Получение, оценка качества и стандартизация субстанций фентанила, фентанила цитрата и их инъекционных лекарственных форм

Мурашова, Ульяна Андреевна

Диссертации по фармакологии → Фармацевтическая химия и фармакогнозия

Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Получение, оценка качества и стандартизация субстанций фентанила, фентанила цитрата и их инъекционных лекарственных форм

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Мурашова, Ульяна Андреевна Москва 2009 г.

Ученая степень: кандидата филологических наук

ВАК РФ: 15.00.02

Автореферат диссертации по фармакологии на тему Получение, оценка качества и стандартизация субстанций фентанила, фентанила цитрата и их инъекционных лекарственных форм

На правах рукописи

003465240

МУРАШОВА УЛЬЯНА АНДРЕЕВНА

ПОЛУЧЕНИЕ, ОЦЕНКА КАЧЕСТВА И СТАНДАРТИЗАЦИЯ СУБСТАНЦИЙ ФЕНТАНИЛА, ФЕНТАНИЛА ЦИТРАТА И ИХ ИНЪЕКЦИОННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

15.00.02. Фармацевтическая химия, фармакогнозия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

МОСКВА - 2009

003465240

Работа выполнена в ФГУП «Государственный научно-исследовательский институт органической химии и технологии» (ФГУП «ГосНИИОХТ»)

Научные руководители:

доктор химических наук, профессор

Смирнов Сергей Константинович

доктор фармацевтических наук, профессор

Садчикова Наталья Петровна

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор

Харитонов Юрий Яковлевич

доктор фармацевтических наук Дегтерев Евгений Викторович

Ведущая организация: Научный центр экспертизы средств медицинского применения Росздравнадзора (ФГУ «НЦЭСМП»)

заседании диссертационного совета Д.208.040.09 при Московской Медицинской Академии им. И. М. Сеченова (119019, г.Москва, Никитский бульвар, 13).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ММА им. И. М. Сеченова, по адресу: 117998, г. Москва, Нахимовский проспект, д.49

Защита состоится «сЯО » О-^/т-еос^,_2009 г. в часов на

Автореферат разослан « » 2009 г.

Ученый секретарь

Диссертационного Совета Д.208.040.09, доктор фармацевтических наук, профессор

Садчикова Наталья Петровна

Актуальность темы. В связи с постоянно возрастающими требованиями к качеству лекарственных средств, а также ориентацией на международные стандарты в области производства и стандартизации лекарственных средств (правила надлежащей производственной практики (GMP), материалы международной конференции по гармонизации (ICH), зарубежные фармакопеи) возникает необходимость:

- разработки эффективных способов получения субстанций лекарственных веществ, отвечающих по уровню качества требованиям ведущих зарубежных фармакопей;

- гармонизации показателей качества и методов их определения в соответствии с отечественной и зарубежной нормативной документацией;

- валидации методов оценки качества лекарственных средств;

- разработки государственных стандартных образцов для контроля качества лекарственных веществ физико-химическими методами.

Информационно - аналитическое исследование отечественной и зарубежной нормативной документации (НД) на препараты фентанила, которые входят в Перечень важнейших и жизненно необходимых лекарственных средств, выявило ряд различий в нормах и методах оценки качества. Так, в фармакопейной статье (ФС) 421959-94 на субстанцию фентанила в разделе "Посторонние примеси" суммарное содержание посторонних примесей регламентируется на уровне "не более 2,0%" (в Британской и Европейской фармакопее - "не более 0,5%"), отсутствуют разделы "Остаточные органические растворители", "Бактериальные эндотоксины", представленные в Американской фармакопее. В ФС 42-1314-92 на инъекционный раствор фентанила отсутствуют разделы "Посторонние примеси", "Прозрачность", "Цветность".

В связи с этим возникла необходимость пересмотра отечественной НД на препараты фентанила путем гармонизации испытаний и норм по отечественной и зарубежной документации с учетом современных требований, предъявляемых к качеству лекарственных средств.

Для приготовления инъекционной лекарственной формы фентанила за рубежом используют его водорастворимую соль - фентанила цитрат. В России технология приготовления инъекционного раствора, основанная на растворении основания фентанила в избытке лимонной кислоты, имеет ряд недостатков. В связи с этим представлялось целесообразным разработать отечественную технологию получения

субстанции фентанила цитрата и его инъекционной лекарственной формы, отвечающих требованиям зарубежных фармакопей. Цель и задачи исследования.

Разработка технологии получения и методов стандартизации субстанций фентанила, фентанила цитрата и их инъекционных лекарственных форм, не уступающих по уровню качества требованиям зарубежных фармакопей.

Достижение поставленной цели осуществлялось путем решения следующих основных задач:

1. Обосновать основные параметры процесса получения субстанции фентанила путем изучения кинетики ацилирования 1-(2-фенилэтил)-4-фениламинопиперидина хлористым пропионилом и оценки чистоты лекарственного вещества на различных этапах производства.

2. Разработать метод получения государственного стандартного образца (ГСО) фентанила. Обосновать нормативные показатели качества и разработать методы их оценки для создания фармакопейной статьи предприятия (ФСП) «Фентанил -стандартный образец».

3. Разработать технологию получения инъекционного раствора фентанила в соответствии с современными требованиями, предъявляемыми к производству готовой стерильной продукции.

4. Разработать технологию получения фентанила цитрата и его инъекционной лекарственной формы, отвечающих по показателям качества требованиям зарубежных фармакопей.

5. На основе гармонизации испытаний и норм по отечественной и зарубежной документации разработать методы оценки качества и стандартизации субстанций фентанила, фентанила цитрата и их инъекционных лекарственных форм.

Научная новизна полученных результатов.

Впервые исследована кинетика ацилирования 1-(2-фенилэтил)-4-фениламинопиперидина хлористым пропионилом в неводных средах с образованием фентанила гидрохлорида. Рассчитаны кинетические и активационные параметры реакции при температуре 20 - 60°С.

Установлены показатели качества образцов фентанила на различных этапах производства: от технического продукта до субстанции, что позволило обосновать

основные параметры проведения процесса и получить субстанцию фентанила фармакопейного уровня качества.

Проведена валидация методики определения посторонних примесей в субстанции фентанила с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

Разработан метод получения ГСО фентанила, основанный на перекристаллизации субстанции фентанила из гексана.

Впервые для отечественной фармацевтической промышленности разработана технология получения субстанции и инъекционной лекарственной формы фентанила цитрата. Установлены нормативные показатели качества, разработаны методики их определения с помощью химических и физико-химических методов. Изучена стабильность инъекционной лекарственной формы фентанила цитрата в различных растворителях.

Практическая значимость полученных результатов

На основании проведенных исследований разработан опытно-промышленный регламент получения субстанции фентанила в ФГУП «ГосНИИОХТ».

Разработана технология получения лекарственного средства «Фептанил раствор для инъекций 0,005%», реализованная в ФГУП «Государственный завод медицинских препаратов».

Изучена стабильность данного лекарственного средства при хранении в естественных условиях и при повышенных температурах в ампулах из нейтрального стекла различных марок.

Разработаны методы оценки качества и стандартизации фентанила и его инъекционной лекарственной формы с учетом гармонизации показателей качества по отечественной и зарубежной нормативной документации.

Методики контроля качества и стандартизации фентанила, фентанила цитрата и их инъекционных лекарственных форм включены в 6 проектов ФСП, из которых утверждены:

ФСП 42-0131-2951-02 «Фентанил»;

ФСП 42-0361-3336-02 «Фентанил раствор для инъекций 0,005%»;

Проект ФСП на субстанцию фентанила, взамен ФСП 42-0131-2951-02 «Фентанил» находится на стадии рассмотрения в Научном центре экспертизы средств медицинского применения Росздравнадзора.

Апробация работы.

Основные положения работы доложены на семинарах технологического отдела и секции ученого совета ФГУП «ГосНИИОХТ», на X (Москва, 2003 год) и XV (Москва, 2008 год) Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство»

Публикации.

Основное содержание диссертационной работы опубликовано в 3 научных статьях в журналах, рекомендуемых ВАК РФ, и в 5 тезисах X и XV Российских национальных конгрессов "Человек и лекарство".

Связь темы исследования с проблемным планом фармацевтических наук.

Работа выполнена по плану научно-исследовательских работ ФГУП «Государственный НИИ органической химии и технологии» по разработке новых технологий производства наркотических средств на 2002-2007 годы, утвержденному 28 августа 2002 года Департаментом развития и реструктуризации биотехнологической и медицинской промышленности Минпромнауки России.

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, 2-х глав, выводов, списка использованных источников информации и приложения.

Работа представлена на 188 страницах машинописного текста и содержит 32 таблицы и 26 рисунков.

Библиография включает 124 названия (74 из которых зарубежные).

В первой главе представлены основные методы получения фентанила, фентанила цитрата и их инъекционных лекарственных форм, а также литературные данные по исследованию кинетики ацилирования ароматических аминов хлорангидридами карбоновых кислот.

