Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Разработка и исследование комбинированного препарата с экстрактом окопника лекарственного для лечения гнойно-воспалительного процесса в первой, при переходе во вторую фазу его протекания

од

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ ЗАПОР01СКИИ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи

УДК 615. 276+615. 28!Зс048>

ЯКУ1ЕНК0 ВИКТОРИЯ АНАТОЛЬЕВНА

РАЗРАБОТКА И-ИССЛЕДОВАНИЕ-ШИНИРОВАННОГО ПРЕПАРАТА С ЭКСТРАКТОМ ОКОПНИКА ЛЕКАРСТВЕННОГО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГНОИНО-ВОСПДЛИТЕЛЬНОГО ПРОЦЕССА В ПЕРВОЙ, ПРИ ПЕРЕХОДЕ ВО ВТОРУ« ФАЗУ ЕГО ПРОТЕКАНИЯ

15.00.01 - технология лекарств

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Запорожье - 1996

Диссертаций является рукописью.

Работа выполнена на кафедре технологии лекарств Харьковского.института усовервенствования врачей

Научный руководитель : доктор фармацевтичеких наук.

профессор Лиминов Александр Фомич Научный консультант : кандидат биологических наук, Дзвбан Нина Федоровна

Официальные оппоненты: доктор фармацевтических наук.

Ведуцая организация: Государственный научный центр ле-

на заседании специализированного ученого совета К 08.01. 02 при Запорожском медицинском университете по адресу: 330035. г. Запорожье, пр. Иаяковского, 26.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Запорожского медицинского университета (пр. Маяковского. 26)

Автореферат разослан"^"______1996'г.

Ученый секретарь ' специализированного ученого совета.• доктор фармацевтических наук.

профессор Корытнвк Раиса Сергеевна доктор фармацевтических наук, профессор Романенко . Николай Иванович

карственных средств (г. Харьков)

Завита состоится:' ""99¿г в.'Йчас.

профессор

ОБШ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТН

Актуальность проблемы: Местное введение лекарствен-них вёаестэ, слипая побочное влияние препарата на организм, обеспечивает своевременное и адекватное патологическому состояния лечение дер*а1олигических заболеваний и воспалительных процессов, возникавших при нврувении целостности коаного покрова, поэтому одной из наиболее вироко применяемых лекарственных форм остаются мази.

Одной из ведущих проблем современной хирургии является профилактика и лечение инфицированных ран. Для лечения их перспективно применение комбинированных мазей, . комплексно воздействуваих на все патогенетические стороны гнойно-воспалительного процесса.

Применяемые в настоящее время для лечения гнойных ран препараты не в полной мере удовлетворявт потребности клиницистов и связано это. с изменением видового состава микрофлоры в ране, аллергизацией населения, возрас-

тав?ей резистентностьв к антибиотикам. Кроме того, ос*

новная часть препаратов для лечения инфицированных ран, обладая хороним.терапевтическим действием, предназначена строго для первой (Левосин. Левомеколь, Диоксиколь' и др.) или второй (мазь Вивневского, облепиховое масло, Аекол и др.3 фазы протекания раневого процесса. При этом не учитывается особенности межфазного периода.

Кроме того рост аллергизации населения, вызвал необходимость внедрения в медицинскув практику новых,аалозл-лергентных фармакологически активных вевеств.

Из этого следует, что разработка новых эффективных,; ^ . не вызываниях аллергив мазей нногонаправленного действия,

предназначенных для лечения гнойно-восгрлительного процесса в первой при переходе во вторую фазу - актуальная научно-практическая задача современной фармации. .

Цель и задачи исследования. Разработка научно-обоснованного состава, технологии, «етодов анализа и изучение свойств нового лекарственного препарата х экстрактом окопника лекарственного для.местного лечения гнойно-воспалительного процесса в первой фазе при переходе, во вторую.

Для реализации поставленной цели потребовалось ранение следувчих задач:

- анализ литературы по проблеме местного недиканвн-тозного лечения гнойной раневой инфекции препаратам синтетического и растительного пронсхогденна;

- проведение физико-химических и микробиологических исследований с цельи обоснования состава мягкой лекарственной ©оран для иестиого .лечения инфицированных ран;

- теоретическое и экспериментальное обоснование тех-.нологии казн для лечения раневого процесса в перзой при

переходе во вторув фазу его протекания;

- исследование структурно-механ/.ческизс. осмотически* а других свойств предложенного состава:

- разраС-лка йетодов контроля качества предлагаемого препарата я определение его .стабиаьности при хранении:

- лз^ченке специфической актизносп-. и биологической безвредно;!!! разработанной комбинированной.аази:

- разработка норнапшно-технической документации на аредлааеянкй препарат и предоставлю;« ее в Фармакологический комитет КЗ Ь'краийа.

