ H. H. Жуйкова, Кокшарова Е.Ю., Панюшев В.Я., Ушакова М.Ю. // В кн.: Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения. Материалы 62-й Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием. - Екатеринбург.-2007.- С.240-241.

18. Жуйкова, Н.Н. Оптимизация технологии аспартамсодержащего настольного подсластителя/ Н.Н. Жуйкова, А.С. Гаврилов. // Материалы конференции «Фармация и общественное здоровье»-Екатеринбург. -2008-С.136-139.

19. Жуйкова, Н.Н. Практика применения лактозы и микрокристаллической целлюлозы в технологии прямого прессования/ Н.Н Жуйкова, Е. Ю. Кокшарова, Е.А. Штокарева, А.С.Гаврилов.// Материалы конференции «Фармация и общественное здоровье»- Екатеринбург. -2008-С.139-141.

20. Жуйкова, Н.Н. Разработка состава таблеток каптоприла с улучшенной стабильностью при хранении/ Н.Н Жуйкова, Е. А. Братусь, Б. Н. Бекетов, А.С.Гаврилов.// Материалы конференции «Фармация и общественное здоровье»- Екатеринбург. -2008-С.142-146.

21.Жуйкова, Н. Н. Подслащивающее средство/О.С. Саблина, Н.Н. Жуйкова, А. С. Гаврилов//Сборник материалов научно-практической конференции «Актуальные проблемы фармацевтической помощи в современных условиях»- Тюмень.-2008-C. 155-156.

22. Жуйкова, Н.Н. Натуральный подсластитель/О.С.Саблина, Н.Н.Жуйкова, А.С. Гаврилов// Сборник материалов научно-практической конференции «Актуальные проблемы фармацевтической помощи в современных условиях»- Тюмень.-2008-C. 157-159.

Жуйкова Наталья Николаевна (Россия)

Оптимизация составов и технологических процессов получения таблетированиых лекарственных форм

Проведены исследования технологических характеристик известных вспомогательных веществ с применением уравнения Хеккеля. Установлена возможность применения методики Хеккеля для определения упруго-пластичных свойств смеси фармацевтических порошков. Исследована возможность математического моделирования зависимости плотности от давления. Установлено, что наиболее адекватно результатам эксперимента соответствует полином второй степени. Предложен состав комплексного наполнителя для прямого прессования: 98,5% - смеси лактозы для прямого прессования и МКЦ 70:30, 1% кальция стеарата и 0,5% аэросила. Проведено испытание наполнителя разработанного состава в технологии прямого прессования пяти наименований таблеток: анаприлин, винпоцетин, дибазол, димедрол, папазол. Установлено, что использование разработанного композиционного наполнителя в составе таблеток каптоприла позволяет получать лекарственную форму, отличающуюся улучшенной стабильностью при хранении. Исследована возможность увеличения сыпучести наполнителя, его упруго-пластических свойств и снижения трения при выталкивании за счет стадии увлажнения таблеточной смеси.

Zhuikova Natalya (Russia)

Optimization of formulations and technological processes for obtaining tablets dosage forms.

Technological characteristics of known excipients were investigated with using Heckel equation. The possibility of using Heckel method for the determining of elastic-plastic properties of mixtures of pharmaceutical powders was found. The possibility of mathematical model of density dependence on pressure was investigated. Found that the most accurate results of the experiment corresponds to a polynomial of second degree. A recipe of the filler (98. 5% - a mixture of lactose DC and MCC 70:30, 1% calcium stearate and 0.5% Aerosil) was offered for direct compression. This filler composition tested in the technology direct compression of the five names of tableting drugs: Anaprilin, Vinpocetine, Dibasol, Dimedrol, Papazol. Found that the use of the developed filler in the tablets increase stability of captopril in tablets during storage. The possibility of increasing the flowability of the filler, its elastic-plastic properties and reduce friction while were investigated.

ЖУЙКОВА НАТАЛЬЯ НИКОЛАЕВНА

ОПТИМИЗАЦИЯ СОСТАВОВ И ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ ПОЛУЧЕНИЯ ТАБЛЕТИРОВАННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

15.00.01 - технология лекарств и организация фармацевтического дела

Автореферат

диссертации на соискание учёной степени кандидата фармацевтических наук

Подписано к печати_«_» 2009 Формат бумаги 60x84 1/16

Бумага книжно-журнальная. Печать ротапринтная. Усл. Печ.л. 1,0 Тираж 100 экз. Заказ №

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (620219, Екатеринбург, Репина.З).