Проведено информационно-аналитическое исследование методов оценки качества и стандартизации субстанций фентанила и фентанила цитрата и их инъекционных лекарственных форм по данным отечественных и зарубежных литературных источников. На основании анализа литературы делается вывод о необходимости пересмотра отечественной НД на препараты фентанила.

Во второй главе представлены результаты изучения кинетики ацилирования 1-(2-фепилэтил)-4-фениламинопиперидина хлористым пропионилом с образованием фентанила гидрохлорида.

Приведены результаты по разработке методов получения субстанций фентанила и фентанила цитрата и их инъекционных лекарственных форм.

Представлены результаты изучения стабильности инъекционных лекарственных форм и оценки качества этих препаратов.

Основные положения, вы носимые на защиту.

1. Обоснование параметров процесса получения субстанции фентанила на основании изучения кинетики ацилирования 1-(2-фенилэтил)-4-фениламинопиперидина хлористым пропионилом и оценки чистоты образцов фентанила на различных этапах производства.

2. Получение, оценка качества и стандартизация субстанции фентанила и его инъекционной лекарственной формы.

3. Получение, оценка качества и стандартизация субстанции фентанила цитрата и его инъекционной лекарственной формы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объекты и методы исследования

Объектами исследования являлись субстанции фентанила, фентанила цитрата и их инъекционные лекарственные формы производства ФГУП «ГосНИИОХТ».

Вспомогательные вещества, растворители и реактивы отвечали требованиям соответствующей НД.

Для изучения кинетики реакции получения фентанила гидрохлорида, оценки качества препаратов фентанила на содержание посторонних примесей, количественного определения фентанила и фентанила цитрата в инъекционных растворах использовали метод ВЭЖХ. Прибор - жидкостной хроматограф фирмы «Кпаиег» (Германия) с детектором по УФ поглощению (к 2) 5 нм).

Идентификацию субстанций фентанила и фентанила цитрата проводили методами ИК- и УФ- спектроскопии, с помощью цветных реакций, для

идентификации феитанила цитрата дополнительно использовали хромато-масс-спектрометрию.

Для количественного определения фентанила и фентанила цитрата в субстанциях использовали метод кислотно-основного неводного титрования.

Получение, оценка качества и стандартизация субстанции фентанила

Исследование кинетики взаимодействия 1-(2-(Ьенилэтил)-4-фениламино-пиперидина хлористым пропионилом (получение фентанила гидрохлорида)

Схема получения фентанила к настоящему времени не претерпела существенных изменений: фентанил получают ацилированием 1-(2-фенилэтил)-4-фениламинопиперидина (амин) (I) хлористым пропионилом с образованием фентанила гидрохлорида (II). Затем соль переводят в основание (III).

(Iii)

Однако, кинетика реакции образования (II) из (I) до настоящей работы не изучалась.

С целью обоснования основных параметров проведения технологического процесса нами изучена кинетика этой реакции. Для определения (I) и (II) в неводных растворителях (толуол, бензол) нами разработана методика их определения с применением ВЭЖХ в следующих условиях: колонка "Диасорб-130-Нитрил" (150 х 4 мм, 7 мкм); подвижная фаза - смесь изопропилового спирта, гексана, ледяной уксусной кислоты и диэтиламина (10: 40: 0,35: 0,1); скорость потока подвижной фазы 1,0 мл/мин; объем вводимых проб 20 мкл. На рис. 1 представлена типичная хроматограмма реакционной смеси.

Рис. 1 Хроматограмма реакционной смеси

1 - Фентанила гидрохлорид.

2 - 1-(2-Фенилэтил)-4-фениламинопиперидин (амин).

а, б, в - Конверсия амина 5%, 15% и 30% соответственно

По данным литературы взаимодействие ароматических аминов с хлорангидридами кислот протекает по следующей схеме:

и—с + ^ С1

о + - н О [

1 1

н 1 н

н 2

- С1

с—N

Иг—!МН2 + НС1 —»- Нз—МН2 *НС|

Исходный амин является не только реагентом, но и акцептором хлористого водорода, образующегося в процессе реакции.

Однако, нами было установлено, что при ацилировании 1-(2-фенилэтил)-4-фениламинопиперидина хлористым пропионилом акцептором хлористого водорода является фентанил. Образующийся при этом фентанила гидрохлорид, ввиду низкой растворимости в толуоле (бензоле), выпадает в осадок.

'> +

-С

V <9

к'

НС1

С1 ' К3

Амин Хлористый пропионил Фентанила гидрохлорид

Установлено, что реакция следует второму кинетическому порядку, первому по каждому из реагирующих веществ.

Наблюдаемые константы скорости (кна6л), энергии активации (Еа) и параметры уравнения Аррениуса [1пА, Ь = — Еа/Я, где Я - газовая постоянная, Дж/(моль-К)] для

реакции ацилирования амина в толуоле и бензоле при температурах от 20°С до 60°С представлены в табл. 1.

Таблица 1

Кинетические и активацнонные параметры реакции ацилирования амина (Сяо 4,28-Ю"4) хлористым пропионилом (Сьо 2,15'Ю"4) в среде толуола и бензола при 20-60°С

Темпе- кнабл., * Еа,

ратура, °С Л / (МОЛЬ'С) г 1п А Ь кДж/моль

Растворитель - толуол

20 0,044 ± 0,003 0,990 18,19±0,59 6232±183 51,81±1,52

30 0,089 ± 0,005 0,991

40 0,171 ±0,015 0,984

50 0,289 ±0,021 0,982

60 0,594 ±0,025 0,996

Растворитель - бензол

20 0,077 ±0,002 0,996 15,27±0,71 5233±223 43,51±1,85

30 0,131 ±0,013 0,978

40 0,256 ±0,012 0,993

50 0,367 ±0,013 0,996

60 0,670 ±0,011 0,999

* - кнабл. рассчитаны из шести параллельных результатов анализа

Полученные кинетические характеристики были использованы для обоснования условий синтеза фентанила гидрохлорида.

Разработка технологии получения субстанции фентанила Получение субстанции фентанила осуществляется согласно схеме:

На первой стадии ацилирование 1-(2-фенилэтил)-4-фениламинопиперидипа хлористым пропионилом приводит к образованию фентанила гидрохлорида, выпадающего в осадок, который промывают толуолом и перекристаллизовывают из спирта этилового абсолютированного.

Технический фентанил получают на второй стадии растворением фентанила гидрохлорида в воде с последующим осаждением свободного основания фентанила избытком 20%-ного водного раствора натрия гидроксида и промывкой осадка водой до нейтральной реакции среды.

На третьей стадии получают субстанцию фентанила перекристаллизацией технического фентанила из гексана.

На этапе разработки технологии получения субстанции фентанила с целью оптимизации процесса очистки и выделения был проведен постадийный контроль фентанила на содержание посторонних примесей.

Анализ проводили методом ВЭЖХ с использованием колонки, заполненной обращенно-фазным сорбентом октадецилсиликагелем "Kromasil 100А-С18" (100 * 4,6 мм; 3,5 мкм). В качестве подвижной фазы использовали раствор натрия додецилсульфата, кислоты ортофосфорной и раствора калия фосфата однозамещенного в смеси ацетонитрила с водой в изократическом режиме элюирования, скорость потока подвижной фазы 1,0 мл/мин. В качестве испытуемого образца использовали раствор лекарственного вещества в подвижной фазе концентрацией 1,0 мг/мл. На рис. 2 представлена хроматограмма разделения фентанила гидрохлорида и примесей.

mAU 1

150'

loo

0 I 2 3 4 5 Г> 7

Время, МИН

Рис. 2 Хроматограмма разделения фентанила гидрохлорида и примесей методом ВЭЖХ.

1 - 1-(2-Фенилэтил)-4-(М-ацетилфениламино)пиперидина гидрохлорид (примесь I).

2 - Фентанила гидрохлорид.

3 - 1-(2-Фенилэтил)-4-фениламинопиперидина гидрохлорид (примесь II).

При анализе фентанила гидрохлорида были обнаружены две примеси: ацетильный аналог фентанила [1-(2-фенилэтил)-4-(М-ацетилфениламино)пиперидин] - примесь (I) и исходный [1-(2-фенилэтил)-4-фениламинопиперидин] - примесь (II). Первая примесь образуется за счет наличия в ацилирующем агенте - хлористом пропиониле - примеси хлористого ацетила. Строение обнаруженных примесей было подтверждено методом хромато-масс-спектрометрии.

В табл. 2 представлены фактические данные, полученные при исследовании чистоты образцов фентанила методом ВЭЖХ.

Исследования проводили с использованием хлористого пропионила различной степени чистоты отечественного и зарубежного производства. Опыты (№ 1, № 2) -хлористый пропионил с содержанием основного вещества около 98%; опыты (№ 3 -5) - 99%; опыты (№ 6 - 8) - более 99,5%. Исходный 1-(2-фенилэтил)-4-фениламино-пиперидин во всех случаях имел чистоту не менее 99,7%.

