Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Получение, исследование и использование комплексов включения кортизона ацетата, дексаметазона и синафлана с циклодекстринами

од

- 3 Ш ^83

На правах рукописи

УШАКОВА Любовь Семеновна

ПОЛУЧЕНИЕ, ИССЛЕДОВАНИЕ И ИСПОЛЬЗОВАНИЕ КОМПЛЕКСОВ ВКЛЮЧЕНИЯ КОРТИЗОНА АЦЕТАТА. ДЕКСАМЕТАЗОНА И СИНАФЛАНА С ЦИКЛОДЕКСТРИНАМИ

15.00.02 - Фармацевтическая химия и фармакогнозия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата Фармацевтических наук

Пятигорск - 1996

Работа выполнена в Пятигорской государственной Фармацевтической академии Научный руководитель:

доктор Фармацевтических наук, профессор Е. В. Компанцева Научный консультант:

дбктор фармацевтических наук, профессор В. А. Макаров

Официальные оппоненты: доктор фармацевтических наук, доктор фармацевтических наук,

профессор В. А. Попков профессор Д. А. Муравьева

Ведущая организация - Научно-исследовательский институт

Фармации при Минздравмедпроме России

Защита состоится "31* января 1996 г. в 9 часов на заседании диссертационного совета Л 084.45.01 по защитам диссертации при Пятигорской фармацевтической академии /357533, г. Пятигорск, пр. Калинина, 11/

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пятигорской Фармацевтической академии /пр. Калинина, 11/

Автореферат разослан "30" декабря 1995 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор фарм.наук, профессор

Актуальность темы. Успехи современной терапии связывают не только с созданием новых высокоэффективных лекарственных средств, но и с оптимизацией существующих и разработкой принципиально новых лекарственных форм. Среди последних большое внимание специалистов привлекают препараты с регулируемым высвобождением лекарственных веществ. Они обеспечивают быстрое достижение и длительное удерживание на постоянном уровне терапевтической концентрации лекарственных веществ в плазме крови, постоянство фармакологического Эффекта. Применение этих лекарств позволяет уменьшить дозу, устранить раздражающее действие на желудочно-кишечныи тракт, сократить частоту проявления побочных эффектов. Кроме того, разработка такой лекарственной формы обходится дешевле, чем создание нового препарата-

р,-циклодекстрин и его производные используются в качестве носителей в системах доставки лекарств с регулируемым высвобождением. Они позволяют увеличить растворимость и биодоступность малорастворимых лекарственных веществ благодаря образованию комплексов включения. Использование циклодек-стринов для улучшения биофармацевтических характеристик лекарственных средств является важной проблемой.

Глюкокортикоиды находят широкое применение в медицинской практике как противовоспалительные и противоаллергические средства. Однако, очень малая растворимость в воде понижает их биологическую доступность. Поэтому создание комплексов включения глюкокортикоидов с циклодекстринамм является актуальным, так как позволяет получить новые лекарственные формы глюкокортикоидов с повышенной биодоступностью.

В Пятигорской государственной фармацевтической академи в течение ряда лет проводятся плановые исследования в облас ти совершенствования биофармацевтических свойств стероидны препаратов на основе комплексов включения с циклодекстрина ми. В ходе этих исследований разработана мазь синафлан-ЦД обладающая более высокой биологической доступностью. Однако для таких препаратов, как кортизона ацетат и дексаметазон н< проведены систематические исследования по изучению взаимо действия их с циклодекстринами с целью создания лекарственных форм, обладающих улучшенными биофармацевтическими свойствами. Поэтому объектами исследования были комплексы включения кортизона ацетата и дексаметазона с |3-циклодекстрино1 ( jJ-ЦД ) и его производными - диметил-|3-циклодекстрино1 ( ДИМЕБ ) и 2-гидроксипропил-|3-циклодекстрином ( ГПЦД ).

Цель и задачи исследования. Целью настояиея работы является биофармацевтическое и химическое обоснование увеличена биологической активности кортизона ацетата и дексаметазонг путем образования комплексов включения с циклодекстринами, г также стандартизация и исследование токсичности мази синаф-лан-ЦД.

