Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Разработка и внедрение системы обеспечения качества на асептических стадиях производства иммуносорбционных колонок

На правах рукописи

I

КИПОР СВЕТЛАНА ГЕННАДИЕВНА

РАЗРАБОТКА И ВНЕДРЕНИЕ СИСТЕМЫ ОБЕСПЕЧЕНИЯ КАЧЕСТВА НА АСЕПТИЧЕСКИХ СТАДИЯХ ПРОИЗВОДСТВА ИММУНОСОРБЦИОННЫХ КОЛОНОК

Специальность 15.00.01 - технология лекарств и организация фармацевтического дела

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Москва 2005

Работа выполнена в Государственном научном центре по антибиотикам Министерства промышленности и энергетики РФ

Научный руководитель:

доктор фармацевтических наук, с.н.с. Шилова Светлана Владимировна Научный консультант:

кандидат биологических наук, с.н.с. Адамова Ирина Юрьевна Официальные оппоненты:

доктор фармацевтических наук Гузев Константин Сергеевич доктор медицинских наук, профессор Нифантьев Олег Евгеньевич

Ведущая организация:

Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия

Защита диссертации состоится «30» сентября 2005 г. в 14.00 на заседании диссертационного совета Д 212.203.19 при Российском университете дружбы народов (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.8, кор.1).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Российского университета дружбы народов (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д 6).

Автореферат разослан «29» августа 2005 г. Ученый секретарь

диссертационного совета Д 212.203.19, доктор фармацевтических наук, доцент

И.В.Косова

з меъ/бо

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Изделия медицинского назначения (ИМН) и медицинской техники наряду с лекарственными средствами (JIC) являются продукцией, предназначенной для предупреждения, диагностики, мониторинга, лечения, облегчения течения заболеваний, а также для реабилитации пациентов. Мировой рынок ИМН постоянно растет и развивается. По данным Всемирной организации здравоохранения объем мирового рынка медицинских изделий,

представленного более 1,5 млн. наименований, в 2006 г. будет составлять 260 млрд. $. В структуре затрат на здравоохранение ряда экономически развитых стран этот сектор превосходит фармацевтический. В России в настоящее время доля производства ИМН составляет всего 10 % от общею обьема производства предприятий фармацевтической промышленности, однако в последнее время она постоянно увеличивается.

К ИМН относятся приборы, аппараты, инструменты, оборудование, перевязочные и шовные средства, изделия из полимерных и резиновых материалов, имплантаты, изделия, замещающие функции органов или систем организма, в том числе - иммуносорбционные колонки Иммуносорбционные колонки используются в экстракорпоральных процедурах терапевтического афереза для лечения сердечнососудистых, аутоиммунных, неврологических и ряда других заболеваний. В результате проведения процедуры кровь пациента очищается от патогенного компонента, являющегося причиной возникновения и/или развития заболевания. Удаление патогенного компонента происходит за счет специфического связывания его с антителами, иммобилизованными на нерастворимую полисахаридную матрицу колонки.

Качество, безопасность и эффективность ИМН являются критериями, в значительной мере определяющими безопасность и эффективность предоставления населению качественных медицинских услуг. В соответствии с современной международной практикой внедрение предприятием-производителем ИМН Системы обеспечения качества, описанной в стандартах ИСО серии 9000, способствует производству эффективной, безопасной и имеющей стабильно высокое качество продукции. Для оценки соответствия качества ИМН требованиям нормативной документации необходим как контроль качества готового продукта, так и наличие эффективной Системы обеспечения качества производства.

Рассмотрением различных аспектов обеспечения качества JIC занимались такие ученые, как Аладышева Ж.И., Косова И.В., Мешковский А.П., Нифантьев O.E., Писарев В.В., Тольцман Т.И., Хабриев Р.У., Шилова С В., Ягудина Р.И. Изучением обеспечения качества ИМН занимались отдельные исследователи (Топорков A.A.).

К сожалению, столь значимый сектор рынка здравоохранения - производство ИМН - в настоящее время практически не регулируется Российским законодательством. Поэтому проведение комплексного исследования, включающего анализ требований международных и отечественных стандартов по обеспечению качества, разработка методики создания Системы обеспечения качества и ее

Н>С НАЦИОНАЛА*«

внедрение в деятельность компании-производителя ИМН, является актуальным и своевременным.

Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования является разработка методических подходов к созданию и оценке эффективности Системы обеспечения качества при производстве изделий медицинского назначения на примере асептического производства иммуносорбционных колонок.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

- провести анализ существующих требований к Системе обеспечения качества; выявить требования, применимые к производственным стадиям ИМН, разработать методику их внедрения в деятельность предприятия;

- разработать систему документирования Системы обеспечения качества при асептическом производстве иммуносорбционных колонок;

- разработать методику обеспечения прослеживаемости производственного процесса и апробировать ее на асептических стадиях производства иммуносорбционных колонок;

- разработать и внедрить систему подготовки персонала, занятого на асептических стадиях производства иммуносорбционных колонок;

- на основе анализа рисков разработать методику определения критических Процессов, провести их валидацию и квалификацию критического оборудования;

- усовершенствовать методы оценки качества готового продукта по показателям «Содержание механических включений» и «Пирогенность»;

- разработать > методические подходы для оценки эффективности Системы обеспечения качества при асептическом производстве ИМН и провести оценку эффективности разработанных и внедренных мероприятий, способствующих обеспечению надлежащего качества выпускаемого продукта.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований Государственного научного центра по антибиотикам по проблеме «Разработка и внедрение правил вМР» на базе научно-производственной фирмы «Покард» (НПФ «Покард»).

Методологическая основа, объекты н методы исследования Методологической основой исследования явились общенаучные методы познания, международная и отечественная законодательная база и нормативные документы в сфере обращения ИМН и лекарственных средств, международные и отечественные документы Системы обеспечения качества, научные труды отечественных и зарубежных авторов в области фармации и биотехнологии, современные разработки предприятий медико-технической и фармацевтической промышленности в области обеспечения качества.

Объектом исследования служили асептические стадии производства иммуносорбционных колонок на НПФ «Покард».

В процессе исследования использована следующая исходная информация: законодательная и нормативная документация в области обеспечения качества ИМН и лекарственных средств;

литературные данные по вопросам обеспечения и контроля качества медицинской продукции и ЛС;

экспериментальные данные по организации и технологии асептических стадий процесса производства иммуносорбционных колонок, а также по контролю их качества;

методические рекомендации по обучению персонала, проведению внутреннего аудита, а также данные риск-анализа по оценке эффективности Системы обеспечения качества асептического производства иммуносорбционных колонок.