Таблица 2

Результаты анализа образцов фентанила на различных стадиях производства

Процентное Процентное

Образец № содержание Образец № содержание

оп. фента- при- при- оп. фента- при- при-

нил месь месь нил месь месь

_01_ (II) (I) (Ю

Стадия 1 Стадия 1

Фентанила 1 95,79 1,96 2,25 Фентанила 1 97,31 1,89 0,80

гидрохлорид 2 96,30 1,86 1,84 гидрохлорид 2 97,78 1,82 0,40

до 3 97,92 0,23 1,85 после 3 99,45 0,21 0,34

перекристал- 4 98,08 0,26 1,66 перекристал- 4 99,52 0,21 0,27

лизации из 5 97,59 0,27 2,14 лизации из 5 99,06 0,25 0,69

спирта 6 98,52 0,07 1,41 спирта 6 99,48 0,07 0,45

7 98,52 0,08 1,40 7 99,49 0,07 0,44

8 97,97 0,07 1,96 8 99,14 0,07 0,79

Стадия 2 Стадия 3

1 97,34 1,85 0,81 1 98,29 1,63 0,08

Основание 2 97,90 1,70 0,40 Субстанция 2 98,55 1,40 0,05

фентанила 3 99,50 0,20 0,30 фентанила 3 99,81 0,16 0,03

4 99,53 0,18 0,29 4 99,82 0,14 0,04

5 99,27 0,19 0,54 5 99,82 0,13 0,05

6 99,51 0,06 0,43 6 99,93 0,04 0,03

7 99,48 0,07 0,45 7 99,93 0,04 0,03

8 99,30 0,06 0,64 8 99,95 0,05 -

Результаты, представленные в табл. 2, подтверждают, что содержание примеси (I) в фентаниле зависит от чистоты исходного хлористого пропионила, и в процессе

перекристаллизации и перевода из гидрохлорида в основание практически не меняется.

Перекристаллизация лекарственного вещества из этилового спирта (стадия 1) и гексана (стадия 3) позволила практически полностью освободиться от примеси (II).

Полученные результаты подтверждают, что качество лекарственного вещества зависит от качества исходных реагентов, поэтому для синтеза фентанила гидрохлорида необходимо использовать исходные реагенты с содержанием основного вещества не менее 99,0 %. Нами предложено ввести входной контроль хлористого пропионила на содержание в нем хлористого ацетила, количество которого не должно превышать 0,3%.

Оценка качества и стандартизация субстанции фентанила

Информационно - аналитическое исследование отечественной и зарубежной НД на субстанцию фентанила выявило ряд различий в нормах и испытаниях. С целью гармонизации требований к качеству лекарственного вещества представлялось целесообразным разработать унифицированные методы контроля качества и стандартизации субстанции фентанила.

Гармонизацию проводили по следующим показателям: посторонние примеси и содержание лекарственного вещества.

Для контроля содержания посторонних примесей в субстанциях фентанила и фентанила цитрата в зарубежных фармакопеях рекомендованы методы ТСХ (ШР 29) и ВЭЖХ (Еиг.РЬ. 2005, ВР 2005). Суммарное содержание посторонних примесей регламентировано на уровне 2% (ШР 29) и 0,5% (Еиг.РЬ. 2005, ВР 2005).

В ФС 42-1959-94 на субстанцию фентанила для определения посторонних примесей рекомендованы два метода: ТСХ и ВЭЖХ, второй метод рекомендован в качестве арбитражного. Суммарное содержание посторонних примесей регламентировано на уровне 2%.

С целью выбора метода определения посторонних примесей в субстанции фентанила был установлен предел обнаружения примесей (I) и (II) методами ТСХ и ВЭЖХ по методикам зарубежных фармакопей и ФС 42-1959-94.

Предел обнаружения фентанила, примесей (I) и (II) методом ТСХ составил 0,5 мкг (соответствует 0,25% содержанию примеси в веществе), методом ВЭЖХ - 0,01%.

Для оценки содержания посторонних примесей в субстанции фентанила нами рекомендован метод ВЭЖХ, который позволяет получать достоверные результаты анализа на уровне следовых количеств примесей.

Для выбора условий хроматографирования был проведен анализ различных образцов субстанции фентанила по методике, предложенной Еиг.РЬ. 2005 и ВР 2005 (градиентный режим элюирования; подвижная фаза - раствор карбоната аммония в смеси тетрагидрофурана с водой, с градиентом ацетонитрила) и по методике ФС 421959-94 (изократический режим элюирования; подвижная фаза - раствор натрия додецилсульфата, кислоты ортофосфорной и раствора калия фосфата однозамещенного в смеси ацетонитрила с водой).

Установлено, что методики обеспечивают достоверное определение примесей (I) и (II) и сопоставимы по таким хроматографическим параметрам, как эффективность хроматографической системы по пикам веществ, коэффициенты разделения.

Ввиду того, что для определения посторонних примесей в отечественной субстанции фентанила применимы обе методики, мы остановили свой выбор на изократическом режиме элюирования, который позволяет существенно сократить время анализа (10 мин для изократического режима, 50 мин для градиентного) без потери разделительной способности.

Методика определения посторонних примесей в изократическом режиме элюирования была валидирована по следующим критериям: специфичность, пригодность хроматографической системы, линейность, правильность, воспроизводимость, предел количественного определения, предел обнаружения.

Согласно разработанной технологии с использованием исходных реагентов с содержанием основного вещества более 99,0% были получены образцы субстанции фентанила с содержанием посторонних примесей 0,2-0,3%, что позволило

нормировать суммарное содержание примесей в препарате на уровне требований Еиг.РЬ. 2005 и ВР 2005 "не более 0,5%".

Количественное определение фентанила в субстанции выполняли методом кислотно-основного неводного титрования раствором хлорной кислоты с молярной концентрацией 0,1 моль/дм3 в среде ангидрида уксусного. Для определения точки эквивалентности были апробированы два индикатора: кристаллический фиолетовый, предложенный ФС 42-1959-94, и нафтолбензеин, рекомендованный зарубежными фармакопеями. Было показано, что использование индикатора кристаллического фиолетового является предпочтительным.

Методика выполнения измерения массовой доли фентанила в субстанции аттестована Федеральным государственным унитарным предприятием «Всероссийский научно-исследовательский институт метрологической службы» (ФГУП «ВНИИМС»). Свидетельство об аттестации № 3706 от 24 июля 2006г. зарегистрировано в Федеральном государственном реестре под № 02663. Регистрационный код ФР. 1.31.2006.02663.

Разработка государственного стандартного образца (ТСО) фентанила

Применение метода ВЭЖХ для анализа субстанции фентанила по показателю «Посторонние примеси» и инъекционной лекарственной формы фентанила по разделам НД «Подлинность», «Количественное определение» и «Посторонние примеси» предусматривает использование стандартного образца фентанила.

В связи с этим возникла необходимость разработки технологии получения, оценки качества и стандартизации ГСО фентанила. .

ГСО фентанила получали перекристаллизацией субстанции фентанила из гексана, что позволило добиться необходимой чистоты образца (содержание основного вещества более 99,8%).

Идентификацию ГСО фентанила проводили по ИК, УФ и масс-спектрам, а качество оценивали по следующим показателям: температура плавления (от 84°С до 87°С), уровень посторонних примесей (метод ВЭЖХ, суммарно не более 0,3%) и количественное содержание лекарственного вещества в образце (титриметрия, не менее 99,0% и не более 100,5% в пересчете на сухое вещество).

На основании полученных результатов разработан проект ФСП «Фентанил -стандартный образец».

Получение, оценка качества и стандартизация инъекционной лекарственной формы фентанила

Разработка технологии получения инъекционной лекарственной формы фентанила

При разработке технологии получения инъекционного раствора фентанила руководствовались правилами йМР по производству готовой стерильной продукции, согласно которым основными требованиями ко всем парентеральным препаратам являются: высокая чистота и апирогенность используемых растворителей, надлежащее качество лекарственных и вспомогательных веществ, стабильность и стерильность.

Поскольку основание фентанила практически нерастворимо в воде, для приготовления инъекционного раствора использовали 0,0034% водный раствор лимонной кислоты, которая является солюбилизатором. Лимонную кислоту брали в 20% мольном избытке по отношению к основанию фентанила.

Технологический процесс получения препарата состоял из стадий подготовки ампул, приготовления раствора для инъекций, заполнения и запайки ампул, их стерилизации и отбраковки.

Согласно разработанной технологии получены лабораторные образцы инъекционного раствора фентанила, которые были использованы для разработки методов оценки качества и стандартизации препарата для включения в ФСП «Фентанил раствор для инъекций 0,005%».

Оценка качества и стандартизация инъекционной лекарственной формы фентанила

Отечественная НД на инъекционную лекарственную форму фентанила представлена ФС 42-1314-92 «Раствор фентанила 0,005% для инъекций».

Сравнение отечественной и зарубежной НД показало, что уровень стандартизации согласно ФС не отражает современные требования к инъекционным лекарственным средствам. В ней отсутствуют такие разделы, как "Посторонние

примеси", "Прозрачность" и "Цветность", а для количественного определения рекомендован весьма трудоемкий метод экстракционной фотометрии с использованием кислотного красителя тропеолина 00.

Представлялось целесообразным оценить возможность использования разработанной методики ВЭЖХ определения посторонних примесей в субстанции фентанила для оценки качества инъекционной лекарственной формы.