В задачи исследования входило:

- изучение реакции взаимодействия кортизона ацетата i дексаметазона с циклодекстринами;

- изучение физико-химических свойств полученных комплексов включения;

- сравнение биологической доступности и активности полученных комплексов включения и исходных препаратов в опыта> In vitro и In vivo;

- выбор наиболее перспективных комплексов включения для создания лекарственных форм с улучшенными биофармацевтическими свойствами и разработка нормативной документации на предлагаемые лекарственные формы;

- завершение работ по подготовке мази синафлан-ЦД к клиническим испытаниям.

Научная новизна. Получен в кристаллическом виде комплекс включения кортизона Подтверждено взаимодействие

кортизона ацетата с ГПЦД, дексаметазона с р-ЦД, у-ЦД, ДИМЕБ, ГПЦД в растворе. Рассчитаны константы устойчивости полученных комплексов включения.

Показано влияние комплексообразования на увеличение растворимости и скорости высвобождения "кортизона ацетата и дексаметазона.

В результате экспериментов на животных подтверждено повышение противовоспалительной активности комплексов включения по сравнению с применяемыми препаратами.

Найдены оптимальные условия идентификации, количественного анализа и определения посторонних примесей методом ВЭХХ для дексаметазона и синафлана в присутствии циклодекстринов.

Изучена стабильность стероидов в предлагаемых лекарственных Формах.

Практическая значимость. Повышение растворимости кортизона ацетата и дексаметазона использовано для создания новых лекарственных форм этих препаратов - комплекса включения кортизона ацетат-р-ЦД, 0,5Х раствора кортизона ацетата в растворе ГПЦД, глазных капель - 0,1Х раствора дексаметазона в 4Х растворе ГПЦД.

Установлены сроки годности и разработаны нормы качества комплекса включения кортизона ацетат-|3-циклодекстрин, предлагаемых глазных капель и мази синафлан-ЦД.

Результаты экспериментальных исследовании использованы в подготовке нормативной.документации на мазь синафлан-ЦД..

Показано, что мазь синафлан-ЦД менее токсична по сравнению с мазью синафлана 0,0252, используемой в медицинской практике.

Степень внедрения. Подготовленная документация на мазь синафлан-ЦД рассмотрена в Государственном Фармакологическом комитете. Получено разрешение на клинические испытания мази синафлан-ЦД ( протокол N 17 от 10. 11. 94 г. ).

Технология производства и проект ВФС мази синафлан-ЦД апробированы в опытной заводской лаборатории АООТ "Нижфарм". Опытная партия мази синафлан-ЦД наработана в АООТ "Нижфарм" и передана на клинические испытания.

Получены акты клинических испытаний мази синафлан-ЦД от клиник Ставропольской и Нижегородской медакадемии и Московского медицинского стоматологического института.

Положения, выдвигаемые на заииту.

.-Результаты изучения взаимодействия кортизона ацетата и дексаметазона методами растворимости, спектрофотометрии и ИК-спектроскопии.

-Способы получения комплекса включения кортизона аце-тат-р-ЦД.

-Результаты исследовании противовоспалительной активности комплекса включения кортизона ацетат-р-ЦД, 0,IX раствора дексаметазона в растворе ГПЦД, 0,57. раствора кортизона аце-

тата в ГПЦД, острая и хроническая токсичность мази синаф-лан-ЦД.

-Методики идентификации, количественного анализа и определения посторонних примесеи кортизона ацетата, дексаметазо-на и синафлана. в присутствии циклодекстринов ( ЦД ).

-Стандартизация предлагаемых лекарственных форм.

Апробация работы- Основные результаты исследовании докладывались на научных конференциях Пятигорской государственной фармацевтической академии 1993, 1994, 1995 гг.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 научных работ.

Объем и структура диссертации. Диссертационная робота представляет собой рукопись, изложенную на 166 стр., состоит из введения, литературного обзора и пяти глав экспериментальной части, обоих выводов, списка литературы, включающего 166 источников, 79 из которых на иностранных языках, и приложения. Работа иллюстрирована 15 рисунками и 34 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Изучение взаимодействия кортизона ацетата и дексаметазона с циклодекстринами

Для изучения реакции взаимодействия кортизона ацетата и дексаметазона с циклодекстринами предварительно были разработаны методики их анализа в водных растворах. С этой целью были изучены спектры поглощения препаратов в воде и определен диапазон концентраций, при которых соблюдается подчине-

ние закону Бера.