Процесс исследования основан на историческом, процессном и системном подходе, методах логического, математического и графического анализа, методах анализа рисков, а также аналитических и биологических методах оценки качества. Обработка информации проведена с использованием современных компьютерных технологий.

Научная новизна исследования. Впервые научно обоснован и разработан методический подход к созданию и внедрению Системы обеспечения качества при производстве ИМН, основанный на требованиях отечественных и международных стандартов качества. Правильность данного подхода подтверждена результатами внедрения разработанной Системы обеспечения качества на асептических стадиях производства иммуносорбционных колонок на НПФ «Покард» и ее аудиторской оценки.

Разработан и апробирован методический подход к оценке эффективности Системы обеспечения качества при производстве ИМН. На примере применения данного подхода к производству иммуносорбционных колонок показана ее связь с качеством и гарантией безопасности продукции.

Впервые научно обосновано использование метода контр тт я ИМН по показателю «Содержание бактериальных эндотоксинов» с помощью ЛАЛ-теста. Предложен новый метод контроля ИМН по показателю «Содержание механических включений».

Впервые разработана методика проведения риск-анализа асептических стадий производства ИМН, включающая идентификацию известных и потенциальных опасностей, связанных с асептическим производством, выявление их причин и количественную опенку их последствий.

Практическая значимость и внедрение результатов исследования

Создание методического подхода к разработке и оценке эффективности Системы обеспечения качества может служить моделью создания подобных Систем на действующих предприятиях, производящих продукцию медицинского назначения и ЛС, что будет способствовать повышению качества и конкурентоспособности отечественных ИМН.

На основе проведенных исследований разработаны и внедрены в деятельность НПФ «Покард»:

общеорганизационные документы по Системе обеспечения качества на асептических стадиях производства иммуносорбционных колонок (акт внедрения от 15.05.2001).

стандартные операционные процедуры, описывающие производственные процессы на асептических стадиях производства иммуносорбционных колонок и формы их регистрация (акт внедрения 12.03.2002).

документы, описывающие методы контроля качества иммуносорбционных колонок (акт внедрения от 27.03.2002).

Отдельные фрагменты исследования внедрены в учебный процесс факультета повышения квалификации медицинских работников Российского университета дружбы народов (РУДН).

Апробация работы. Основные результаты исследования доложены на межлабораторной конференции Государственного научного центра по антибиотикам, на межкафедральной конференции специальных кафедр медицинского факультета и факультета повышения квалификации медицинских работников РУДН, а также представлены на I Объединенном конгрессе «Актуальные проблемы экстракорпорального очищения крови, нефрологии и гемафереза» (Москва, 2002); семинаре «Биологические методы контроля качества лекарственных средств Правила GLP и некоторые аспекты проведения доклинических испытаний» (Москва, 2002); конгрессе European Atherosclerosis Society (Зальцбург, 2002); конференции Российского общества гемафереза «Терапевтический аферез - анализ и перспективы» (Санкт-Петербург; 2003); 11-ой конференции Московского Научного Общества Гемафереза (Москва, 2003); семинаре «Требования к валидации в соответствии с надлежащей практикой производства лекарственных средств (GMP)» (Москва, 2005).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ.

Положения, выносимые на защиту: Методический подход к разработке и внедрению Системы обеспечения качества, при производстве ИМИ;

Система документирования и обеспечения прослеживаемости асептических стадий процесса производства иммуносорбционных колонок;

Система подготовки персонала, занятого на асептических стадиях производства иммуносорбционных колонок;

Методика проведения анализа рисков, связанных с производством ИМН; Разработка и внедрение метода определения бактериальных эндотоксинов для контроля качества ИМН;

Разработка и внедрение метода определения механических включений для контроля качесгва ИМН.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 155 страницах, содержит 27 таблиц, 19 рисунков. Работа состоит из введения, обзора литературы, 4 глав экспериментальной части, включающей материалы и методы исследования, результаты собственных экспериментальных исследований и их обсуждение, выводов, библиографического списка литературы, включающего 221 источник, в том числе 57 на иностранном языке, и 6 приложений.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность темы, сформулированы основная цель и задачи исследования, определены научная новизна и практическая значимость работы, приведено описание иммуносорбционных колонок.

В главе I (обзор литературы) рассмотрена эволюция понятия «Качество», проанализированы основные принципы стандартов ISO серии 9000, рассмотрены различные типы классификации ИМН - по способу и длительности применения, по возможному риску при применении, сформулированы основные требования, предъявляемые к безопасности ИМН. Особое внимание уделено анализу требований, предъявляемых в Европейском Сообществе к предприятиям-производителям ИМН В частности, рассмотрено требование о наличии Системы управления рисками, включающей определение опасностей, связанных с изделием, проведение анализа и оценки рисков их возникновения, проведение контроля за рисками и отслеживание эффективности этого контроля. Изучен вопрос о необходимости проведения валидации процессов производства лекарственных средств и ИМН. В результате проведенного анализа нормативных требований, методических документов, научных статей отечественных и зарубежных исследователей научно обоснована необходимость внедрения Системы обеспечения качества на предприятиях-производителях ИМН и её сертификация.

Глава II. Материалы и методы исследования

В главе II приведены сведения о технологии производства иммуносорбционных колонок, сырье и вспомо1агельных материалах, оборудовании и помещениях, используемых в процессе асептического производства.

Технология производства иммуносорбционных колонок включает несколько основных стадий, в том числе асептические производственные процессы, являющиеся объектом настоящего исследования' синтез иммуносорбента, заполнение и промывка колонок.

При производстве колонок использовали отечественное и импортное сырье -неорганические соли (для приготовления растворов), полисахаридные матрицы (для синтеза сорбентов), воду очищенную и воду для инъекций.

Основным оборудованием, используемым в асептических процессах производства иммуносорбционных колонок являлось стерилизующее оборудование -автоклавы «Münchener Medizin Mechanik» (МММ, Германия) и «25Х» (AAS, США), установки для получения воды очищенной «НуХоОу» (НуХоОу, Финляндия) и воды для инъекций «MilliQ Biocel» (Millipore, Франция).

Асептические процессы проводили в помещениях, классифицируемых в соответствии со стандартами ISO (класс 100 и 10000) и GMP (класс А и С). Класс помещений обеспечивали использованием трехступенчатой системой очистки воздуха «ВА-2000» (PM-LUFT, Швеция). В помещениях регулярно контролировали количество аэрозольных частиц размером >0,5 мкм и > 5 мкм, а также микробную обсемененность воздушной среды и поверхностей.

