Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Конденсация производных малоновой кислоты, ее фосфааналогов и циклических амидов с карбонильными соединениями - новый путь синтеза перспективных биологически активных веществ

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ ХИМИКО-ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ АКАДЕМИЯ

р у ^ На правах рукописи

" Для служебного пользования

^РЭ^ Экз. №0/3

Москвин Андрей Вадимович

УДК 547.123'212+547.854

КОНДЕНСАЦИЯ ПРОИЗВОДНЫХ МАЛОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ЕЕ ФОСФААНАЛОГОВ И ЦИКЛИЧЕСКИХ АМИДОВ С КАРБОНИЛЬНЫМИ СОЕДИНЕНИЯМИ - НОВЫЙ ПУТЬ СИНТЕЗА ПЕРСПЕКТИВНЫХ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ

¿¿(/¿С**/

15.00.02 - фармацевтическая химия и фармакогнозия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Санкт-Петербург - 1996

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ ХИМИКО-ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ АКАДЕМИЯ

На правах рукописи Для служебного пользования

Эю.№ 01Ъ

Москвин Андрей Вадимович

УДК 547.123'212+547.854

КОНДЕНСАЦИЯ ПРОИЗВОДНЫХ МАЛОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ЕЕ ФОСФААНАЛОГОВ И ЦИКЛИЧЕСКИХ АМИДОВ С КАРБОНИЛЬНЫМИ СОЕДИНЕНИЯМИ - НОВЫЙ ПУТЬ СИНТЕЗА ПЕРСПЕКТИВНЫХ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ

15.00.02 - фармацевтическая химия и фармакогнозия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Санкт-Петербург -1996

Работа выполнена в Санкт-Петербургской государственной Х'имико-фармзцевтическои академии

Научный конеультатнт:доктор химических наук, член-корресшн-дент РАЕН, профессор ИВИН Борис Александрович

Официальные оппоненты:

заведующий кафедрой фармацевтической СЕЬБО

химии СПХФА, доктор химических наук, Дмитрий. Петрович

профессор

доктор фармацевтических наук, 1ШЩУРКШ

профессор Владимир Иванович

доктор фармацевтических наук ЩАВЖЕСККй

Александр Николаев!?!

Ведущая организация: Институт экспериментальной медицины РАМН

Защита состоится 28 декабря 1996 г. в 14.30 часов на заседании диссертационного совета Д. (384.63.01 ■ при Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической академии. Адрес: 137376, Санкт- Петербург, ул. Проф. Попова, д. 14, аудитория 37.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке С.-Петербургской государственной химкко-фармаиевтжеской академии.

Отзывы и замечания по данной работе в одном экземпляре, заверенные печатью, просим направлять в адрес совета.

Автореферат разослан ^^псября 1996 г.

Ученый секретарь диссертационного

совета Д.084.63.01 ✓

кандидат фармацевтических наук ^р^^а^ А.Б.Русак

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Одной из важнейших проблем фармацевтической и синтетической органической химии в целом, является создэние новых эффективных лекарственных веществ, в частности, разработка путей их синтеза, изучение электронного и пространственного строения, комплекса физико-химических свойств и химической реакционной способности, определяющих, с одной стороны, биологическое действие химических соединений, их способность к взаимодействию с "мишенью" {субстратом), токсичность и фармакокинетику, а,, с другой, обеспечивает научный подаод к решению фзрмакохимических задач - выбора и разработки оптимальных лекарственных форм, обеспечения биодоступности, создания методов оценки качества субстанции и лекарственных форм, методов количественного определения действующего вещества и др. Не менее взжно установление связи "структура-свойство" и "структура-биологическое действие", позволяющих не только выбрать или моделировать молекулы наиболее эффективных представителей ряда, но и приблизиться к пониманию механизма их действия, способов проявления токсичности и т.д.

Производные малоновой кислоты, в том числе и циклические по-лиоксипиримидины, являются весьма перспективными базовыми моделями, модификация которых уже дала не одано лекарственное вещество. Спектр биологических эффектов соединений этого ряда весьма широк. Они, как правило, не обладают высокой токсичностью. Б медицинской практике используются более 20 производных малоновои кислоты, обладающих снотворным и противосудорожным, анальгезирующим, жаропонижающим, противовоспалительным, диуретическим, противотуберкулезным действием.

С другой стороны, известно, что эти соединения проявляют С-нуклеофильность, обусловливающую их способность конденсироваться с карбонильными соединениями. Ценность этих реакции велика еще и потому, что они могут служить методом синтеза новых ши труднодоступных гетероциклических систем, в том числе и конденсированных. Известны конкретные примеры реакций производных малоновых кислот и циклических малонилмочевин с карбонильными соединениями, но до сих пор отсутствуют систематические исследования этой реакции, хотя легко представить себе ее синтетическую перспективность, как метода создания биологически активных веществ. Б тс же время не ясен механизм этой реакции, не понятно, например, почему

одни из них дают продукта присоединения одной, а другие - двух молекул С-нукдеофила (метшюнового иди, конкретнее, "малонильно-го" компонента) к одной модакуле карбонильного компонента. Очень мало известно о том, как реагируют производные гетероаналогов малоновой кислоты, такие как фосфорилукеусные и метилендифосфоновые кислоты. Мало данных о реакциях 4{6)-оксо-6(4>-замещнных шртаи-дшов с карбонильными соединениями, не оценена реакционная способность последних, почти не ясна роль заместителей в молекулах полиоксипиришдкнов, не установлены границы применения, оптимальные условия проведения, факторы, влшащие на направление реакции. Не изучено строение и свойства образующихся продуктов конденсации, их способность к внутримолекулярной циклизации, химические свойства и биологическая активность образующихся да- и трицикди-ческих систем к т.д.

Сказанное выше позволяет сформулировать цель исследования: разработка путей синтеза новых перспективных биологически активных веществ среди ациклических и гетероциклических, в том числе конденсированных пиримидинссдержащих систем, базирующихся на взаимодействии С-нуклеофилов с карбонильными соединениями, изучение этой реакции, строения, физических, химических свойств и биологической активности полученных веществ. В связи с этим было необходимо решить следующие задачи:

- разработать методы синтеза новых групп потенциальных биологически активных веществ, основу которых составляет конденсация производных малоновой кислоты или ее фосфаанлогов с карбонильными соединениями, определить факторы, влияющие на ее направление;

- физико-химическими и химическими методами доказать строение подученных веществ;

- изучить их реакционную способность;

- изучить их биологическую активность и провести отбор наиболее перспективных веществ для углубленного предклинического и клинического исследования,- разработать общие методы фармацевтического анализа новых

групп биологически активных веществ.

научная новизна. Показана возможность получения разнообразных новых биологически активных линейных, moho-, дй- и тривдкли-ческих продуктов конденсации С-нуклеофшюв, производных малоновоа кислоты, с карбонильными соединениями, в том числе малотоксичных противовирусных, противомикробных, противогрибковых, антихлами-

дайвыя, радиодиагностических, антиаритмических, антигипоксэнтных и иммуномодулирующих агентов. Наличие злектрофильных центров в молекулах полиоксипиримидинов позволяет получить неизвестные ранее конденсированные трициклические пиримидиновые системы. Впервые показана возможность образования каркасных структур за счет участия атома С2 пиршщцинового кольца в реакции с альдегидами, несущими нуклеофильные группы, и расщепления пиримидинового цикла при действии СН-кислот. Синтетическими и кинетическими методами продемонстрирована высокая реакционная способность продуктов конденсации с экзоциклической связью С=С с нуклеофилами и выявлены факторы, влияющие на направление трансформации образующихся ад-дуктов. Впервые показано, что <*,^-ненасыщенные даалкилстирили-дендафосфонаты дэфосфорилируются в результате присоединения нук-леофила к связи С=С. Показаны широкие возможности химической модификации продуктов конденсации полиоксипиримидинов с альдегидами благодаря наличию нуклеофильных и злектрофильных центров.

практическая ценность, разработаны общие методы синтеза и фармацевтического анализа нескольких новых груш неизвестных ранее биологически активных соединенна: производных стирилвденди-

фосфоновой КИСЛОТЫ, 5,5'-ИЛВДеНбИСШфИМИДИН0В, ПИрЭНО [2, 3-й: б, 5— а • ] дипиримидинов, 2-окса-8,9-диазэ-З,4-бензобицикло[5.2.2]дека-1(8>,3,5-триен-7,10~дионов. Показано, что 5-аршиден-2-тио- и 2-селенобарбитуровые кислоты ингибируют репродукцию вирусов гриппа А, В и парагриппа. При этом селеноаналоги эффективны в отношении всех типов этого вируса. Некоторые из этих соединений обладают антиаритмическим и антигипоксическим действием, превышающим эффекты известных препаратов. Впервые на экспериментальных животных установлено, что натриевые соли стирилиденендифософоновых кислот являются эффективными лигандами в олово-технециевых комплексах -радаодаагностических препаратов для диагностики не только костных, но и мышечных опухолей. Варьирование их липофильности позволяет регулировать тропность этих комплексов к разным органам. Впервые показано также, что соли 5,5'-илиденбисбарбитуровых кислот и -<4,6-дищдроксишримидины) обладают выраженным антимикробным, антигрибковым, антихламидийным, противотуберкулезным действием.

В результате проведенных исследований создано новое научное направление - конструирование новых перспективных биологически активных веществ на базе продуктов конденсации производных мало-

- ô -

новой кислоты и ее фосфааналогсЕ с карбонильными соединениями.