Изучение взаимодеиствия препаратов с р-ЦД проводили методами растворимости и спектрофотометрии. Проведенные исследования показали, что максимальная растворимость кортизона ацетата ( 0,084 г/л ) достигается в растворе |3-ЦД с концентрацией -4 г/л, при этом наблюдается увеличение растворимости в 8 раз, дексаметазона ( 0,15 г/л ) в растворе |3-ЦД 2 г/л при увеличении растворимости в 11 раз- Это свидетельствует о том, что между р-ЦД и препаратами происходит взаимодеиствие и образуются растворимые комплексы. При повышении концентрации циклодекстринов растворимость комплексов включения понижается. Расчет констант устойчивости проводили по данным ли-неиновосходяиего участка кривой, подразумевая, что комплекс включения образуется ъ соотношении 1:1 (таблица 1).

„ Таблица 1

Константы устойчивости комплексов включения

Комплекс включения

Метод растворимости (К±Ш- 10"3М~>

Метод спектрофотометрии СК+йК)-10-аМ~1

Кортизона ацетат-р-ЦД 2,9±0,1

Кортизона ацетат-ГПЦД 4,8±0,3

Дексанетазон-р-ЦД 11,0 ±0,4

Дексаметазон-|-ЦД 2,8+0,1

Дексаметазон-ДИМЕБ 3,9 ±0,1

Дексаметазон-ГПЦД 2,7±0,1

4,8+1,1

8,1+1.2

Приведенные значения свидетельствуют о достаточно высокой стабильности полученных комплексов по сравнению с комплексами включения других лекарственных веществ.

При изучении влияния р-ЦД на спектры поглощения кортизона ацетата и дексаметазона установлено снижение интенсивности абсорбции и сужение полосы поглощения. Минимум поглощения наблюдался при молярном соотношении кортизона ацетат-р-ЦД 1:50. Константы образования комплексов включения, определенные методом спектрофотометрии, приведены в таблице 1 и имеют близкие значения к константам, рассчитанным по методу растворимости, что подтверждает наличие взаимодействия между исследуемыми веществами.

С целью получения растворимых комплексов включения наряду с |3-ЦД применяются другие природные циклодекстрины и производные |5-ЦД. Эти производные р—ЦД - ДИМЕБ и ГПЦД - очень хорошо растворяются в воде и обладают большой солюбилизиру-юней активностью. На примере дексаметазона изучено влияние у-ЦД , ДИМЕБ и ГПЦД на его растворимость. Полученные результаты в виде кривых растворимости представлены на рис. 1. у-ЦД увеличивает растворимость дексаметазона в 34 раза, ДИМЕБ в 150 раз, а ГПЦД в 170 раз, т. е. производные р-ЦД значительно повышают растворимость препарата.

Для дальнейших исследовании уами был выбран ГПЦД, при использовании которого достигается максимальная растворимость дексаметазона. При изучении влияния ГПЦД на растворимость кортизона ацетата в воде установлено, что она возрастает в 246 раз. Константы устойчивости комплексов включения, рассчитанные по полученным данным, приведены в таблице 1.

Наибольшее значение константы наблюдается для комплекса включения дексаметаэон-В-ЦД.

0 5 10 15 20 25

10зм

.01 2345678 С^пцд-^^М

Рис. 1 Зависимость растворимости дексаметазона от концентрации р-ЦД (1), |-ЦД (2), ДИМЕБ (3), ГПЦД (4)

С целью подтверждения взаимодействия кортизона ацетата с циклодекстринами в твердом состоянии был использован метод ИК-спектроскопии. Для исследований использовали образец ком-

плекса включения (КВ) кортизона ацетат-р-ЦД, полученный методом осаждения и КВ кортизона ацетат-ГПЦД, полученный методом удаления растворителя. Параллельно с КВ анализу подвергались исходные ЦД, кортизона ацетат и их Физические смеси (ФС). Анализ полученных результатов показывает, что наблюдаются различия в характере и интенсивности полос поглощения ФС и КВ. В ИК спектрах ФС сохраняются все характеристические полосы ЦД и добавляются полосы кортизона ацетата. При образовании КВ наблюдается увеличение интенсивности полосы по!— лощения в области 3200-3400 см-1, что характерно для полисахаридов при образовании межмолекулярнои водородной связи, и сдвиг максимума, соответствующего поглощению карбонильной группы (1600-1700 см-1) на 10-30 см~*. в более длинноволновую область. Полученные результаты позволяют сделать вывод об участии в образовании комплекса включения сопряженного кар-бонила кортизона ацетата и гидроксильных групп циклодекстри-нов.