Для контроля процессов и качества продукта использовали современные методы исследования: испытание на стерильность методом мембранной фильтрации, тестирование пирогенности на кроликах, определение содержания бактериальных эндотоксинов, определение концентрации белка, определение механических включений и другие.

Глава III. Обеспечение качества при производстве изделий медицинского назначения

Работа каждого производственного предприятия включает множество разнообразных видов деятельности: работу с поставщиками, с потребителями, управление персоналом, производственные процессы, процессы контроля качества и т д. Поэтому внедрение концепции качества в деятельность реально! о работающего предприятия является весьма сложной задачей.

Методический подход к разработке и внедрению Системы обеспечения качества при производстве ИМН включал ряд последовательных этапов.

■ анализ стандартов качества, в первую очередь ISO 9001.1994 и ISO 9001:2000, а также методической литературы;

■ установление элементов обеспечение качества, применимых к производству ИМН;

1 внедрение требований элементов Системы обеспечения качества,

■ оценка эффективности внедренной Системы обеспечения качества методом анализа рисков и с помощью внутренних аудитов.

Создание Системы обеспечения качества производства и связанных с ним процессов может служить фундаментом для построения Системы управления качеством, требования которой распространяются на всю деятельность opi анизации. Рассмотрение и анализ требований Системы обеспечения качества, изложенных в 20 пунктах стандарта ISO 9001:1994, показывает, что не все элементы эюго стандарта применимы к производственной деятельности предприятия (рис. 1). В частности, такие элементы как управление проектированием, управление продукцией, поставляемой потребителем, как правило, отсутствуют в деятельности производственного предприятия Работа по внедрению требований к анализу и ведению контрактов (элемент 3), закупкам (элемент 6) и поставке готовой продукции (элемент 15) может быть выделена в отдельную задачу, так как, несмотря на важность этих вопросов для производства, они не связаны непосредственно с производственным процессом. Как отдельную задачу можно рассматривать и техническое обслуживание продукции (элемент 19), если этот элемент применим к деятельности предприятия. Анализ остальных 14 элементов позволяет выделить несколько направлений в работе предприятия, поставившего перед собой задачу внедрения Системы обеспечения качества.

При этом некоторые элементы стандарта могут быть объединены в одно направление, поскольку их требования, в применении к производственным процессам, являются связанными и взаимодополняющими (рис. 1). В частности, элементы 2, 5 и 16 содержат требования к процессу документирования Системы обеспечения качества, а также регистрации всех действий, предпринимаемых в рамках выполнения требований Системы Управление процессами и оборудованием

Элемент Системы обеспечения качества (ISO 9001:1994)

Направление работы предприятия при внедрении Системы обеспечения качества

2. Система качества

| 5. Управление документацией и данными }-

16. Управление регистрацией данных о качестве

| 18. Подготовка персонала

9 Управление процессами

1. Управление оборудованием

{ 20. Использование статистических методов

| 10. Контроль и испытания {12. Статус контроля и испытаний

13. Управление «Несоответствующим продуктом»

1. Ответственность руководства 1. Распределение ответственности среди персонала

2. Управление документацией

8. Идентификация и прослеживаемость 3. Идентификация и

продукции прослеживаемость продукции

4. Подготовка персонала-

5. Управление процессами и оборудованием

6. Контроль качества

7 Управление « Несоответствующим продуктом»

14 Корректирующие и превентивные действия 8. Корректирующие и превентивные действия

17. Внутренние проверки качества 9. Внутренний аудит

3. Анализ контракта Не применим

4 Управление проектированием Не применим

6. Управление закупками Не применим

7 Управление продукцией, поставляемой потребителем Не применим

15. Поставка готового продукта Не применим

19. Техническое обслуживание Не применим

Рис. 1. Анализ требоваиий ISO 9001:1994 и выбор элементов, обязательных для обеспечения качества производства

(элементы 9 и 11) базируется на единых подходах, включающих выделение критических процессов и оборудования, их валидации, квалификации и дальнейшего мониторинга. Для этой работы необходимо использование статистических методов анализа (элемента 20). Присвоение статуса компонентам производственного процесса является обязательным элементом контроля качества (элементы 10 и 12).

Таким образом, выявление наиболее значимых для производственной деятельности предприятия элементов, позволило выделить девять направлений в работе по внедрению Системы обеспечения качества.

На следующем этапе нами была предложена общая стратегия реализации каждого направления работы и, следовательно, методика внедрения требований соответствующих элементов Системы обеспечения качества. Данная стратегия включает в общем виде: назначение ответственного за внедрение данного направления работы; составление плана, определяющего конкретные действия и мероприятия по внедрению требований стандартов качества, сроки и ответственных за выполнение мероприятий; создание документации, описывающей общеорганизационную и практическую деятельность в данном направлении; разработку форм и методов регистрации работы; периодическую оценку эффективности проводимой работы.

Для оценки правильности предложенного методическою подхода нами была выполнена работа по разработке и внедрению Системы обеспечения качества на предприятии, производящем ИМИ, а именно иммуносорбционные колонки.

Требования элемента «Распределение ответственности среди персонала» были документально оформлены в виде общеорганизационной процедуры НПФ «Покард». В данной процедуре были распределены ответственности за управление документацией (ответственный за документацию), обучение персонала (ответственный за обучение), управление производственными процессами и оборудованием, обеспечение идентификации и прослеживаемости (начальник производства), контроль качества и управление несоответствующим продукюм (начальник отдела контроля качества), внутренний аудит, корректирующие и превентивные действия (представитель администрации по вопросам качества). Общее руководство процессом разработки и внедрения системы обеспечения качества было возложено на представителя администрации по вопросам качества. Предложенное нами распределение ответственности было закреплено предприятием в должностных инструкциях, доведено до сведения всего персонала предприятия, а также дополнено соизмеримыми с ответственностью полномочиями персонала.

Требования элемента «Управление документацией» и связанных с ним элементов, касающихся документирования Системы обеспечения качества, были рассмотрены применительно к объекту исследования. Анализ требований ISO, GMP, а также методических рекомендаций позволил разработать Систему документации предприятия. Предложенная нами система документации включала стандартные общеорганизационные процедуры, описывающие деятельность по разработке и внедрению требований установленных элементов Системы обеспечения качества, стандартные производственные процедуры, описывающие выполнение конкретных производственных процессов, стандартные процедуры по контролю качества, эксплуатации и обслуживанию оборудования и т.д., а также спецификации,

позволяющие идентифицировать сырье, материалы, помещения и оборудование, используемые в процессе. Для регистрации производственной и общеорганизационной деятельности были разработаны заполняемые формы. Внедрение Системы документации проводилось по плану и под руководством Представителя администрации, конкретная работа выполнялась ответственным за документацию.