'Работа выполнена в соответствии с планом фундаментальных НИР СИЗ®А, ШСТЗКОВЛеНйгМ ЛраВИТеЛЬСТЗй России н 68 ОТ ¿6.12.1991 и Государственной программой РФ "Улучшение лекарственного обеспечена и развития фармацевтической щзоаьвдешооти в ISSS-96 гг. ••

Апробация работы. Материалы дассертацксннок работы обсуждены на vu Всесоюзной конференции по химии фссфсрорганяческих сседа-нении (Ленинград, 1бй2г.}, на 8-ок конференции молодых ученых "Синтез и исследование биологически активных соединения" (Para, 1984 г.), sa vx Всесоюзной конференции "Химия дикарбонильныз. соединении" <Рига, 1986 г.), на v Всесошнсм совещании по органической кристаллохимии по проблеме: "Исследование строения органических соединений со специальными свойствами" (Черноголовка, 193? г.), на Всесоюзной конференции "Результаты и перспективы научных исследований пс биотехнологий и фармации" (Лениград, 1983 т.ь на vu конференции по спектроскопия биополимеров ¡.Харьков., 1991 г.), нз : Всесошноа конференция по теоретической органическое хяш. (Волгоград, 1991 г.), на Симпозиумах "Новые шдак к хзленапрзз-ленному конструированию ггсстивсзирусных препаратов" <с.-Петербург, 199-i г. ), по оргакическож хпжги "йетербургские встречи" <б,-Петербург, 1995 г.}, на Мечзшсптгутском коллоквиуме ''Химия азотистых гетероцикяов (Черноголовка» 1995 г.), на Всероссийски научных конференциях "Химия и технология лекарственных зеществ' (С.-Петербург, 1994 г.), "Актуальные проблемы создания новых лекарственных средств" (С.-Петербург, 1996 г.).

71с материалам диссертационной работы опубликованы 18 статей, 1 Авторское Свидетельство СССР, тезисы 14 докладов,

структура работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения экспериментальных данных, экспериментальной части, выводов и списка литература - всего htZ с. зшзес-писного текста, 72 таблиц, ? рисунков и приложения ■;. ; ■

2. ОБСЗЛкДЕгОЕ РЕЗУлЪ!Aï ОЕ

2.Ï Конденсация производных мзлонозои кнслота и es фосфазналогов с карбонильными соединениями

Одним из способов создания биологически активных соединена -происволных калоковои кислоты, является конденсация последних с

карбонильными соединениями. Такие превращения ациклических производных (зфиров, амидов, нитрилов) малоновой кислоты (реакция Кно-венагеля) и ее циклических уреидов - барбитуровых и 2-тиобарбкту-ровых кислот, как известно, приводят к ^-ненасыщенным производным малоновой кислоты. Б то же время почти нет данных о полоб-кых реакциях производных гетероаналогов малоновой кислоты, таких как дшпвдроксифосфорилуксусная или метилендифософоновая кислоты, которые могут оказаться эффективными компонентами радиодиагностических препаратов с регулируемым балансом липофильно-гидрофиль-ных свойств.

Другой чрезвычайно мало изученной, и в отношении синтетических возможностей, и в отношении биологического действия, группой производных малоновой кислоты являются 4,6-дшгщфоксипиримидины, молекулы которых сочетают в себе как нуклеофильные (и1, к3. с=), так и злектрофильные (сг. с4, с6) центры. Известно лишь, что 4,6-дагщфоксиш-фшидш конденсируется с бензальдегидом не так, как ациклические производные малоновой кислоты или барбитуровые кислоты: он дает бис(4,6-дшщ11роксишфИМидин-5-ил>!|енилметан, а не 5-бензшвденшршидин-4,6(1я,5я)-даон. Введение нуклеофильных груш в молекулы карбонильных соединений позволяет надеяться на участие в реакции и злектрсфильного и нуклеофильного центров 4,6-дйгщфоксипиримидинов, приводящее к новым пшимидинсодержащим гетероциклическим системам и выявление среда их производных биологически активных веществ. В связи с этим нами было изучено взаимодействие зфиров малоновой, фосфорилуксуенои, метилендифосфоно-вой кислот и циклических амидов малоновон кислоты - полиоксипири-мидинов, с карбонильными соединениями.

Эфиры малоновой, дигидрокеифосфорилуксусной и метилендифос-фоновог кислот в соответствии с литературными данными при кипячении их смесей с ароматическими альдегидами в инертном неполярном растворителе (бензоле, ксилоле и т.п.) с каталитическими добавками оснований (пиридин, пиперидин и др.), кислот (бензойная, ади-пиновая, капроновая и др.) или их солей дзют эфир« арилидея-мало-новых (хп), -фосфорилуксусных (и) и -метилендифосфоновых (I) кислот (конденсация Кновенагеля). Выхода зфиров арилиденмалоновых кислот (ш) при этом довольно высоки (50-90%), тогда как выходы алкиларищцен(диалкоксифосфорил)ацетатов (и) не превышают 40%, а тетразтилбензшшденметилендифосфоната <1г) - 10%. При этом возрастает и продолжительность реакции. Конденсация бензальдегидов с

зтшщизтоксифосфорилацйтатом и тетразтилметалеццифосфонатом на границе раздела фаз (сн2с!2 + 50%- ный водный кон) сопровоадзется дефосфарилированием и дает зфиры коричных и стирилфосфоновых кислот. Наиболее универсальным методом является конденсация в присутствии комплекса т;с1ц. с ТГФ или диоксаном и третичного азотистого основания (пиридин, к-метилморфолин). Выходы продуктов при этом всегда превышают 50%, продолжительность реакции - 1.5-70 ч.

X = Y = POCOEtJj Ш: X = COOEt. Y » РОСОЕ1Э2 (II); X = Y = COOEt (III); R = 4-NMe2 (Э). 4-OMe (6). 3.4-C0Mo52 (B) . H (Г), 4-CI (Д). 3-Br (6). 3-N02 (Ж) . 4-N0a ¿33.

Аналогично зфирам малоновой и фосфоновых кислот ведут себя барбитуровые кислоты, их 2-тио- и -селеноаналоги в воде, водном спирте или смеси уксусной кислоты с уксусным ангидридом, образуя 5-арилиденпроизводные (iv-viii) с выходами 50-95%.

IV, X = Se. R1 = R2 = Н. R3 = 4-NEl2 (Э). 4-NMe2 (б). 4-ОМе (В). 3.4-С0МеЭ2 (Г). 4-Мв СД). Н Св). 4-F (Ж). 4-CI (3). 4-Вг (И),

3-Вг (К). 3-N02 Ш. 4-NOa CMJ ; V. X = S, R1 = R2 = H. R3 =

4-NEt2 (a). 4-NMe2 CÖj, 3-OH (Б). 4-ОН-З-ОМе (Г). 4-OMo СД), 3-МеО (9). 3.4-С0Мв>2 (Ж), 2.4-С0Ме32 СЗ) . 4-Ме (И), Н CK). 4-CI Ш. 4-Вг СМ). З-Вг (Н), 3-N0a СО). 4-N02 СП): VI. X - О, R1 = R2

= 2,3,5-три-о-ацетил-^-о-рибофуранозил, r3 = 4-nm«2 (а). 4-моо (б), н (в); VII. х = о. r1 = н. R2 = 2,3,5-три-о-ацетил-

ß-D-рибОфураНОЗИЛ, R3 = 4-NMe2 (а). 4-МеО (б); VIII. X = О. R1 = Н. R2 = /i-D-рЮ'ОфУраНОЗИЛ, R3 = 4-NMea (а). 4-МоО (б). Н (В).

1а,б,г,д,з; иа-г,е-з; ша,б,г,д,ж,з

IV-VIII

Качественно, по увеличению реакционной способности, изучен-

ные С-нуклеофилы при взаимодействии с альдегидами можно расположить в следующий ряд: барбитуровые кислоты > малоновый эфир > эфиры даалкоксифосфорилуксусной кислоты > эфиры метшгендифоефоно-вой кислоты. Решающим фактором является их СН-кислотаость. Эфиры фосфоновых кислот требуют участия достаточно специфического катализатора т;с! ц., координация которого к атомам кислорода фосфо-рильных груш способствует их превращению в анионы.

4,6-Дигидроксипиримвдинь1, аналоги бзрбитуровых кислот, с одновалентным заместителем у с2, для которых более предпочтительными являются таутомерные формы, имеющие взаимодействуя с алифатическими и ароматическими альдегидами, дают 5,5'-илиденбис-пиримвдины (хх-хп) (выход 10-80%). При этом реакционная способность оксипиримидинов существенно зависит от их кислотности: наиболее слабая кислота - 2-эмино-4,6-дигидроксипиримщщн - наименее активен (его удалось конденсировать лишь с я-нитробензальдеги-дом).

НО НО он

№-г< 0=СНГ?. Ру ИЛИ I V-«

2 Х-<0> -> X—у \-СН—^ V*

м—( без растворителя >нч

но но он

1х-х11

IX, X = н, Я = н (а). Ме (б), Рг (в), У-Ви (г). С7Н15 (д), 4-МеаЫС6Н„ (<е), 4-НОСвН^ (Ж), 4-МеОСеН^ (3), РЬ (И), 4-РСеНц

(К), 4-аСеНц. (Л), 4-1СБНц (М), 2~02ИСеН„. (Н), 3-ОаМС8Нц. (О),

4-02МСеНц. (п), 9-ЭНТрИЛ <Р>: X. х *= Ме, Я = 4~Н0СеН^ (а),

4-МеОСвНц. (б), 4-02ЫСЕНц. (В); XI, х = МеЗ. (? = 4-НОСвНц. (а), 4-МеОСеНц <б), 4-02МСеН„. <В); XII, X = МН2. Я = 4-02ЫСеНц-

Естественно возникает вопрос - почему 4,8-ди- и 2,4,6-три-гидроксипиримидины реагируют столь по-разкому и можно ли вообще получить 5,5'~иладеЕбисбарбитуровые кислоты и 5-1шаденпиршидин--4,б(1я,5я)-дионы. Примеров синтеза последних нет вовсе, но известны редкие случаи синтеза 5,5'-илиденбис(2-тиобарбитуровых) кислот. Оказалось, что барбитуровая кислота способна давать с хорошими выходзми устойчивые пирщданиевые соли 5,5'-арилиденбисбзр-битуровых кислот (хш) при проведении конденсации в пиридине с ароматическими альдегидами, исключая имеющие элекгронодонорные заместители, с мольным соотношением 2:1. Попытки выделить свободные кислоты подкислением этих солеа приводят к их распаду на бар-

я

п-

0

НМ-4

нЧ

о

/ °ч НЫ-Ч. У-ин х=< )—сн—< >=х нм—( )—ын

чО СГ

л РуН*

ны—Ч^

о

н

о

Н20/Н*

xiii.xiv

Н( он

нм-ч< у-мн

з-< сн—(' >=з

нм-г( Ь-ын

X—

* х=<

Н1

о

о

^а о

XV

XIII. X = О, л=2. Я = Н О), 4-7 [б). 4-1 (В), З-Вг (Г), 2-Ж>7

(Д) . л=1, Г? = Э-Ш2 (6). 4-^ (К). XIV. X = 3, л=2. = 4-№е2

(а). 4-ОК (б), 2,4-(МеО)_ (В), 4-С1 (Г), 4-1 (д), 2-Ж>2 (е). 4-Ю2 ¿Ж). XV, К = 4-С1 (а). 4-1 (б), 4-Ю2 (В).

