Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Методологические основы создания эффективной системы обеспечения качества лекарственных средств в Российской Федерации

Произошедшие в 90-х годах XX в. кардинальные преобразования в сфере обращения J1C, приведшие к децентрализации системы лекарственного обеспечения, резкому увеличению числа производителей и поставщиков JIC, росту и изменению структуры ассортимента регистрируемых в России J1C, обусловили необходимость усиления и повышения эффективности мер контроля качества JIC и предотвращения возможности поступления некачественных ЛС в сферу потребления. Дальнейшее развитие сферы обращения ЛС как составной части социально-экономической политики России и принятие Федерального закона «О техническом регулировании» предопределили целесообразность разработки организационных мероприятий по обеспечению качества ЛС, адекватных сложившейся ситуации.

Отдельные аспекты проблемы обеспечения качества ЛС разрабатывались в трудах таких известных ученых, как Арзамасцев А.П., Багирова В.Л, Березовская И.В., Гуськова Т.А., Евтушенко Н.С., Комаров Ф.И., Кукес В.Г., Скулкова Р.С. и др. Вместе с тем в комплексе проведенных исследований проблема разработки эффективной системы обеспечения качества ЛС на федеральном уровне и организационно-экономических предложений по ее внедрению не нашла пока должного предложения.

Вышеизложенное предопределило формулировку цели и конкретных задач настоящего исследования.

Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования явилась разработка теоретических основ и методических подходов создания эффективной системы обеспечения качества JIC в Российской Федерации.

Для достижения поставленной цели последовательно решались следующие задачи: провести многоаспектный анализ проблемы обеспечения качества JIC, обращающихся на отечественном фармацевтическом рынке; разработать функционально-иерархическую модель обеспечения качества ЛС; обосновать основные направления управления качеством J1C на этапах обращения J1C; изучить состояние нормативно-правовой базы регулирования сферы обращения JIC и разработать предложения по ее совершенствованию; разработать концепцию технического регулирования в сфере обращения ЛС; разработать организационно-экономические предложения по внедрению Правил организации производства и контроля качества ЛС (GMP) на примере конкретных фармацевтических предприятий; разработать современную модель повышения квалификации специалистов фармацевтических предприятий.

Методологическая основа, объекты и методы исследований. Методологической основой исследования явились основные положения современных подходов управления качеством продукции и услуг, методические основы стандартизации и сертификации, Федеральный закон от 27 декабря 2002г. № 184-ФЗ «О техническом регулировании» с учетом специфических особенностей проблемы обеспечения качества ЛС.

В процессе исследования использовались следующие методы сбора и обработки информации: выкопировка данных, анкетирование, документальное наблюдение, комплекс математико-статистических методов, агрегативнофункциональная декомпозиция, функционально-логическое моделирование и

В ходе исследования были изучены данные 16,5 тыс. рекламаций по качеству отечественных и зарубежных JIC за период с 1994 по 2002 г., действующая нормативно-правовая база, регулирующая обращение и вопросы качества JIC, «Планы мероприятий по поэтапному внедрению ОСТ 42-510-98» 23 промышленных предприятий - производителей лекарственных средств, бухгалтерские балансы (форма № 1 ОКУД) предприятий, входящих в РАО «Биопрепарат» за период с 1999 по 2002 г., материалы анкетирования 530 специалистов фармацевтических предприятий.

Обработку данных проводили с использованием компьютерных программ Access и Excel.

Научная новизна исследования. На основе теоретических положений в области управления качеством продукции, результатов анализа состояния качества JIC, поступающих на российский фармацевтический рынок разработана функционально-иерархическая модель обеспечения качества J1C.

В процессе анализа законодательства, регламентирующего обращение J1C в Российской Федерации, международного опыта регулирования этой сферы и с учетом особенностей отечественной системы лекарственного обеспечения разработаны предложения по совершенствованию нормативно-правовой базы, реализованные путем принятия ряда нормативно-правовых актов, в том числе Федеральный закон от 22 июня 1998 г. № 86-ФЗ «О лекарственных средствах».

С использованием основных положений Федерального закона «О техническом регулировании», учета особенностей J1C как объекта технического регулирования разработана концепция технического регулирования в сфере обращения JIC, заключающаяся в принятии специального технического регламента и соответствующих национальных стандартов, регламентирующих все этапы «жизненного цикла» JIC и гармонизированных с международными требованиями в данной области.

По результатам комплексного анализа проблем практического внедрения Правил организации производства и контроля качества JIC (GMP) разработаны организационно-экономические предложения по внедрению этих Правил на ряде фармацевтических предприятий, входящих в РАО «Биопрепарат».

С использованием теоретических и методических основ андрагогиче-ских принципов обучения, модифицированных к конкретным целям и задачам деятельности в сфере обращения JIC, результатов профессионально-андрагогической диагностики обучающихся, разработана андрагогическая модель повышения квалификации специалистов, занятых в сфере обращения ЛС.

Практическая значимость и внедрение результатов исследований.

Материалы исследований использованы при подготовке: Федерального закона «О лекарственных средствах»; Постановлений Правительства Российской Федерации по вопросам лекарственного обеспечения населения и развития фармацевтической промышленности 1999-2001 г.г.;

Приказов Минздрава России по вопросам обеспечения качества лекарственных средств за 1994-2001 г.г.;

Государственного реестра ЛС (1994-2001 гг.), разрешенных к применению в Российской Федерации;

Концепции технического регулирования в сфере обращения ЛС, одобренной на заседании Экспертного совета при Администрации Президента РФ по разработке технического регламента в фармацевтической отрасли (апрель 2003 г.).