Соблюдение принципа прослеживаемости производственного процесса является одним из наиболее сложных вопросов любого производства. Требования элемента 8 ISO 9001:9004 считаются выполненными, если по производственной документации предприятия можно проследить всю цепочку производства продукта от получения исходного сырья до реализации готового продукта. Методический подход, предложенный нами для обеспечения принципа прослеживаемости, включает, разработку системы кодирования и маркировки всех компонентов производственного процесса, разработку формата производственных документов, позволяющего регистрировать все компоненты процесса при его выполнении, принципа систематизации производственной документации, обучение персонала работе с производственными документами предприятия. Внедрение разработанной методики в работу предприятия позволило полностью обеспечить выполнение принципа прослеживаемости, то есть дало возможность определять по номеру серии и коду готового продукта какое сырье, материалы, оборудование были использованы в процессе производства и контроля продукта, какой персонал и в каких производственных условиях осуществлял все операции.

Учитывая то, что производство ИМИ, особенно асептическое производство, требует особых знаний и навыков работы, большое внимание было уделено работе с персоналом. Для того, чтобы персонал предприятия обладал не только необходимой для производственной деятельности квалификацией, но и участвовал в процессе разработки и внедрения Системы обеспечения качества, предприятию была предложена Система подготовки персонала, включающая следующие типы обучения:

- первичное обучение сотрудников, принимаемых на работу;

- периодическое обучение по вопросам, актуальным для текущей производственной деятельности;

- экстренное обучение, проведение которого было предусмотрено при обнаружении несоблюдения сотрудником установленных на предприятии норм, правил или инструкций;

- повторное обучение в случае, если сотрудник долгое время (более 3 месяцев) не участвовал в производственной деятельности.

Для каждого вида обучения (кроме экстренного) были подготовлены программы и планы. В программы обучения были включены вопросы обеспечения качества на предприятии, правила пожарной безопасности, техники безопасности, технология производства, а также вопросы, связанные с непосредственной производственной деятельностью. При обучении персонала, занятого на асептических стадиях, особое внимание было уделено вопросам соблюдения санитарно-гигиенических требований, правил переодевания для работы в

общепроизводственных зонах, правил переодевания, перемещения и работа в классифицированных помещениях.

Глава IV. Обеспечение качества процессов и оборудования при производстве изделий медицинского назначения

Управление процессами и оборудованием является неотъемлемой частью Системы обеспечения качества любого производства Всесторонний анализ требований нормативной документации показал, что действиями, обеспечивающими выполнение требований ISO и GMP в отношении процессов и оборудования при производстве ИМН являются:

- описание всех основных и вспомогательные процессов, а также всех процессов, связанных с эксплуатацией, обслуживанием и очисткой оборудования в виде стандартных операционных процедур;

- регистрация всех производственных процессов и процессов, связанных с оборудованием, в специально разработанных заполняемых формах;

- квалификация критического оборудования;

- валидация критических процессов.

Для выявления критических процессов нами был разработана методика анализа рисков, и представляющая собой комбинацию следующих методов: идентификации опасностей и оценки их тяжести по уровню критичности (Failure mode effect and criticahty analysis (FMECA)), анализа «Дерева неисправностей» (Fault Tree Analysis (FTA)) и метода определения отклонений, оценки их причин и последствий (Hazard and Operability Study (HAZOP)).

Анализ рисков, связанных с производством ИМН, включает:

■ выявление известных и потенциальных опасностей, связанные с асептическим производством;

■ определение причин возникновения опасностей и тяжести их последствий;

■ проведение количественной оценки получения в процессе производства не соответствующего продукта;

■ разработку и внедрение корректирующих действий;

■ проведение повторной количественной оценки рисков.

В таблице 1 представлен фрагмент результатов риск-анализа одной из стадий асептического производства иммуносорбционных колонок - приготовление буферных растворов, подвергаемых стерилизующей фильтрации и используемых при производстве иммуносорбента. Для каждой потенциальной ошибки, которая может представлять опасность в рассматриваемом процессе, были определены следующие параметры частота возникновения, вероятность ускользания от контроля, тяжесть последствий. Каждый параметр оценивался по 10-ти балльной шкале (1 -минимум, 10 - максимум). Для снижения субъективности оценки анализ рисков проводился тремя специалистами. Для каждого параметра было подсчитано среднее из трех значений, полученных в результате индивидуальной оценки. Полученные значения параметров были перемножены, полученный результат определял степень риска каждой опасности. Степень риска процесса приготовления буферных растворов, подвергаемых стерилизующей фильтрации, согласно этой методике составила 180 баллов (табл. 1).

Таблица 1

Риск-анализ стадии получения стерильных растворов при производстве иммуносорбционных колонок

Потенциальная ошибка Потенциальные последствия Потенциальные причины Превентивные действия Частота возникновения ошибки Тяжесть последствий Степень ускользания от контроля Степень риска

Использование в производстве воды с повышенным содержанием эндотоксинов Контаминация продукта эндотоксинами !. Использование воды, не соответствующей спецификации 2 Ошибки при использовании установки для очистки воды 3 Отсутствие контроля за работой установки. Внесение в маршрутные карты указания об использовании только воды для инъекций. Санация установки подготовки воды для инъекций перед приготовлением растворов Внесение в заполняемые формы данных о проведении санации установки водоподготовки Внесение в маршрутную карту данных о сроке годности стерилизующего фильтра. 3 10 1 30

Использование в производстве реагентов с повышенным содержанием эндотоксинов Контаминация продукта эндотоксинами 1 Отсутствие спецификации на реагенты 2 Отсутствие контроля реагентов Разработка спецификаций на реагенты Использование реагентов от одобренных поставщиков Проведение входного контроля 3 10 1 30

Нарушение целостности фильтра при стерильной фильтрации Микробная контаминация продукта Отсутствие контроля процесса стерилизующей фильтрации Проведение рутинного контроля процесса - проверка целостности фильтра после каждой фильтрации; - внесение в маршрутную карту по приготовлению растворов номера серии стерилизующего фильтра Валидация процесса стерилизующей фильтрации. 4 10 2 80

Использование не стерилизованных емкостей и материалов Микробная контаминация продукта Отсутствие контроля процесса автоклавирования материалов Проведение рутинного контроля процесса' - внесение в маршрутную карту данных о проведении автоклавирования емкостей и материалов, - мониторинг автоклавирования, - хранение диаграмм, термохимических тестов, подтверждающих проведение автоклавирования в журнале автоклавирования. Квалификация автоклава. Валидация процесса автоклавирования 2 10 2 40

Наиболее критичным на асептических стадиях производства является получение нестерильного продукта. В результате риск-анализа всего производства были выявлены процессы и оборудование, при осуществлении и использовании которых степень риска получения нестерильного продукта максимальна. Эти процессы и оборудование были отнесены к критическим. С точки зрения обеспечения стерильности продукта, критическими являются процессы автоклавирования, стерилизующей фильтрации, асептического заполнения колонок. К критическому оборудованию были отнесены система вентиляции и кондиционирования воздуха производственной зоны, система водоподготовки, автоклавы, инкубаторы.