битуровую и 5-арилвденбарбитуровую кислоты. Более склонная к ено-лизации 2-тиобарбитуровзя кислота образует такие соли с любыми ароматическими альдегидами, а при наличии акцепторных групп в ариле солен (XIV) можно получить и свободные кислоты (XV).

Б присутствии дегидратирующих агентов 4,6-дигидроксипирими-дивы могут давать с альдегидами не только биспиримидины (1х-хи), но и продукты их циклизации - производнные мало изученных пирано-[2,з-сг:б.5-<з'¡дипиримидинов <хча~хх). Установлено, что биспиримидины (1х-хи) при на1ревании в смеси асон/ас2о превращаются в 5я-П^аН0[2,3-^:6,5-^чдшпфшвдцин-4,6(ЗЯ,?я)-ди0ны (ХУ1-Х1Х) с хорошими выходами. Следует отметить, что 5,5--илвденбиспиршиданы (1х-хи) вступают в эту реакцию гораздо легче, чем соли 5,5'-или-денбисбарбитуровых кислот (хш). Соединения <хх) удалось получить лишь при действии на соли (хш) Р0С1Э и р2°5-

о я о

1Х-Х11

ХУ1-Х1Х

хха-з

XVI. X = Н. Р? = Н (а), Ме (б). Рг (В). /-Вч <г), С7Н1.5 (д). 4-М©2ЫСвН1(. (е), 4-ДсОС6Н^ <Ж), 4-МеОСвН^ <3), РИ (И), ^-РСбНц. (К), 4-С1СвН^ (Л), 4-1СеНц <М), а-О-^Се^ (н), з-о^сени (о), 4-02НСеНц. (П); XVII. X = Ме. Г? = 4-Н0СеН^ (а), 4-НеОСеНц. (б), 4-02ЫСеН^ (В); XVIII. X = МеЗ. И = 4-Н0СеН,» (3), 4-МвОСеН^ (б), •4-ОаМС6Н^ (В); XIX, X = МН2. К = 4-02ЫС6Нц,: XX. I* = Н (а). РЬ(б). 4-аСеНц. (В). 4-ВгС6Нц. (Г). 4-1СвН„. <Д). 2-02МСвНц. (е). 3-021ЧСеНц. (Ж). 4-0^СеНц (3).

Учитывая трудности синтеза соединений <хх) из пиридшиевых солек (хш), мы изучили возможность конденсации с альдегидами 6-метоксиурзцила, фиксированной модели енолъной формы барбитуровой кислоты с зр2-гибридизованным атомом с5, с альдегидами. Действительно, она проходит аналогично реакциям 4,6-дигидроксипиримиди-нов, и в смеси Асон и а<=2о образуются шрзнодапирмидины (XXI), которые после добавления серной кислоты дают соединения (хх).

О МеО (? ОМе

XXI

xxi, н (а), 4-с1сбн4 (б). 4-1сбн4 (в). 2-02ЫС6Н4 (Г),

з-о2мс6н4 СД). 4~о2мс6я4 (в).

Таким образом, конденсация гидроксипиримидинов с альдегидами, молекулы которых не имеют других реакционноспособных в условиях конденсации групп, кроме карбонильной, может служить удобным методом синтеза трех типов соединенна: I) 5-илщщценпроизводных, 2) 5,5'-шшщенбиспроизводных и 3) в присутсБии дегидратирующих агентов - производных пирано[2,з-<*:б.5-сг ]дипиримидина.

2.2. Влияние природы карбонильного компонента на направление реакции конденсации с 4,6-дагщфоксшшримидинами

Для изучения роли строения карбонильного компонента на скорость и направление конденсации были использованы ароматические и алифатические альдегида, кетоны и аналог карбонильных соединений фенилизотшцианат. Ароматические альдегиды взаимодействуют с малоновым эфиром, его фосфааналогами и с оксипирищдинами. Эфиры малоновой, диажоксифосфорилуксусной, метилендафосфоновой кислот, барбитуровые кислоты дают арилиденовые производные. В случае барбитуровых кислот результат конденсации сильно зависит от электро-фильности экзоциклического атома углерода в молекулах соединении (IV-VIш, который может присоединять молекулу воды, и из-за обратимости всех стадий процесса в ряде случаев наблюдалось образование промежуточных 5-(а-щцроксио'ензил)барбитуровых кислот (А).

Вероятность получения соединений А увеличивается с усилением злектроноакцепторных свойств заместителей в ариле, в ряду х = о. Эв и при проведении реакции в воде. Поэтому синтез веществ (1У-л/П1), особенно с злектроноакцепторэми б бензольном кольце, целесообразно проводить в условиях, способствующих дегидратации аддуктов А, например в смесях асон с Ас_,о. С другой стороны, низкая злектрофильность экзоциклического атома углерода соединений (14-4111) с электронодонорами в аршге затрудняет получение продуктов присоединения к экзоциклической связи с=с, в том числе карбинолов А или солей (ХИ1,Х1У).

С алифатическими альдегидами барбитуровые кислоты дают сложную смесь продуктов, разделить которую не удалось. 4,6-Дигидрок-сипиримидины, напротив, реагируют с ними как и с ароматическими, но при использовании альдегида в качестве реакционной среды могут давать побочные продукты из-за кротоновой конденсации исходного альдегида.

Кетоны (ацетон, циклогексанон, ацетилзцетон, ацетофенон) ли-

о

о

о

А

1У-УШ

бо не реагируют а 4,6-даищроксигшфшидинами, либо дают сложные смеси веществ.

Особое место среда карбонильных соединений занимают вещества, имеющие нуклеофильные группировки в ^-положении к карбонильной группе, например салициловый альдегид, его производные и аналоги. Известно, что эти соединения с барбитуровой кислотой при 20°С образуют 2АЧ5ензо[Ыпирано[б,5-с?]пиримидин-2,4(зя)-дионы (ххи), а при нагревании в реакции принимэет участие две молекулы барбитуровой кислоты, и ее продуктами являются 5-(2,4,6-триоксо-гексагидрошримидин~5-шг)-5я-бензо {¿1 пирано [ б. 5-3] пиримидин-2,4 (1я,.зя)-дшны ( xxi11).

4,6-Дигвдфоксипиримидин с сзлициловыми альдегидами взаимодействует очень необычно, иначе, чем с альдегидами, описанными выше, и иначе, чем барбитуровая кислота: реализуются два основных направления, затрагивающие не только сэ, но и сь или сг пиримидина. При этом промежуточными веществами должны быть 5-салицилиден-пиршидин-4,б(1я,5я)-даоны <Б). Соотношение продуктов {xxiv.xxv) определяется природой заместителей в бензольном кольце альдегида, и в случае доноров электронов 3,4-бензо-2-окса-8,9-даазабицикло-[4.2.2!дека-1(8),3,5-триен~?,10-дионы (xxiv) не образуются.

но

но

ОСН-/0* —>

но н чо но

НР4-Ч

К>

•^ссс*

xxv

я

xxiv

xxiv. я = 4'-ег (а), 4 (б). 4 -n02 (в);

xxv. н = 6-вг (г)

се).

7,8—1ОН)2 (а),

н (б) .

6.8-сь

(д) . 6-ш2

Соединения (xxiv) являются новой гетероциклической системой. Очевидно, для их образования необходима стадия окисления с2 пири-мидинового цикла. Роль окислителя выполняют кислород воздуха или 5-салицшшденшримидин-4,в(1я,5я)-дионы (Б).

При использовании избытка 5-бромсалицилового альдегида был получен 6-бром-м-(5-бромсалицилиден)-5-кумаринкарбоксамвд (xxvi).

НО

но

но

<ИЬсно

но

н он

HN-jf V-N

О

ОН

XXVIII

О Х>

CONHR

xxvna ,б

xxvii, r = сно (а), н (б).

Аналог салициловых альдегидов 4, в-дигадроксипиркщдш-5-карбальдегид взаимодействует с 4,6-дигидроксипиримидином подобно, но в этом случае образуются аналоги (xxvm кумаринов сххю, а не каркасных структур (xxiv).

Изоцианаты и изотиоцианаты взаимодействуют с рядом производных барбитуровой и 2-тиобарбитуровой кислот, давая продукты их карбамоилирования по es, обладающих широким спектром биологической активности: инсектицидной, антигельмитной, противоопухолевой. Реакция 4,6-диоксипиримидинов с Агысх ранее не изучалась. Оказалось, что 4,6-дшгидроксипиримидины реагируют с фенилизотио-цианатом как и барбитуровые кислоты, образуя 5-пиримидинкарботио-анилиды <xxixa-r), но только при нагревании в ДМСО с каталитическими добавками гидроксида натрия. Б пиридине и в смеси ДМСЮ-мгг используемых обычно для карбамоилирования барбитуровых кислот, эта реакция не идет. Более низкая реакционная способность гидрок-сипиримидинов обусловлена их меньшей кислотностью по сравнению с барбитуровой и 2-тиобарбитуровой кислотами (pä"31 5.з. 4.05, 3.75 соответственно). Выходы продуктов (xxixa-r) составляют 30-90 % и зависят от природа заместителя у с" исходного пиримидина, уменьшаясь при переходе от х = зме к н, т и далее к ш2.

но

43

но

S=C=NPh/SMC0/NaOH

ОН

HN—(Ч NHPh О

xxixa-r

= H (а), MeS <б), Ме (В), HaN (Г).

Таким образом, варьированием природы и структуры карбонильного компонента, даже в пределах одного класса веществ, с учетом особенностей строения С-нуклеофилов - производных и аналогов ма-

- IS -

„тоновой кислоты - можно коренным образом изменять направление их конденсации. При этом открываются возможности синтеза как новых (3,4-бензо~2-окса-8,9-диазабицикло[4.2.2;дека-1(8),3,5-триен-7,10 -дионы), так и известных, но труднодоступных гетероциклических систем (пирано 12. з-а -. б, 5-а ■ ] дипиримиданы, пирано с 2, з-сп пирмиданы) или функциональных производных <3-кумаринкарбоксамиды, 5-пирими-динкарбоксамиды).

Накопленные литературные данные и результаты наших исследований указывают на два возможных маршрута конденсации производных малоновог кислоты или ее аналогов с карбонильными соединениями относительно простого строения с образованием -^.^-ненасыщенных соединений или шгвденбиспроизводных. Конкретные экспериментальные примеры реализации этих направлений для других классов веществ, структурно близких к производным малоновой кислоты, весьма многочисленны. Однако ранее эта закономерность и причины ее обусловливающие серьезно не обсуждались. В то же время выяснение причин и факторов, заставляющих реагенты реагировать в разных направлениях позволило бы, с одной стороны, a priori предсказывать результат реакции, а с другой, управлять процессом, заставляя его идти по желаемому пути к новым потенциально биологически активным объектам.

Весьма вероятно, что в большинстве случаев первый вариант является лишь промежуточным звеном при реализации второго: образовавшееся сначала ^-ненасыщенное производное присоединяет С-нуклеофил ("малоншгьный" компонент) к активированной связи С=С (реакция Михаэля), т.е. реакция либо останавливается на стадии образования связи С=С, либо сразу получается продукт 2:1. Первый случай свидетельствует о низкой реакционной способности связи С=С по отношению ко второй молекуле С-нуклеофила. Второй, напротив, -о чрезвычайно высокой ее активности. В целом схему этих превращений можно представить следующим образом:

Я1 /У.

0=С^ Н-С' R1

Ч Ч Y v I ¿х

Vh, -» >с=сГ -> )с-с-сС

Y V Т?2 YX | \

R2

Рассматривая вопрос о причинах и факторах, определяющих направление конденсации карбонильных соединений с производными малоновой кислоты и ее аналогов, нельзя игнорировать способность последних к прототропног таутомерии, причем дая той или иной

группы производных, как правило, один из таутомеров оказывается более предпочтительным. Однако, несмотря на возможное многообразие таутомерных форм (особенно в случае гидроксипиримидинов), для С-нуклеофильного центра субстратов в связи с таутомерией реализуется лишь два состояния - эр"- или зр2-гибридизация. Почти весь имеющийся экспериментальный материал, касающийся не только производных малоновой кислоты, свидетельствует, что С-нуклеофилы, для которых зр3-гибридизация реакционного центра наиболее предпочтительна, образуют при конденсации с карбонильными соединениями а,^-ненасыщенные продукты. При зр2-гибридиззцш этого центра реакция идет преимущественно в направлении шшденбиспроизводных.

Для выяснения причин, делающих возможным образование продуктов конденсации 1:1 или 2:1 в случае гидроксипиримиданав для расчета энтальпий образования исходных, промежуточных и конечных веществ в модельных процессах А и Б с участием трикарбонильнои формы барбитуровой кислоты и дагидроксиформы 4,6-дигидроксипиршиди-на был использован полуэмпирический квантово-химический метод штос с полной оптимизацией геометрии молекул. Адекватность метода была продемонстрирована ранее для многих производных пиримидина. Использование расчетного метода обусловлено также и тем, что для многих участников этих процессов отсутствуют необхоимые экспериментальные данные. Выбор наиболее предпочтительных таутомерных форм исходных оксипиримидинов основывался на данных литературы и результатах сравнения вычисленных значений энтальпий их образования.

ккал/

МОЛЬ -119.02

-32.97

-60.94 -57.94

-215.34

НО

ккал/

МОЛЬ -74.37

•32.97

-60.94 -37.28

134.63

Согласно расчетам, и образование 5-метиленбарбитуровой кислоты, и присоединение к ней второй молекулы барбитуровой кислоты - зкзотермичны (о +6.89 и +2.38 ккал/моль соответственно) и, следовательно, энергетически выгодны. Правда, величина теплового эффекта первой стадии заметно выше аналогичной величины второй, т.е. образование 5,5'-метиленбисбарбитуровой кислоты менее благоприятно. В случае 4,6-дигидроксипиршвдина первая стадия зндотер-мична (■:> -9.12 ккал/моль), а образующийся 5-метаяенпиримидин-4,6(1я,5я)-даон весьма реакционноспособен, что и подтверждается высокой зкзотермичностью второй стадии, приводящей к 5,5'-мети-ленбис<4,6-дипщроксипиримидш1у) (а +22.93 ккал/моль). Таким образом, результаты расчетов верно отражают наблюдающиеся тенденции в рассмотренных процессах конденсации и позволяют заключить, что 5-илиденпроизводные 4,6-дагидрокситфшидинов с одновалентными группами у с2 (реакционный центр с^р2), в отличие от аналогичных производных барбитуровых кислот, мало устойчивы и могут получаться как интермедиа™, быстро реагирующие со второй молекулой гид-роксипиримидана.

К аналогичным выводам приводит рассмотрение результатов расчетов в рамках теории взаимодействия фронтальных орбиталвй молекул, реагирующих на второй стадии, относящейся к реакциям ан. Согласно этим расчетам энергетический зазор между ВЭйО аниона барбитуровой кислоты и КСМО 5-бензилиденбарбитуровой кислоты составляет 2.6 эВ, и существенно .превышает его для аниона 4,6-дигвдрок-сипиримидина и 5-бензилиденпиримидин-4,6(1я,5я)-диона (2.ЗЭ1 эВ), т.е. 5-бензилиденпиримидин-4,6(1я,5я)-дион должен реагировать с анионом 4,6-дагидроксишримидина легче, чем 5-бензилиденбарбиту-ровая кислота с анионом барбитуровой кислоты, что соответствует эксперименту.

Судя по расчетам, реакция аниона 4,6-дигидроксипиримидана с 5-бензилиденбарбитуровой кислотой должна протекать легче, чем с 5-о'ензилвденпиримидин-4,6(1я,5я)-даоном. Эта реакция заманчива и как метод синтеза смешанных 5,5'- илвденбиспиримиданилметанов.

о

он

о он

о

Оказалось, что в этом случае реакция не останавливается на

образовании таких соединений, а приводит к продуктам их превращений: симметричные 5,5' -илиденбис (4, 6-дигщроксипиримидины > или -5-аминонетадэнбарбитуровая кислота и ее производные (см. ниже).

В тех случаях, когда образование 5-илиденпроизводных принципиально невозможно, например конденсация 1,3-дизамещенных ураци-лов с альдегидами, 5.5--илиданбиспроизводные все равно образуются. Поскольку эти реакции протекают в кислой среде, для них можно предложить механизм, подобный механизму s£ в ароматических системах. Однако и в этих случаях отмеченная выше закономерность, свя-

С-нуклеофила соединением,

о

R4N4

R3

-Н+

RiJi-JI " P-NR4

R3 R3

Таким образом, преимущественное направление конденсации С-нуклеофкяов с карбонильными соединениями с неосложненным строением определяется гибридизацией реакционного центра в молекуле С-нуклеофила, которая, в свою очередь, обусловлена наиболее стабильной дая него таутомерной формой. Это обстоятельство позволяет прогнозировать результат конденсации и выбирать условия и реагенты. В случае яр -гибридизации реакционного центра С-нуклеофила более устойчивыми продуктами реакции являются а,^-непредельные производные (конденсация 1:1), при spz-гибридизации - основными продуктами являются биспроизводаые (конденсация 2:1).

Незамещенный 4,6-дагидроксипиримидин занимает особое положение среди оксипиримидинов, наличие высоко злзктрофильного атома с2 открывает ему своеобразный маршрут конденсации с карбонильными соединениями с нуклеофильными грушами (салициловые альдегида), с образованием пиримидинсодержащих каркасных структур.

зывавдая гибридизацию реакционного центра исходного и строение продукта его конденсации с карбонильным выполняется.

о о R„ о

RAfSi—U R^CHO/H* R1^-^! I + R1№-4 +

0=< /) -► 0=< Ъ—СНОИа -► о=< /V-CHR"

R2N-"4 -HjO RaN-%

R3 R3 R3

2.3. Реакционная способность продуктов конденсации производных и аналогов малоновой кислоты с карбонильными соединениями

Наиболее важной особенностью соединений сг~у) с точки зрения химических свойств, метаболизма, механизма действия в качестве биологически активных веществ и возможности структурной модификации является наличие активированной связи с=с, позволяющей им присоединять разнообразные нуклзофилы. Поэтому были изучены реакции гидратации соединений (х-у) и 5-арилиденбарбитуровых кислот (ххх), их 2-тио- (v) и 2-селеноаналогов (iv) с манзо3.

Гидролитическая устойчивость арилидеямалоновых эфиров и их фосфааналогов (1-111) изучена на примере щелочного гидролиза в водных и водно-органических растворах. По данным ШХ и препаративных опытов при 20-22°С незамещенный дифосфояата <1г) с экви-мольным количеством щелочи или при ее недостатке в водно-спиртовом или водао-диоксановом растворах с относительно малым количеством воды дает в основном диэтил-ярснс-стирялфосфонат (выход 28-4А% при конверсии дафосфоната 35-85%). В присутствии этанола параллельно с небольшим выходом (6-16Ж) образуется триэтилфосфат. По данным спектров ПМР реакционной массы п-хлорстирилидендифосфо-ната (1д) с избытком ыаоо и о2о в сй3оо после завершения реакции основным продуктом является диэтал-а-2н-п-хлорстирилфосфонат.

В реакции фосфорияацетата (иг) с эквимодьным или меньшим количеством кон в ешн с небольшим количеством воды образуется зтилцшнамат (выход 8-ПЖ при степени конверсии 19-88%). Низкий выход эфира обусловлен его гидролизом. Хак, 2-диэтоксифосфоркя-л-нитровдннамат (из) в 1М растворе кон (20 об% диоксана) дает п-нитрокоричную кислоту с выходом 60%.

Основным продуктом реакции малоната (шг) в этанол в присутствии кон и н2о является зтилцшнамат (выход 53% при стешни конверсии субстрата 8835, контроль ГЖХ). Однако в препаративном опыте с л-шггропроизводным <гпз) в 0.8 М водно-спиртовом кон получена лишь л-нитробензилиденмалоновая кислота. Замена спирта ди-оксаном приводит к резкому замедлению реакции, но даже небольшие добавки этанола к водно-диоксановым растворам ее ускоряют.

Спектрофотометрическое изучение кинетики гидролиза тетраз-талметилендафосфонатов (I) в водеых растворах кон (по уменьшению концентрации субстратов) показало, что: I. реакция имеет первый порядок и по субстрату, и го гвдроксид-иону.- 2. взаимодействием с

водой можно пренебречь при <?кон 0.06-0.7М,- 3. константы скорости псевдопврврого порядка линейно зависят от сОЙ~. Зависимость скорости реакции от температуры подчиняется уравнениям Аррениуса и Эгринга. Соотношение ин* и таз* указывает на знтальпийный контроль реакции. По-видимому, изменения в энтропии активации обусловлены даресольватацией. Влияние заместителя подчиняется уравнению Гаммета. Большая положительная величина константы р указывает на значительный ионный характер переходного состояния.

Таким образом, соединения (1,и) в щелочных средах дефосфо-рилируются, образуя продукты, в которых сохраняется связь с=с. Аршшщенмалонаты, в зависимости от условий, либо гидролизуются до кислот, либо декарбоксилируются по схеме.

СЕШ52С0ЭР X

г.11

Н^.Дг ОН"

он

А.

НУ "'Аг

„О

•Аг

Дгсна ♦ сею>2со>рснх

X = Р(О) (OEt.12 Ш, ссмж (II).

По-данным спектров ПМР 5-арилиден(2~тио, селено)барбитуро-вые кислоты (xv,v,xxx) обратимо присоединяют воду или щцроксид-ион к зкзоциклическому атому углерода с образованием 5-<«-гвдрок-сибензил)барбитуровых кислот (ххх1). Положение равновесия определяется электронными свойствами заместителей в аршге.

Изучение кинетики гидратации 5-арилиденбарбитуровых кислот (IV.V,ххх) спектрофотометрическим методом по убыли концентрации субстрата при 283 К в ацетатных, боратных, фосфатных буферных растворах и растворах кон при рн 0.5-12.5, в водно-диоксановых

х >1

растворах кон, постоянной ионной силе и з "псевдомономолекуляэ-ных" условиях показало, что наблюдаемые константы скорости относятся к стадии превращения субстратов в карбинолы (ххх!). Зависимости - -г(рн) свидетельствуют о том, что является сложной величиной и в разных областях рк отражает взаимодействие разных реагирующих частиц. Харэктер этих зависимостей мало меняется с изменением природы заместителя в зриле. В щелочных средах <рн>ю.о) моноанион реагирует с гвдроксид-ионом или молекулой вода. Вклад резкции с водой наибольшие для селенопроизводных (IV), вследствие более сильной поляризуемости молекул.

В области рн &.0-Ю.0 гидратация соединений (IV,V,

ххх) почти не зависит от рн раствора, поскольку концентрация к2о постоянна. В более кислых средах (?н з-&) увеличение ¿¿д^ обусловлено появлением неиенизованных молекул арилиденбэрбитуровых кислот, более реакционноспособных, чем их моноанионы. На этих участках шкалы рн является сложной величиной и отражает от

2 до 4 видов взаимодействий неионизованных субстратов, их моно-акиоков с водой и гидроксид-ионом. Вклад каждого из этих взаимодействий для конкретных соединений (IV.V.ххх) неодинаков. При дальнейшем понижении рн величины быстро уменьшаются за счет

роста вклада дегидратации образующегося карбинола (хххх). Возможность ее подтверждена специальными опытами. Вклад реакции дегидратации с понижением рн растет до некоторого предела при он 2.о. Затем он компенсируется благодаря появлению в растворе протезированных форм субстрата, реагирующих значительно быстрее с водой, чем неионизованная форма, что и обеспечивает малое изменение величины ^ас3тг. з в некоторых случаях и тенденцию к ее росту при рн< о.э. Перечисленные выше процессы приводят к тому, что зависимости хд-^д^-рн для всех изученных соединений (iv.v.ххх) в области рн ""э.о-з.о имеют максимум, положение которого зависит от электронных свойств заместителей в бензольном и пиримидиновом фрагментах.

В случае л-диметиламинопроизводных (п'б.чб) в области рн 5.0-Ю.5 ¿дэби 1104X11 постоянны, при ржз.о они увеличиваются. Эти отличия поведения п-диметиламинопроизводных от других членов серий (iv.v), в том числе и 2-оксоаналога (хххб), можно объяснить очень большим вкладом цвиттер-ионнон резонансной структуры (В) в распределение электронной плотности этих молекул, существенно отличающим их электронную структуру от структуры других членов ре-

акционньк серий. Увеличение отрицательно-НеЫ- {^Г) >=х го заряда в пиримидиновом цикле подавляет

кислотную диссоциацию молекул, т.е. повыВ ■ шает рка этих кислот и одновременно уменьшает злектрофильность зкзоциклического атома углерода, и, следовательно, способность к взаимодействию с н2о и он~.

Влияние полярности среды на реакцию гидратации активированной сеязи с=с было изучено на примере 5-арилвдеЕ-2-тиобарбигуро-вых кислот (V) в водно-даоксановых растворах кон, содержащих 0-70 о6% диоксана, поскольку в щелочных растворах имеют место лишь 2 вида взаимодействий: моноанион субстрата - гидроксид-ион и моноанкон - вода. В целом кинетические закономерности реакции в зтах условиях аналогичны полученным для водных растворов, но снижение их полярности уменьшает скорость реакции и вклад в нее реакции с водой.

Присоединение гидроксид-ионов к моноанионзм 5-зрилиден-2-тиобарбитуровых кислот (у) б водно-диоксаковых растворах протекает с существенными отклонениями от злектростаической теории: величины 1да'0н- не зависят линейно ни от одной из функций диэлектрической проницаемости растворителя. В то же время в растворах, содержащих 0-40 об% диоксана зависимость от эмпирического

параметра £*т, характеризующего не только полярность растворителя, но и его способность к образованию водородных связей, линейна и имеет положительный угловой коэффициент. Это означает, что переходное состояние реакции сольватировано сильнее исходных реагентов, по-вщдамому, благодаря водородным связям. В смесях, содержащих 40-70 обй диоксана, чувствительность кон- к параметру <?т сильно снижается, что может быть связано с участием в реакции в этих условиях ионных ассоциатов.

1зким образом, в реакции гидратации 5-арилиденбарбитуроЕЫХ кислот (ху.у.ххх) в водных растворах в зависимости от рн, полярности раствора и температуры взаимодействуют нескольких реагирующих частиц, вклад и число которых зависит от рн среда. Вклад отдельных взаимодействии для разных соединении неодинаков при одном значении рн раствора, а для количественного описания влияния полярности среды на ход реакции необходимо учитывать не только характеристики растворителя, но и ассоциацию ионов.

Биологически активные 5-аршшденбарбитуровые кислоты (г«л?.

ххх) трудно растворимы в вода и большинстве органических растворителей. Это осложняет проведение биологических экспериментов, снижает всасываемость, ухудшает транспорт их в организме и т.д. Поэтому интересно было получить более гидрофильные соединения. Одна из возможностей - нуклеофильное присоединение к связи с=с, позволяющая к тому же рассматривать образующиеся вещества как пролвкарственные вещества, поскольку они, как показано выше, подвергаются ретрораспэду с образованием исходных. Взаимодействием гидросульфит- иона с соединениями (iv,v, ххх) в воде при рн "5.5 были получены динатриевые соли аршг(2,4,6-трисксогексагидро-5-пи-рими;Ейнил)метэнсульфокислот и их тио- и 2-селеноаналоги

(хххи-хххху).

О ОИо

0 1? О Е03Ыа R

iv. v, xxx хххи-хххху

хххи, х = о, я = н, и' = е^ (а). ме2м (б). мн2 (в), мео (г).

Ме (д). Н (е). Г (ж). С1 (3). I Ш). к = Я' " МеО (к); xxxiii, X = 5, Я = Н, Г?' = МеО (а). Н (б). X (в): xxxiv, X = Эе. К = =

МеО-

Соли (хххи—XXXIV) более стабильны, чем продукты гидратации 5-зршшденбэрбигурозых кислот сххх'х) но также превращаются з исходные соединения при нагревании выше 70°С, при обработке большинством органических растворителей или просто при хранении на воздухе. Устойчивость сульфопроизводйых (хххи-хххг/) снижается с . увеличением электронодонорнкх свойств заместителя к при переходе

от к 0^=3 и С2=3е.

Квантово-химические расчеты показывают, что 5,5:-алкшшден-(арилиден)биспиримидины (хх-хп), 5-алкм(арил)-5#-1шрано[2,з-с?: б,5-ач.дишфимидинь1 (XVI—ххх) обладают несколькими электрофильны-ми (с"-4-0) и нуклеофильными (с5, ы1*'3) реакционными центрами. В связи с этим мы осуществили ряд реакций соединении (1х,хч1) и некоторых их производных с нуклеофилами (хлорокись фосфора, мети-лат-ион, гидросульфит-ион, барбитуровая кислота) и злектрофилами (злкилирукзщив агенты).

Взаимодействие биспиримщщяов (хх) с хдсрокисыо фосфора з

присутствии к,ы-дизтиланшмна прохода" легко и заканчивается уже через I ч. При этом наблюдалось образование 4,6-дихлор-5я-шгоано-[2,з-а:б,о-в']дипиримидшов (ххху) и 4,4',6,6'-тетрахлор-5,5!-ме-тиленбиспиримидашов (ххх\'1) в соотношении "36:1 (по данным спектров ПМР). Дихлорпроизводные (ххху) были получены в аналогичных условиях и хлорированием пиранодшжршидашов (xvi). Однэко проведение этой реакции требует более длительного (4-5 ч) нагревания реакционной массы. Эти данные позволяют предложить схему образования дихлорпроизводных (ххху) из биспиривдцинов (ix), согласно которой внутримолекулярной щжлизавди подвергается трихлорпроиз-водные (Г).

Атомы хлора дклоргафакодшшрищцшов (ххх\;) легко замещаются метоксигруппами в кипящем метанольном растворе меоыа. При этом наряду с 4,6-дшетоксигафанодигириыидином (хххуп), был неожиданно выделен триметоксиметиленоиспиримидан (хххуш). Появление последнего явилось, по-видимому, результатом нуклеофильнои атаки атома суа (или с10а) соединения (хххуп) метилзт-ионом, поскольку триметоксипроизводное (xxxviii) было получено непосредственно из него е тех же условиях.

к = н (а), рь (б).

PhCH2NH,, RHNCH2Ph

—■Oqq

xxxixa,6

ONo ONa

NO2S20S/H20

ixa ->

Na03S H v u H S03Na

xl

Возможность такой атаки для соединения <xxxvn) находит подтверждение в данных квантово-химических расчетов модельной молекулы 4,б-дигидрокси-5^Г!иранос2.з-с?:б.з-йчд1ширищщша методом мша. В этой молекуле атомы с9а,10а и с4'е имеют нзибольшиг и почти одинаковый заряд, но вклад р^-АС атомов суаЛиа в НСМО молекулы, являющуюся я-орбиталыо, намного превышает вклад зтомов с4'0. Следовательно, реакция подчинена орбитальному контролю.

Дихлорпиранодширимиданы (xxxva,6) легко реагируют с бензил-амином, образуя 4,6-дайензиламинопроизводные <xxxixa,6).

Ранее было показано, что 4,8-дигщюксширимидин и его аналоги с заместителями у с5 довольно легко присоединяют гидросульфит-анион к этому с". Возможность протекания подобной реакции с биспиримидинами (гх) удалось продемонстрировать лишь с метилен-биспиримидином (ixa) при большом избытке гидросульфит-ионов и рН 9-II. При этом гидросульфит-ион присоединяется к обоим шгримиди-новым вдклзм. Полученное соединение <xl) легко гидролизуется до исходных веществ.

Другой пример взаимодействия бисгшримидинов (ix) с нуклеофи-лами - реакция с барбитуровой кислотой (точнее с ее анионом). Так 4,4',в,6■-тетрагидрокси-5,5'-бензилиденбиспиримидин (iхи) реагирует с барбитуровой кислотой при непродолжительном кипячении в уксусной кислоте, образуя 5-(карбамоилацетиламинометилен)барбиту-розую кислоту (xlx), Дальнейшее нагревание реакционной массы приводит к ее деацилированию. Очевидно, что соединения (xli.xlii) являются результатом деструкищ соединения (ххи), началом которой служит нуклеофильная атака атома с£ биспиримидина (1хи) знионом барбитуровой кислоты. Справедливость этой схемы превращений подтверждается образованием 5-амшометилеябарбитуровой кислоты

(xl.ii) при нагревании снеси 4,6-дигидроксищршицина и барбитуровой кислоты в пиридине или воде.

Л н*° ™ нгА^НТ 1 1ХИ + ^ЧкЦ, ^Очо сн=сомн=

н хь! ° Н

О О хыг

* н30 Ш Ру т"" *

Соединение (хы) было выделено наряду с биспиримидином (ххб) (выход II и 16%, соответственно) так»© при непродолжительном нагревании смеси 5-бензидиденбарбитуровой кислота и 4,6-дигидрокси-пиримидина в уксусной кислоте при попытке получения 5-[«-<4,6-да-гидрокси-5-пириш[дин11л)бензшг]барбитуровой кислоты. Длительное нагревание дает б-аминометиленбарбитуровую кислоту (хьи) с выходом 26%.

Пиранодипиришщшы (xvi) с гидросульфит-ионом и барбитуровой кислотой не взаимодействовали.

При метилировании шранодипиримидинов (xvi) избытком диме-тилсульфата в водном растворе ион или йодистым методом в мета-вольном растворе метилата натрия были выделены только диметильные производные (хшх) с симметрично расположенными у атомов азота метилами, положение которых определено на основании Ж спектров. Выхода продуктов реакции при использовании иодастого метила, как правило, выше, чем в случае диметилсульфата.

ын

Ме230ц или мо!

XVI хына-г

К = Н (а), РК (б), 4—МеОСеН5 (в), 3-02ЫСеНц. (г).

Взаимодействие гшрзнодигшримщщна (ХУ1и) в эфире с диазоме-таном идет медленно даже при большом его избытке с образованием смеси о,о-, к,к- и о,к-даметилпроизводных <xxxvii,хьшб.хыу).

Метилирование бензилиденбиспиримицина ахи) диметидсульфатом и иодметаном при разных соотношениях субстрата и адкилирующэго

XV1И

СН2М2/Е120

XXXVII + ХШ16 +

>1Ме

xi.iv

агента приводит по данным ТСХ к образованию 5-6 соединенна. Избыток даметилсульфэта позволяет получить смесь двух веществ, содер-

жащих о- и и-метильные группы. В то же время метилирование диме-тилс.улъфатом 2-нхггробензилвденбисшримидина (1хн), имеющего элек-троноакцептоный заместитель в ариле, протекает однозначно - продуктом реакции является биспиримидин (хи?).

Соединения (IX) с диззометаном реагируют медленно, образуя, по данным спектров ЕЧР, смеси нескольких продуктов о- и н-метили-рования. Продукты с-алкилирования не образуются.

Таким образом, 5,5'-илиденбиспиримидкны и пиранодипиримидины обладают несколькими реакционными центрами, позволяющими им взаимодействовать как с электрофилами, так и с нуклеофилами, и открывающие широкие возможности их структурной модификации в том числе для осуществления целенаправленного синтеза потенциально биологически активных соединений.

Для доказательства строения полученных веществ использованы метода ШР ^С, 21Р,- Ж, УФ, КД спектроскопии, масс-спектро-метрии, индивидуальности - 1СХ, состава - элементного анализа, которые составляют основу общих методов фармацевтического анализа всех синтезированных в данном исследовании соединений.

3. НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ

Натриевые соли метилендифосфоновых кислот образуют олово-те-хнециевые комплексы, нашедшие применение в качестве радиопрепаратов для диагностики костных опухолей. В связи с этим был проведен гидролиз эфиров арилиденметилендафосфоновых кислот при нагревании в концентрированной соляной кислоте с последующим подщелачивэнием

свн„.ио2-2

хи

свободных кислот и выделением их натриевых солеи (xlvii).

Радиодиагностические свойства олово-технециевых комплексов, полученных из солеи (XLViia-E), были исследованы с нашим участием в Отделе химии и биологии противоопухолевых соединений и рентге-но-радиологическом отделении НИИ онкологии им. проф. H.H. Петрова МЗ РФ к.м.н. Савельевой О.П., к.х.н. Корсаковым М.В. на индуцированных опухолях мышц и перевивной остеогенной саркоме крыс. Наиболее аффективным препаратом в случае мышечных опухолей является комплекс п-хлорстирилвдендифосфоновой кислоты (xlvtiö) <УУЛ!Гс-Хлодитех). Этот препарат был отобран для радио-изотопног диагностики опухолей мягких тканей. Разработаны лабораторный регламент производства его субстанции, динатриевог соли л-хлорстиршшден-дафосфоновой кислоты (Хлодифон), и проекты ВФС на субстанцию и комплекс, а также проведены клинические испытания. С использованием метода Хэша были установлены количественные или полуколичественные связи между структурой и биологическим эффектом олово-технециевых комплексов солей (xlvii) и изученных ранее комплексов алкилиден- и гидроксиалкилидешетилендифосфоноЕых кислот. Зависимости 1дКДН0 от л-констэнт Хэнша, где КДНд - коэффициент дифференциального накопления - отношение удельной радиоактивности опухолевой и нативвой тканей в момент времени t=Q>, хорошо аппроксимируется параболой. При этом наиболее эффективны препараты, характеризующиеся EnftO.

По данным д.м.н. Стукова А.Н. (НИШ им. проф. H.H.Петрова) данатриевые соли дифосфоновых кислот (xlvii) обладают умеренной активностью на аденокэрцияоме -755, меланоме BI6, солидной и ас-цитной опухолях Эрлиха, раке легкого Льюиса, лейкозе Р 388. Она возрастает с увеличением электроноакцепторных свойств и гидро-фильности заместителей в аршге и максимальна у л-нитропроизводно-го (xlviib). Эти данные впервые показали наличие противоопухолевого эффекта у данного класса веществ, что позволяет считать пер-

1Г.Д.З

R = Н (3). С1 (б). N0, (В).

XLVIla-Б

спективным поиск потенциальных противоопухолевых препаратов в этом ряду соединений, а учитывая их высокую опухолетропность, открывается возможность использования их в качестве носителей эффективных противоопухолевых средств. Эта идея разрабатывается сейчас в Отделе химии и биологии противоопухолевых соединений НИИО им. проф. Н.Н.Петрова на примере комплексных солйй с доксо-рубицином.

Зфиры <i-ixi) и арилиденбарбитуровые кислоты (iv.v.xxx), по данным проф. В.И.Ильенко (Институт гриппа МЗ РФ), обладают противовирусной активностью (вирусы гриппа типов А, В и парагриппа). Многие из них обладают умеренным или высоким (индекс зашиты - ИЗ ? 60%) антивирусным действием при низкой токсичности (для мышей МВД > 800-1000 мг/кг). Наиболее активнс производное малонового эфира (гга) и его фосфааналог (ига), арилиденбарбитуровые кислоты (xva,r,H,"vB,r,e,H). При этом оказалось, что замена атома о у c¿ пиримидинсвого цикла 5-арилидено'зрбитуровых кислот серой или селеном приводит к усилению активности в отношении вирусов гриппа обоих типов: 5-аршиденбарбитуроБые кислоты мало активны, их 2-тиоаналоги избирательно ингийируют размножение вирусов типа В, а 2-селенопроизводкые эффективны протиз вирусов обоих типов. Рибо-зклированше 5-арилиденбарбитуровые кислоты (vi-viii), в отличие от их нерибозшированных аналогов (ххх), оказывают ингибирующее действие на репродукцию вирусов обоих типов.

5-Арилиденбарбитуровые кислоты (iv,v,xxx>, по данным проф. Н.В.Пастушенкова и проф. Е.Е.Лесиовской (кафедра фармакологии СПХФА), активно влияют на деятельность сердечно-сосудистой системы (на крысах). Они малотоксичны (ДЦ50 500 - 1500 мг/кг, наиболее токсичны соединения, с группой no2). Изученные вещества вызывают выраженную гиперкоагуляцио крови, на их фоне свертывание крови начинается раньше и проходит быстрее, чем в отсутствие препаратов. 5-Аршщрн-2-тиобарбитуровые кислоты <v> проявляют антиарит-мическув активность: в 57 % случаев препараты предотвращают гибель крыс при введении сасц (животные могут выдержать от 2 до 4 смертельных доз зритмогена). Терапевтический эффект исследованных веществ равен или превышает эффекты известных антиаритмических средств гутимина и змтизола. Все соединения обладают антигипокси-ческим эффектом: при их введении продолжительность жизни животных на высоте 12 км увеличивается на 60 - 160 %, а выживаемость >60:? при полной гибели в контроле.

На кафедре микробиологии, вирусологии и иммунологии СПйГМУ им. И.П.Павлова (заведующий чл.-корр. АЕН РФ, проф. Тец В.В.) была изучена антимикробная, антихламидианзя, противовирусная и противогрибковая активность ряда биспиримидинов (ix), пирэнодапири-мидинов (xvi.xxxix,xliii) и кумаринкарбоксамидов (xxv). Дяя этого были использованы штаммы бактерии, относящихся к разным семействам: Escherichia coii (СвмейСТВО Enterobzczeriaceae), Mycobacterium tuberculosis atcc-6q7 (СвмейСТВО Hycobactericeae) И Staphylococcus aureus. Изученные препараты оказались активными в отношении М. tuberculosis atcc-607. БИСПИрИМИДЙН (ixc) И КумарИН (xxvT) полностью подавляли рост этих микроорганизмов в концентрации 100 мкг/мл. Все изученные вещества оказались неактивными на

Е. col i и S.aureus. БИСШфИМИДИНЫ (1ХЭ.Г) При КОНЦеНТрЭЦИИ <100 МКГ/МЛ подавляли рост грибов Aspergillus niçrer и Candida albicans на sos;. Биспиримидины (1хг,ж,с), пиранодипиримидины (Х\?1Г,И, xl.ii.ib), кумарин (xxvr) обладали антихламидийным действием {сша-aydia trachosiatus D-323, в работе использовали перевиваемую клеточную культуру фиброблзстов L92&). Наиболее эффективными оказались соединения (ixsr.c. xvin.xxvr), обеспечивающие защиту 50& клеток культуры L&2S от хламидам при концентрации 100 мкг/мл. Антивирусная активность была изучена б отношении вирусов простого герпеса (vpg), везикулярного стоматита (vsv) и цитомегаловирусэ (cmv). Большинство препаратов в концентрации 100 мкг/мл не оказывали ЦИТОТОКСИЧеСКОГО ДеЙСТВИЯ На КУЛЬТУРЫ КЛеТОК (А529. Vero.

L-4 и первичная культура лимфоцитов человека). Б этой концентрации наибольшей былз активность препаратов в отношении Еируса простого герпеса (vfg). [подавление размноженя вируса: пиранодипири-мидие (xLiiiB) и кумарины (xxv6,r) - на бой. а биспиримидины (1хг,ж,с) и пиримидопираны (xvih.o) - на so?si. цитомегаловирусов (cmv) ширэнодипиримидин (хххххб) и кумарин (xxvr)i, вируса везикулярного стоматита (vsv) ¡биспиримидин (ixa) и шранодипиримидин (xvir)3. Б отдельной серии опытов была показана способность синтезированных препаратов индуцировать интерферон в культуре клеток, например, пиранодипирмиидизы (xvio.xliiie) увеличивали концентрацию интерферона в клетке в 20 раз по срзвнешю с контролем.

Таким образом, продукты конденсации производных малоновой кислоты и ее фосфааналогов с карбонильными соединениями проявляют разнообразные вида биологической активности (выявлено более 10), уровень которой весьма высок при, как правило, низкой токсичности !

препаратов. Это открывает широкие перспективы поиска новых лекарственных и диагностических средств среда полученных классов веществ.

ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ

1. Конденсация производных малоновой кислоты, в том числе циклических (4,6-дищцроксипкримиднов), и фосфаналогсв с карбонильными соединениями - эффективный способ создания новых групп малотоксичных биологически активных веществ. Продукты конденсации обладают не только разнообразными видами биологической активности, но и широкими возможностями модификации структуры и биологического действия.

2. Преимущественное направление конденсации С-нукдеофилов с карбонильными соединениями, не содержащих нуклеофильных заместителей, определяется гибридизацией атомз углерода реакционного центра в молекуле С-нуклеофилз, обусловленной, в свою очередь, наиболее стабильной таутомерной формой последнего. Это обстоятельство позволяет прогнозировать результат конденсации и выбрать условия и реагенты. В случае яр3-гибридизации реакционного центра С-нуклеофила наиболее устойчивыми продуктами реакции являются «,/3—непредельные производные (конденсация 1:1). При ^-гибридизации реакционного центра основными продуктами являются биспроиз-водные (конденсация 2:1).

3. 5,5'-Илиденбис(гидроксипиримидины) - продукты конденсации гидроксипиримидинов с карбонильными соединениями (конденсация 2:1) являются удобными синтонами для получения ранее практически не изученных производных пиранос2,з-сг:б.з-сг ]дипиршидинов. Б зависимости от строения исходного оксишрищцина рэзрзботаны три варианта формирования указанной гетероциклической системы: а) внутримолекулярная дегидратация стабильных 5,5'-илиденбис(4,8-дщ-гидроксипиримидинов), б) циклизация устойчивых солей неустойчивых 5,5'-илщ!;енбис(2,4,6-три1тщ:оксиг|]фимидинов) и их производных, в) конденсация оксипирищцинов с карбонильными соединениями, в удобных для этого фиксированных таутомерных формах.

4. 2-Незамещенный 4,6-дигидроксРширимидин занимает особое место среди оксишримодимнов из-за высокой электрофкльности атома углерода с*, что открывает ему своеобразный маршрут конденсации с карбонильными соединениями, содержащими нуклеофильные группы, с

образованием пиримивднсодержащих каркасных структур. Наличие такого реакционного центра у 4,6-дагидроксипирмидана и его 5,5'-илиденбиспроизводных делает возможным взаимодействие с нуклеофи-лами с сохранением или разрушением пиримидинового цикла. Эта способность практически утрачивается при образовании пирано[2.з-й: 6,5-сг1 ]дишфимидиновоа системы, что обусловлено перестройкой электронной струткуры при замыкании пиранового цикла.

5. а.^-Ненасыщенные производные малоновой кислоты и их фосфа-аналоги (продукты конденсации СН-кислота - карбонильное соединение 1:1) легко подвергаются нуклеофильному присоединения по к активированной связи с=с, конечный результат которого определяется природой активирующей группы. Производные малоновой кислота дают продукты присоединения, фосфааналоги дефосфорилируются, сохраняя двойную связь. По данным изучения кинетики реакции с водоа и гидроксид-ионом стадия нуклеофильной атаки связи с=с является лимитирующей.

6. Полученные группы веществ, наряду с низкой токсичностью, обладают противоопухолевым, противовирусным (по отношению к вирусам гриппа, цитомегаловирусам, везикулярного стоматита, простого герпеса), антибактериальным, в том числе противотуберкулезным , противогрибковым, антиаритмическим, антигипоксическим и другими видами биологического действия.

По результатам доклинического изучения для клинических испытаний отобран олово-технециевый комплекс л-хлорстирилиденда-фосфоновой кислоты (99гаГс-Хлодитех) в качестве препарата для радиоизотопной диагностики опухолей мягких тканей. Разработаны регламент его производства, проекты ВФС на субстанцию (Хлодифон) и комплекс (Хлодитех).

Для предклинического изучения переданы 5-(4~метоксибензили-ден)(2-тио,селено)барбиггуровые кислоты, как препараты, воздействующие на сердечно-сосудистую систему, пиридиниевые соли 4-иод-, 2-нитро-, З-нитробензилиденбисбарбитуровых кислот и 4-<5ромбензи-лиденбис(4,6-дигидроксипиримидин), как противотуберкулезные препараты, 3,7-даметил-5- (4-метоксифенил) -Бя-пирано [ 2, з- ^: б, 5-с? • ]ди-пиримидин, как противовирусный препарат.

Обнаруженная опухолетропность и умеренная противоопухолевая активность солей дифосфоновых кислот позволили выдвинуть идею о целесообразности использования их в качестве носителей эффектив-

- ЭЗ -

ных противораковых препартов, как применяемых, так и новых, реализуемую в настоящее время в Отделе химии и биологии противоопухолевых соединений НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова МЗ РФ.

Разработаны общие методы качественного и количественного опредеоения подученных групп веществ.

Основное содержат® диссертации отражено в следующих публикациях:

1. Москвин A.B., Сморыго H.A., Ивин Б.А. Исследования в ряду гетероциклов. li. Синтез и свойства 2-селено-5-арилидеЕбарбитуро-вых кислот // ЖОрХ. 1984. Т. Вып. I. С. I56-I6I.

2. Москвин A.B., Мирзоян B.C., Мелик-Огандаанян Р.Г., йвин Б.А. Исследования в ряду гетероциклов. liii. Масс-спектры 5-зри-лиденбарбитуровых кислот и их 2-тио- и 2-селеноанэлогов // ХГС. 1984. N 7. С. 974-982.

3. Москвин A.B., Корсаков М.В., Сморыго H.A., Ивкн Б.А. Спектры, строение и щелочной гидролиз эфиров метандафосфоновых кислот и их карбоаналогов // it;0X. 1984. I. 54. Вып. 10. С. 2223223?.

4. Москвин A.B., Кульпина Г.В., Семакова Т.Л,, Йвин Б.А. Исследования в ряду гетероциклов. lvii. Гидратация 5-аршшщея-2-селенобарбитуровых кислот // ШОрХ. 1985. Т. Вып. II. С. 23802402.

5. Корсаков М.В., Москвин A.B., Савельева О.П., Стуков А.Н., КанаевС.В., Филов В.А., Мвин Б.А. Производные метилендифос-Фоноеой кислоты как опухолетропные агенты. Количественные аспекты // Изв. АН СССР. Сер. биол. 1986. N 5. С. 773-778.

ь. Москвин A.B., Семакова Т.Л., Кульпина Г.В. Исследование кинетики и механизма реакции гидратации 5-зрилиден-2-селеяобарби~ туровых кислот в водной щелочной среде // Современные проблемы синтеза и исследования органических соединении. Ч. I. Деп. ВИНИ1И. 1986. и 1072-ХП-86. С. 164-169.

7. Корсаков М.В., Савельева О.П., Москвин A.B., Миронюк I.A., Стуков А.Н., Филов В.А., Ивин Б.а. Особенности, противоопухолевая активность и туморотропность производных бензилиденметан-дифосфоновых кислот // Химиотерапия опухолей в СССР. 1987. Вып. 50. С. 39-42.

s. Беляева К.Ф., Биюшкин В.Н., Москвин A.B., йвин Б.А., I.И.Малиновский. Кристаллическая структурэ триэтилового эфира j 4-нитробензшшденфосфоноуксусной кислоты // ЖСХ. 1988. Т. н 5. С.

130-133.

з. Москвин A.B.» Кульпина Г.В., Шемуратовэ С.В., Ивин Б.А. Исследования в ряду гетероци&лов. lxxiii. Гидратация 5-арилмети-лен-2-селевобар0итуровых кислот в кислых средах ,ч ЖОрХ. 1989. I. Вып. 10. С. 2205-2208.

ю. Москвин A.B., Кульпина Г.В., Стрелкова Л.Ф., Гиндин В.А., Ивин Б.А. Исследования б ряду гетероциклов. lxxii. Синтез и строение продуктов нуклеофильного присоединения гидросульфита натрия к зкзоциклической сеязи с=е Б-зрилметиленбарбитуровых кислот // ЖОрХ. 1989. 1. ВЫП. 10. С. 2208-2216.

11. Москвин A.B., Петрова Н.М., Семенова Е.А., ¡Попова М., Гиндин В.А., Ивин Б.А. Исследования в ряду азинов и азолов. lxxxviii. Конденсация 4,6-даоксипиримщщна с ароматическими альдегидами // НЮХ. 1993. Т. 63. Вып. 9. С. 2088-2095.

12. Москвин A.B., Ксенофонтова Г.В,, Студенцов Е.П., Ивин Б.А. Исследование азолов и азинов. lxxxix. Синтез и строение ри-бозидов барбитуровои кислоты // ЖОХ. 1994. Т. 64. Вып. 3. С. 485-491.

13. Москвин A.B., Ксенофонтова Г.В., Студенцов Е.П., Ивин Б.А. Исследование азолов и азинов. xl. Синтез и строение рибози-дов б-арилиденбзрбйтуровьк кислот // ЖОХ. 1994. Т. 64. Вып. 3. С. 492-496.

14. Москвин A.B., Полковникова И.И., Ивин Б.А. Исследование азолов и азинов. xlii. Конденсация барбитуровой кислоты с ароматическими альдегидами при мольном соотношении реагентов 2:1 // ЖОХ. 1995. Т. 65. ВЫП. 3. С. 507-511.

15. Москвин A.B., Петрова Н.М., Полковникова И.И., Саенчук С.П., Ивин Б.А. Исследование азолов и азинов. xlii. Конденсация 4,6-диоксширимидина с ароматическими альдегидами // ЖОХ. 1995. Т. 65. Вып. 7. С. II6I-II67.

16. Москвин А.Б., Сибгатуллина A.A., Ивин Б.А. Исследование азолов и азинов. xlvii. Взаимодействие некоторых 2-замещенных 4,6-диоксипиримидшов с ароматическими альдегидами // hiOX. 1995. Т. 65. Вып. 12. С. 2040-2044.

17. Москвин A.B., Сибгатуллина A.A., Ивин Б.А. Гиндин В.А. Исследование азолов и азинов. xlviii. Взаимодействие 4,6-диокси-пиримидина и некоторых его 2-замещенных производньк с фенилизо-тиоцианатом // ЖОХ. 1995. X. 65. Вып. 12. 2045-2048.

1в. Москвин A.B., Петрова Н.М., Краснов К.А., Ивин Б.А. Ис-

следование азолов и азинов. xeix. Некоторые реакции оксипроизвод-ных 5,5' -шшденбиспиримицинов и блмшрано f 2, з-а : б, 5-d1} дипирими-ДИНОВ // ЖОХ. 1998. Т. 66. Вып. 5. С. 824-831.

Авторские свидетельства:

19. A.C. N 1408787 СССР. Способ получения рздшдиагностичес-кого агента для обнаружения опухолей мышц. / Корсаков М.В., Савельева O.IÎ,, Москвин A.B., Ивин Б.А., Кзнаев C.B., Филов В.А., Тульская Т. И., Медведева Е.й., Кодияа Г.Е.

Тезисы докладов:

20. Москвин A.B., Корсаков М.В., Яковлев И.П., Крылов А.К., Савельева О.П., Ивин В.А. Синтез, строение и биологическая активность производных метилендифосфоновог кислоты и ее аналогов // Тез. докл. vu Всесоюзной конференции по химии фосфорорганических соединений. 1982. Ленинград. С. 35.

21. Москвин A.B., Кульпина Г.В. Продукты, кинетика и механизм щелочного гидролиза тетраэтиловых эфирен аршиденметакдифосфонсЕых кислот и их карбоаналогов // Тез. докл. 8-ой конференции молодых ученых "Синтез и исследование биологически активных соединении". 1984. Рига. С. 118.

22. Москвин A.B., Семакова Т.Л., Кульпина Г.В. Реакция гидратации 5-арилиден-2-тиобарбитуровых кислот и их 2-селеноаналогов в водных и водно-даоксановых растворах гидроокиси калия / Тез. докл. vi Всесоюзной конференции "Химия дикарбонильных соединений". 1986. Рига. С. 178.

23. Беляева К.Ф., Антосяк Б.Я., Москвин A.B., Корсаков М.В., Биюшкин В.Н., Ивин Б.А. Кристаллические структуры диэтил-парэ-нитробензшшденмалояата и его фосфаэналога / Тез. докл. v Всесоюзного совещания по органической кристаллохимии по проблеме: "Исследование строения органических соединений со специальными свойствами". 1987. Черноголовка. С. 125.

24. Москвин A.B., Кульпина Г.В., Студенцов Е.П., йвин Б.А. Синтез нуклеозидов барбитуровой кислоты, ее арилиденоЕых производных и изучение их биологической активности / Тез. докл. всесо-озной конференции "Результаты и перспективы научных исследований по биотехнологии и фармации". 1989. Лениград. С. 50.

25. Москвин A.B., Сморыго H.A., Броввднз Н.Б., Кульпина Г.В., Земакова Т.Л., йвин Б.А. Строение 5-арилиден-2-тиобзрбйтуровых

ислот по данным ИК, УФ, ЯМР-спектроскопии, кэзнтовохимических зечетов и расчетов методом молекулярной механики / Тез. докл.

vii конференции по спектроскопии биополимеров.'1991. Харьков. С. 189-170.

26. Москвин A.b., Кульпина Г.В., Семакова Т.Л., Сморыго H.A., Ивия Б.А. Влияние pH среда и состава водно-диоксановых смесей на кинетику и механизм реакции гидратации 5-арилиденбарбитуровых кислот и их 2-тио- и 2-селеноаналогов / Тез. докл. i Всесоюзной конференции по теоретической органической химии. 1991. Волгоград. С. 288.

27. Москвин A.B., Анисимова H.A., Пастушенкоз Л.В., Ивин Б.А. Биологическая активность 5-арилвденбарбктуровых кислот и их 2-тио- и 2-селеноаналогов / Тез докл. Всероссийской научной конференции "Химия и технология лекарственных вешеетв. 1994. С.-Петербург. С. 92.

28. Москвин A.B., Петрова ü.M., Семенова Е.А., Саенчук СЛ., Иеин Б.А. Реакции 4,6-диоксишришдина с карбонильными соединениями / Тез докл. Всероссийской научной конференции "Химия и технология лекарственных веществ. 1994. С.-Петербург. С. 68.

2i'. Москвин A.B., Сибгатуллина A.A., йвия Б.А. Конденсация 2-замещенных 4,6-диоксипиримидинов с ароматическими альдегидами / Тез докл. Всероссийской научной конференции "Химия и технология лекарственных веществ. 1994. С.-Петербург. С. 71.

30. Москвин A.B., Полковникова И.И., Ивин Б.А. Синтез солеи 5,5'-арилиденбисбарбитуровых кислот / Тез докл. Всероссийской научной конференции "Химия и технология лекарственных веществ. 1994. С.-Петербург. С. 69.

31. Сибгатуллша A.A., Москвин A.B., Кильмаева Е.Е., Ивин Б.А., Филов В.А. Поиск новых потенциально противоопухолевых препаратов - анзлогов мербзрона / Тез докл. Всероссийской научной конференции "Химия и технология лекарственных веществ. 1994. С.Петербург. С. 72.

32. Москвин A.B., Платонов В.Г., Ильенко Б.К., Ивин Б.А. Поиск новых противовирусных препаратов среди полиоксипиримидинов и конденсированных с ними систем / Тез. докл. Симпозиума "Новые подходы к целенаправленному конструированию противовирусных препаратов". 1994. С.-Петербург. С. 6.

33. Москвин A.B., Петрова Н.М., Полковниковз И.И., Сибгзтул-лина A.A., йвин Б.А. Конденсация оксипиримидинов с альдегидами / Тез. докл. межшститутского'коллоквиума "Химия азотистых гетеро-циклов". 1995. Черноголовка. С. 88.

Москвин А.В. Коядевсаапя провзводпых малоновой кислоты, сё фосфэаяааюгов и циклических амидов с карбонильными соединениями - ношй путь синтеза перся ек-тивкых биологически активных е-лцсс^г.:

Автореф, дпсс.,. дока-, хим. наук; 15.00.02. - СШ„ 191)5. -36 с.

Подписано к печати 15.! 1М г. Формах 40x84 -24 Бумага тпп, Печать ризогр. Псч. ЛЛ ,5. Тираж 100 экз. 5,н

Саяхх-Пеяербургекая гс*>з»ре1ьеаная зсммико-фармашевгичсскай академия 19*3;б, С.-Пиертург, ул. Проф.'Поп-.и-а, !-!.