Нами установлено, что предел количественного определения примесей 1-(2-фенилэтил)-4-(М-ацетилфениламино)пиперидина (I) и 1-(2-фенилэтил)-4-фениламинопиперидина (II) в инъекционном растворе фентанила составляет 5-Ю"6 мг/мл. Это позволило использовать в качестве испытуемого образца раствор для инъекций в объеме пробы 20 мкл.

В результате анализа инъекционного раствора фентанила нами установлено, что содержание примесей (I) и (II) во всех сериях препарата не превышало 0,20,5% и соответствовало содержанию этих же примесей в исходной субстанции. Это означает, что в процессе получения инъекционного раствора субстанция фентанила не подвергается химическим изменениям, например, гидролизу с образованием исходного амина (II). На основании полученных результатов суммарное содержание посторонних примесей в препарате предложено нормировать «не более 1,0%».

Эта же методика была использована нами для определения фентанила в инъекционном растворе.

Установлено, что во всех сериях препарата содержание фентанила соответствовало нормативу - не менее 0,000045 г/мл и не более 0,000055 г/мл.

Исследование стабильности инъекционной лекарственной формы фентанила

С целью определения срока годности препарата «Фентанил раствор для инъекций 0,005%» была изучена его стабильность.

Так как стабильность лекарственных средств существенно зависит от химического состава и свойств упаковочного материала, представлялось целесообразным изучить влияние состава стекла на стабильность инъекционного раствора фентанила. В качестве объектов исследования были выбраны ампулы из нейтрального стекла марок НС-1 и НС-3 (производство Россия) и "Фиолакс" (производство Словакия).

Исследование проводили на 6 сериях препарата при хранении в естественных условиях в течение 2-х лет и 3-х мес. и при температурах 40°С и 50°С в течение срока хранения, эквивалентного 2-м годам и 3-м мес.

Таблица 3

Результаты анализа 0,005% раствора фентаиила для инъекций (серия 030102) при хранении в естественных условиях и при температуре 50°С

Марка стекла Срок экспериментального хранения, сутки / Эквивалентный срок хранения, год Показатели качества

рН Посторонние примеси Количественное содержание

Требования ФСП 42-0361-3336-02.

Потенцио-метрически от 4,0 до 6,0 Метод ВЭЖХ не более 1,0% Метод ВЭЖХ в 1 мл препарата должно содержаться от 0,000045 г до 0,000055 г фентанила

1 2 3 4 5

Хранение при температуре 50°С

"Фиолаке" 0 4,50 0,44 0,0000502

23 / 0,5 4,94 0,43 0,0000500

46/1,0 5,25 0,44 0,0000496

69/1,5 5,50 0,42 0,0000504

92 / 2,0 5,66 0,45 0,0000502

104/2,25 5,70 0,43 0,0000501

НС-3 0 4,52 0,43 0,0000500

23 / 0,5 5,00 0,44 0,0000500

46/1,0 5,42 0,42 0,0000495

69/1,5 5,74 0,42 0,0000502

92/2,0 5,90 0,44 0,0000500

104/2,25 5,95 0,42 0,0000494

НС-1 0 4,56 0,42 0,0000505

23 / 0,5 5,13 0,40 0,0000502

46/1,0 5,54 0,38 0,0000493

69/1,5 5,92 0,41 0,0000501

92 / 2,0 6,14 0,43 0,0000489

104/2,25 6,20 0,42 0,0000494

Хранение в естественных условиях

"Фиолаке" 0 4,50 0,44 0,0000502

0,5 4,69 0,45 0,0000500

1,0 4,80 0,49 0,0000499

1,5 4,99 0,44 0,0000496

2,0 5,12 0,45 0,0000504

2,25 5,22 0,48 0,0000500

В табл. 3 представлены результаты, полученные при анализе препарата «Фентанил раствор для инъекций 0,005%», находящегося на хранении в естественных условиях и при температуре 50°С, по показателям "рН", "Посторонние примеси" и разделу "Количественное определение". Все остальные показатели качества

("Прозрачность", "Цветность", "Механические включения", "Номинальный объем", "Бактериальные эндотоксины", "Стерильность") соответствовали требованиям ФСП «Фентанил раствор для инъекций 0,005%» как в момент выпуска, так и при хранении, и не изменялись во времени.

В процессе хранения для всех марок стекла наблюдается возрастание значения рН инъекционного раствора, что объясняется выщелачиванием стекла. Наиболее устойчивым к выщелачиванию оказалось стекло марки "Фиолакс" с самым высоким содержанием оксида бора (10,5%) и с пониженным содержанием оксидов щелочных и щелочноземельных металлов. Ампулы, изготовленные из стекла этой марки, были рекомендованы нами для производства инъекционной лекарственной формы фентанила.

На основании полученных результатов срок годности препарата был установлен равный двум годам.

Разработана ФСП 42-0361-3336-02 «Фентанил раствор для инъекций 0,005%».

Получение, оценка качества н стандартизация субстанции фентанила цитрата н его инъекционной лекарственной формы

Разработка технологии получения, оценка качества и стандартизация субстанции фентанила цитрата

Получение инъекционной лекарственной формы фентанила путем растворения основания фентанила в избытке лимонной кислоты осуществляется при нагревании и перемешивании в течение 1,5-2 часов. При этом избыток лимонной кислоты в лекарственной форме может вызывать нежелательные побочные реакции в организме, а также влияет на стабильность лекарственной формы, усиливая процесс выщелачивания ампульного стекла. За рубежом для приготовления инъекционного раствора фентанила используют его водорастворимую соль - фентанила цитрат.

В связи с этим перед нами стояла задача разработать технологию получения фентанила цитрата и его инъекционной лекарственной формы, соответствующих по показателям качества требованиям зарубежных фармакопей.

Нами предложено получать фентанила цитрат взаимодействием основания фентанила с безводной лимонной кислотой, которую брали в избытке по отношению

к основанию фентанила. В качестве растворителей были исследованы безводные изопропиловый и этиловый спирты.

Установлено, что использование этилового спирта является предпочтительным, поскольку обеспечивает более высокий выход продукта (83-85% с использованием изопропилового спирта, 92-97% - этиловый спирт). Выход фентанила цитрата близкий к количественному был достигнут при использовании 10% мольного избытка лимонной кислоты по отношению к основанию фентанила.

Идентификацию полученного фентанила цитрата проводили методами ИК-, УФ- и хромато-масс-спектрометрии, а качество оценивали по следующим показателям: температура плавления, уровень посторонних примесей (метод ВЭЖХ) и количественное содержание лекарственного вещества в образце (титриметрия). Все испытания проводили в соответствии с требованиями зарубежных фармакопеи.

ИК- и УФ- спектры по положению и интенсивности полос совпадали со спектрами соответствующих стандартов, представленными в зарубежных фармакопеях. При хромато-масс-спектрометрическом исследовании на хроматограмме по полному ионному току присутствует только один пик фентанила (пики примесей отсутствуют), масс-спектр которого соответствует эталонному масс-спектру фентанила.

Температура плавления фентанила цитрата составила 149-15 ГС с разложением [около 150°С с разложением (USP 29); около 152°С с разложением (Eur.Ph. 2005, ВР 2005)]. Суммарное содержание посторонних примесей составило не более 0,2% [не более 2% (USP 29), не более 0,5% (Eur.Ph. 2005, ВР 2005)]. Количественное содержание фентанила цитрата в лекарственном веществе было от 99,8% до 100,2% [не менее 98,0% и не более 102% (USP 29), не менее 99,0% не более 101% (Eur.Ph. 2005, ВР 2005)].

Результаты проведенных исследований подтвердили высокую степень чистоты полученного фентанила цитрата, по показателям качества отвечающего требованиям зарубежных фармакопей, что позволило использовать его для приготовления инъекционной лекарственной формы.

Разработка технологии получения, оценка качества и стандартизация инъекционной лекарственной формы фентаннла цитрата

При разработке технологии получения инъекционной лекарственной формы фентанила цитрата (0,005% раствор в пересчете на основание фентанила) с целью выбора растворителя были исследованы: вода для инъекций (серии 010705 - 030705), раствор натрия хлорида изотонический 0,9% (серии 040705 - 060705) и раствор натрия хлорида изотонический 0,9% с добавлением 0,1М раствора кислоты хлористоводородной (серии 070705 - 090705).

В работе использовали ампулы по 2 мл из нейтрального стекла марки "Фиолакс" (производство Словакия).

Для определения срока годности инъекционного раствора фентанила цитрата, а также выбора растворителя для приготовления инъекционного раствора, была изучена стабильность препарата при хранении в естественных условиях.

Полученные результаты по разделам проекта ФСП "рН", "Посторонние примеси" и "Количественное определение" представлены в табл. 4. Все остальные показатели качества соответствовали требованиям проекта ФСП как в момент выпуска, так и при хранении, и не изменялись во времени.

Нами установлено, что после хранения инъекционного раствора фентанила цитрата в течение 2-х лет и 3-х мес. в естественных условиях все серии препарата, приготовленные с использованием раствора натрия хлорида изотонического 0,9%, по показателям качества соответствовали требованиям проекта ФСП.