Общая стратегия валидации критических процессов асептического производства иммуносорбционных колонок и квалификации критического оборудования была разработана и описана нами в валидационном мастер-плане Данный документ содержит определение валидации и квалификации, принятые по нашей рекомендации предприятием - производителем, этапы проведения валидации и перечень вссх объектов валидации и квалификации. Для каждого объекта квалификации и валидации нами были разработаны протоколы, устанавливающие проверяемые параметры и критерии приемлемости результатов тестирования для каждого параметра Валидационный мастер-план и протоколы валидации были утверждены как внутренние документы предприятия. В процессе выполнения данной работы были проведены квалификация оборудования и валидация процессов, являющихся критическими при асептическом производстве иммуносорбционных колонок

Глава V. Контроль качества и оценка эффективности Системы обеспечения качества при производстве изделий медицинского назначения

Контроль качества является одной из наиболее важных составляющих Системы обеспечения качества. Нормативные требования, предъявляемые к контролю качества ИМН, зависят от класса изделия. Разработка Системы контроля качества была также проведена на примере иммуносорбционных колонок. Поскольку при производстве иммуносорбционных колонок отсутствует стадия стерилизации готового продукта, требования к контролю качества при их производстве очень высоки и практически не отличаются от требований GMP к стерильным лекарственным препаратам. Для контроля качества объектов на асептических стадиях производства иммуносорбционных колонок, адекватного требованиям GMP и ISO, была разработана Система контроля качества, которая включала- методы проверки параметров сырья и материалов, оборудования, полупродуктов и готового продукт на соответствие спецификациям;

- стандартные операционные процедуры, описывающие методики контроля качества;

- заполняемые формы для регистрации результатов проверок;

- порядок присвоения, обозначения и подтверждения статуса объектов проверок;

- распределение ответственности и полномочий персонала, осуществляющего контроль качества объектов процесса.

Важнейшими параметрами качества готового продукта - иммуносорбционных колонок - являются стерильность, апирогенность и отсутствие смыва частиц сорбента

из колонки Методам проверки этих параметров готового продукта было уделено особое внимание, поскольку именно от них зависит безопасность применения продукта.

При разработке технологии производства иммуносорбциошшх колонок для контроля пирогенных примесей было предусмотрено определение пирогенности на кроликах согласно ГФ XI. Недостатком этой методики является качественная оценка результата, и, следовательно, невозможность сравнивать различные серии продукта по этому параметру, невозможность установить значения «Уровня тревоги» и «Уровня действий». В процессе выполнения данной работы нами была разработана методика испытания конечного продукта на пирогенные примеси с помощью ЛЛЛ-теста. Данная методика основана на расчете предельно допустимого уровня эндотоксинов в зависимости от типа и способа использования изделия, а также методе взятия пробы для анализа, предусматривающем особенности ИМИ. Данный подход может быть использован для анализа содержания уровня бактериальных эндотоксинов в различных ИМИ.

Введение новой методики определения уровня эндогоксинов позволило пересмотреть спецификацию на готовые изделия - иммуносорбционныс колонки (сумма повышений температур у трех кроликов < 1,4 °С) и ввести » нее рассчитанный в соответствии с международными требованиями количественный параметр «Предельно допустимое содержание бактериальных эндотоксинов» - не более 0,195 ЕЭ/мл. При внедрении разработанной методики для контроля качества иммуносорбциошшх колонок была проведена ее валидация. После проведения ретроспективного анализа данных результатов испытаний содержания бактериальных эндотоксинов было установлено значение «Уровня тревоги», равное 0,06 ЕЭ/мл, и «Уровня действий», равное 0,12 ЕЭ/мл.

Для контроля смыва частиц сорбента с колонки ранее использовался визуальный метод определения механических включений в смывах с иммуносорбционных колонок. Нами был разработан и внедрен метод микроскопического исследования осажденной на фильтре черного цвета пробы с иммуносорбционных колонок. Введение новой методики определения частиц позволило вести в спецификацию на иммуносорбционные колонки количественный параметр «Максимально допустимое количество частиц сорбента», что в свою очередь дало возможность дальнейшего мониториш а этого параметра и ужесточения требований спецификации до значения - не превышающего 0,5 частицы/мл смыва.

Большое значение для эффективности контроля качества имеет система присвоения статуса объектам производства и их соответствующая маркировка. Для исходного сырья, полупродуктов, готового продукта и оборудования были установлены следующие статусы: «Ожидает решения отдела контроля качества (ОКК)», «Одобрен ОКК», «Несоответствующий продукт» или «Оборудование, не соответствующее спецификации» Для маркировки контролируемых объектов в зависимости от их статуса была разработана система маркировки, включающая использование этикеток трех цветов (зеленого, желтого и красного). Статус объекта процесса определял возможность их использования в производстве или при проведении контрольных испытаний.

Управление несоответствующим продуктом является обязательным элементом обеспечения качества и предусматривает:

- порядок присвоения статуса «Несоответствующий продукт» и его изолированное хранение;

- определение ответственного за принятие решения о присвоении и изменении этого статуса, а также о дальнейших действиях в отношении «Несоответствующих продуктов».

Одним из показателей эффективно функционирующей Системы обеспечения качества является возможность выявления несоответствий в процессах, обеспечивающих выпуск продукта, а также проведение корректирующих и превентивных мероприятий Общепризнанным инструментом оценки соответствия деятельности предприятия, в том числе и производственной, требованиям нормативной документации является внутренний аудит

При разработке Системы внутренних аудитов объекта исследования нами были учтены как внешние норма гивные требования, так и требования внутренней документации, описывающей Систему обеспечения качества предприятия Выявление несоответствий этим двум категориям требований производственной деятельности предприятия было определено как одна из целей Системы внутренних аудитов. Другой, не менее важной целью, являлась разработка корректирующих действий в отношении выявленных несоответствий, их внедрение и проверка их эффективности.