Клмчг,:-д, новизна. Впервые тгэ^тичеейи ;* ¿ксперимен-тзл»но состав.» разрабстана технологии иаза с

экстрактом окопника лекарственного. Изучена физико-химические свойства созданного препарата и предлокены методы качественного и количественного определения действующих веществ в лекарственной форме, даюзда возмо!ность контролировать ее в процессе производства и хранения.

3 эксперименте На кнвотних установлена высокая специфическая активность н биологическая безвредность разработанного препарата "Оклеьин" в форме мази. обладавшего противовоспалительными. раноэааивляяшнка, обезбо ецики к антимикробными свойствами.

-' Практическая значимость работы, Б результате экг.л?-ркментальяах кицс тьичълеи v.-cjóz к тнолrru-л мази /Оклевин" ¿лч лечения тнойно-Боспалителнюго процесса.в первой при пергхЬде во вторую фазу его протекания, Апробированы метод!! анализа деяствуквих cesjecTR мази. Изучена стабильность препарата при хранении и определен,срок его годности..

Разработан лаборагорно-технологический регламент на кззь "Склевин", составлена нормативно-техническая документация. представленная в Фармакологический комитет «3 Зкраинк с целью получения разрешения на проведение клинических испытаний кази. '

Отдельные фрагмента диссертационной работы внедрены в учебный процвсс ряда вузов страна (ХИУ?.. ХНУ. ИкрСй).

■ ¿гроба-ш;я ь-зСоты. Основные пелокекиз диссертации до-лоавнн и об'.'у-дены на заседании Харьковаяте ил'/чил-яе-дичкнекого обцества (Харьковi. а твкае апробировгик ж международной научной конференции, посвякеиной '

со дня рождения И.И. Кечниког* "Идеи И.И. М-эчникоса и : развитие современного естествознанияV Харьков.'13S5).

- б -

• Публикации. По материалам диссертации опубликовано2 статьи и 8 тезисов» !

На за«иту выносятся:

- результаты теоретических и экспериментальных исследований по обоснованию состава комбинированной мази с экстрактом окопника лекарственного: .

- данные по разработке технологии мази "Оклевин":

- результаты физико-химических и биофармацевтических исследований разработанного препарата.

Объем и структура диссертационной работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы (1 глава).экспериментальной части (2-5 главы), выводов, списка литературы. Изложена на 182 страницах маиинописного текста, иллюстрирована 23 таблицами и 19 рисунками. Библиографический указатель включает 177 источников, из них 26 на . иностранных, языках.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Разработка состава и технологии комбинированной мази с экстрактом окопника лекарственного (ЗОЛ).

В процессе разработки новых мягких лекарственных средств, предназначенных для лечения гнойно-воспалительного процесса в первой при переходе во вторую фазу его протекания, особое внимание уделяется выбору целесообразной мазевой-основы, которая долана обладать следующими свойствами: рациональным уровнем осмотической активности, химической индифферентностью, оптимальными структурно-механическими свойствами, стабильностью при

)анении. определенным значение* рН, а также должна хо-)ю смевиваться с гнойны* отделяемым раны и не препятс-зовать высвобождении действующих веиеств из мази.

Результаты проведенных экспериментальных исследова-<й по изучению осмотических и структурно-механических зойств ряда модельных систем.мазевых основ показали, го для приготовления комбинированной мази для лечения нфицированных ран в период перехода первой фазы во вто-ув целесообразно использовать гидрофильные основы, сос-оявие из сплава различных полиэтиленоксидов,или поли-тиленоксидов с пропиленгликолем. Данные основы обес-ечивавт высокий уровень осмотической активности изучае-ым мазевым композициям в интервале 300-3802 и придают

РисЛ. Реограммы модельных систем основ.

ЙБ и СД - границы реологического оптимума.

__ > гу

* КО С ¿со SOO 4оо 5Со ' А> IM структурно-механические свойства, входяаие в границы

¡еологического оптимума консистенции (рис. 1).