Положения, выносимые на защиту: результаты анализа основных проблем в области обеспечения качества ЛС, поступающих на российский фармацевтический рынок; функционально-иерархическая модель обеспечения качества ЛС; основные направления системы стандартизации в области обеспечения качества JIC; концепция технического регулирования в сфере обращения ЛС; организационно-экономические предложения по внедрению Правил организации производства и контроля качества JIC (GMP) на конкретных фармацевтических предприятиях; андрагогическая модель повышения квалификации специалистов, занятых в сфере обращения JIC.

Апробация результатов исследования. Основные результаты диссертационной работы были доложены и обсуждены на пяти Коллегиях Минздрава России (протокол №14 от 22 мая 1998 г., №1 от 26 января 1999 г., №5 от 16 марта 1999 г., № 4 от 20 февраля 2001 г., № 18 от 13 ноября 2001 г.), 60-м Международном конгрессе по фармации, Австрия, 2000 г., шести Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (1995 - 2002 гг.), 2-3 Международных конференциях «Клинические исследования лекарственных средств» (2002 - 2003 г.г.), Всероссийских конференциях «Аптечная сегь России» (1998 - 2002 г.г.), 1-2 Международных конференциях «Биотехнология и бизнес» (2001 - 2002 г.г.), конференциях Института Адама Смита (1999 -2001 г.г.) и др.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований кафедры «Организация и управление в сфере обращения лекарственных средств» ММА им. И.М. Сеченова по теме «Организационно-экономические и социально-психологические технологии в сфере обращения лекарственных средств».

Публикации. По теме диссертации опубликовано 35 работ.

Глава 1. Качество лекарственных средств как комплексная проблема

Обеспечение качества ЛС относится к одной из важнейших задач современной фармации. Сравнительное изучение литературных данных показало, что научные исследования проблемы качества ЛС проводятся в Российской Федерации в различных направлениях. Так, за последние годы проведено значительное количество исследований, посвященных совершенствованию доклинического изучения ЛС (Березовская И.В., Верстакова О.Л., Гусь-кова Т.А., Сюбаев Р.Д и др.). Анализируется информативность, надежность и последовательность методов оценки потенциальных мутагенных, тератогенных, эмбриотоксических, иммуномодулирующих, аллергезирующих, канцерогенных и других нежелательных отдаленных эффектов ЛС.

Важное значение в процессе изучения эффективности ЛС придается в настоящее время совершенствованию клинических испытаний (Белоусов Ю.Б., Дрожжин А.П., Комаров Ф.И., Кукес В.Г., Фисенко В.П. и др.). Авторами разрабатываются предложения по совершенствованию методов контроля качества клинических исследований ЛС, анализируются методические проблемы проведения клинических исследований, а также факторы, влияющие на их дальнейшее развитие в России.

Одним из важнейших условий обеспечения эффективности и безопасности ЛС является надлежащая организация процесса производства ЛС в соответствии с требованиями правил надлежащей производственной практики (GMP). В работах Григорьева М.И., Нифантьева О.Е, Сударева И.В, Топни-кова И.В., Фурсова С.В. и др. рассматриваются вопросы разработки и внедрения систем менеджмента качества, подготовки персонала, производственной документации, валидации, самоинспекции, гармонизации действующих требований с международной практикой производства ЛС и др.

Роли государственного контроля в обеспечении качества ЛС посвящены научные исследования Евтушенко Н.С., Лутцевой А.И., Триус Н.В. и др. Исследователями проводится регулярный анализ результатов контроля качества ЛС с одновременной экспертной оценкой нормативных документов.

В ходе научных исследований состояния качества JIC, поступающих на фармацевтический рынок (Скулкова Р.С., Ягудина Р.И. и др.), определяется структура брака ЛС в разрезе производителей, показателей несоответствия качества, лекарственных форм и пр. По результатам анализа устанавливаются основные причины поступления на фармацевтический рынок некачественных ЛС. Одной из серьезных проблем является также и рост фальсификации ЛС. В ряде публикаций предлагаются меры противодействия фальсификации, заключающиеся в совершенствовании нормативно-правовой базы, а также в ужесточении процедуры сертификации ЛС (Акимочкин В.Е., Копачевская С.В., Топорков А.А. и др.).

Вопросы стандартизации ЛС рассматриваются как основа обеспечения качества при их промышленном производстве (Арзамасцев А.П., Багиро-ва В.Л., Самылина И.А. и др.). По результатам углубленного изучения проблем стандартизации ЛС, мирового и отечественного опыта были предложены научно обоснованные показатели качества и установлен уровень их нормирования для субстанций и всех видов лекарственных форм.

Таким образом, анализ и обобщение литературных данных показали, что проблеме качества ЛС уделяется в настоящее время достаточно большое внимание. Вместе с тем среди направлений повышения качества ЛС внедрение современной системы обеспечения качества ЛС на федеральном уровне не нашло пока должного отражения.