Нами были установлены следующие основные виды деятельности, подвергаемые ежегодному внутреннему аудиту:

- управление персоналом, включающее Систему обучения персонала, соблюдение санитарно-гигиенических требований и производственной дисциплины, умение работать с документацией предприятия;

- соответствие производственного процесса и процесса контроля качества требованиям документации предприятия;

- документооборот;

- управление оборудованием;

- обеспечение надлежащей идентификации и прослеживаемости в процессе производства;

- управление продукцией, не соответствующей спецификации

Система внутренних аудитов включала- составление плана-графика внутренних аудитов, порядок оповещения и проведения аудитов, выбор и утверждение аудиторов из числа сотрудников предприятия, определение их обязанностей и полномочий, общеорганизационную документацию и документацию для регистрации факта и результатов проведения аудитов.

Если в результате проведения внутреннего аудита были выявлены несоответствия, Система предусматривала составление плана корректирующих мероприятий по их устранению, их внедрение и последующую проверку. На основании ретроспективного анализа результатов по внедрению корректирующих действий, полученных за два года, было установлено, что предложенная нами система внутренних аудитов является эффективным инструментом повышения качества продукта.

Другим инструментом оценки эффективности созданной Системы обеспечения качества являлся метод анализа рисков, описанный в главе IV. Мы сформулировали следующую концепцию использования риск-анализа для этих целей: результат повторного риск-анализа процесса является приемлемым, если сумма рисков не превышает значения, полученного при проведении предыдущей оценки.

Применение риск-анализа для оценки рисков всего производственного процесса позволило определить исходную общую сумму рисков производства - 925 баллов. Выявление потенциальных опасностей в процессе проведения риск-анализа дало возможность разработать ряд превентивных мероприятий в отношении обеспечения качества продукта. Данные мероприятия были постепенно внедрены в производственный процесс. После выпуска пяти серий продукта, был проведен повторный риск-анализ, который показал, что общая сумма рисков снизилась до 558 баллов. Таким образом, разработанная нами методика риск-анализа может быть использована для анализа и усовершенствования Системы обеспечения качества производства.

Разработанная нами Система обеспечения качества производственного процесса выпуска иммуносорбционных колонок, которая, в свою очередь является частью Системы обеспечения качества научно-производственного предприятия «ПОКАРД», была аудирована независимой, аккредитованной в Европейском Сообществе аудиторской организацией TUV PRODUCT SERVICE (Германия) и сертифицирована на соответствие требованиям международного стандарта ISO 9001:1994.

ВЫВОДЫ

1. На основании анализа требований международных и отечественных нормативных документов сформулированы и обоснованы девять направлений работы по созданию Системы обеспечения качества на производственном предприятии: распределение ответственности среди персонала, управление документацией и данными, обеспечение идентификации и прослеживаемости продукции, подготовка персонала, управление процессами и оборудованием, кошроль качества, управление «Несоответствующим продуктом», внутренний аудит, корректирующие и превентивные действия.

2. Разработана система документирования Системы обеспечения качества, состоящая из нескольких типов документов, описывающих организационные и производственные процессы, процессы по контролю качества и использованию оборудования, а также заполняемые формы для регистрации всех процессов Системы обеспечения качества и спецификации. Данная Система апробирована на примере асептического производства иммуносорбционных колонок.

3. Предложен методический подход к обеспечению принципа «прослеживаемости» процесса производства продукции, включающий использование регистрирующих документов определенного формата, систему кодирования и маркировки всех компонентов производственного процесса.

4. Создана система подготовки персонала, занятого в производстве, основанная на первичном, периодическом, экстренном и повторном обучение.

5. Разработан модифицированный метод анализа рисков, включающий идентификацию известных и потенциальных опасностей, выявление их причин и количественную оценку их последствий. Разработанный метод использован для выявления критических процессов и оборудования асептического производства иммуносорбционных колонок для проведения их последующей валидации и квалификации.

6. На примере контроля качества готового продукта асептического производства иммуносорбционных колонок обоснован методический подход к использованию метода контроля ИМН по показателю «Содержание бактериальных эндотоксинов» с помощью JIAJI-теста. Предложен новый метод контроля ИМН по показателю «Содержание механических включений».

7. Разработан методический подход к оценке эффективности Системы обеспечения качества, основанный на методе риск-анализа, а также Системе внутренних аудитов, позволяющих планировать и внедрять в производственную деятельность предприятия корректирующие и превентивные меры в отношении качества продукта.

Список основных работ по материалам диссертации:

1. Кипор С.Г. Контроль за уровнем бактериальных эндотоксинов в изделиях медицинского назначения // Материалы обучающего семинара «Биологические методы контроля качества лекарственных средств. Правила GLP и некоторые аспекты проведения доклинических испытаний». - Москва. - 2002. - С. 87 - 89.

2. Кузнецова Ю. В., Коновалов Г. А., Афанасьева О.И, Кипор С. Г., Звездкин П. В., Покровский С. Н. Опыт применения процедур Ig-афереза в терапии больных с дилатационной кардиомиопатией // Тезисы доклада Первого объединенною конгресса «Актуальные проблемы экстракорпорального очищения крови, нефрологии и гемафереза». - Москва. - 2002. - С. 186.

3. Коновалов Г. А., Чебышев А.Н., Смольников B.C., Адамова И.Ю., Афанасьева О.И, Кипор С. Г., Покровский С. Н. Аферез липидов с использованием колонок «ЛНП-Липопак®» и «Лп(а)-Липопак®» в лечении больных ИБС с нарушениями липидного обмена // Тезисы доклада Первого объединенного конгресса «Актуальные проблемы экстракорпорального очищения крови, нефрологии и гемафереза». - Москва. - 2002. - С. 164-165.

4. Коновалов Г.А., Беленков Ю.Н., Звездкин П.В., Чебышев А.Н., Семин С.Н., Кузнецова Ю.В., Адамова И.Ю., Кипор С.Г., Покровский С.Н. Аферез иммуноглобулинов — новый подход к лечению тяжелых форм дилятационной кардиомиопатаи // Кардиология. - 2002. - №6. - С . 92 - 96.

5. Кипор С.Г., Люлина Н.В. Валидация действующего фармацевтического производства // Ремедиум. - 2002. - № 7-8. - С. 78 - 80.