Инъекционный раствор серий 010705 - 030705, с применением воды для инъекций в качестве растворителя не выдерживал требования проекта ФСП по показателю "рН" (от 4,0 до 6,0).

Возрастание величины рН инъекционного раствора можно объяснить выщелачиванием стекла, причем наиболее интенсивно этот процесс выражен в ампулах с водным раствором.

2 г

Таблица 4

Результаты анализа инъекционного раствора фентаннла цитрата при хранении в

естественных условиях

№ серии Срок экспериментального хранения, год Показатели качества

рН Посторонние примеси Количественное определение

Требования проекта ФСП

Растворитель - вода для инъекций

010705 -030705 0 5,25-5,28 0,13-0,14 0,0000503-0,0000505

0,5 5,66-5,72 0,13-0,14 0,0000500-0,0000508

1,0 5,90-5,99 0,12-0,15 0,0000494 - 0,0000503

1,5 6,07-6.25 0,14-0,15 0,0000497-0,0000500

2,0 6,30-6,34 0,13-0,14 0,0000497 - 0,0000499

2,3 6,38 - 6,42 0,15-0,16 0,0000490 - 0,0000495

Растворитель - раствор иатрия хлорида изотопический 0,9%

040705 -060705 0 4,70-4,71 0,13-0,14 0,0000502 - 0,0000509

0,5 4,72-4,84 0,13-0,14 0,0000500-0,0000513

1,0 4,78-4,87 0,12-0,14 0,0000504 - 0,0000505

1,5 4,80-4,89 0,13-0,14 0,0000500-0,0000505

2,0 4,87-4,95 0,13-0,15 0,0000497 - 0,0000507

2,3 4,94-5,00 0,14-0,15 0,0000492-0,0000510

Растворитель - раствор натрия хлорида изотонический 0,9% с добавлением 0,1М раствора хлористоводородной кислоты

070705 -090705 0 4,12-4,15 0,12-0,13 0,0000495-0,0000503

0,5 4,16-4,19 0,12-0,13 0,0000492-0,0000501

1,0 4,18-4,20 0,12-0,13 0,0000495-0,0000501

1,5 4,20-4,23 0,12-0,13 0,0000495-0,0000501

2,0 4,21 -4,24 0,13-0,15 0,0000490 - 0,0000497

2,3 4,20-4,24 0,12-0,14 0,0000494-0,0000500

Использование изотонического раствора за счет присутствия в нем ионов натрия приводит к уменьшению процесса выщелачивания. При добавлении хлористоводородной кислоты, которая является наиболее распространенным стабилизатором растворов солей органических оснований, повышение значений рН раствора практически не происходит.

Несмотря на то, что для приготовления инъекционного раствора применимы два растворителя - изотонический раствор натрия хлорида 0,9% и изотонический раствор натрия хлорида 0,9% с добавлением 0,1М раствора хлористоводородной кислоты, предпочтение было отдано варианту без добавления раствора кислоты, поскольку значение рН раствора около 5 является более предпочтительным, чем

около 4. Кроме того, технология приготовления инъекционного раствора упрощается, так как исключается необходимость введения в раствор дополнительного компонента.

На основании проведенных исследований срок годности препарата был установлен равный двум годам.

Разработаны проекты ФСП «Фентанила цитрат» и «Фентанила цитрат раствор для инъекций 0,005%».

Выводы

1. Для обоснования основных параметров процесса получения субстанции фентанила впервые изучена кинетика реакции ацилирования 1-(2-фенилэтил)-4-фениламинопиперидина хлористым пропионилом в неводных средах, проведена оценка качества образцов фентанила на различных этапах производства.

2. Разработан метод получения государственного стандартного образца фентанила, предназначенного для получения правильных и воспроизводимых результатов при стандартизации субстанции фентанила и его инъекционной лекарственной формы методом ВЭЖХ.

3. В соответствии с современными требованиями к производству готовой стерильной продукции разработана технология получения инъекционного раствора фентанила, по показателям качества соответствующего зарубежному аналогу.

4. Впервые разработана отечественная технология получения фентанила цитрата и его инъекционной лекарственной формы, по показателям качества отвечающих требованиям зарубежных фармакопеи. Использование фентанила цитрата позволило упростить процесс получения инъекционного раствора, а также исключить присутствие в нем избытка лимонной кислоты.

5. Изучена стабильность инъекционного раствора фентанила цитрата при хранении в естественных условиях в различных растворителях. Показано, что использование раствора натрия хлорида изотонического 0,9% обеспечивает стабильное качество препарата при хранении в течение двух лет.

6. На основе гармонизации испытаний и норм по отечественной и зарубежной документации путем усовершенствования и валидации аналитических методик разработаны методы стандартизации лекарственных средств «Фентанил», «Фентанил раствор для инъекций 0,005%», «Фентанила цитрат» и «Фентанила цитрат раствор для инъекций 0,005%».

По теме диссертации опубликованы следующие работы:

1. Мурашова У. А., Скалкина Л.В., Смирнов С.К. Применение высокоэффективной жидкостной хроматографии для анализа отечественного инъекционного раствора фентанила // Сб. материалов X Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 7-11 апреля 2003 г. - С. 737.

2. Мурашова У.А., Скалкина JI.B., Смирнов С.К. Определение посторонних примесей в отечественной субстанции фентанила методом высокоэффективной жидкостной хроматографии // Сб. материалов X Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - М., 7-11 апреля 2003 г. - С. 737-738.

3. Мурашова У.А., Садчикова Н.П., Скалкина Л.В., Смирнов С.К. Оценка качества и стандартизация фентанила и его инъекционной лекарственной формы // Хим.-фарм. ж. - 2004. - т. 38. - № 6. - С. 48-50.

4. Мурашова У.А., Садчикова Н.П., Скалкина Л.В., Смирнов С.К. Изучение стабильности инъекционной лекарственной формы фентанила цитрата // Сб. материалов XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - М., 14-18 апреля 2008 г. - С. 552-553.

5. Мурашова У.А., Садчикова Н.П., Скалкина Л.В., Смирнов С.К. Получение цитрата фентанила // Сб. материалов XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - М., 14-18 апреля 2008 г. - С. 553.

6. Смирнов С.К., Мурашова У.А., Садчикова Н.П., Скалкина Л.В. Влияние состава стекла ампул на стабильность инъекционной лекарственной формы фентанила // Сб. материалов XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - М., 14-18 апреля 2008 г. - С. 563.

7. Мурашова У.А., Скалкина Л.В., Садчикова Н.П., Смирнов С.К. Гармонизация показателей качества отечественной субстанции фентанила // Хим.-фарм. ж. - 2008. -т. 42. - № 9. - С.54-56.

8. Мурашова У.А., Скалкина Л.В., Садчикова Н.П., Смирнов С.К. Валидация метода определения посторонних примесей в субстанции фентанила // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. -2008. -№ 6. - С.51-55.

Заказ № 64/03/09 Подписано в печать 13.03.2009 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1.5

ООО "Цифровичок", тел. (495) 797-75-76; (495) 649-83-30 www.cfr.ru; е-таИ:info@cfr.ru

Оглавление диссертации Мурашова, Ульяна Андреевна :: 2009 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ОЦЕНКИ КАЧЕСТВА ФЕНТАНИЛА И ФЕНТАНИЛА ЦИТРАТА И ИХ ИНЪЕКЦИОННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Методы получения фентанила и фентанила цитрата.

1.2. Кинетика взаимодействия ароматических аминов с хлорангидридами карбоновых кислот.

1.3. Методы анализа и оценка качества фентанила и фентанила цитрата и их инъекционных лекарственных форм.

ГЛАВА 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

2.1. Используемые реактивы и материалы.

2.2. Применяемые приборы и аппаратура.

2.3. Получение, оценка качества и стандартизация субстанции фентанила.

2.3.1. Исследование кинетики взаимодействия 1-(2-фенилэтил)-4-фениламинопиперидина с хлористым пропионилом (получение фентанила гидрохлорида).

2.3.2. Разработка технологии получения субстанции фентанила.

2.3.3. Оценка качества и стандартизация субстанции фентанила.

2.3.4. Разработка государственного стандартного образца (ГСО) фентанила.

2.3.5. Выводы.

2.4. Получение, оценка качества и стандартизация инъекционной лекарственной формы фентанила.

2.4.1. Разработка технологии получения инъекционной лекарственной формы фентанила.

2.4.2. Оценка качества и стандартизация инъекционной лекарственной формы фентанила.

2.4.3. Исследование стабильности инъекционной лекарственной формы фентанила.

2.4.4. Выводы.

2.5. Получение, оценка качества и стандартизация субстанции фентанила цитрата и его инъекционной лекарственной формы.

2.5.1. Разработка технологии получения субстанции фентанила цитрата.

2.5.2. Оценка качества и стандартизация субстанции фентанила цитрата.

2.5.3. Разработка технологии получения инъекционной лекарственной формы фентанила цитрата.

2.5.4. Оценка качества и стандартизация инъекционной лекарственной формы фентанила цитрата.