В связи с этим для обоснования эффективных управленческих решений, направленных на достижение и поддержание необходимого уровня качества ЛС, разработана функционально-иерархическая модель обеспечения качества ЛС. При этом использовалась преимущественно методология TQM (Total Quality Managment —TQM - концепция всеобщего управления качеством), концепция ИСО, методические основы стандартизации и сертификации, а также общетеоретические положения управления качеством, изложенные в трудах зарубежных (А. Фейгенбаум, Д. Джуран, Деминг, К. Иси-кава, Г. Тагути и др.) и отечественных (Гличев А.В., Версан В.Г., Чайка И.И. и др.) ученых, работающих в области качества, адаптированные к целям и задачам настоящего исследования.

При разработке модели обеспечения качества ЛС использовались также концептуальные подходы защиты потребительского рынка от некачественной продукции, предложенные специалистами ВНИИ сертификации. Были оценены безусловные плюсы и слабые стороны системы сертификации лекарственных средств.

Показано, что более активно должны применяться такие механизмы защиты рынка, как государственный контроль и надзор. Таким образом, только использование всего комплекса форм защиты рынка (лицензирование на право деятельности, государственный контроль и надзор до и после поступления продукции на рынок, подтверждение соответствия, а также ответственность участников продвижения продукции до потребителя за ее качество) в их взаимосвязи как системы согласованных действий, создаст условия для решения столь значимой и серьезной проблемы.

При этом ни одна из функций обеспечения качества не может быть реализована без четко налаженного информационного сопровождения. Эффективность всей системы обеспечения качества зависит от взаимодействия органов управления, информационной увязки функций и задач управления в системе, рациональной организации составных частей информационного обеспечения.

Вышеизложенные концептуальные основы управления качеством были положены в основу разработки функционально-иерархической модели обеспечения качества ЛС (рис. 1).

Внешние факторы (социально-экономическая ситуация, законодательство, региональные аспекты и др.) fvfcsee***-г щения ЛС

Нормативно-правовая база, регламентирующая качество ЛС

Управление качеством JIC

Международны* опыт регдамсш*^ ции качества ЛС

Мониторинг состояния качества ЛС

Теоретические основы управления качеством (TQM, ISO и др.)

ЛС как объект

Кячптпп Iff

Этапы обращения ЛС

Специалисты, деятельность которых связана с качест

ВОАС t

Андрагогическая модель повышения

Показатели качества

Стандарт качества ЛС

Информация

Информационный стандарт ЛС

Доклинические

ИССКЛОВаНИЯ непиташп

Клинические Производство

Оптовая реализация

Комплекс станлаптов

GMP GDP

Розничная реализация

Рис. 1 Функционально - иерархическая модель обеспечения качества ЛС

Неотъемлемым элементом разработки эффективной системы обеспечения качества любой продукции (услуги) является четкое и всестороннее определение их общих и специфических характеристик. С этой целью нами проводился логико - гносеологический анализ понятия «качество» JIC с учетом общефилософских подходов, теоретических и методических основ управления качеством, а также специфических особенностей JIC. По результатам анализа предложена структура понятия «качество» JIC, включающая фундаментальную и прикладную составляющую (рис 2).

Прикладная составляющая атрибутивные свойства акцидентные свойства эффектов- безопас- инфор-ность ность мация I срок год- удобность эстетичность ности

Качество J1C потребительские свойства социально-экономические свойства

Объективная и всеобщая характеристика

Фундаментальная составляющая

Рис. 2. Схема структуры понятия качество J1C Как видно из представленной на рис. 2 схемы, фундаментальная составляющая отражает общефилософские основы понятия «качество». Одним из важных элементов фундаментальной составляющей понятия «качество» являются также потребительские свойства объекта. Повышение качества продукции влечет за собой определенную экономию средств. Чем выше качество, тем больше степень удовлетворения потребностей общества в данной продукции.

Структура понятия «качество» находится также под влиянием временного фактора. Так, на каждом этапе развития общества изменяются требования к качеству продукции, которые находятся в непосредственной зависимости от достижений науки, технического уровня производства, социально - экономического развития и пр.

К атрибутивным компонентам прикладной составляющей были отнесены те свойства J1C, при отсутствии которых J1C теряет свою сущность и превращается просто в «средство», непригодное для использования в лечебно-профилактических целях. Такими свойствами ЛС являются эффективность и безопасность. К атрибутивным компонентам прикладной составляющей качества J1C относили также и соответствующую информацию. По нашему мнению, следует более широко рассматривать понятие «качество» JIC, включая в него и информационную компоненту.

К акцидентным свойствам было отнесено удобство применения, рациональность дозировки, эстетичность упаковки и пр.

Качество JIC, как и любой другой продукции, не может быть оценено без определения показателей качества. Качество JIC предполагает соответствие физико-химических, биологических и визуальных характеристик стандарту, разработанному и утвержденному на момент регистрации ЛС.

Таким образом, особая значимость JIC, связанная с непосредственным активным воздействием на организм человека, обусловливает настоятельную необходимость разработки и внедрения эффективной системы обеспечения качеством ЛС. При этом следует учитывать, что существенная особенность оценки качества ЛС в отличие от других товаров заключается также в неспособности потребителя самостоятельно судить о степени доброкачественности ЛС, что повышает ответственность и роль государственных органов в обеспечении качества ЛС.

Необходимым условием создания такой системы является наличие полной информации о состоянии качества JIC, обращающихся на фармацевтическом рынке, и основных проблемах в этой ооласти.