6. Кипор С.Г., Афанасьева О.И., Адамова И.Ю. Разработка и производство иммуносорбционных колонок для клинического применения. Обеспечение безопасности // Эфферентная терапия. - 2003. - Т.9 - №1. - С. 89-90.

7. Кипор С.Г., Афанасьева О.И., Адамова И.Ю. Вопросы обеспечения безопасности при разработке, производстве и использовании иммуносорбционных колонок //

Тезисы 11-ой конференции Московского Научного Общества Гемафереза. -Москва.-2003.-С. 130.

8. Кипор С. Г., Неугодова Н. П., Долгова Г. В., Сапожникова Г. А., Люлина Н. В., Тимонин И. М., Адамова И Ю. Разработка системы контроля качества медицинских изделий по параметру «пирогенность» // Химико-фармацевтический журнал.-2003.- №11.-С. 52-58.

9. Кипор С.Г. Риск - анализ и валидация // Материалы обучающего семинара «Валидация фармацевтического производства. Практические рекомендации». -Москва.-2005.-С. 101-105.

10.Konovalov G., Chebyshev A., Kukharchuk V., Kipor S., Adamova I., Pokrovsky S LDL apheresis by immunoadsorbtion with «LDL Lipopak» columns can lead stabilization and even regression of the atherosclerotic plaques in coronary arteries // Atherosclerosis Suppl. - 2002. - V. 3. - № 2. - P. 140.

11. Pokrovsky S H., Afanasieva O.I., Adamova I Yu., Sussekiv A.V., Kukharchuk V.V., Kipor S.O., Konovalov G.A. Spesific Lp(a) apheresis with immunoadsorbtion - new tool for the treatment of severe CHD patients with elevated Lp(a) // Atherosclerosis Suppl. - 2002. - V. 3. - № 2. - P. 140.

Кипор Светлана Геннадиевна (Россия) Разработка и внедрение Системы обеспечения качества на асептических стадиях производства иммуносорбционных колонок

В работе впервые научно обоснован и разработан методический подход к созданию и внедрению Системы обеспечения качества на асептическом производстве ИМН. Выявлены, систематизированы и описаны основные элементы обеспечения качества, участвующие в асептическом производстве таких изделий. Впервые научно обосновано внедрение метода контроля ИМН по показателю «Содержание бактериальных эндотоксинов» с помощью ЛАЛ-теста, предложен новый метод контроля ИМН по показателю «Содержание механических включений». Разработан и апробирован метод анализа рисков, связанных с производством ИМН, разработаны методы оценки эффективности Системы обеспечения качества на асептическом производстве ИМН.

Kipor Svetlana G. (Russia) Developing and introduction of quality assurance System on aseptic stages of immunoadsorbtion columns production

In this work methodological approach to creation and implementation of quality assurance System at aseptic production of medical device is scientifically confirmed and developed for the first time. The basic elements of quality assurance applicable to medical device aseptic production are revealed, systematized and described. For the first time there was scientifically proved the implementation of medical device control method by parameter «Bacterial endotoxins content» using LAL-test, a new method of medical device control by parameter «Particular matters» was suggested. Method of analysis of risks associated with medical devices production had been developed and tested, methods of estimation of efficiency of the medical device quality assurance System at aseptic medical devices production had been developed.

да 1 5 3 7 •

РНБ Русский фонд

2006-4 12322

Принято к исполнению 11/07/2005 Заказ № 958

Исполнено 12/07/2005 Тираж: 100 экз

ООО «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 Москва, Балаклавский пр-т, 20-2-93 (095) 747-64-70 www.autoreferat.ru

Актуальность темы

Изделия медицинского назначения (ИМИ) и медицинской техники наряду с лекарственными средствами (JIC) являются продукцией, предназначенной для предупреждения, диагностики, мониторинга, лечения, облегчения течения заболеваний, а также для реабилитации пациентов. Мировой рынок ИМН постоянно растет и развивается. По данным Всемирной организации здравоохранения объем мирового рынка медицинских изделий, представленного более 1,5 млн. наименований, в 2006 г. будет составлять 260 млрд. $. В структуре затрат на здравоохранение ряда экономически развитых стран этот сектор превосходит фармацевтический. В России в настоящее время доля производства ИМН составляет всего 10 % от общего объема производства предприятий фармацевтической промышленности, однако в последнее время она постоянно увеличивается.

К ИМН относятся приборы, аппараты, инструменты, оборудование, перевязочные и шовные средства, изделия из полимерных и резиновых материалов, имплантаты, изделия, замещающие функции органов или систем организма, в том числе - иммуносорбционные колонки. Иммуносорбционные колонки используются в экстракорпоральных процедурах терапевтического афереза для лечения сердечно-сосудистых, аутоиммунных, неврологических и ряда других заболеваний. В результате проведения процедуры кровь пациента очищается от патогенного компонента, являющегося причиной возникновения и/или развития заболевания. Удаление патогенного компонента происходит за счет специфического связывания его с антителами, иммобилизованными на нерастворимую полисахаридную матрицу колонки.

Качество, безопасность и эффективность ИМН являются критериями, в значительной мере определяющими безопасность и эффективность предоставления населению качественных медицинских услуг. В соответствии с современной международной практикой внедрение предприятиемпроизводителем ИМН Системы обеспечения качества, описанной в стандартах ИСО серии 9000, способствует производству эффективной, безопасной и имеющей стабильно высокое качество продукции. Для оценки соответствия качества ИМН требованиям нормативной документации необходим как контроль качества готового продукта, так и наличие эффективной Системы обеспечения качества производства.

Рассмотрением различных аспектов обеспечения качества JIC занимались такие ученые, как Аладышева Ж.И., Косова И.В., Мешковский А.П., Нифантьев О.Е., Писарев В.В., Тольцман Т.И., Хабриев Р.У., Шилова С.В., Ягудина Р.И. Изучением обеспечения качества ИМН занимались отдельные исследователи (Топорков А.А.).

К сожалению, столь значимый сектор рынка здравоохранения -производство ИМН - в настоящее время практически не регулируется Российским законодательством. Поэтому проведение комплексного исследования, включающего анализ требований международных и отечественных стандартов по обеспечению качества, разработка методики создания Системы обеспечения качества и ее внедрение в деятельность компании-производителя ИМН, является актуальным и своевременным.

Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования является разработка методических подходов к созданию и оценке эффективности Системы обеспечения качества при производстве изделий медицинского назначения на примере асептического производства иммуносорбционных колонок.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Провести анализ существующих требований к Системе обеспечения качества; выявить требования, применимые к производственным стадиям ИМН, разработать методику их внедрения в деятельность предприятия;

2. Разработать систему документирования Системы обеспечения качества при асептическом производстве иммуносорбционных колонок;

3. Разработать методику обеспечения проел еживаемости производственного процесса и апробировать ее на асептических стадиях производства иммуносорбционных колонок;

4. Разработать и внедрить систему подготовки персонала, занятого на асептических стадиях производства иммуносорбционных колонок;

5. На основе анализа рисков разработать методику определения критических процессов, провести их валидацию и квалификацию критического оборудования;

6. Усовершенствовать методы оценки качества готового продукта по показателям «Содержание механических включений» и «Пирогенность»;

7. Разработать методические подходы для оценки эффективности Системы обеспечения качества при асептическом производстве ИМН и провести оценку эффективности разработанных и внедренных мероприятий, способствующих обеспечению надлежащего качества выпускаемого продукта.

Научная новизна

Впервые научно обоснован и разработан методический подход к созданию и внедрению Системы обеспечения качества при производстве ИМН, основанный на требованиях отечественных и международных стандартов качества. Правильность данного подхода подтверждена результатами внедрения разработанной Системы обеспечения качества на асептических стадиях производства иммуносорбционных колонок на НПФ «Покард» и ее аудиторской оценки.

Разработан и апробирован методический подход к оценке эффективности Системы обеспечения качества при производстве ИМН. На примере применения данного подхода к производству иммуносорбционных колонок показана ее связь с качеством и гарантией безопасности продукции.

Впервые научно обосновано использование метода контроля ИМН по показателю «Содержание бактериальных эндотоксинов» с помощью JIAJIтеста. Предложен новый метод контроля ИМН по показателю «Содержание механических включений».

Впервые разработана методика проведения риск-анализа* асептических стадий производства ИМН, включающая идентификацию известных и потенциальных опасностей; связанных с асептическим производством, выявление их причин и количественную оценку их последствий; Практическая значимость

Создание, методического подхода к разработке и оценке эффективности Системы обеспечения качества может служить моделью создания подобных Систем на действующих предприятиях, производящих продукцию медицинского назначения и JIC, что будет способствовать повышению качества ^конкурентоспособности отечественных ИМН:

На основе проведенных исследований разработаны и внедрены в деятельность НПФ «Покард»:

- общеорганизационные документы по Системе обеспечения качества на асептических стадиях производства иммуносорбционных колонок (акт внедрения от 15.05.2001).

- стандартные операционные процедуры, описывающие производственные процессы на асептических стадиях производства иммуносорбционных колонок и формы их регистрации (акт внедрения 12.03.2002).

- документы, описывающие методы контроля качества иммуносорбционных колонок (акт внедрения от 27.03 .2002).

Отдельные фрагменты исследования внедрены в учебный процесс факультета повышения квалификации медицинских работников Российского университета дружбы народов (РУДН).

Апробация работы. Основные, результаты исследования доложены на межлабораторной конференции Государственного научного центра' по антибиотикам, на межкафедральной конференции специальных кафедр медицинского факультета и факультета повышения квалификации медицинских работников РУДН, а также представлены на I Объединенном конгрессе «Актуальные проблемы экстракорпорального очищения крови, нефрологии и гемафереза» (Москва, 2002); семинаре «Биологические методы контроля качества лекарственных средств. Правила GLP и некоторые аспекты проведения доклинических испытаний» (Москва, 2002); конгрессе European Atherosclerosis Society (Зальцбург, 2002); конференции Российского общества гемафереза «Терапевтический аферез — анализ и перспективы» (Санкт-Петербург, 2003); 11-ой конференции Московского Научного Общества Гемафереза (Москва, 2003); семинаре «Требования к валидации в соответствии с надлежащей практикой производства лекарственных средств (GMP)» (Москва, 2005).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ.

Положения, выносимые на защиту:

Методический подход к разработке и внедрению Системы обеспечения качества, при производстве ИМН;

Система документирования и обеспечения прослеживаемости асептических стадий процесса производства иммуносорбционных колонок;

Система подготовки персонала, занятого на асептических стадиях производства иммуносорбционных колонок;

Методика проведения анализа рисков, связанных с производством ИМН;

Разработка и внедрение метода определения бактериальных эндотоксинов для контроля качества ИМН;

Разработка и внедрение метода определения механических включений для контроля качества ИМН.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 155 страницах, содержит 27 таблиц, 19 рисунков. Работа состоит из введения, обзора литературы, 4 глав экспериментальной части, включающей материалы и методы исследования, результаты собственных экспериментальных исследований и их обсуждение, выводов, библиографического списка литературы, включающего 221 источник, в том числе 57 на иностранном языке, и б приложений.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. На основании анализа требований международных и отечественных нормативных документов сформулированы и обоснованы девять направлений работы по созданию Системы обеспечения качества на производственном предприятии: распределение ответственности среди персонала, управление документацией и данными, обеспечение идентификация и прослеживаемости продукции, подготовка персонала, управление процессами и оборудованием, контроль качества, управление «Несоответствующим продуктом», внутренний аудит, корректирующие и превентивные действия.

2. Разработана система документирования Системы обеспечения качества, состоящая из нескольких типов документов, описывающих организационные и производственные процессы, процессы по контролю качества и использованию оборудования, а также заполняемые формы для регистрации всех процессов Системы обеспечения качества и спецификации. Данная Система апробирована на примере асептического производства иммуносорбционных колонок.

3. Предложен методический подход к обеспечению принципа «Прослеживаемости» процесса производства продукции, включающий использование регистрирующих документов определенного формата, систему кодирования и маркировки всех компонентов производственного процесса.

4. Создана система подготовки персонала, занятого в производстве, основанная на первичном, периодическом, экстренном и повторном обучение.

5. Разработан модифицированный метод анализа рисков, включающий идентификацию известных и потенциальных опасностей, выявление их причин и количественную оценку их последствий. Разработанный метод использован для выявления критических процессов и оборудования асептического производства иммуносорбционных колонок для проведения их последующей валидации и квалификации.

6. На примере контроля качества готового продукта асептического производства иммуносорбционных колонок обоснован методический подход к использованию метода контроля ИМН по показателю «Содержание бактериальных эндотоксинов» с помощью JIAJI-теста. Предложен новый метод контроля ИМН по показателю «Содержание механических включений».

7. Разработан методический подход к оценке эффективности Системы обеспечения качества, основанный на методе риск-анализа, а также Системе внутренних аудитов, позволяющих планировать и внедрять в производственную деятельность предприятия корректирующие и превентивные меры в отношении качества продукта.