Таким образом, проведенные исследования позволяют доказать, что в результате взаимодействия кортизона ацетата и дексаметазона с ЦД образуются комплексы включения.

Оптимальным ЦД для этих препаратов является ГПЦД, так как он в десятки раз увеличивает их растворимость и позволя-зт получать растворы в терапевтических концентрациях. Ис-юльзование таких растворов будет предпочтительнее перед применяемыми в настоящее время суспензиями. Заслуживает внимания КВ кортизона ацетат-р-ЦД, который позволяет получить твердую дозированную форму кортизона ацетата с улучшенными зиофармацевтическими свойствами. Поэтому дальнейшие исследо-

вания посвящены этим комплексам включения.

2. Получение и изучение комплекса включения кортизона ацетат-р-ЦД

Комплекс включения кортизона ацетат-р-ЦД получали двумя основными способами - осаждения и замешивания в молярном соотношении 1:2. При получении КБ методом осаждения смешивались водные растворы р-ЦД с растворами препарата в концентрациях, обеспечивающих указанное молярное соотношение. Для растворения кортизона ацетата использовали разные растворители - этиловый и изопропиловый спирты, диоксан, ацетон, ацетонитрил. После смешения растворов, наблюдали выпадение осадков- Критерием окончания процесса образования КВ было полное осветление надосадоиной жидкости. Выход продукта в случае применения этилового спирта, ацетона и ацетонитрила составил 89-92*.

При получении комплекса включения методом замешивания изучали влияние времени на полноту включения кортизона ацетата. Препарат смешивали с р-ЦД в молярном соотношении 1:2 и растирали в ступке в присутствии 50Х этилового спирта от 20 до 180 минут.

Для оценки содержания кортизона ацетата в комплексе включения была разработана спектрофотометрическая методика анализа препарата, позволяющая определять его с относительной ошибкой ±1,9 %.

При анализе полученных комплексов включения установлено, что независимо от способа получения они содержат одинаковое

количество кортизона ацетата, что соответствует молярному соотношению кортизона ацетат-|3-ЦД 1! 2.

Биофармацевтическую оценку полученного комплекса включения проводили методом "вращающейся корзинки" согласно ГФ XI. Количество растворенного кортизона ацетата определяли спек-трофотометрически (рис. 2).

0,01

20

40

60

1;.мин

Рис. 2 Динамика растворения кортизона ацетата (1); ФС (2): КВ, полученного замешиванием (3) и осаждением (4)

При этом установлено, что растворимость кортизона ацета-а в физической смеси в этих условиях возрастает в 1,5 раза.

в комплексе включения, полученном замешиванием, в 8 раз, а в комплексе включения, полученном осаждением из разных растворителей, в 1<3 - 11 раз. Поэтому для дальнейших исследований использовали комплекс включения, полученный осаждением из этилового спирта.

Биодоступность этого комплекса включения изучали методом диализа. Количество кортизона ацетата, прошедшее через целлофановую мембрану при диализе комплекса включения почти в 3 раза больше, чем при диализе кортизона ацетата.

Таким образом, исследования, проведенные с КБ кортизона ацетат-|3-ЦД свидетельствуют о его повышенной биологической доступности, т. е. КБ может быть использован для создания новой твердой дозированной лекарственной " формы кортизона ацетата. Поэтому нами была проведена стандартизация этого КБ и изучены сроки годности.» Комплекс включения стабилен в течение двух лет.

3. Использование 2-гидроксипропил-|3-ЦД для создания глазных капель дексаметазона

. Ранее показано, что ГПЦД увеличивает растворимость дексаметазона в 170 раз и позволяет получать раствор препарата в терапевтических концентрациях. Так как дексаметазон применяется в офтальмологической практике, был изучен 0.1Х раствор дексаметазона в АХ растворе ГПЦД.