Глава 2. Анализ состояния качества лекарственных средств, поступающих на российский фармацевтический рынок, и разработка системы стандартизации качества лекарственных средств

С целью оценки состояния качества применяемых в России JIC были изучены данные о выявленных контрольно-аналитической службой случаях недоброкачественности ЛС за период с 1994 г. по 2002 г. Анализу подверглись сведения об общем количестве проверенных серий, качество которых было признано неудовлетворительным, структура брака в разрезе показателей несоответствия качества, производителей, а также лекарственных форм.

В процессе исследования установлено, что всего за период с 1994 по 2002 гг. забраковано около 16,5 тыс. серий ЛС (рис. 3). зарубежные ■ СНГ отечественные

Рис 3 Сводные данные о количестве JIC, отозванных с фармацевтического рынка России по причине несоответствия качества, за период с 1994 по 2002 г.

Как видно из представленных на рис. 3 данных, общее количество отзываемых ежегодно с рынка по причине несоответствия качества ЛС возросло с 660 серий в 1994 г. до 1107 в 2002 г. При этом наибольшее количество J1C было забраковано в 1997 - 1998 гг.

Существенное увеличение забракованной продукции в эти годы по сравнению с предыдущими является следствием, с одной стороны, усиления государственного контроля, а с другой - влияния комплекса факторов, проявившихся в сфере обращения ЛС. По итогам 1996 года объем государственного контроля возрос по сравнению с 1994 и 1995 годами соответственно на 72 % и 30 %. К основным факторам, повлиявшим на рост забракованных серий ЛС в эти годы, по нашему мнению, относятся: низкий уровень производства на большинстве фармацевтических предприятий; появление большого количества новых предприятий, не имеющих достаточного опыта работы и квалифицированного персонала, а также нарушения условий транспортировки и хранения ЛС.

Высокие цифры предъявленных рекламаций подтверждают, что в этот период производители и поставщики ЛС явно недостаточно занимались повышением качества поставляемой продукции.

Наметившаяся в 1999 году тенденция к снижению числа рекламаций является, на наш взгляд, результатом двух дополнивших друг друга процессов: первый - целенаправленная работа по улучшению своих показателей производителей и поставщиков ЛС, второй - решение Коллегии Минздрава России от 16 марта 1999 года: «Считать приоритетной задачей деятельности системы государственного контроля качества, эффективности, безопасности лекарственных средств переход от контроля качества к обеспечению качества на всех этапах обращения лекарственных средств».

В общем количестве забракованных серий ЛС существенно преобладают ЛС отечественного производства (около 8,5 тыс, серий или более 50 %). При этом удельный вес отечественных ЛС в общем объеме забракованных ЛС за анализируемый период времени имел тенденцию к росту, увеличившись с 39,4 % в 1994 г. до 63,8 % в 2002 г.

Число отечественных предприятий, которым были предъявлены рекламации по качеству производимых ими ЛС, возросло с 42 в 1994 г. до 104 в 2002 г., и предприятий, имеющих право на производство ЛС, за этот период стало более чем в два раза больше.

Среди зарубежных производителей, поставляющих в Россию ЛС, можно условно выделить 2 большие группы: производители из стран СНГ, продукция и условия фармацевтического производства которых традиционно известны в России, и фармацевтические компании из так называемого дальнего зарубежья.

Общее количество забракованных ЛС зарубежных производителей составило за анализируемый период около 4 тыс. серий. Удельный вес зарубежных ЛС в общей структуре забракованных ЛС снизился с 35,3 % в 1994 г. до 21,4 % в 2002 г.

С 1994 по 2002 гг. контрольно-аналитической службой России было выявлено также свыше 4 тыс. серий недоброкачественных ЛС, изготовленных предприятиями СНГ, что составило 24,3 % от общего количества забракованных за это время серий ЛС. С целью установления причины брака, был определен удельный вес показателей, по которым было выявлено несоответствие качества ЛС требованиям нормативной документации (табл. 1).

Таблица

Удельный вес показателей несоответствия качества в общей структуре брака лекарственных средств в динамике за 1994 - 2002 гг.

Показатели качества Удельный вес в общей структуре брака, %

1994 г. 1996 г. 2002 г.

Описание 31,9 25,2 46,

Механические включения 39,3 16,6 10,

Маркировка 7,9 13,7 13,

Микробиологическая чистота 6,7 7,0 5,

Упаковка 3,9 6,1 7,

Количественное содержание 1,8 9,0 1,

Прочее 8,5 22,4 14,

Итого 100,0 100,0 100,

Данные, приведенные в табл. 1, свидетельствуют, что преобладающими причинами отзыва забракованных JIC с рынка является несоответствие их качества требованиям НД по показателю «описание», «механические включения» и «маркировка». За анализируемый период времени структура брака ЛС в разрезе показателей несоответствия качества претерпела определенные изменения. Так, произошло увеличение удельного веса забракованных JIC по причине несоответствия показателям «описание», «маркировка» и «упаковка», а по таким показателям, как «механические включения» и «микробиологическая чистота», удельный вес брака снизился.

Проведенный нами углубленный анализ показал, что основной причиной брака отечественных J1C является несоответствие их качества требованиям нормативных документов по таким показателям, как «описание» и «механические включения». При этом за анализируемый период времени произошло увеличение удельного веса забракованных J1C по причине несоответствия по показателям «описание» (с 23,9 % в 1994 г. до 45, 7 % в 2002 г.), «упаковка» (с 5,7 % до 8,1 % соответственно) и «микробиологическая чистота» (с 4,7 % до 6,8 %), а по показателю «механические включения» удельный вес забракованных JIC снизился с 38,4 % в 1994 г. до 14,4 % в 2002 г.

Среди отечественных JIC чаще всего бракуются таблетированные и инъекционные лекарственные формы. Удельный вес инъекционных лекарственных форм в общей структуре брака существенно снизился (с 53,1% в 1994 г. до 19,0% в 2002 г.), а настоек и экстрактов увеличился (с 1,5% в 1994 г. до 12,6% в 2002 г.).

Основными причинами несоответствия качества таблетированных ЛС отечественного производства являются «описание», «микробиологическая чистота» и «маркировка». За анализируемый период среди причин брака таблетированных ЛС снизился удельный вес таких показателей, как «микробиологическая чистота», «прочность», «отклонения от средней массы», а показателей «маркировка» и «упаковка» возрос. Основной причиной брака отечественных инъекционных JIC является несоответствие их качества показателю «механические включения», при этом в 2002 г. по сравнению с 1994 г. значительно снизился удельный вес показателя «механические включения», а показателей «описание», «упаковка» и «маркировка» возрос. Это свидетельствует о том, что отечественными фармацевтическими предприятиями проведена существенная работа по совершенствованию технологии производства и улучшению качества используемых при производстве инъекционных лекарственных форм ампул (стекла) и технологического оборудования.

Логический анализ показателей несоответствия качества позволил установить определенные закономерности, обусловившие производство российскими изготовителями недоброкачественных ЛС. При этом выявлены 3 разновидности причинно-следственных связей n ежду недостатками производственного процесса и выпуском ЛС неудовлетворительного качества: проявления - несоответствие качества ЛС по показателям «количественное содержание», «механические включения», «описание», «цветность, прозрачность» и пр.; причина - несоблюдение технологии производства и условий хранения; проявление - несоответствие качества по показателю «микробиологическая чистота»; причина - несоблюдение санитарного режима и технологии производства; проявления - несоответствие качества по показателям «маркировка», частично «упаковка»; причина - несовершенная организация процесса производства.

Следует отметить, что устранение обозначенных выше причин не всегда связано с полной реконструкцией и модернизацией производства, требующими значительных финансовых средств, недостаток которых является, по мнению российских чроизводителей, главным негативным фактором, объясняющим выпуск ими некачественных ЛС. Так, совершенствование организации производства не сопряжено с существенными финансовыми затратами, а, между тем, лишь по показателю «маркировка» не допускается до реализации около 10 % от общего числа забракованных отечественных JIC.

Вместе с тем, по нашему мнению, оценка состояния качества выпускаемых предприятиями J1C лишь по абсолютным значениям количества предъявленных рекламаций не может быть вполне обоснованной. Более объективным показателем является удельный вес забракованных серий J1C к общему числу произведенных предприятием серий за анализируемый период времени.

Основными показателями несоответствия качества забракованных JIC производителей стран СНГ, как показали результаты проведенного исследования, являются «описание», «механические включения» и «маркировка». Суммарный удельный вес этих показателей в общей структуре брака за анализируемый период колебался от 70 % до 85 %.

Подавляющее большинство недоброкачественных зарубежных ЛС поступает в Российскую Федерацию из Индии. При этом удельный вес забракованных ЛС индийских производителей в общем массиве забракованных зарубежных ЛС снизился с 87,8 % в 1994 г. до 51,8 % в 2002 г. Весьма часто бракуются также ЛС, произведенные фармацевтическими компаниями Болгарии, Германии и Венгрии.

Таким образом, введение процедуры посерийного контроля качества ЛС, поступающих для реализации в аптечную сеть и лечебно-профилактические учреждения, предотвратило применение большого количества ЛС неудовлетворительного качества российскими потребителями. Вместе с тем, нельзя не признать, ограниченную возможность контроля качества готовой продукции, обусловленную относительной репрезентативностью выборки, несовершенством процедуры изъятия забракованных ЛС с рынка, а также возможностью ухудшения качества ЛС в связи с нарушениями условий их транспортировки и хранения. В связи с этим необходимо введение такой системы, которая предотвращала бы потенциальную возможность поступления недоброкачественных ЛС для потребления. При этом выбор системы должен быть увязан с реальной ситуацией на фармацевтическом рынке, адекватен наметившимся тенденциям по отношению к качеству JIC со стороны участников рынка и максимально гармонизирован с международной практикой обеспечения качества.

В целях гармонизации требований к качеству ЛС с международной практикой началась работа по внедрению унифицированных стандартов обеспечения качества ЛС на всех этапах их прохождения от разработки до поступления к непосредственному потребителю. С учетом сложившейся структуры фармацевтического рынка, федеративного устройства нашего государства, особенностей российской сферы обращения ЛС и международного опыта в этой области, а также в соответствии с разработанной функционально-иерархической моделью обеспечения качества нами была предложена концепция поэтапной разработки и внедрения системы национальных стандартов, регламентирующих процессы разработки, испытаний, производства, распространения и применения ЛС с целью обеспечения их качества и образующих в совокупности систему стандартизации качества ЛС. Данная концепция нашла свое практическое воплощение в постановлении Правительства Российской Федерации от 24 июня 1998 г. № 650 «О федеральной целевой программе «Развитие медицинской промышленности в 1998 - 2000 годах и на период до 2005 года», а также решении Коллегии Минздрава России от 16 марта 1999 г. «О неотложных мерах по обеспечению качества лекарственных средств в Российской Федерации».

Исходя из структуры понятия качество ЛС, теоретических и методических основ управления качеством, система стандартизации качества ЛС рассматривалась как состоящая из 2 взаимосвязанных подсистем: стандартизация объекта - непосредственно ЛС и стандартизация основных этапов обращения ЛС (рис.4).

Стандартизация качества ЛС

Рис. 4. Система стандартизации качества JIC

Как видно из представленной на рис. 4 схемы, подсистема стандартизации JIC как объекта стандартизации включает стандартизацию параметров качества J1C и стандартизацию информации о различных аспектах применения JIC.

Стандартизация параметров качества J1C осуществляется путем разработки стандартов качества J1C. С целью обеспечения современного уровня требований к качеству J1C с нашим участием был разработан Отраслевой стандарт ОСТ 91500.05.001-00 «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения». ОСТ внес значительные изменения в порядок регистрации отечественных ЛС, а также в утверждение нормативных документов по контролю их качества. Введение данного ОСТа позволило приблизить требования, предъявляемые к документации по качеству ЛС при предрегист-рационной экспертизе, к международному уровню.

Важнейшей составляющей качества ЛС является качество информации. В связи с резким ростом и изменением ассортимента ЛС, разрешенных к медицинскому применению в Российской Федерации, а также отсутствием должной экспертизы информационного сопровождения регистрируемых ЛС, проблема качества информации о ЛС становилась все более актуальной. Для решения этой проблемы был разработан и введен в действие ОСТ 91500.05.0002 - 2001 «Государственный информационный стандарт лекарственного средства. Основные положения». В основу ОСТа была положена разработанная нами методология официального структурирования информации о различных аспектах применения ЛС, что нашло свое выражение в структуре и содержании государственного информационного стандарта JIC (ГИСЛС) (рис. 5)

Рис. 5. Структура государственного информационного стандарта J1C

Как представлено на рис. 5 ГИСЛС состоит из 4 структурных элементов: фармакопейная статья ЛС, формулярная статья ЛС, клинико-фармакологическая статья и паспорт лекарственного препарата.

С целью обеспечения доступности официальной клинико-фармакологической информации о ЛС при нашем участии был составлен 2 том Государственного реестра ЛС.

ОСТ установил также приоритет ГИСЛС перед другими источниками информации о ЛС, закрепив за ним статус официального первоисточника информации о ЛС в сфере обращения ЛС.

Подсистема стандартизации обращения ЛС в соответствии с разработанными нами подходами предполагает стандартизацию процессов доклинических и клинических испытаний, экспертизы, производства, оптово-розничной реализации и применения ЛС, что в соответствии с международной практикой реализуется в форме принятия комплекса стандартов качественной практики обращения ЛС (КПОЛС). При нашем участии за период с 1994 по 2001 гг. была проведена масштабная работа по разработке и внедрению КПОЛС.

Проведенный нами в 2000 г. анализ состояния нормативной базы доклинических исследований в Российской Федерации показал, что в этой области действует около 50 методических указаний по изучению различных аспектов токсичности и фармакологической активности фармакологических веществ. С целью доведения информации по нормативной базе до всех заинтересованных специалистов при нашем участии было составлено Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ.

Для обеспечения достоверности результатов клинических испытаний, безопасности, охраны прав и здоровья испытуемых в 1999 г. по нашей инициативе был введен в действие ОСТ 42-511-99 «Правила проведения качественных клинических испытаний в Российской Федерации». В основу ОСТа была положена методология проведения клинических испытаний J1C международной конференции по гармонизации - ICH.

Введение ОСТа способствовало повышению уровня проведения клинических испытаний и росту количества международных мультицентровых клинических испытаний (ММКИ), проводимых в России с 9 в 1994 г. до 154 в 2001 г. (табл. 2).

Таблица

Динамика ММКИ, проводимых в России

Год Количество ММКИ Год Количество ММКИ

В 1998 г. нами был подготовлен совместный приказ Минздрава России и Минэкономики России, определивший сроки введения в действие ОСТа 42-510-98 «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)», учитывающего опыт Европейского Союза, США и ВОЗ в этой области. В соответствии с этими Правилами проводится инспектирование предприятий, впервые подавших заявку на получение лицензии на право производства JIC.

Проведенный нами анализ причинно-следственных связей несоответствия качества JIC показал, что от 30 % до 40 % брака ЛС обусловлено несоблюдением условий транспортировки и хранения ЛС. В связи с этим необходимо принятие стандартов, обеспечивающих сохранение качества ЛС в процессе их оптово-розничной реализации. Данный подход соответствует международной практике в этой области и особенно актуален для Российской Федерации, учитывая большую территорию страны и наличие различных климатических зон. С этой целью, по-нашему предложению, коллегия Министерства здравоохранения Российской Федерации своим решением от 16 марта 1999 г. закрепила необходимость разработки правил организации оптовой торговли ЛС (GDP) и правил организации розничной торговли ЛС (GPP).

К заключительному этапу стандартизации обращения ЛС, согласно предложенной нами системы, относится стандартизация применения ЛС, направленная на рациональное назначение ЛС. Следует отметить, что проблема рационального использования ЛС является для России весьма актуальной, что обусловлено, с одной стороны, ограниченной доступностью ЛС для основной части населения в силу финансовых ограничений, а, с другой -наличием серьезных проблем в области назначения ЛС (выбор ЛС, режим дозирования и пр.) в реальной медицинской практике. В связи с этим, для совершенствования практики использования ЛС нами было разработано положение о Формулярном комитете Министерства здравоохранения Российской Федерации, которое было официально утверждено приказом Минздрава России от 2 августа 2000 г. № 304.

Таким образом, в ходе планомерной работы при нашем участии были разработаны основополагающие стандарты, регламентирующие качество ЛС на этапах их испытаний и производства, обоснована необходимость внедрения системы обеспечения качества ЛС при оптово-розничной торговле путем принятия соответствующих стандартов, а также предложен механизм оптимизации использования ЛС.

Согласно разработанной нами функционально-иерархической модели обеспечения качества ЛС, система стандартизации является в свою очередь составным элементом более сложной многоуровневой системы обеспечения качества ЛС. Важнейшую роль в этой системе играет правовое регулирование качества ЛС, как составной части правовой базы в сфере обращения ЛС. В связи с этим, нами целенаправленно проводился долговременный комплекс исследований по формированию действенной правовой базы в сфере обращения ЛС.

Глава 3. Разработка современных подходов нормативно-правового регулирования системы обеспечения качества лекарственных средств

Важнейшим условием эффективного функционирования системы обеспечения качества ЛС является наличие адекватного нормативно-правового сопровождения. Произошедшие в 90-е годы процессы децентрализации системы лекарственного обеспечения, приведшие к изменению форм и методов поставок, закупок, механизмов управления, каналов распространения ЛС и др., обусловили необходимость разработки соответствующего этим процессам нормативно-правового регулирования всех аспектов качества ЛС.

При разработке нормативно-правовой базы по вопросам качества ЛС нами учитывались как специфика лекарственного обеспечения на территории России, так и современная международная практика регулирования сферы обращения ЛС. В частности, федеративное устройство России и большая территория страны, расположенная в различных климатических зонах, предопределяет целесообразность наличия развитой региональной системы контроля качества ЛС. Изучение международного опыта обеспечения качества ЛС (опыт работы органов контроля качества ЛС ряда стран, в частности США, Франции, Великобритании, Дании, Норвегии и др., международных организаций таких, как ЕС, MKT, ВОЗ, АСЕАН, КАДРЕАК и др.) позволило адаптировать наиболее эффективные подходы к российской системе экспертизы и регистрации JIC. Так, были гармонизированы в соответствии с международной практикой требования к регистрационным досье на ЛС, которые стали едиными для зарубежных и отечественных производителей ЛС.

В соответствии с функционально-иерархической моделью обеспечения качества ЛС основными направлениями регулирования аспектов качества ЛС являются принятие нормативно-правовых актов, регламентирующих процессы регистрации и контроля качества серийно выпускаемых ЛС. При этом в процессе формирования нормативно-правовой базы в сфере обращения ЛС можно выделить три основных этапа.

Первый этап, охвативший период с 1992 г. до принятия в 1998 г. Федерального закона «О лекарственных средствах», представлен в основном нормативными актами федерального органа исполнительной власти в сфере здравоохранения. Второй этап - с 1998 г. до вступления в силу Федерального закона «О техническом регулировании». Третий этап начинается в данный момент и характеризуется высокой активностью всех участников фармацевтического рынка в желании серьезно реформировать правовую базу сферы обращения ЛС.

На первом этапе основной задачей развития нормативно-правового регулирования качества ЛС была разработка базовых нормативных правовых актов, позволяющих в условиях формирующегося рынка ЛС максимально оградить население Российской Федерации от поступления некачественных ЛС. Ввиду невозможности адаптировать нормативную базу бывшего Минздрава СССР к реальным условиям начала 90-х годов, в срочном порядке принимались приказы Минздравмедпрома, а затем Минздрава России.

В результате научно-методического анализа принципов проведения экспертизы ЛС в течение 1992 - 1998 гг. были разработаны нормативно -регламентирующие документы, направленные на совершенствование предре-гистрационных испытаний, экспертизы и регистрации ЛС (табл. 3).

Таблица

Сводные данные о принятых в течение 1994 - 1998 гг. нормативно-правовых актах Минздрава России, регламентирующих предрегистрационные испытания, экспертизу и регистрацию лекарственных средств

Название нормативно-правового акта Год принятия Статус

Порядок экспертизы, клинических испытаний и регистрации отечественных лекарственных средств (субстанций) 1996 Инструкция Минздравмедпрома России

Порядок экспертизы, клинических испытаний и регистрации зарубежных лекарственных средств и субстанций 1996 Инструкция Минздравмедпрома России

Правила государственной регистрации лекарственных средств 1998 Приказ Минздрава России

Как видно из представленных в табл. 3 данных, нормативная база основополагающего этапа обеспечения качества JIC - разрешения медицинского применения, базировалась исключительно на распорядительных документах Минздрава России. Кроме указанных в табл. 3 документов, ее составляли также Положения об Экспертных комитетах (Фармакологическом и Фармакопейном). Вместе с тем следует отметить, что уровень требований, предъявляемых к качеству регистрируемых JIC, закладывался достаточно высокий, что обеспечило соответствующее качество допущенных к реализации на территории Российской Федерации JIC.

Важнейшим элементом нормативно-правового регулирования серийно выпускаемых ЛС является установление действенного государственного контроля. Следует отметить, что резкий спад работ по государственному контролю качества ЛС происходил в первой половине 90-х годов в условиях, когда ситуация на фармацевтическом рынке требовала его усиления и ужесточения. В связи с этим в 1994 г. в развитие приказа Минздравмедпрома России от 25 марта 1994 г. № 53, устанавливающего порядок проведения государственного контроля качества ЛС, был разработан и принят приказ Минздравмедпрома России от 14 июня 1994 г. № 118 «Об аккредитации контрольно-аналитических лабораторий (центров контроля качества лекарственных средств) и сертификации лекарственных средств в Российской Федерации».

Эти нормативные акты стали основополагающими документами как для федеральных, так и для региональных органов контроля качества JIC. Они позволили реанимировать государственный контроль качества ЛС на территории Российской Федерации. Так, объем государственного контроля качества ЛС возрос в 1996 г. по сравнению с 1994 г. почти на 80 %. Начатый с принятием данных приказов в 1994 - 1995 гг. процесс аккредитации контрольно-аналитических лабораторий и центров контроля качества ЛС позволил возродить контрольную службу и придать ей официальный статус в регионах. К середине 1999 г. число контрольно-аналитических лабораторий и центров контроля качества ЛС достигло 159, среди которых преобладающее большинство входило в состав предприятий, занимающихся оптовой реализацией ЛС (рис. 6).

В предпрития оптовой торговли ЛС ■ территориальные органы исполнительной власти

НИИ и ВУЗы прочие

Рис. 6. Структура аккредитованных контрольно-аналитических лабораторий и центров контроля качества J1C в разрезе подчиненности, %

Таким образом, к моменту принятия Федерального закона «О лекарственных средствах» в стране сформировалась сеть контрольно-аналитических лабораторий, которые по своей оснащенности, профессиональной компетентности и кадровому составу могли обеспечить проведение контроля качества ЛС, поступающих на фармацевтический рынок.

Вместе с тем следует отметить, что ситуация на фармацевтическом рынке в этот период (1997 - 1998 гг.) в отношении качества продукции была наиболее напряженной. Число отозванных серий в эти годы были наибольшим за весь анализируемый период (см. рис. 3). Легитимной правовой базой для защиты населения от некачественных ЛС и включения в эту работу контрольно-аналитических лабораторий стала процедура сертификации ЛС. В целях совершенствования порядка сертификации ЛС, обеспечения полного его соответствия требованиям закона Российской Федерации от 10 июня 1993 г. № 5151-1 «О сертификации продукции и услуг» и закона Российской Федерации от 7 февраля 1992 г. № 2300-1 «О защите прав потребителей», исключения дублирования и упрощения процедуры. Под нашим руководством была разработана «Система сертификации лекарственных средств системы сертификации ГОСТ Р». Данные Система и Правила сертификации ЛС были утверждены Минздравом России, одобрены Коллегией Госстандарта России, зарегистрированы Минюстом России и введены в действие с 1 декабря 1998г.

Введение Системы сертификации ЛС способствовало повышению ответственности производителя за качество ЛС и позволило существенно повысить объективность, а также усовершенствовать и упорядочить работу по пострегистрационному контролю качества ЛС. Так, ретроспективный анализ показывает, что качество ЛС, находившихся в обращении в Российской Федерации, в последующие годы значительно улучшилось (см. рис. 3).

Несмотря на достигнутые результаты по снижению числа некачественных ЛС, предлагаемых для потребления на российском фармацевтическом рынке, нормативная база организации контроля качества ЛС была весьма зыбкой. Ее основу составляли нормативные (порою даже распорядительные) документы Минздравмедпрома и Минздрава России. Актуальность принятия законодательного акта все более нарастала. В 1998 г. после долгого периода разработки и обсуждения был принят основополагающий нормативно-правовой акт в сфере обращения ЛС - Федеральный закон «О лекарственных средствах». Закон определил правовую основу деятельности субъектов обращения JIC, установил систему государственных органов, осуществляющих правоприменительную практику, распределил полномочия органов исполнительной власти в сфере обращения JIC.

Принятие закона повлекло за собой необходимость разработки и внедрения целого ряда подзаконных нормативных актов, регулирующих различные направления системы обеспечения качества J1C (табл. 4).

Таблица

Сводные данные нормативно-правовых актов Минздрава России, принятых во исполнение Федерального закона «О лекарственных средствах»

1998-2001 гг.)

Название Нормативно-правового акта Год принятия Статус

Правила проведения качественных клинических испытаний в Российской Федерации 1999 Приказ Минздрава России Отраслевой стандарт

Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP) 1999 Приказ Минздрава России Отраслевой стандарт

Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения 2000 Приказ Минздрава России Отраслевой стандарт

Государственный информационный стандарт лекарственного средства. Основные положения 2001 Приказ Минздрава России Отраслевой стандарт

Принятие представленных в табл. 4 стандартов позволило повысить эффективность функционирования системы обеспечения качества ЛС в Российской Федерации и гармонизировать ее с международной практикой регулирования качества ЛС.

В 2003 г. начался новый этап формирования нормативно-правовой базы, регламентирующей систему обеспечения качества ЛС в Российской Федерации. Это было обусловлено вступлением в силу с 1 июля 2003 г. Федерального закона «О техническом регулировании», который внес кардинальные изменения в сложившуюся систему законодательства в части установления обязательных требований к продукции, процессам производства, эксплуатации, хранения, перевозки, реализации и утилизации, выполнения работ и оказания услуг, а также оценки и подтверждения соответствия.