2.5.5. Исследование стабильности инъекционной лекарственной формы фентанила цитрата.

2.5.6. Выводы.

Введение диссертации по теме "Фармацевтическая химия и фармакогнозия", Мурашова, Ульяна Андреевна, автореферат

- разработки эффективных способов получения лекарственных веществ, отвечающих по уровню качества требованиям ведущих зарубежных фармакопей;

- валидации методов оценки качества лекарственных средств;

Информационно - аналитическое исследование отечественной и зарубежной нормативной документации (НД) на препараты фентанила, которые входят в Перечень важнейших и жизненно необходимых лекарственных средств, выявило ряд различий в нормах и методах оценки качества. Так, в фармакопейной статье (ФС) 42-1959-94 [48] на субстанцию фентанила в разделе "Посторонние примеси" суммарное содержание посторонних примесей регламентируется на уровне "не более 2,0%" (в Британской и Европейской фармакопее - "не более 0,5%"), отсутствуют разделы "Остаточные органические растворители", "Бактериальные эндотоксины", представленные в Американской фармакопее. В ФС 42-1314-92 [47] на инъекционный раствор фентанила отсутствуют разделы "Посторонние примеси", "Прозрачность", "Цветность".

В связи с этим возникла необходимость пересмотра отечественной нормативной документации на препараты фентанила путем гармонизации испытаний и норм по отечественной и зарубежной документации с учетом современных требований, предъявляемых к качеству лекарственных средств.

Цель и задачи исследования.

Достижение поставленной цели осуществлялось путем решения следующих основных задач:

1. На основании изучения кинетики ацилирования 1-(2-фенилэтил)-4-фениламинопиперидина хлористым пропионилом (получение фентанила гидрохлорида) и оценки чистоты образцов фентанила на различных этапах производства обосновать основные параметры процесса получения субстанции фентанила.

4. Разработать технологию получения фентанила цитрата и его инъекционной лекарственной формы, по показателям качества отвечающих требованиям зарубежных фармакопей.

5. На основе гармонизации испытаний и норм по отечественной и зарубежной документации разработать методы оценки качества и стандартизации субстанций фентанила и фентанила цитрата и их инъекционных лекарственных форм.

Научная новизна полученных результатов.

Впервые исследована кинетика ацилирования 1 -(2-фенилэтил)-4-фениламинопиперидина хлористым пропионилом в неводных средах с образованием фентанила гидрохлорида. Рассчитаны кинетические и активационные параметры реакции при температуре 20 - 60°С.

Установлены показатели качества образцов фентанила на различных этапах производства: от технического продукта до субстанции, что позволило обосновать основные параметры проведения процесса и получить субстанцию фентанила фармакопейного уровня качества.

Практическая значимость полученных результатов

Разработана технология получения лекарственного средства «Фентанил раствор для инъекций 0,005%», внедренная в ФГУП «Государственный завод медицинских препаратов».

Методики контроля качества и стандартизации фентанила и фентанила цитрата и их инъекционных лекарственных форм включены в 6 проектов ФСП, из которых утверждены:

ФСП 42-0131-2951-02 «Фентанил»;

ФСП 42-0361-3336-02 «Фентанил раствор для инъекций 0,005%»;

Апробация работы.

Публикации.

Связь темы исследования с проблемным планом фармацевтических наук.

Объем и структура диссертации.

Заключение диссертационного исследования на тему "Получение, оценка качества и стандартизация субстанций фентанила, фентанила цитрата и их инъекционных лекарственных форм"

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Для обоснования основных параметров процесса получения субстанции фентанила впервые изучена кинетика ацилирования 1-(2-фенилэтил)-4-фениламинопиперидина хлористым пропионилом в неводных средах, проведена оценка качества образцов фентанила на различных этапах производства.

4. Впервые разработана отечественная технология получения фентанила цитрата и его инъекционной лекарственной формы, по показателям качества отвечающих требованиям зарубежных фармакопей. Использование фентанила цитрата позволило упростить процесс получения инъекционного раствора, а также исключить присутствие в нем избытка лимонной кислоты.

Список использованной литературы по фармакологии, диссертация 2009 года, Мурашова, Ульяна Андреевна

1. Боковикова Т.Н., Клюев H.A., Горожанкин С.К. и др. Исследование препарата фентанила на содержание примесей родственных веществ // Хим.-фарм. ж. 1993. - т. 27. - № 7. - С. 58-60.

2. Боковикова Т.Н., Стронова Л.А., Суранова A.B. Экстракционно-фотометрическое определение количественного содержания фентанила в 0,005% растворе для инъекций // Фapмáция. 1991. - № 2. - С. 37-40.

3. Веселовская Н.В., Коваленко А.Е. Наркотики: свойства, действие, фармакокинетика, метаболизм. Пособие для работников наркологических больниц, наркодиспансеров, химико-токсикологических и судебно-химических лабораторий. М.: "Триада-Х", 2000. - С.171-177.

4. Воробьев Н.К., Курицын Л.К. К кинетике реакции ацилирования анилина хлористым бензоилом в неводных средах. I // Изв. ВУЗ СССР. Химия и хим. Технология. 1963. - т. VI. - № 4. - С. 591-596.

5. Воробьев Н.К., Курицын Л.К. К кинетике реакции ацилирования анилина хлористым бензоилом в неводных средах. II // Изв. ВУЗ СССР. Химия и хим. технология. 1964. - т. VII. - № 1. - С. 34-40.

6. Воробьев Н.К., Курицын Л.К. К кинетике реакции ацилирования анилина хлористым бензоилом в неводных средах. IV // Изв. ВУЗ СССР. Химия и хим. технология. 1964. - т. VII. - № 6. - С. 930-934.

7. Временная инструкция «По проведению работ с целью определения сроковгодности лекарственных средств на основе метода "ускоренного старения" при повышенной температуре». И-42-2-82.

8. Гос. фармакопея РФ. XII изд. - М.: «Научный центр экспертизы средств медицинского применения». - 2007. - Ч. 1. - 704 с.

9. Гос. фармакопея СССР. XI изд. - М.: "Медицина". - 1989. - Вып. 1.-336 с.

10. Гос. фармакопея СССР. XI изд. - М.: "Медицина". - 1990. - Вып. 2. - 400 с.

11. Данусевич И. К. Фармакотерапия в хирургии: Справочник. 2-е изд. перераб. и доп. - Минск: "Вышэйшая школа". - 1992. - С. 352.

12. Злобин В.А., Букреева Л.П., Кузнецов П.Е. и др. Использование ВЭЖХ в анализе опиатов с применением косвенного спектрофотометрического детектирования // Хим.- фарм. ж. 2000. - т. 34.- № 5. - С. 55-56.

13. Ионин Б.И., Ершов Б.А., Кольцов А.И. ЯМР-спектроскопия в органической химии. Д.: "Химия". - 1983. - С. 154.

14. Курицын Л.К., Воробьев Н.К. К кинетике реакции ацилирования анилина хлористым бензолсульфохлоридом в неводных средах. III // Изв. ВУЗ СССР. Химия и хим. технология. 1964. - т. VII. - № 3. - С. 34-40.

15. Либерман С.Ф., Печенников В.М. и Ажгихин И.С. Спектрофото-метрическое определение сочетаний препаратов для премедикации и обезболивания в суппозиториях // Фармация. 1974. - т. 23. - № 6. - С. 2631.

16. Литвиненко Л.М., Александрова Д.М. Влияние кислотных добавок на кинетику реакции ацилирования ароматического амина в инертном растворителе // Докл. АН СССР. 1958 - т. 118. - № 2. - С. 321-324.

17. Литвиненко Л.М., Греков А.П. Заторможенное внутреннее вращение и кинетика ацилирования 2,2'-галогенпроизводных 4-аминобифенила и 4-амино-4'-нитробифенила // ЖОХ. 1956. - т. 26. - № 12. - С. 3391-3399.

18. Литвиненко Л.М., Греков А.П. Кинетика ацилирования 2-аминофлуорена и 2-амино-7-нитрофлуорена // ЖОХ. -1957. т. 27. - № 1. - С. 234-239.

19. Литвиненко Л.М., Греков А.П. Пространственное строение и реакционная способность 2,2'-производных 4-амино-4'-нитробифенила // Сб. "Вопросы химической кинетики, катализа и реакционной способности", Изд. АН СССР. 1955.-С. 860-871.

20. Литвиненко Л.М., Цукерман C.B., Греков А.П. Заторможенное внутреннее вращение и реакционная способность в ряду аминопроизводных бифенила //Докл. АН СССР. 1955.-т. 101,-№2.-С. 265-268.

21. Мамина Е. А., Болотов В.В., Бондарь B.C. Использование азокрасителя на основе теофиллидина для химико-токсикологического анализа димедрола, промедола, фентанила и циклодола // Хим.-фарм. журн. 2002. - т. 36. -№ 5. - С.46-49.

22. Мурашова У.А., Садчикова Н.П., Скалкина Л.В., Смирнов С.К. Изучение стабильности инъекционной лекарственной формы фентанила цитрата // Сб. материалов XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство» М., 14-18 апреля 2008 г. - С. 552-553.