Изучение кинетики высвобождения экстракта окопника

|екарственного из модельных мазевых систем проводили в

1ксперименте "in vitro", методом диффузии в агар по раз-

tepy окрааенной зоны. Согласно результатам исследования

тилучиий результат отмечен у мази, приготовленной на

основа, состоящей из сплава ПЗО 400 и ПЗО 1500 8:2, которая и была выбрана в качестве базовой, так как по физико-химически* свойствам отвечает цели исследования.

Вахное значение при разработке нового лекарственног средства уделяется выбору оптимальной концентрации дейс вувяих веществ. Теоретическую концентрацию зкстракта ок опника лекарственного в мази рассчитывали по основному действующему вецеству экстракта - алантоину и она соста вила 5Z. Экспериментальное определение рациональной кон центрации экстракта проводили в опытах "in vivo". В результате исследования установлено, что мазь экстракта окопника лекарственного обладает противовоспалительной, репаративной и обезболивающей активностью. Причем мази концентрацией экстракта окопника лекарственного 5Z, 7,1 и 10% обладали аналогичным уровнем терпевтической актиЕ ности, позт'ому в разрабатываемом препарате остановились на 5Х концентрации экстракта окопника лекарственного. Кроме того исследование обезболиваюаей активности мазе( показало (табл. 1), что сам экстракт обеспечивает деетс точное анальгезирувщее действие к дополнительное введение синтетических обезболивавших средств не требуется.

Препарат предназначенный для лечения инфицировании; ран долаен обладать такяе антимикробной активностью. В ходе микробиологических исследований установлено, что сам экстракт окопника лекарственного не обладает бакте рицидной активностью, поэтому с целью выбора антимикро ного агента мази было проведено изучение антибактериал ного действия ряда мазевых композиций, содеряацих экст ракт окопника лекарственного и антимикробные вецества зтазол. зтазол натрия, левомицетин, сульфадимезин, мет

■ Таблица $

ССсзболиравч^а активность ил.-чи "Оклеьин"

;>епарат Ста-тис-тич. показатели ■ Порог Солевой чувствительности кк рт. ст.

&п лечения После лечения

интактн. конечн. воспален., кснечн; • интактн. конечн. Е'!г.пал(-н.' конечн. .

■ I > I < • I

Гс; >" 1 .г . ' Г 1. «■» >,'

Ой : ' * н " I .'03 ■ ! ,57 1.23

У. У.ЬУ. /-Г..1 . -20,7-'

Р..' " >0.05 <0.05 ■

!азь"0к- М ' .. 16.0 ■ 5.6 . ;18,з 15.0

¡егии" с . . 1.5 1.04 1.58 1.25 •

1.57. З'ЗЯ 7. ИЗМ -11.2 -20,? '

р <0.05 <0.05

4азь"0к- М 16.2 12.4 21.6 ' 1?.9 •

певин" с ♦в': 1.52 . 0.95 1.11 1.75 Ф

5.02 ЗОЛ 7. изм -19.0 -33.1

Р <0.05 '.<0,05

Каэь"0к- и .. 15.9 12.0. " 22,7 17.7

левин" с +Е ■ >1,58 1.11 ■ '1.38 1.48

7;57. ЗОЛ 7. изк -23.8 -35.2 .

р -С.05 с0,05 .

Мазь'Ок- К 1С.! ; 12.2 22, В 17,6 ••

левин" с +15 ' 1.4с. 1.10 2,03 , 1,72

10.0% • У. изм -28.6 -35,2

зол ;: - р. . <0.0.5 '.<0.05.

•■■•■.: ; - ю- ...■.•,■•■

ронидззол, нитаэол." йодопирон). Активность вежествоц нивали методом диффузии в агаровый гель по величине з держки роста тест-микробов. Концентрации изучаемых ве веств выбраны по данным литературы. ..'

По результатам опыта установлено, что в качестве тивомикробного средства в состав разрабатываемой мази лесообразно вводить антибиотик кирокого спектра дейст - левомицетин, проявиввий высокую бактериостатическу* тивность в отножении всех применяемых тест-кикробов.

Как известно, левомицетин в. таких препаратах, кап "Левосин". "Левомеколь". "Фулевид" (концентрация cooi ветственно 12. 0,75% и 2%). часто вызывает у больных лергическую сыпь, поэтому следующим этапом исследова) стало изучение возможности снижения концентрации лев; цетина в разрабатываемой мази с экстрактов окопника . карственного. Изучение антимикробной активности мазе! композиций с двухкратно убываюцей концентрацией анти тика(0,5%, 0,25%, 0,125%) показало, что сочетание ле мицетина и экстракта окопника лекарственного позволя снизить концентрацию левомицетина до 0^5%.

Б эксперименте "in vitro" методом диффузии,в ага установлено, что наилучиув антимикробную активность вокицетин проявляет на полизтиленоксидных носителях. Значит основа, выбранная нами ранее обеспечит хорове высвобождение левомицетина из разрабатываемой мази.

В итоге установлен состав комбинированной мази, условным названием "Оклевин". предназначенной для л( ния гнойно-воспалительного процесса в его первой фа; при переходе во вторую и содершащей 5,0 экстракта oi ника лекарственного и 0,5 левомицетина на основе, ci

.-•Ц--

ящей из сплава (130 400 и ПЭО 1500 8:2.

Активность действующих веществ в лекарственной форме существенно зависит от таких биофармацевтических факторов, как способ и. температура-введения компонентов.

Для изучения влияния способа введения экстракта окопника лекарственного в состав мази "Оклевин" готовили образцы мази по следующей технологии: мазь-суспензия -экстракт окопника лекарственного тщательно растирали в сухом виде, затем с частью ПЗО 400 до образования одно-: родной мелкодисперсной пульпы, которую разбавляли основой: мазь-раствор - экстракт окопника лекарственного растворяли, в равно* количестве димексида; мазь-суспензия -экстракт окопника лекарственного в сухом виде растирали непосредственно с ^мазевой основой /контроль/.

Согласно данным, представленным в табл. 2 предварительное растворение экстракта окопника лекарственного в дикексиАе rtpHBowt к снищению скорости и степени его выс-во$Ъмения из маз* "Оклевин". Это можно объяснить тем, чтб действующие вещества, входящие в фармакологический йвмплекс экстракта окопника лекарственного» в частности алантоин и некоторые фенольные соединения, взаимодействуя с димексидом образуют нерастворимые соединения, которые медленнее высвобождаются из экстракта в основу.

Наилучшие, результаты отмечены в случае предварительного растирания экстракта окопника лекарственного с частью ПЭО 400, так как при этом происходит частичное растворение фармакологически активных компонентов экстракта (полифенолов, аминокислот, полисахаридов), вследствии которого возрастает скорость и степень их высвобождения из комбинированной мази "Оклевин" в агаровчй гель.

Таблица г

Влияние технологии на высвобождение ЗОЛ из мази

Номер Диаметр окравенной зоны. мм.

зиции 1-ый 2-ой 3-ий 4-ый 5-ый б-ой 12-ый 24-ый

час ' час час час час час час час

1. 11.0 14.4 17.2 19,6 22.0 22.2 23.3 24,2

+0.3 +0.3 +0.5 +0.5 +0.4 +0,3 +0.5 +0,3

2. 10.0 ю.е 12.4 14.2 15.2 16,0 16.2 16.4

+0.4 +0,4 +0.4 +0.6 +0.6 10.6 +0.5 +0.5

3. 10.2 П.6. 13.5 15,1 17.2 18,8 19,0 19.4

+0.3 ±0,4 +0.3 ±0.3- +0.3 ±0.4 +0.3 ¿0.5

Дальнейшим этапом исследования стало определение оптимального способа введения в разработанную мазь левоми-цетина. При этом использовали следующие мазевые компбзи-ции: мазь-раствор - левомицетин предварительно растворяли в части ИЗО 400. полученный раствор вводили в мазь экстракта окопника лекарственного; мазь-суспензия - ле-вомицетина растирали непосредственно с мазью экстракта окопника лекарственного; мазь-суспекьия - экстракт окопника' лекарственного и левомицетин измельчали и смешивали по правилам приготовления сложных пороеков, образовавшийся порошок растирали с частью ПВО 400. полученную пульпу разбавляли основой; мазь, приготовленная растворением левомицетина в части ПЭО 400 с дальнейиим разбавлением полученного раствора основой без растительного экстракта (для определения влияния экстракта окопника лекарствен-

- ■'-•• '*'.' '■ - 13 ного на антимикробную активность левомицетина).

Согласно результатам исследования, представленным в (табл.3), антимикробная активность антибиотика предвари'.'."" Таблица 3 : Влияние технологии на антимикробную активность мази

Наименование Номер мазевой композиции

тест-культур

микроорга- ■ 1 . . 2 .3 4

низмов

зоны задеряки роста, мм

S.pneuacnía 24.0tl,0 12.2+0.5 24,5¿0,4 -.2i.4tl.fl

Р. vulgaris 28,8+0,7 13,2+0.5 27.9+1.0 25.8+0,9

ЙТСС 4836

Е. coli ;. 23,2+0.3 25.1+0.7 29.6+0.5 27.4+1.0

ЯТ'СС 25922

S. aureus г 33.2+0.3 22,2+1,0 34,1+0,7 30,6+0,5

АТСС 25323

В. subtilis 35.0+0,3 21,6+0.8 35.7+0,5 32,4+1,С

Р. aerugino- 23,4+0,7 23,4+0.6 28,9+1.0 27.4+0.3

sa ЙТСС 4836

С. perfrin- . 44,4+1,0 23,8+0,2 45.0+1.0 40.4+1.0

gerís 4 ?Я ■ ■

• ....

Vj» •

тельно растворенного в части ИЗО 400 вшге. чем у композиции, приготовленной путем введения левомицетина в состав мази в сухом виде. Одновременно отмечали идентичность результатов 1 и 3 композиций. Следовательно пред-

-• - 14 - ='. ■•• ;

верительное растирание левомицетина отдельно с ПЗО 400 или совместно с экстрактом окопника лекарственного не оказывает существенного влияния на антимикробную активность мази в целом, однако совместное измельчение и сме иивание пороиков с последившим растиранием в ПЭО 400 упрощает технологический процесс приготовления мази "0> левик". что сокращает вероятность овибок и процент мат< риальных потерь при серийном изготовлении препарата. -Причем, сравнение антимикробной -активности образцо! 1. 3 с 4-ым показывает, что присутствие экстракта окопника лекарственного не снимает, а в небольвой степени дахе потенцирдет действие левомицетина в мази "Оклееин Таким образом определен рациональный способ введен левомицетина в состав мази "Оклевин"- измельчение и см шивание левомицетина с экстрактом окопника лекарственн го по правилам приготовления сложных поровков. рзстира ние полученного поровка с частью ПВО 400 до образовани однородной мелкодисперсной, пульпы, которую затем разба лявт расплавленной полиэтиленоксидной основой, .у. Определение оптимального температурного.режима прл готовления мази "Оклевин" проводили на образцах мази } готовленных.при 20-22% 45-50°С иб^-ЛЧ.

Согласно данным количественного определения экстр< та окопника лекарственного в изучаемых композициях из1 нение температуры не влияло на содержание алантоина(о: новное действующее вещество экстракта) в мазях и нахо лось в пределах от 0.0?Б8±0.002 до 0,0781±.0.003.

Б то не время антимикробная активность мази (табл 4). существенно ..зависела от температурного регика. На изготовленная при. температуре 65-70°С. обладала самой

"••': - {5 - ■ :•■■■■'

зкой антибактериальной активностьв, что связано с >мча- -лом процесса деструкции лебомииетина и его инактий.щией.

, Таблице -5 .

.. Йнтимикрббнзя актпвност); приго*овяеии!1Х-

*.-.', е.различном т*кпературнок ровике

Наименование• тест-куль<УР |. Температурный р'с-хи* приг отовления.^С-

■ 20: - 22. - 50 - 65 - 70

Г гоиц задержки роста, мм

(

* 3.5 7А.2 ¿ 0.6 11.2 1 0.7

Р. vnlsiгis■'■■ {2.4 ♦ . 0.5 23.4 1.0.5- 15.2 ♦ 0.4

ЯТСС 4336 ■

Е. со И ■25.1 ± 0.? 30,6 V 0.8 24,2 + 0.3

ЙТСС -25322

5. аигеиЗ; .. •22.0 + 0.8 35,2 + 0.3 27.4 + 0.5

ЙТ€С 25Э23

Б. эиНШ <;.-.- 25.6 + 0.9' 36.0 + 0.3 20,2 +'0.7

Р.гегце1йй5а 23.4 + ;о.'5. 29.£ + 0.5- 24.8 1 ОТЗ

ЙТСС 27853 -

29.8 ± 0.2 45.2 ± 0.3 32.5 1 0.7

4 28 ШК

' По -результата« -данного иидейоьаиия тчкператчра и-504 оптимальна дяз' яршлсвяенкя мази ^Оклевги"..

• На' основанйИ.."дайнах исследований разработана технологическая схема приготовлена мази "Склеван" (рис.2).

Рис.2. Технологическая схема производства мази "Оклевин" ..

ВР. 2.1. Приготовление мазевой основы

ВР. 2,2. Кт Получение смеси поровков действующих веществ

ТП.: 3.1. Получение и разбавление пульпы действующих веществ и разбавление ее основой :

ТП. 3.2; Гомогенизация мази

НЙО 4.1. Мойка и сучка и фасовочной тары

УМО Фасовка мази«в

4.2. стеклянные банки

или алюминиевые

тубы

УНО Упаковка готовой

4.3. продукции в ко-

робки "

ВР.1 Проведение впомогатель-ных работ

ВР.2 Кт Подготовка сырья

ТП.З Кт Кх Получение мази

УИ0.4 Фасовка. Потери-

упаковка. - механи-

маркировка ческие

на склад готовой

продукции

И. Изучение свойств мази "Оклевин" н разработка методов ее анализа.

Определение осмотических свойств разработанной мази "Оклевин" проводили массгравиметрически, методом диализа через полупроницаемув мембрану в сравнении с мазьв "Ле-восин". раствором натрия хлорида и. с цельв установления влияния экстракта окопника лекарственного на осмотические свойств определяли также абсорбционнув способность, полиэтиленоксидной основы совместно с левомицетином.

Как видно из рис. 3 мазь "Оклевин" обладает менмей осмотической активностьв с2Э1+2.17.), чем мазь "Левосин" и полиэтиленоксидная основе с левомицетином, что отвечает требованиям, предъявляемым к препаратам, предназначенным для первой и начала второй фазы раневого процесса.

Рис.3. Сравнительные данные осмотической активности:

♦£■41 - мазь "Оклевин": С5,

2 - раствор натрия хлорида (ОХ; •

■ 3 - мазь "Левосин";

4 - полиэтиленоксидная основа с левомицетином;

5 - полиэтиленоксидная основа (соотнооение ПЭО

-г^тгч ,^400 и ПВО 1500 8:2).

X Ц 6 а <0 12. т,ЧЯс.

Снижение осмотической активности мази "Оклевин" объясняется остаточной вламностьв экстракта окопника лекарственного, которая вызывает гидратацив части молекул по-лиэтиленоксида внутри препарата, теи самым сокрааая чис-

ло молекул основы способных к гидратации, что приводит к сншенип осмотической активности разработанной мази.

• С целью определения потребительских свойств мази "Оклевин" изучены структурно-механические свойства мазей, приготовленных с предварительным растиранием действусаих веществ в части ПЗО .400 (1 обр.) и без него 12 обр.).

Из рис. 4 видно, что мазь, приготовленная по первому типу, удовлетворяет требованиям, предъявляемым к гидрофильным мазям, так как кривая каса.тельного напряжения сдвига укладывается в область реологического оптимума, ограниченного, кривыми ЙБ и СЛ. Приготовление мази без предварительного растирания с ПЗО 400 (2-ой образец) придавало системе более высокув пластическую прочности и кривая течения данного образца мази выходила за грани-РвР/1о.гического оцтимума, что говорят о хддмих лотре-йнтельских-свойствах этого образца. *

Рис,4. Кривые лечения казей при 20?С.

К - контроль (основа)

1 - мазь "Оклевин" (1 обр.)

2 - мазь "Оклевин" С2 обр.) АБ и СД - границы реологического оптимума.

':Чо<Н

Л I 3 ,1 < У®*2' Па - .

Тем самым подтверждена рациональность выбранной технологии приготовления мази "Оклевин" и установлено, что она обладает оптимальными потребительскими свойствами. Соответствие мази "Оклевин".требуемым нормам потреби-

■500.

гоо

К чо2

.:'■.,''-''- - 19 -

тельских свойств подтверждается также построением ограниченных реограмм течения (рис. 5). 0*. с"'

_ Рис.5. Ограниченные рео-граммы течения мази "Окле-вин"

1 - через 2-3 сек.;

2 - через 15 сек.

и ¿.»5л О *. Па

400

sea -

loo 100 J« WO

При определении стабильности образцы препарата, заложенные на хранение подвергали органолептическому контроле, определяли подлинность и количественное содержание действующих веществ, устанавливали значения рН, степень дисперсности и антимикробную активность мази. В результате установлен срок хранения иази "Оклевин" - 2,5 года.

Специфическое действие мази "Оклевин" изучено в от-ноаении основных возбудителей вторичной инфекции в опытах in vitro в сравнени с препаратами "Лезосин" и "Кли-он", а также в опытах in vivo - на модели экспериментальной гнойной раны в сравнении с препаратом "Клион".

Установлено, что по скорости эпителизации экспериментальных гнойных ран мазь "Оклевин" в 1,5-2 раза зффек-. тизнее препарата сравнения мази "Клион" о чем свидетельствует сокращение сроков лечения в 1,5 раза, при этом не травмируя грануляций, что делает возможным применение ее в начале второй фазы гнойно-воспалительного процесса.

- 20 -В В В 0йа

На оснований «ирокого спектра физико-химических, технологических, микробиологических и биологических исследований установлен состав комбинированного препарата "Оклевин". предназначенный для лечения гнойнг.-во'епзлз- . тельного процесса в первой пра переходе во вторув .Сбз<х„

Препарат в. разработанном составе обладает 'вырагенным антимикробным, дегитратирувщим и аналыезирусаии действием необходимым в фазе воспаления, а такме противовоспалительной и ранозащивлявщей активностью необходимой е. Фазе регенерации. :

2. Проведенными биофармацевтическими и технологическими исследованиями подтверждено влияние природы носителя (основы) на, кинетику высвобокдения лекарственных ве-; цеств й потребительские свойства препарата. Приизученки степени высвобождения действующих веществ и реологических характеристик мазевых композиций с различно^ природой носителя установлено, что целесообразно приготовление мази .с экстрактом окопника лекарственкого',на основе.

. состоящей из ПВО 400 и ПЗО 1500 в соотношении 8:2. ' V

3. Отработана технология приготовления мази "Окле-.: вин", включающая в себя: измельчение и скегение экстракта окопника лекарственного и левомицетина по правилам

" приготовления слоеных пороиков, растирание полученного порошка с частью ПЗО 400 нагретого до 45-50'С и последующее разбавление образовавшейся пульпы расплавленной и охланденной до 45-50°С основой, состоящей из оставшейся части ПЗО 400 и рассчитанного количества ПЗО 1500.,.

4. Изучены физико-химические свойства (структурно-

- 21 -

механические характеристики и осмотические свойства) разработанного препарата. Установлено, что предлагаемая мазь обладает хоровими потребительскими свойствами (на-мазываемость, прилипаемость, экструзия из туб) и уровень ее осмотической активности (2912) оптимален для препаратов. предназначенных для лечения гнойно-воспалительного процесса в его первой при переходе во вторую.

5. Исследованы качественные характеристики мази "Ок-левин", определены контрольные параметры дисперсности и рН. которые заложены в ВФС.

6. Разработаны методы качественного и количественного анализа составных компонентов мази.

Изучена стабильность мази при хранении и установлен срок годности - 2.5 года. Определены условия хранения и транспортировки препарата, а также обосновано применение в качестве упаковочного материала стеклянных банок и алюминиевых туб с лаковым покрытием.

?. Проведено сравнительное исследование антимикробного действия мази "Оклевин"в эксперименте "1п «11го", а также изучена лечебная эффективность препарата на модели гнойной раны. Установлено, что предлагаемая мазь обладает хорозим антимикробным, противовоспалительным, раноза-яивлявщим и обезболивающим действием.

Экспериментальные исследования на лабораторных животных в условиях "острого" и "хронического" опытов продемонстрировали абсолютную безвредность мази "Оклевин" даже в количествах значительно превыэающих возможные дозы применения, кроме того не обнаружено местнораздражаю-щего и аллергизирующего свойства препарата.

8. Разработанная нормативно-техническая документация

- 22 -

на мазь "Оклевин" представлена в Фармакологический комитет КЗ Украины для разрешения ее клинических испытаний.

Э. Отдельные фрагменты работы внедрены в учебный процесс при преподавании технологии лекарств и хирургии в ряде вузов страны (ХЫИ. ХИ9В. ЗкрФА).

Основное содержание диссертации изложено в работах:

1. Разработка новой композиции лекарственных, веществ, обладающих.ранозаживляющей. противовоспалительной и антимикробной активностью / Якущенко В.Й.. Бирюкова С.В., Дзюбан Н.Ф., Пиминов А.Ф., Волянский В.Л.. Прокопенко Т.С. // Микробиологический журнал ЯЗ.- Киев. 1996. - С. 41-48.

2. Экспериментальная разработка технологии изготовления мази "Оклевин" / Якущенко В.А., Дзюбан Н.Ф.. Бирюкова С.В.. Пиминов А.Ф., Прокопенко Т.С. // Фармаком Н 11/ 12. - Харьков, 1995. - С.*38-41.

. 3. Якущенко В.А. Экспериментальные исследования с целью выбора носителя комбинированной мази./Юбилейная конференция молодых ученых, посвященная 70-летию института: Тез. докл. науч. конф. - Харьков. 1993, С.103.

4. Якущенко В.А., Дзюбан Н.Ф. Проведение микробиологических исследований по созданию комбинированной наружной лекарственной формы противовоспалительного, ранозаживлявщего действия.//Юбилейная конференция молодых ученых, посвященная ?0-летив института. -Харьков. 1993, С.104.

5. Якущенко В.Я., Пиминов А.Ф., Прокопенко Т.С. Разработка лекарственной формы противовоспалительного

- 23 -

. действия для наружного применения.//Актуальные вопросы микробиологии, эпидемиологии и имммунологии инфекционных болезней. Прогр. и тез. докл. науч,-практ. конф.- Харьков, 1993, С. 395.

6..Разработка методов анализа новых препаратов с экст-рантом О.Л./ Якученко В.А., Пиминов А.Ф., Давтян Л.Л., Прокопенко Т.С. // Иовов в медицине: теория и практика: Тез. докл. науч. конф. - Харьков, 1994,- С.87.

7. Репаративная активность препаратов, содержаяих экстракт О.Л./ Давтян Л.Л., Пиминов А.Ф., Якуценко В.Д., Вихтинская И.Л.// Новое в медицине: теория, практика: Тез. докл. науч. конф. - Харьков. 1994, С.13.

8. Лечение экспериментального воспалительного процесса лекарственными препаратами, содержащими экстракт О.Л. / Пиминов Д.Ф., Якуценко В.Д., Давтян Л.Л., Вихтинская И.Л. // Новое в медицине: теория и практика: Тез.

' докл. науч. конф. - Харьков, 1994. •- С.58.

9. Исследование антимикробно активности мази "Оклевин" в эксперименте "in vivo" на модели гнойной раны / Якуценко В.А., Дзюбан Н.Ф., Пиминов Д.Ф., Бирюкова C.B.. Волянский Ю.Л.// Идеи И.И.Мечникова и развитие современного естествознания: Тез. докл. междунар. науч. конф. - Харьков. 1995, С. 370.

10. Изучение стабильности мази "Оклевин" в процессе хранения в различных видах упаковочного материала / Якуценко В.А., Дзюбан Н.Ф., Пиминов А.Ф., Бирюкова С.З., Волянский Ю.Л.// Идеи ИЛЬМечникова и развитие современного естествознания: Тез. докл. междунар. науч. конф. - Харьков, 1995, С/ 371.

- 24 -

Розробка та досл1дження комб!нованого препарата з ек~ страктои окопника л1карського для л1кування гн1йно-запа-лювального процессу у nepnifl, при переход! у другу фазу.

Диссертац1я на доиагання наукового CTyniHB кандидата фармацевтичних наук за спецальн!стьв - 15.00.01 - технология JiiKiв; Запор1зький медични! ун!верситет, Запорохжя, 1996. Захицастся рукопис.

На п1дстав широкого спектру ф1зико-х1м1чних. техноло-г1чних та изкроб1олог1чних досл5дкень встановлен! склад та технолог1я конбиновано1 ыаз1 "0клев1н", вичен! И вла-CTHBOCTi. стаб1льн1'сть при збер1ганн1, розроблен! методи яккного та к1лк1сьного анал1зу. Рекомендусться для Л1"ку-вання гнШо-запалввального процесу у nepuifl. при перехо-д1 У другу фазу його прот!кання.

Yakyschenko U.fl. Bevelopnent and investigation of combined drug preparation uith extracti Synphiti officinalis for treatment of purulent and inflasnatory process in the first stage, during transition into its second stage.

On the basis of uider ranga of phisical and chemical, technological and ¡ukrobitilogical investigations соиро-sition and technology of combined ungventuu "Oklevin" are determined theiv properties and stability in storage are studied, of guantitative ana gualitative analysis are developed. He drug preparation is reconnendet for treatnent of purulent and inflanmatory process in the first stare and during the transition of the first stage into second.

Ключевые слова: назь. экстракт окопника лекарственного. левоккцетин. J.'c^^