Известно, что в водных растворах вещества менее стабильны, чем в твердом состоянии. Поэтому, для определения препарата в растворе в присутствии продуктов деструкции была раз-

работана методика ВЭХХ в системе растворителей гептан-изо -рропанол 8;2. В качестве неподвижной ^азы использовали 1азогЬ-600. Дексаметазон экстрагировали хлороформом. Препарат фиксируется на хроматограмме в виде симметричного пика, время удерживания 11,6 мин. (рис. 3).

г.

0 6 12 18 0 6 12 18 t, мин Ь, мин

Рис. 3 Хроматограммы хлороформных извлечении из свежеприготовленного раствора дексаметазона (I) и раствора через 1,5 года условного хранения (XI) 1. хлороформ; 2. дексаметазон; 3. неидентифицированныя пик Разработанная методика позволяет идентифицировать препарат, определять посторонние примеси, проводить количественный анализ дексаметазона с относительной ошибкой ±2,IX.

Затем, методом ускоренного старения изучали стабильность 0,IX раствора дексаметазона в 4Х растворе ГПЦД. В рас-

творе дексаметазона, условно хранившемся полтора года, на хроматограмме появился дополнительный пик с временем удерживания 6,3 мин., а площадь пика дексаметазона уменьшилась (рис. 3), что говорит о начале его деструкции. Поэтому возникла необходимость в использовании стабилизатора. При выборе стабилизатора Остановились на смеси. метабисульфита натрия и трилона Б. Это позволило увеличить стабильность раствора дексаметазона в ГПЦД до двух лет и четырех месяцев.

Биологическую доступность раствора дексаметазона определяли методом диализа. ГПЦД в 1,5 раза увеличивает скорость диализа препарата через целлофановую мембрану по сравнению с его суспензией.

Таким образом, использование ГПЦД позволило создать раствор дексаметазона терапевтической концентрации. Нормы качества раствора дексаметг^зона разработаны согласно требованиям ОСТ.

4. Стандартизация мази синафлан-ЦД

Ранее в ПГФА была создана мазь синафлан-ЦД. По своему Фармакологическому Эффекту мазь синафлан-ЦД аналогична применяемой мази синафлана 0,025X, т. е. обладает противозудным и противовоспалительным действием. Отличие мази синафлан-ЦД заключается в составе основы и вдвое меньшем (0,01257.) содержании синафлана.

Для представления мази в Фармакологический комитет необходимо было изучить ее острую и хроническую токсичность, стабильность, установить сроки годности, провести стандарти-

аацию мази.

Разработка норм качества мази велась по разделам, предусмотренным ОСТ на б сериях мази. Так как фотометрическая штодика, применяемая для анализа синафлана в мази синафлана 1,025/Е, в присутствии р—ЦД дает завышенные результаты, была )азработана методика ВЭХХ в системе растворителей геп-■ан-изопропанол 83:17.-Неподвижная фаза 511азогЬ-600. Препа->ат экстрагировали этиловым спиртом. Синафлан Фиксируется на :роматограмме в виде симметричного пика, время удерживания 1,6 минут. Разработанная методика позволяет также идентифи-;ировать препарат и определять посторонние примеси. На осно-¡ании этих исследований был разработан проект ВФС на мазь инаФлан-ЦД. Изучение стабильности и. установление сроков одности проводили в естественных условиях. Шесть серия мази нализировали каждые б месяцев, а после двух* ле-т хранения жемесячно. При этом установлено, что в течение 2 лет и 2 есяцев мазь отвечала требованиям проекта ВФС. Затем она тала желтеть, на хроматограмме извлечения из мази появил-я дополнительный пик, а пик синафлана уменьшился, что сви-етельствует о начале деструкции синафлана. Поэтому срок одности мази, предложенный нами - 2 года. .

5. Изучение биолгическои активности комплексов включения кортизона ацетата и дексаметазона с циклодекстринами

Противовоспалительную активность полученных комплексов ключения изучали на различных моделях. Комплекс включения ортизона ацетат-р-ЦД - на моделях формалинового и гистами-

нового отеков. Опыты проводили на белых крысах. Воспалени вызывали введением под апоневроз задней правой конечност растворов гистамина или формалина. Определялось влияние н вторую фазу воспаления - экссудацию. Отек оценивали онкомет рически. Величину отека определяли по изменению объема лапо в процентах к исходному объему, который измеряли до введени флогогенного агента. Все вещества вводили перорально, чере зонд в изотоническом растворе натрия хлорида. Доза кортизон ацетата - 50 мг/кг.

При этом установлено, что КВ в 1,5 раза снижает Формали новый и в 4 раза гистаминовыи отеки на пике воспаления п сравнению с кортизона ацетатом (рис. 4).

0 1 2 3 4 ^час.

Рис.4 Динамика изменения гистаминового отека лапок крыс 1- контроль; 2. кортизона ацетат; 3. комплекс включения

Таким образом, КВ кортизона ацетат-|3-ЦД обладает более высокой противовоспалительной активностью по сравнению с кортизона ацетатом.

С целью разработки новой лекарственной формы для парентерального применения был создан 0.5Х раствор кортизона ацетата в растворе ГПЦД. Противовоспалительную активность КВ кортизона ацетат-ГПЦД изучали на модели адъювантного артрита. Артрит вызывали путем подкожного введения в подушечку правой задней стопы полного адыованта Фреянда. Отек оценивали онкометрически. Все растворы вводили внутрибрюшинно в течение 20 дней. Первичную реакцию на введение адъюванта определяли через 4 часа, вторичную - через 21 день.

Через 4 часа КВ кортизона ацетат-ГПЦД в 2 раза превосходил пп противовоспалительнся активности суспензию кортизона ацетата. Через 21 день и суспензия и КВ . кортизона аце-тат-ГПЦД оказывали сопоставимую противовоспалительную активность.

Противовоспалительную активность 0.1Х раствора дексаме-тазона в растворе ГПЦД по сравнению с его 0,1Х суспензией изучали на модели гистаминового отека конъюнктивы глаз морских свинок. Отек вызывали инстилляцией раствора гистамина в коныонктивальныи мешок животного. Состояние конъюнктивы глаз оценивали визуально. Раствор дексаметазона в ГПЦД а 2 раза повышает' противовоспалительную активность дексаметазона по сравнению с суспензией.

Таким образом, предлагаемые новые лекарственные формы имеют более высокую (в 2-4 раза) противовоспалительную активность по сравнению с кортизона ацетатом и дексаметазоном.

Это можно объяснить увеличением растворимости стероидов и, как следствие, повышением их биодоступности.

Острую и хроническую токсичность мази синафлан-ЦД изучали согласно "Требованиям к доклиническому изучению общетоксического действия новых Фармакологических веществ". Пр1 этом установлено. что мазь синаФлан-ЦД менее токсична пс сравнению с мазью синафлана 0,0252, применяемой в медицинской практике.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Изучено влияние циклодекстринов на растворимость кортизона ацетата и дексаметазона в воде. Установлено наибольшее повышение растворимости в присутствии 2-гидроксипропил-р-циклодекстрина - дексаметазона в 170 раз,кортизона ацетате в 240 раз.

2. Константы устойчивости изученных комплексов включения, установленные методами спектроФотометрии и растворимости, имеют близкие значения и подтверждают образование комплексов в растворе.

. 3. Методом ИК-спектроскопии подтверждено наличие взаимодействия кортизона ацетата с р-циклодекстрином и ГПЦД е твердом состоянии.

4. На основании комплекса включения дексаметазон - ГПЦ£ предложена новая лекарственная Форма - глазные капли - 0,12 раствор дексаметазона в 42 растворе ГПЦД.

5. Совместно с заводской лабораторией АООТ"Нижфарм" разработана технология получения мази синафлан-ЦД.

6. Разработаны методики ВЭХХ для определения синафлана и дексаметазона, позволяющие проводить идентификацию и количественное определение препаратов в лекарственных Формах.

7. Проведена стандартизация комплекса включения кортизона ацетат-р-ЦД, раствора дексаметазон-ГПЦД и мази синаф-лан-ЦД.

8. В естественных условиях изучена стабильность комплекса включения кортизона ацетат-р-ЦД и мази синаФлан-ЦД. Они оказались устойчивыми в течение двух лет. Методом ускоренного старения изучена стабильность глазных капель. Срок годности раствора дексаметазон-ГПЦД составил 2 года.

9. На моделях гистаминового и формалинового отеков и адьювантного артрита установлено повышение в 2-4 раза противовоспалительной активности комплекса включения кортизона ацетат-р-ЦД. лекарственной формы - 0,52 раствор кортизона ацетата в растворе ГПЦД, глазных капель 0,15! раствора дексаметазона в растворе ГПЦД по сравнению с лекарственными формами, применяемыми в медицинской практике.

10. Изучена острая и хроническая токсичность мази синаф-лан-ЦД. Установлено, что мазь синаФлан-ЦД менее токсична по сравнению с мазью синаФлана 0,025%.

По теме диссертации опубликованы следующие работы:

1. Получение комплекса включения кортизона ацетата с циклодекстрином. // Проблемы фармации, подготовки и использования провизорских кадров: Материалы региональной конференции по Фармации и Фармакологии / 48, 1993; Пятигорск /

Пятигорск. - 1993. - С. 145-146. ( соавт. Е. В. Компанцева Н. В. Гаврилин )

2. Комплекс включения кортизона ацетата с циклодекстри ном и его свойства // Фармация. - 1993. - N 3. - С. 21-22 ( соавт. Е. В. Компанцева, М. В. Гаврилин )

3. -Получение и исследование комплексов включения кортк зона ацетата с различными циклодекстринами // Региональна конф. по Фармации, Фармакологии и подготовке кадров 49;1994;Пятигорск/ : Материалы...- Пятигорск. - 1994. - С 97.( соавт. Е.В. Компанцева, М.В. Гаврилин, Л.И. Карпеня )

4. Изучение биологическои активности комплекса включени кортизона ацетата с 2-гидроксипропил-|3-циклодекстрином / Региональная научн. практ. конф. по проблемам курортов КИ /1;1994(Пятигорск/: Материалы... - Пятигорск. - 1994. - С 116. ( соавт. В. А. Макаров, Л. И.Карпеня, Е. В. Компанцева М. В. Гаврилин )

5. Использование диметил-р-циклодекстрина для создани

I

глазных капель, содержащих дексаметазон // Хим. фармац журн. - 1994. - N 9. - С. 44-46. ( соавт. М. В. Гаврилин Е. В. Компанцева )

. 6. Использование различных циклодекстринов для создани глазных капель, содержащих дексаметазон // Актуальные проб лемы фармации: Материалы докл. практ. , межвуз. конф. посвя денной 30-лети» фармац. факультета, Тюмень. - 1994. - С 45-47. ( соавт. Е.В. Компанцева, В.А. Макаров, М.В. Гаври лин, Л. И. Карпеня )

7. Использование 2-гидроксипропил-р- циклодекстрина дл создания растворимых лекарственных форм // Региональная кон

нция по фармации. Фармакологии и подготовке кадров / 995¡Пятигорск/: Материалы... Пятигорск. -1995. - С. 44. авт. Е. В. Компанцева, М. В. Гаврилин, Л. И. Карпеня, . Дмитриев )

8. Изучение взаимодействия 2-гидроксипропил-|3-циклодек-на с • некоторыми стероидными гормонами // Новости мены и Фармации Яринвест Медикал. 1995. - N 1. - С. 37-38. авт. М. В. Гаврилин, Е- В. Компанцева )

9. Улучшение биофармацевтических характеристик стероид-препаратов на основе комплексов включения с циклодек-нами // Человек и лекарство: Материалы конгресса 995:Москва/ 10-15 апреля 1995 г. - М.. 1995. - С. 26. авт. В. Г. Беликов, Е. В. Компанцева, В. А. Макаров,

Гаврилин, Л.И. Карпеня, Л.А. Лукашова, А. М. Куянцева )

10. Изучение стабильности лекарственных средств в виде лексов включения с циклодекстринами методом ВЭХХ // Фор-вание приоритетов лекарственной политики: Матер. докл. . нац. конф- 28-29 июня 1995 г. - Москва. - 1995. - С. 2. (соавт. В. Г. Беликов, Е. В. Компанцева, М. В. Гаври-

Е. А. Попова, Л. П. Овчаренко )