23. Мурашова У.А., Садчикова Н.П., Скалкина Л.В., Смирнов С.К. Оценка качества и стандартизация фентанила и его инъекционной лекарственной формы // Хим.-фарм. ж. 2004. - т. 38. - № 6. - С. 48-50.

24. Мурашова У.А., Садчикова Н.П., Скалкина Л.В., Смирнов С.К. Получение цитрата фентанила // Сб. материалов XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство» М., 14-18 апреля 2008 г. - С. 553.

25. Мурашова У.А., Скалкина Л.В., Садчикова Н.П., Смирнов С.К. Гармонизация показателей качества отечественной субстанции фентанила // Хим.-фарм. ж. 2008. - т. 42. - № 9. - С.54-56.

26. ОСТ 91500.05.001-00 "Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения."

27. Отраслевой стандарт. «Лекарственные средства. Порядок установления сроков годности». ОСТ 42-2-72.

28. ОФС 42-0002-00. "Бактериальные эндотоксины".

29. ОФС 42-0022-04. "Определение окраски жидкостей".

30. ОФС 42-0004-01. "Остаточные органические растворители".

31. Савчук С.А., Веденин А.Н. Применение программы фиксации времен удерживания при хромато-масс-спектрометрическом определении анализируемых веществ // Рос. хим. ж. (Ж. Рос. хим. об-ва им. Д.И. Менделеева). 2003. - № 1. - С. 141.

32. Сафонов Г.П., Шляпинтох В .Я., Энтелис С.Г. Кристаллолюминесценция и ее использование для изучения кинетики ацилирования аминов // Докл. АН СССР. 1964. - т. 157. - № 6. - С. 1451-1454.

33. Стадниченко Э.И., Болотов В.В., Чубенко В.А. и др. Обнаружение фентанила методом ТСХ при химико-токсикологических исследованиях // Фармация, 1991., № 2. - С. 52-54.

34. Стадниченко Э.И., Болотов В.В., Чубенко В.А. и др. Цветные и микрокристаллические реакции обнаружения фентанила // Фармация. -1988.-37(6).-С. 66-68.

35. Стадниченко Э.И., Бондарь В.С., Мамина Е.А., Евенко Н.П. Обнаружение фентанила по продуктам кислотного гидролиза // Реализ. науч. достиж. в практ. фармации: Тез. докл. респ. науч. конфер., Харьков, 1991. С. 175176.

36. Страдынь Я.П., Дипан И.В., Эгерт В.Э. Идентификация новых лекарственных препаратов по ИК спектрам // Матер. II Всесоюзн. съезда фармацевтов, Рига, 1974. С. 120-121.

37. Страдынь Я.П., Дипан И.В., Эгерт В.Э. Сочетание методов хроматографии в тонком слое сорбента и флуориметрии в анализе фентанила и дроперидола // Матер. II Всесоюзн. съезда фармацевтов, Рига, 1974. С. 174.

38. Фармакопея Чехословакии т. IV, статья «Фентанил». 1987.

39. ФС 42-1314-92. «Раствор фентанила 0,005% для инъекций».

40. ФС 42-1959-94. «Фентанил».

41. ФСП 42-0131-2951-02. «Фентанил».

42. ФСП 42-0361-3336-02. «Фентанил раствор для инъекций 0,005%».

43. Badiru S.O. and Jefferies T.M. Sensitive HPLC analysis of basic drugs of abuse having weak UV absorptivity using columns with low carbon loadings monitored at 205 nm // J. Pharm. and Biomed. Anal. 1988. - 6(6-8). - P. 859866.

44. Baker J.K., Skelton R.E., Ma Cheng-Yu. Identification of drugs by high-pressure liquid chromatography with dual wavelength ultraviolet detection // J. Chromatogr. 1979. - 168(2). - P.417-427.

45. Bansal R. and Aranda J.V. High-performance liquid chromatography microassay for the simultaneous determination of fentanyl and its major metabolites in biological sample // J. Liq. Chromatogr. 1996. - 19(3). - P. 353364.

46. Bansal R. and Aranda J.V. Simultaneous microassay of alfentanil, fentanyl, and sufentanil by high-performance liquid chromatography // J. Liq. Chromatogr. -1995,- 18(2).-P. 339-348.

47. Barry W.B. Novel mechanism and devices to enable successful transdermal delivery//Eur. J. Pharm. Sci.-2001.- 14.-P. 101-114.

48. Benke B., Jager S., Szporny L. et al. N-l-(2-Substituted-ethyl)-4-piperidyl.carboxamides. Hung. 157,325 (CI. C. 07d), 08 Apr. 1970, Appl. 18 Sep. 1968. - 14 pp.

49. Bogusz M.J. and Erkens M. Reversed-phase high-performance liquid chromatographic database of retention indices and UV spectra of toxicologically relevant substances and its interlaboratory use // J. Chromatogr. A. 1994. -674(1-2).-P. 97-126.

50. Branje J.P.A. and Cremers H.M.G. Formulation and shelf-life of a fentanyl injection // Ziekenhuis farmacie. 1987. - 3(4). - P. 131-133.

51. British Pharmacopoeia (BP), 2005. "Fentanyl", "Fentanyl citrate", "Fentanyl injection".

52. Bull J.R., Hey D.G., Meakins G.D., Richards E.E. The preparation of N-aryl-4-t-butylcyclohexylamines via Anils // J. Chem. Soc. 1967. - 20. - P. 2077-2081.

53. Cao Q., Sui N., Lu H. HPLC determination of fentanyl citrate injection // Zhongguo Yiyuan Yaoxue Zazhi. 1994. - 14(8). - P. 343-344; Chem. Abstr. 122: 64555e.

54. Casy A.F., Hassan M.M., Simmonds A.B. et al. Structure-activity relations in analgesics based on 4-anilinopiperidine // J. Pharm. Pharmac. 1969. - 21. - P. 434-440.

55. Cooper D. A., Jacob M., and Allen A. C. Identification of fentanyl derivatives // J. Forensic. Sci. 31 (2). - P. 511 -528.

56. Daldrup T., Michalke P. and Boehme W. A screening test for pharmaceuticals drugs and insecticides with reversed-phase liquid chromatography retention data of 560 compounds // Chromatogr. Newsl. - 1982. - 10(1). - P. 1-7.

57. Daldrup T., Susanto F. and Michalke P. Combination of TLC, GLC (OV 1 and OV 17) and HPLC (RP 18) for a rapid detection of drugs, intoxicants and related compounds //Z. Anal. Chem. 1981. - 308(5). - P. 413-427.

58. Edinboro L.E., Poklis A., Trautman D. et al. Fatal fentanyl intoxication following excessive transdermal application // J. Forensic Sci. -1997. 42. - P. 741-743.

59. European Pharmacopoeia (Eur.Ph.), 2005. v. 5.0. "Fentanyl", "Fentanyl citrate".

60. Fryirsa B., Woodhouse A., Huang J.L. et al. Determination of subnanogram concentrations of fentanyl in plasma by gas chromatography-mass spectrometry: comparison with standard radioimmunoassay // J. Chromatogr. B. 1997. - 688. - P. 79-85.

61. Grant G.H. and Hinshelwood C.N. The interaction of benzoyl chloride and aniline in carbon tetrachloride and in hexane solution // J. of Chem. Soc. 1933. -P. 1351-1357.

62. Guebitz G. and Wintersteiger R. Identification of drugs of abuse by highperformance TLC // J. Anal. Toxicol. 1980. - 4(3). - P. 141-144.

63. Hak S.C., Ho-Chul S., Gilson K. et al. Quantitative analysis of fentanyl in rat plasma by gas chromatography with nitrogen-phosphorus detection // J. Chromatogr. B. 2001. - 765. - P. 63-69.

64. Hill D.W. and Langner K.J. HPLC photodiode array UV detection for toxicological drug analysis // J. Liq. Chromatogr. 1987. - 10(2-3). - P.377-409.

65. International Conference on Harmonization (ICH) of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use, ICH-Q2B, Geneva, 1996.

66. International Conference on Harmonization (ICH) of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use. Stability testing of new drug substances and products, ICH-QA1, Geneva, 1993.

67. International Conference on Harmonization (ICH) of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use, Validation of Analytical Procedures, ICH-Q2A, Geneva, 1995.

68. International Conference on Harmonization (ICH), Test on Validation of Analytical Procedures, 1994.

69. Janicki C.A., Brenner R.J. and Schwartz B.E. Specific assay methods for droperidol and fentanyl citrate in a pharmaceutical combination // J. Pharm. Sci. 1968.- 57(3).-P. 451-455.

70. Janssen P.A.J, and Gardocki J.F. Method for producing analgesia. US 3,141,823 (CI. 167-65), July 21, 1964, Appl. Sept. 4. 1962. - 4 pp.

71. Janssen P.A.J. l-Aralkyl-4-(N-aryl-carbonylamino)-piperidines and related compounds. US 3,164,600 (CI. 260-293.4), Jan.5. 1965. - 6 pp.

72. Janssen P.A.J. A review of the chemical features associated with strong morphine-like activity // Brit. J. Anaesthesia. 1962. - 34(4). - P. 260-268.

73. Janssen P.A.J. Procédé de préparation de l-arylalcoyl-4-(N-aiylalcanamido)-pipéridines. Fr. 1,517,671 (Cl. C 07d), 22 Mar 1968, US Appl. 10 Oct. 1961. -8 pp.

74. Jonczyk A., Jawdosiuk M. and Makosza M. Synteza srodka analgetycznego "Fentanyl" w skali technicznej // Przemysl chemiczny. 1978. - 57(4). - P. 180182.

75. Jonczyk A., Makosza M., Jawdosiuk M. et al. Poszukiwanie nowej metody syntezy srodka analgetycznego "Fentanyl" // Przemysl chemiczny. 1978. -57(3). - P. 131-134.

76. Jonczyk A., Makosza M., Jawdosiuk M. et al. Sposôb wytwarzania N-(2-fenyloetylo)-4-N-propiony.oanilinopiperydyny. Pol. 72,416 (Cl. C 07d), 25 Nov. 1974, Appl. 152,620, 30 Dec. 1971. - 3 pp.

77. Kenyhercz T.M. Stable fentanyl composition. US 4,486,423 (Cl. 424-267), 04 Dec. 1984. - 3 pp.

78. Kingsbuiy D. P., Macowsky G. S. and Stone J. A. Qualitative analysis of fentanyl in pharmaceutical preparations by gas chromatography-mass spectrometry // J. Anal. Toxicol. 1995. - 19(1). - P. 27-30.

79. Koves E.M. Use of high-performance liquid chromatography-diode array detection in forensic toxicology // J. Chromatogr. A. 1995. - 692. - P. 103-119.

80. Kumar K. and Morgan D.J. Determination of fentanyl and alfentanyl in plasma by high-performance liquid chromatography with ultraviolet detection // J. Chromatogr. 1987. - 419. - P. 464-468.

81. Lambropoulos J., Spanos G.A., Lazaridis N.V. et al. Development and validation of an HPLC assay for fentanyl and related substances in fentanyl citrate injection, USP // J. Pharm. Biomed. Anal. 1999.- 20(4). - P. 705-716.

82. Law B., Gill R. and Moffat A.C. HPLC retention data for 84 basic drugs of forensic interest on a silica column using an aqueous methanol eluent II J. Chromatogr. 1984. - 301(1). - P. 165-172.

83. Liu Yu., Wu Y., Zhou J. et. al. Capillary GC determination of fentanyl and midazolam in human plasma // Microchem. J. 1996. - 53(1). - P. 130-136.

84. Mehdizadeh A., Toliate T., Rouini M.R. et al. Design and in vitro evaluation of new drug-in-adhesive formulations of fentanyl transdermal patches // Acta Pharm. 2004. - 54. - P. 301-317.

85. Mehdizadeh A., Toliate T., Rouini M.R. et al. Effects of pressure sensitive adhesives and chemical permeation enhancers on the permeability of fentanyl through excised rat skin // Acta Pharm. 2006. - 56. - P. 219-229.

86. Mehdizadeh A., Toliate T., Rouini M.R. et al. Introducing a full validated analytical procedure as an official compendial method for fentanyl transdermal patches // DARU. 2005. - 13(2). - P.46-51.

87. Moore J. M., Allen A. C., Cooper D. A. et. al. Determination of fentanyl and related compounds by capillary gas chromatography with electron capture detection // Anal. Chem. 1986. - 58(8). - P. 1656-1660.

88. Musumarra G., Scarlata G., Cirma G. et al. Qualitative organic analysis I. Identification of drugs by principal components analysis of standardized thin-layer chromatographic data in four eluent systems // J. Chromatogr. 1985. -350(1).-P. 151-168.

89. Musumarra G., Scarlata G., Romano G., Clementi S. Identification of drugs by pricipal components analysis of Rr data obtained by TLC in different eluent systems // J. Anal. Toxicol. 1983. - 7(6). - P. 286-292.

90. Musumarra G., Scarlata G., Romano G. et al. Qualitative organic analysis. Part

91. Identification of drugs by principal components analysis of standardized thin-layer chromatographic data in four eluent systems and of retention indexes on SE30//J. Anal. Toxicol. 1987.- 11(4).-P. 154-163.

92. Ohta H. and Suzuki S. Studies on fentanyl and related compounds. IV. Chromatographic and spectrometric discrimination of fentanyl and its derivatives // J. Anal. Toxicol. 1999. - 23(4). - P.280-285.

93. Pak J.S., An J.S. and Jang H.G. Synthesis of fentanyl citrate by Thorpe-Ziegler reaction // Choson Minjujuui Inmin Konghwaguk Kwahagwon Tongbo 1996.

94. P. 42-45; Chem. Abstr. 127: 55734p.

95. Peng Li-J., Wen Meng-L. and Wang Chang-Y. A new fentanyl-selective electrode and its application to pharmaceutical analysis // Chem. J. Chin. Univ. -1999. -20. P. 95.

96. Portier E.J.G., Blok K., Butter J.J. et al. Simultaneous determination of fentanyl and midazolam using high-performance liquid chromatography with ultraviolet detection//J. Chromatogr. B. 1999. - 723. - P. 313-318.

97. Raeferstein H. and Sticht G. Identification of drugs. by UV detectors after high-pressure liquid chromatography // Beitr. Gerichtl. Med. 1986. - 44. - P.253-261.

98. Reviewer Guidance: Validation of Chromatographic Methods. Center for Drug Evaluation and Research (CDER), May, 1987.

99. Riley T.N., Hale D.B. and Wilson M.C. 4-Anilidopiperidine analgesics I: synthesis and analgesic activity of certain ring-methylated 1-substituted 4-propananilidopiperidines // J. Pharm. Sci. 1973. - 62(6). - P. 983- 986.

100. Roeder E., Mutschler E., Rochelmeyer H. Application of homogeneous azeotropic mixtures in thin-layer chromatography. Separation of narcotics // Deut. Apoth.-Ztg. 1969. - 109(32). - P. 1219-1220.

101. Rohrbaugh R.H. and Jurs P.C. Prediction of gas chromatographic retention indexes for diverse drug compounds // Anal. Chem. 1988. - 60(20). - P. 22492253.

102. Schmidt F. Thin-layer chromatography in the pharmacy laboratory // Dtsch. Apoth.-Ztg. 1974. - 114(40). - P. 1593-1597.

103. Selavka C.M., Mason A.P., Riker C.D. et al. Determination of fentanyl in hair: the case of the crooked criminalist // J. Forensic. Sci. 1995. - 40(6). - P. 681.

104. Srulevitch D.B. and Lien E.J. Design, synthesis and SAR of analgesics // Prog. Clin. Biol. Res. 1989. - 291. - P. 377-381.

105. Srulevitch D.B., David B. and Lien E.J. 4-Phenylamidopiperidines: synthesis, pharmacological testing and SAR analysis // Acta Pharm. Jugosl. 1991. - 41(2). -P. 89-106.

106. Suzuki S., Tsuchihashi H. and Arimoto H. Studies on l-(2-phenethyl)-4-(N-propionylanilino)piperidine (fentanyl) and related compounds // J. Chromatogr. -1989. 475(JUL). - P. 400-403.

107. Szeitz A., Riggs K.W., Harvey-Clark C. Sensitive and selective assay for fentanyl using gas chromatography with mass selective detection // J. Chromatogr. B. 1996. - 675. - P.33-42.

108. Terry D.W., Theresa M., William B.A. High-performance liquid chromatographic determination of fentanyl citrate in a parenteral dosage form // J. Chromatogr. 1988. 445(1). - P. 299-304.

109. The United States Pharmacopoeia (USP), "Fentanyl citrate injection". 1995.-XXIII.

110. The United States Pharmacopoeia (USP), "Fentanyl citrate", "Fentanyl citrate injection". 2006. - XXIX.

111. The United States Pharmacopoeia (USP), "Organic volatile impurities". 2006. -XXIX.

112. The United States Pharmacopoeia (USP), "USP reference standards". 2006. -XXIX.

113. The United States Pharmacopoeia (USP), "Validation of compendial methods". -2006. XXIX.

114. Verga R. and Gnocchi A. Quantitative detection of fentanyl in injectable preparations by gas chromatography // Boll. Chim. Farm. 1966. - 105(4). - P. 332-336.

115. Wang W., Cone E., Zacny J. Immunoassay evidence for fentanyl in hair of surgery patients // Forensic. Sei. Int. 1993. - 61. - P. 65-72.

116. Williams E. and Hinshelwood C.N. On the factors determining the velocity of reactions in solution. Molecular statistics of the benzoylation of amines // J. of Chem. Soc. 1934. - P. 1079-1084.

Оглавление диссертации Мурашова, Ульяна Андреевна :: 2009 :: Москва

Введение диссертации по теме "Фармацевтическая химия и фармакогнозия", Мурашова, Ульяна Андреевна, автореферат

Список использованной литературы по фармакологии, диссертация 2009 года, Мурашова, Ульяна Андреевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций