Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Теоретическое и экспериментальное исследование зависимости между строением и биологической активностью производных антраниловой кислоты и хиназолина



МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ МОСКОВСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ им. и.

На правах рукописи

УДК 547.583.5*547.S5S. 1+547.892: :6Г5.275- 615.281+615.21 2Т?+6Т5.234

»»ММ-^^ а Тту.«-»л г* Г t"fu (14

1\0Г'rwДШЧЛ.>LW\ Jiy'Z^JPL1 rviiiArifri.'iULM!.4

ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ЗАВИСИМОСТИ

KEW СТРОЕНИЕМ И БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬ» ПРОИЗВОДНЫХ АНТРДКИ10В0И КИСЛОТЫ И ХИНАЗОЛИНА 15.00.02 - 1^рмвц*вгич*ская химия и фармакогнозия

ДИССЕРТАЦИЯ

на соискание ученой степени доктора фармацевтических. Наук в <£орме научного доклада

москва - 1993 г.

/

■У

/

Ч.

Sora выполнена в "Пермском Фармацевтическом институте КЗ РФ. -... Научный консультант: доктор биологических наук, профессор В.Э.Колха

Официальные оппоненты:

гор Фармацевтических наук, профессор А.3.Книжник гор химических наук, профессор Г.П.Гладышев гор медицинских'наук, профессор Г.Я.Шварц

я организация: Санкт-Петербургский х'ммико-фармацевтк^еский институт

лизированного Совета Д-074-05-06 при Московской мел?— инсксй ш им. И.М.Сеченова (119881 Москва, ул.Б.Пирогойскаг л.2'3>.

:ертацией можно ознакомиться в библиотеке академии >ская пл. , .д . 1) .. __ .. . ..

1994 г. ö

на заседании

:ферат разослан "

Xi-.f.^.

. 1993 г.

i секретарь специализированного

:овета Д-074-05-06

/

1ат фармацевтических наук

доцент

Н-Е-Садчикова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуалькость_еабоги. Развитие медицины неразрывно связано поиском новых высокоэффективных и безопасных лекарствен:-:-:-: среде Для целенаправленного синтеза биологически активных соединений особая роль принадлежит работам, посвященным исследованиям взаим связи химического строения- веществ с биологическим действием.

Одним из таких путей является соотнесение структуры соединений, содержащих общие Фрагменты со структурными аналогами лекаре ьенных средств или продуктами их метаболизма^ Введение конкре.тнк фрагментов в-.структуру вновь создаваемых-биологически активных соединений. обусловлено ке только изменением $иэи;-:о-хнмичесю свойств,' но и степень» эффективности, а возможно, н характер фармакологического действия. Исследования такого плана прозодятс в.основном, на'соединениях гомологического ряда.

Обширный перечень-работ-по синтезу биологически активных сое; нений показывают целесообразность и-актуальность исследований по поиску более совершенных направлений в изучении связи структура^ активность. . . •

Работа выполнена в соответствии с планом кауч:-: ; ->: :лед :>ьа -тельской работы Пермского 'фармацевтического института, а- так тематикой научного совета Н> 48 г.о 'проблеме 10-06 ?АМ~ секции

"Уйулк'сг.у.е V. яъу^ттУА ^рмакояог^есул?. Ср^ЕС-Ь" , "¿СУ^-р

госрегкстрацки 01.9.10.018378'. * ~

й±ЗЬГ|_иссле5ования_язляется изучение взаимосвязи $изи:-:6^хймичес ких свойств с биологической активность.* и токсичностью сое;нке:-:и в рядах производных антраниловой^кислоты и хиназолина с исдользо ваннем выявленных закономерностей для целенаправленного синтеза биологически активных соединений с противовоспалительным действи Для достижения цели были поставлены следующие задача: -т^бор % рзйр.г'боплъ «этом* сушезь ь ■г.ав-Ас.шосий о- »=02; мнх заместителей в молекулу актракилозой кислоты или аэотсодерка аих гетероциклических соединений: 4С1Ю-, 4(ЗЮ-хиназояннсноз-4, перхлоратов 4(ЗН)-хиназолинония/и I,3,4-бенэотриазепкн-5-сноз;

-ксся^Бовакх^ ^ЙЗКГЛ-хймйчйсккх сас&ста схет^йроъггннх со

динений Скз-антозо-ззнические расчеты, данные ПМР- и УФ- спектров) и их биологической а^ттизности; -"" , • - ~~

показателгн:- зарантернэует физико-химические и биологические свойства в делзу. соединения;

тивоети соединений С БАС) э зависимости от их ¿изико-димическиз свойств 2 разработка на этсг основе принципов направленного _ синтеза биологически активных С ЗАВ) с заданными свостзами;

-с?С-Оу нах-Зй:—■ ахташух сс^дул-еуу/й. гда ре-у/0уенда«у.у. тга =ь доклгняческс-э исследование. ~ • - '

__Проведен синтез и полученн__

новые 'данные го изучению зависимости между строением, физико-химн- --ческими и би%-огнче-::<2мн свойстз&кн производных антраниловсй кислоты и хиназоляна:

' -рнзра'сланн «етокигл йужегг серллсратгв. 4433-

хинаэслннгкил, "-заеденных антраниловнх кислот и .аллил%.чнла о'-а.т-лилсксам:нла-:7раннл:в-:й -кислетн;

-гредлзхен способ Санл-ез^ 2-г, -а^зуяо- 4'Зг^-у/лна.'зо

4-он:в :-:а >:.-:све 1.3,.4-'енз"отрназеаин-5-о:-:ов;

-вселен об-?.?. = сс^ду/г.енул, у.слслк?.

зател-но страс-ает 1л з и к о - х и миче- кие и биологические свойства _ веаеетв;

-др-овете-п а г. а гг^/з-. Еа^зз-а . з-аУгест'Ателт^ е антраниловсг кислс-тн и хиназслина с учетом ид., влияния на <!иэи к о ~:снчи чески е н дологические свойства соединений;- '

-««гргЗдаао, чгечзгрзд 'дзота о<&£ТО -^ату^нта улу.-ь-

лирует-с химзгэнгси дротонов заместителей при атоме азота, а заряд на атоме кислорода карбонильной группы с оптической плотность» Ю-^М зтанольных растворов соединений при первом максимуме поглощения; .

ности и острог токсичности соединений зависит от гс-злектроннсй плотности на атоме азота общего фрагмента, а теоретически -зарядом на атоме азота;

-заявлена тш Н-^где^енннх аг-рангжйш

кислот, обладающие высокой противовоспалительной и анальгетичес активностью и перспективные-для внедрения в -медицинскую практш Новизна исследования подтверждена 22 A.C., а на способ о: БАС подана заявка на патент С приоритетная справка от 25.03.93 i _БрМ!ИЙ&£кая_энач1|мос1ь. Синтезировано 164 производных аь киловой кислоты и азотсодержащих гетероциклических соединений, которых 139 неописаны в. литературе, а 47 соединений эааиз 22 авторскими свидетельствами.

Предложенные усовершенствованные и вновь разработанные м; синтеза N-заыеценных антраниловых кислот и 2-1?-3-амино-4(ЗЮ-х* ^слонов используатся для.синтеза БАС в Пермском фармаа.езтическ< институте С рациональное предложение £ 195^ от 23..05.88 г и at внедрения от II.01.93 г).

Для доклинических исследований лабораторией БАЗ при естест ко-научном институте Пермского университета им. А.М.Горького пг ложень: аллиламид 11-(й>уроил-2) актраниловой кислоты и аллиламид аялилоксамоплантраниловой кислоты в качестве лекарственной $opi таблетки Сакт внедрения от 02.03.93 г). ~ ' '

Пермским медицинским институтом рекомендован 4-бром.анили£ Ь'-адамантоил-М-аллилантргшиловой кислоты для детального доклин* чеокого исследования с цель» предоставления -в-Фармакологически;' комитет Сакт внедрения от 19.03.93 г). •

S план научно-исследовательской работа Пермского фарминс: та для дальней!-;;:-: доклинических испытаний включен аллиламид К-г лклоксамоилантраниловой кислоты (акт внедрения от 02.02.53 г).

•На соединения, предложенные для внедрения в медицинскую г тику, разработаны лабораторные регламенты'-синтеза..и проекты faj копейных статей. .

Предложенный способ отбора БАС запатентован Пермским университетом им. А.М.Горького, а методика прогноэировг активности соединений используется в дальнейших научных исследс ниях Пермского Фарминститута Сакт внедрения от 20.04.S3 г).

Алробаш.работы. Материалы диссертации докладывались на публиканеких конференциях С г.Пермь, IS85 и 1989 гг.;г. Владимц 1991 г.;г. Пенза,1992 и 1993 гг.;г. Самара, 1988 г. ); на IY а де фармакологов Украины (г.Харьков I9S0 г.); на XII Всесоюзном

симпозиуме по магнитному резонансу С_г Пермь 1391 г.); итоговых науч^с-конференциях Пермского фармацевтического -института ( 1378-1992 гг). ■ '

ь^'ТбШШИ- По материалам диссертации опубликовано 27 работ. 22 авторских свидетельства г I заявка на патент.

На запнту выносятся.

1. Результаты систематического исследования по разработке и соверпенотзовани» методов синтеза производных антраннловой кислоты к ХИНгЭОДКНа. ■ - -...... .....-.......

2. Установленные закономерности изменения физико-химических свойств биологической активности .б зависимости от структуры ве- „. цестз пр-н переходе от производных актракняовой кисдотн к азотео-'

гетероциклическим соединениям.

^3. Результаты квзнтово-:симически:<:-расчетов,- ПНР- и УФ-спек-тральнке характеристики, которые лололе";-:ы в основу нового принципа :-7:уктурнего моделирования БАС..

СС-~г?ЖАКИЕ Л,!С?Е?ТАшЯ I СИНТЕЗ П?с;ЗВОЛНЫХ АНТРАгЖОВОЙ КИСЛОТЫ И ~ АЗОТСОЕРЖЕЯ ГЕТЕРОШ^Г-ГЕСКИХ СОЕДИНЕНИИ

3 2тгухтуре .молекул производных антраниловой кислоты и хинаэо-лп:-га ::днм фрагментом, бсгатнм л-з.те:-:тр-.::~:ами, является сопряженная еноте.-;.-.: карбонильная труппа'- бензольнсе кольцо - атом азота ампнегтуппы.

Схема I.

РГ ОН;" -КН-Аг:

II ?' - К^алкенилг^бензил;

- С- г. ' "- СОСОССгГЯ Т-'Л'Л'Я", \А>лГ ;

. ССА1к; СОСЯЯСИгСН'СНг ;

ЧК" х-РЧГ =

(- КН

.} ^кн

'•' I- с^он

>Н-

г^у * СЮ*

От состояния сопряженной системы, а также п- электронной плотности на атомах азота или ккслоррда^функциональных групп з — висят многие физико-химические и биологические свойства веществ их реакционная способность.

Изаестно, что варьирование структуры соединений приводит к нению параметров, учитывающих электронный фактор (заряды на ат мах,константы Гаммета, Тафта, ионизации и т.д.}.

По методу Ханша активность лекарственных средств, обладащ одинаковым механизмом действия, определяется реакционной способ ностьв химического соединения, т.е. коррелирует с константами Гаммета и Тафта. Однако, корреляция по методу Ханша пригодна тс. _ ко "для узких групп веществ в пределах гомологического "ряда СВ.Е Голендер, А. Б. Розенблит-1978тО.

Способность к комплексосбрагзванию с жизненно важными метал, ми зависит от л-электронкой плотности донорных центров. Таким о; разом, отражая состояние структуры зеществ_ с помощью эксперимек талькых данных СПМР, УФ-спектры) и квантоза-химическ«х расчета: возможен путь подхода к реыенис задачи взаимосвязи структуры с 'биологической активностью соединений .

1.1 Производные антракилозой кислоты: 1.1.1 Н~заые:дея:~:ь:е антракилозой кислоты и их метилрзые зфиры

По данным литературы СП. А Петснин,В.С.Екляез,М.Е.Коншин -1960г) ¡1-алл;;л - О бекзил ) антракнлсзке"кислоты получавт алкили-ррванием калиевой или натриевой с с.г/, актраниловой кислоты бромис стым аллилом или хлористым бензилом при 1С0°С в течение 12 часо; • слабо-селочкой среде.

Проведенное нами исследование реакции алкилирозания соли аг раниловой кислоты бромистым аллилом позволило усовершенствовать методику синтеза И-аллилактранилсзсй кислоты и использовать ее для получения новой N4 З-хлорбутен-2-кл 3 актраниловой кислоты.

Рациональный способ синтеза заключается в сокращении количества стадий и длительности нагревания до 2-5 мин вместо 12 час

увеличением выхода продукта реакции на 20-30%.

Схека 1.2

- соон

1 * 1"15 и.

- СОС;; "" N1-3

.'.Л

:сон

НС к

С1

гле 3 = СН2-СН=СНги), СК2-СН=С-СЙ3С2),

с11асе!-3- х = Ег ;гл:! С1'

С аагьв ггггггного всссрасТ5ор;гг.!сгз соехГикекия кислота 2 г.ерезблс-иа-в нз.гр7=рУЕ соль Н-СЗ'-хлор-£утаь"-2 -;1л) антрак;:лсвсй кислоты С'4; путем кейтрализаи;:;! ге г/лрлт карбонате« г.атр;:.-.. Гогл^кг^ге 4 азтерехг.м с»и::~:ель:::з:ц.

.'кап- з леккын актракелевых ки~лст ^ 1 ~ ^ > -

.той з присутствии сер л ли кислоты провелэк син-

тез. мет;глсв1гл зпптлз к^г.тст С5-52. .

— г .с — "^лл," '.; го.-'

-..,-5 '-л-о- - • -С - С.

z у. -й пралстазлях? сгсои ¿ссти. а 3 -ото кристаллически н^ьге •

:за.

¿. <\ ' . а—ильных прхпавлпн^лс актрякплсвсй кислоты л

Для изучения се.тз,: структурз-а~;гз-:"7Ъ кел^нглн-

¿ссть з еннтезг !■ -алилъкых препзвелнып анграяилезел ктгслсты сс ;зсбсдкс;1 карбс;:с;:льнсл группой л кскленглрсЕакнытс петерсиикли-;еск;:х сселинс-кн?.. ;слгргз.п.;г:-: в состава гллйкул с С£рагм~кт.

Так, Я-апплъкые преизвелкые антранхлевей кислоты получены тплиропакиеа акт рак и лозе;: кислоты в Ренп-сле хлорангидсилауи к::; -;от и последующей нейтрализацией растзсрс-д карбоната натрия. Прс-1£-з;утсчкьт.и1 прод;.".-:т='£г синтеза явилась 2-2-3.1 -С-знз2ксаз;:ксны-4, у

готорых прочность бекзоксазиксксвого пппла зависит -от природы за-^ __

'.эстптеля в полоза як:. Ср.

О sQ Схема ]

X-C-CI- Tl-COOH R-G^I--------------

---1 - - ~ -

O-C00H -ШС0Й

гае =•■ «' )

cioHjs сю*), CH2C6H5 ci:

2-К0гСбЬк С12).

где R = 2-0СНзСбН*С9) 2,4-С1гСбНэС13). СНгСКН:

CioHis садаманткл) СЮ) <$урил-2 CI5). СНз CI6)

Соединения 9* и 10'получены кз 3,1-бензоксазинонов 9 и путём щелочного гидролиза последних, в течение 30 мин.

Путем конденсации антраниловой кислоты и диэтоксиоксалата г лучена N-этохсиоксалилантраниловая кислота (17), которая в даль нейшем использована в синтезе N-аллилоксамоилантраниловой кисло' CIS). ■

Кислоты 17 и IS превращены под действием'уксусного ангидри; 2-карбэтокси~3,1-бекзо?:сазинон-4 CIS) и, N-йллиламид. 4'СЗН)-ЗЛ~б зоксаэнн-4-ок 2-карбоновой кислоты С20)..

Известные в литературе соединения 17-20 являются не то. веществами для последовательного изучения влияния структуры биологическую активность, но я использованы в "качестве _ исход веществ э синтезе биологически активных соединений.

I.I.3 Ариламидк К-замеаенних антранйловых кислот

-С целью получения биологически активных . солей 4(ЗН) -:-:иназо ' ноняя, содержащих различные заместители в ~ * положении, хиказолонового цикла и изучения влияния этих заместителей-биологическую активность проведен синтез ариламидов N-эамещенн.-актранилоэых кислот. Для решения этой задачи вы; димагкеэиламиншй способ получения, предложенный П.А.Петшиным Ю.В.Кожевниковым.

Наш найдено, что максимальный выход ариламидов Н-замеще антраниловых кислот наблюдается в случае, если Метиловый эфир < 7) и димагкезиламин взяты в соотношении Ы,5.

\л Схема 1.4

R = аллил : Г = H (21); З-СН3 (22); 4-СН3 (22;; 4-Er (24);

4-CI (25); 4-CCH3 (25') 3 = бензил : R' = H С26)*; 2-CH3 С27) ; 3-СН3 С233; 4-СН3 С29) ;

4-Вг СЗО) •

3-х.-орСутек-2-ил : R' = H С31) ; 2-СК3 С32". ; З-СН3 С33) ; 4-Œ3 С34); 4-Вг Í35D; 4-ССН3СЗЗ) и 2С-С 5-бром-2-пири-дил) амид "-(3'-хлорбутек-2'-ил) аятра^злсзсй кислоты (37).

Путем конденсации изатсзого ангидрида с а.т~:ламинсм или раот-зсрсу, а:."жака с 85-90%-ным выходом получены аллгламкд (383 и амия :39) актракилсоОП кислоты. Алкпл>;розаки=« бро^сткм аллилом амида 39 получен амид Н-аллклактракиловой кислоты ÍÍZ2. Соединения 38-40 юпслъзозакы :-:ах исходные вещества для :пнтез£ биологически активных соединений, так и для исследования связи гтру>:тура-актизнссть.

Соединения 25',26-30, 35 и 36 запасены авторским! сэидетелъст-зам.и. ■ . -

1.1.4 Ашдк М-ачИлантрак;:ло0Ы>о'кдслот.

Ацилирсзакием аллкламида антраниловой кхолстк 38 ангидридами иш хлорангидридами кислот получены аллиламидк Н-ааилактргкидозкх сислот:

R = СН3 С41); CgHg С423 ; CF3(43); -С0?ШСР^СН=СН2 4-ЗгС6Н4 С44); 4-К02С;Н4 С45); С0С2Н5(46) -ÍÍKCCP. фурил-2 (47); CjqHj- (адамантил) (48);

4-(0СН3)С6Н4 С493; 3,4.5-C0CH3)CgH2 С50)

__

Ацилирсвание хлорангидридами кислот проводили в бензоле при

нагревании не > 80 С в течение 30-40 мин.

Ркц замещенных амидоа Н-аллилаксамоклантракиловой кислоты синтезирован путем взаимодействия Г-беяз-Ъксазкнока -20 с соответствующими алкал Сгегерил) аминами в среде зтакола.

Как видно из схемы 1.5, эта реакция протекает через стадию присоединения алкал Сгегерил) амина к 3,1-бензоксазинону 20 с образованием промежуточных соединений 1-11. Раскрытие бензсксази-нокового цикла сопровождается образованием амидов Н-аллялокса-моилантраниловой кислоты.

Схема 1.5

C0;iKCH2CH=GH 2

С0ШСНРСН=СНп

с с-

ШР.

:гнсосс^сн2ск-сн2

R = CgHgCHg С51); CHgCHCHg С52)'; СН2СН2СН<^||з С53);СН,СН20НС 543:

СрН« . ?

СН2СН2?; < ^ D С55); С-Нц- цикло C5S); 5-бром-2-пиридил С 57)

Строение соединений C5I-57) подтверждено встречным синтезом на примере получения N-аллиламида N—аллилсксамоилактраниловой кислота 52. Предложены три варианта синтеза. Оптимальным споссбсм получения соединения 52 является синтез на основе 2-карбзтокси -4СЗЮ- " 3,1-бенаоксазик-4-ока 13. Последний легко конденсируется с алдзлачк нам .в -соотношении 1:2 з среде 98%-кого зтакола. Непосредственное . нуклеофплькае присоединение аллкламина идет вначале по лгктокному кольцу, а затем по карбзтокси группе С схема 1.6 ).

Среди полученных соединений этого ряда соединения 41, 46, 47, 52 п 56 защищены авторскими свидетельствами,как биологически

активные соединения.

Схема *. 6

ССЖСН2СН=СН2 С1С0С00С2Нд

КН; 38 1

СС>Й32СК=СН2 №:со^ос2Нд

о 11

га

N

^^сожснэсн=сн5

Г^^ГСОтСЯоСН^Но 19

V-

Ж0С01ШСН2СН=СН~

лллл и

Проведенное нами исследование путей синтеза аллгламида 52 ризело не только к совершенствование иетодики его л*лучения, но и разработке условия синтеза козых содияенпй 58-37:

, " . • ' " Схема 1.7^ '

О-ССМЖ

-!ЖС00С2К

; ~ СН2СН=СН2 С583; ,дНт1 -цикле С 593 ; К2СН2СН-СН3СеОЗ; пиридил-2. С61)

сн3

гсолж •• . кн2й, А

-ЖСССООН

гш2к.

о Г

о

г сыт тсссонил

Р. = 0:рСИ=СН2С522 :

N ^ сооСрНс- р£.н:: "ц:г-:-то С62-; ^ ^ ксозслил С63); СРГ-^ОН • • " .

.Р. = СК2СН=СИ2 С553; ыорголнл С5;};

сн2Сн2он с ~

Арилакиды Н-замеденкьк антракиловей кислоты подвергали аци-^роЕанию с целью изменения электронодокорннх свойств азота вто-тчкоа аминогруппы и изучения влияний: этого свойства на биологи-[ескуи активность. Аиилирозание арилаыидов проводили з бензоле [ри 80°С хлорангидридами или ангидридами кислот. Акгггриды ук-:усной и пропионовой кислот служили одновременно средой, в которой проходила реакции, и.адилирушдм реагентом.

На протекание реакции ацилироваяия в сильной степени влияла злектро$ильность_хлораягидридов кислот и их стеричёские-свойства." Например, легко с выходом 81-82% протекает гцнлированяе хлорангидридами бензойной и фэнилуксусной кислот, а с хлорангдд-ридом 3,4,5-триметокснбензойкой кислоты ацилировакне затруднено.

Схема 1.8

К' й'

/

О-С0Ш- R"C0CI_ .^CDNH-^

ч - сгсойо ™\С.Т . .

ПНЕ- -a - CCR"

= ■ ■ • | -

к

Е = аллил: R" = СН3: R'- = Н С68); З-СН3 С69); 4-С~3 С703;

4-Бг (713; 4Ч)СН3 (723; 4-СГ (733 R = бензил: R'V=CH3: R' = Н (74); 2-СН3.(753; 3-СН3 (763;

, . ' . 4-СН3 (773: 4-Вг (783;

R = З-хлорбутен-2-ил: ?."= СН3: R' = Н (793; 2:СН,:8С); 3-СН,

- 4-СН3(823; 4-Вг CS35;" 4-ССЕ," R = аллил :.R' = 3-СН3 : R" = С2Не С853; CgHg C8f3; CgHgCiig ■ - - <Ьурид-2 (883; ■

R> аллил : R' = 4-Br: Й" = CgHg (SS3; Cg% (SC3. CHgCl (313

4-СН3С6Н4 (-323; Ст^СОЗЗ: сури^-с -г-;,.

-2 CS4

R - .З-хлорбутен-2-ил: ?.' - 4-Br: R" = сюН15 ; '<~с5-2рси-2-пи-

ридилЗ амид —-N- (3-хл::рбутек-2-ал;_-К-ацетилактраниловой кислоты (S53

Соединения 73 и S3 защищены авторскими свидетельствами, как новые вещества с противовоспалительной активностях.

1.2 Синтез азотсодержащих гетероциклических соединений

1.2.1 Перхлораты 4СЗЮ-хиназолинокия

w При действии 50-57%-ной хлорной кислоты на "аряяаыида- (¿¿едьО

II

Я-ацал-"-замещенных антраниловой кислоты в метаноле с выходами 67-Э3% получены перхлораты 1,2,3 - тризамесекных_4 СЗЮ - хпказолико-аония. При исследовании условий получения зтих веществ на!ли был яайдек новый способ синтеза, который заключается в том, чтс промежуточные ариламиды }<-ааилактраниловьй кислот, не выделял. а :разу подвергает внутримолекулярной циклизации 5С-57%-:-:ой хлорной сислотой. Этот путь синтеза в отличие ст предыдущего позволил достигнуть большего процента выхода перхлоратоз 4(ЗН)-хиназо-тинония, сократить время получения зтих веществ, а также выделить терхлорат 109, который предыдущим методом получить не удалось.

„ Схема 1.9

-1ÍCCR" ' -

I • *

к

> = аллг.л: R" = СН3 : R' = К (97): 3-CK3 (S3): 4-СН3 C9SJ:

4-Бг (ICO); 4-0СН--(101); 4-CI (102):

> - аллпл: R' = 3-СК,: Е" = С~Нс (103); С-Н= (104): :i:5;;

О Сл +J . —> U

С2КсС107); СгН= С ICS): CH-.CI (ICS:

аллпл: R* = 4-Br: Е'!

4-СН3С£Н4С110)-.

аллпл: R* = 4-CGII3; R"= 4-NGgCgKjC111); 3,4,5<G0K3)3e¿:-:r/:il2j бензил: R" = СН3: R' = Н СИЗ); 'г-СН3(11-4) /"З-СН3 (115):

4-ОТ, CUS); 4-Вг СП7):

! = З-хлорбутек-2-пл: Р."= СК3; Н (113); 2-CH3QlS); 4-Вг 11200,

3-СН3 С121); 4-СН3 С122); 4-ОСК3 (133)

Для исследования реакции внутримолекулярной циклизации древе-;енк квантозо-химические расчеты п-электрокной плотности по методу 10 ЛКА0 з приближении Хгккеля арилгмяда /73 и перхлората 102.

Из схемы I.10 видно,что частичный л-электроннкй заряд на атоме :ислорода карбонила в N-ацетильном фрагменте ариламида 73 зкз=, ¡ем на атома кислорода в ариламидной части' молекулы. Поэтому прстс-" [ирование хлорной кислотой идет по N-ацильному фрагменту с образо-

ванием карбониевого катиона CIID, который переходит в аммониевый катион CIVD. Дегидратация прсыехуточных веществ СIIID и~СIV3 соп-U розозщаэтся образование!! перхлората 4СЗЮ-хиназолинония С1023 с " одновременной делокалиэацией положительного заряда в хиназолоно-вом цикле.

Как биологически активные соединения 97-111,113-117,120 и 123 защищены авторскиш свидетельствами.

Схема 1.10

1.2 4СЗЮ- и 4С1Ю- Хиназолоны к их гидрированные аналогн

Полученный из иззлового ангидрида аллилаялпд актракпловой кислота 38-«использован в синтезе ке только аллилашдсв "-адилантса—• Н51ЛОВОЙ кислоты, ко и в синтезе производных лИНдЗСлннока-4: 2-этил-3-аллил-4СЗЮ-хиназолока-4 (124) и 2-алкил СгетерилЗ-З-аллил-2,3-дцгидро-4 СIЮ-хиказолиноков (125-133).

Соединение 124 получено двумя методами. Первый уетод основан на ацилировании пропионовым ангидридом аллкламида 38 и последующей циклизацией аллилажда Н-пропионилантраниловой кислоты 42 с по:*одье трихлорида йос£ора. Другой метод основан на внутримолекулярной циклизации аллилаг.ида 38' хлорангидридом пропиоковой"

кислоты,взятых в соотношении 1:2, в бензоле. ,

% _____ - ¡.

Схема 1.11

, CCNHCH?CK=CKP 1. í C-H^C) PC

С w --

^за'2

Í».~CH2CH=CH2

Преимущество метола 2 зах-и.чзется в тем, что Влход целевого продукта на 15% вьгде. затраты времени сскрадекы, так гсак внутримолекулярная ииклизадил прохолит в сдну сталиг. и более экономичен з расходе реактивов.

Синтез гидрирование аналогов 4(ЗН2-лН=гзолсна-4 С125-133) проведен .на основе аллиламида Зс с ароматическими г.лн'гетероциклическими альдегидами по схеме нул-слессидъкого присоединения и могэт быть представлен следухцим образам (¿]. СаПкс — 13*71г):

и"хег.?а 1.1с

-ссжсн2сн^:н ^

г .

С." - ^Н'-.сНс % i 2 <0 » -ОСИ-^С^ " / ^ 1 ¿33;

, I ^ ^J J г

"4-сн-сян,с1313: з-ссНоЧ-ск-с^-пзе;;

и О о о

Г» Т7

С- ^Г,

О -Г

Образовавшийся на первой стадия ^еустсоЧжгВЫИ преду л i присоединения CV) протокируется по етслсрсду шдрскоильнсй группы с образованием оксокпезсго иона (VI). Последняя легко дегидратируется

с обаазозаняем каобениазего гена VII с делсгзяязааакЕка положи-; - »___

тельным зарядом, кэтррыя з результате знутриюлекулярноп циклиза-

цш! превращается в хиназолон.

2-Арил Сгетерил)-З-аллилг-2,З-дигидро-4С1Н)-хиназолиноны С125-133) - зто бесцветные или желтке -кристаллические вещества, -слабоосновного характера, нерастворимые в воде, растворимые в этаноле, ацетоне и диоксане.

Ацетилированиеа аминогруппы соединения 128 получек I-ацетил-2-С4'-метоксифекил)-3-аллил-2,3-дигидро-4(IН)-хяназолон С134).

Путем внутриыоле:-гулярно2 конденсации амида М-аллилантранило-вой кислоты 39 с хлор ангидридом адаиантанкарбонозой кислоты полу-■ чен I -аллил-2-адакг:-:тпл-2,3-дигкдро-4С1Ю -хиназолон-4 С135).

Таким образом, разработанный второй метод получения 4СЗНЗ-хиназолона 124-использован в синтезе нового производного '4С1НЗ-ХИ-

назолона 135. - ' -------

Схема 1.13

о

>4

сн,ск=ск,

33 ^ - 135

1.3 Особенности реакций 2-К"4СЗНЗ-.з. 1—бензоксазин—

4—снов с гидразином 1.3.1 Взаимодействие "-аллкламида 4СЗН)—3,1-бекзоксазин-4 -сна-2-карбоксзой кислоты с гидразином

Как показано на с м а уе 1.5, при взаимодействии I—бензоксазин-4—она 20.,с аминами получены амиды Л-аллилоксамоилвнтранпловсй кист, лоты, среди которых кайлены вещества с выразсеннын противовес дали-тельным действием. С дельс синтеза биологически активных задеств нами проведена реакция соединения 20 с 98^-ньш гидразином. В результате варьирования условий проведения данной реакции и соотношения исходных веществ получены соединения различной структуры. Так, К-гллилаыид 3-а1пзо-4СЗЮ-хиназолсн-2-карбокозой кислоты С138) образуется в результате нагревания при 150°С в ДМФА соединения 20 и 'гидразина, взятых в эквимолярных количествах, а таете в результате изомеризации Н-аллиламида 1Н-4,5-дигидро-1,3,4-бензо-

триазепин-5-она-2-карбсково2 pt слоты С1373. Последнее соединение получено при обработке 3,1-бензсхсазинокаг20 тидразгзси'з абсолютном зтаколе при- IS-IS2C. . При нагревании соединения 137 в 95%-ком этаноле происходит присоединение воды по азоиетгновсй связи бензотриазепинсзого цикла с образованием N-аллиланпла 2-гилрскси-1Н-2,3,4-тригидро-1,3,4-бензотриазепик-5-она-2-кар-бснсзой кислоты С1383, который при теьларатуре плазленик дегитратируется до соединения 137 и легко изомер изуется в аминохнназолск 135 Ссхеыа 1.143.

Гядразкд К-аллилокса.чсн.-антраниловой кислоты CI3S3 является результатом 30 мяк кипячения в зтаколе исходны:-: реагентов 20 и гидразина или соединения 137. Если вместо зквимолярньз количеств 3,1. бек.зоксазикока 20 и гидразина взять эти'вегестза в-зоотнохекпи 2:1, то образуется N-ди С 2-аллиламинс онсалила;.о-нс--ензси л 3 гидразин С1403.. Структура полученных соединений I2S-I40 пслтверхдена данными элементного анализа, У?-, ИК-, ПМР— я ыасс-спеггрсз.

Доказательством структуры полученных соэдиненпд псслузпла . реакция с- бензальдегндсм з среле зтанола. В результате взаимодействия соединен;;;: 137-123 с бензальдегидом выделен К-бензилилен-гидразид "-аллилокса/йонлантранплсвси кислоты 141. Аъ^нохиназслон 135 реагирует с бензальдегипск. образуя К-аллила^псл З-бгнзплплен-ам;гг:а-4СЗШ-хиназслсн~2-кар'бсксзсй кислоты CI423.

Попытка прозести знутр;:у.оле:-:улярн%~- циклизацип а^кнсхиказз-лсна бензальдегидом з присутствии каталитических :-:слн--:еотз :сллр-зсдороднсй кислоты не "привела к гелаемоау з£5е:-;ту. Реакция сслро-зсздаласъ расцеплением а>п:нохн:-:азолонозого цикла и образование;.; соединения 141.

Ацетилирсванкем аглксннназзлзна 133 получек N-ахлидамид 3-чацетиламкко-4СЗКЗ -хпназслсн-г-карбсксзотг кислоты 143; Соединение 133 такзз легко анетилпруется с образованием И-ацеггдгндразнда К-аллилоксамоилантранилозс 2 кислоты С14 4 3.

Соединение 139 зашнпено авторским свидетельстзгу. как прсяз-ляздий противовоспалителен ус и анальгетичесхуг активность.

1.3.2 0 реакции 2-карбзтонси-4СЗЮ-3,1-бензоксаз.нз-4-ока с

гидразином

Известен синтез 3-а>пгно-2-карбзтокси-4СЗНЗ-хиназзлака С1453 путем конденсации гидразкда антраниловой кислоты с .дззтоксиокса-

HUHN = ä

m

о WHO)

->

? нозозш-Ъозншоз-

i

jn

нозозш-'штноо-

—> яозозт-

*Н'ЗНЗ=ЖОЗ~ ^ < 7« //>, V<J гэг +mi 'гэг > ^ л J

m Щ gsi

иоз-з-ш-,^ ноз-

шС'

Г niggfv

m

m

о'(оз'нз) > Ъозт-iï

т-

о

ж-

рз'н'о 0

m

m

'ям

О'' 01

/К •

т+м

¿El

ПОЗ / З-ЯМ-^Г^ -

im

Vax

m

' О'

поз но-

\

3-м-

ншшоз-

он

тор щоз i г^ниг ш-|f5"| ^

Ï

, <-7 HN-NH

fî'I шэ*3

латом. Аминохяказолон 145 наш получен якьм путем, т. е. взаимодействием 3,1-бензоксазин-4-она 19 с зкзямолярным количеством "98Я-ного-гидразина, а также изомеризацией 2-гндроксй-2-карбэтокси-~ -1Н-2,3,4-трипсдро-1,3,4-бензотриазепзн-5-сна при нагревании до 130°С.

Обаий механизм образования аминохнназолонсз 136 и 145 пред-представлен на схеме 1.15 СВ.ИЛ!вансхгя-1978гЭ.

Схема I.15

По- видимому, 1,3,4-<&нзотриазепик-5-снк 133 и 145" Легко' претерпевает сужение цикла. Механизм перегруппировки. ведущей к сужению цикла, .обычно вклечает внутрид^пслическсе■взаимодействие атома азота гпдразинозого фрагмента и карбониевего центра с образованием промежуточного трехчленного цикла, после.раскрытия которого возникает зкзоциклнческая амидогруппа.

2-Карбэтокси-1Н-4,5-дигидро-1,3.4-бензотрназепяк-5-сн С147) является результатом взаимодействия неходкого вещества 19 и 98%-ного гидразина з абсолютном этаноле при 18-2СсС. При "растворении соединения 147 в 95%-ном этаноле прегохопит присоединение воды по азометиковой связи бензотриазепинсвого онкла с образованием вепео-ства 145 С схег^а I.1S ).

Действуя ка гидразид актраниловоз кислоты мокохлоридом зтек-сиоксалата, получен N-зтоксиоксалилгндразид N-зтоксгсксалнлантра-нилозой кислоты CI48). Синтез N-дн С2-зтоксиоксалгламинсбензсил) гидразина осуществлен при взаимодействии ЗЛ-бензсксазан-4-она 19 или метилового эфира N-этоксиоксалилантранзлсвса: кислоты'8 с гидразином взятых в соотношейга 2:1 и псследугсегс кипячения в этаноле в течение 1,5 час.

-^Состав синтезированных соединенна подтверждендакккш зле-

Схема 1.16

[сГр

19 Н^-Ш,

ну-т,

/р^сотит,

147

О0 ' £ —Ж

с-соос,н,

Т*. ^ГС

0 0

II II (ММСу^

ш ^ ж /яр^ д5с2оосос сосоосд

Т„л

I | нгя-шг ^^соощ ■

у-м, -сооса

145

■ Ты. 450-г'С

-С0№М1Ю0С0бС,Ц -Ш1СОСООС,Н,

-С-Ш-^н

-м-жоосгнг

146 ¿Н '

Г„А

)С-С00С,Н.

-сомм,

-явь, !

ментного анализа, ИК-, УФ- и ПМР-спектров. Разработанные методы получения производных хиназолина и антранллозой кислоты открывают ■ широкие возможности"не только дйя синтеза биологически активных вещестз, но и для поиска взаимосвязи "структура-активность".

II.ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПО ИЗУЧЕНИЮ СВЯЗИ "СТРУКТУРА-АКТИВНОСТЬ"

II.1 Теоретическое обоснование электронной структуры общего фрагмента синтезированных соединений

, , Для квантово-химических расчетов ропрязйянсй системы и возможного поиска взаимосвязи структура с биологической.активностью каш использован полуэ«лирический метод Хюккеля, в котором молекулярные орбиталп рассматриваются как линейные комбинации атомных орбиталей С МО ЛКАОЭ. Специфика'такой системы заключается в том, что ее модно рассматривать в ¡т-электрокнсм приближении. В этом случае без большой погрешности можно пренебречь взаимодействием мехду б- и я-электронами, а реакционная способность таких соединений определяется более зыссколехашими гг-злектрбнными уровнями. П-злектрснная заселенность орбиталей и распределение зарядов на атомах наиболее часто используется для интерпретации гетеролитических реакций, так как направление атаки электройильного или нуклеофпЛЬно1го агентов существенно связано с распределением зарядов на атомах.

Позтому для исследования состояния тг-эяектрокнсй системы сб.- _ aero фрагмента карбонил-бензольное кольцо-аминогруппа синтезированных- соединений мы ориентировались на заряды на атомах кислорода карбонила'Coq) и азота аминогруппы Са^Т:- - .

Кзантово-химические расчеты 25 соединений проводились на ЭВМ EC-IC6G з зычислительком центре Пермского технического университета сотрудником кафедры физики Л. А. Пироговой по программе "IEKK" для квантово-химических расчетов электронной структуры больших молекул расширенным методом Хюккеля с самосогласованном по зарядам в базисе, включающем до 232 АО, разработанной в Московском институте биофизики В.Й.Хлестковым и К.А.Коньковым.. /

Изменение зарядов на атомах азота аминогруппы и кислорода карбонила сопряженной системы синтезированных нами веществ в зависимости от структуры соединений можно проследить' на следующей

• i 20

.".схема II;I. ' - * ' '■

_ -Из ^^н^йсто^шковогззестно. ^то.'антра?щовая кисл; не бЛгадаёт*--" прохгаовсепалнтелыГба'!'' актгз'ксЪтыг и . "проявл ; -•-Цифсте'^кне сзсйстваг -как • акинскй&гота.. Проследим язяашгуг-изузк-, кислотно -осксзкш: свойств от вёлачнкы заряда кг гетероатоцах общего фрагмента некоторая соединений.

Синтез К-зтоксиоксалилантранилсБОй кислоты 17' проведен на с нове актранклозой кислоты при взаимодействии ее с диэтокскоксалг .том. Путем внутримолекулярной циклизации под действием уксусногс ангидрида на соединение 17 получек 2-карбзтокси-ЗЛ-бекзоксазин-4-он 19. Так, вводя определенные заместители при атоме азота-оса ■ го фрагмента, наблюдалось^изь^нение заряда на атол-е азота а:.юно-группы,_ электронной-плотнсоги атол-а. азота, а, следовательно, .'а--свойства его.. Отрицательный' оарял на атоме азота у с сед . нения 18' выше,-чем у.соединения 17. Следовательно, зтдм объясняв ся повышенная электронная.плотность на «тоне азота и основность соединения 13. •

- , ' . . У.. ИЛ .

. / . " ,-0.3165 ...

-С-'ККСНг:^ С1£г

■о. ив —

^ .....-

.0.-5225

НШ 1г:н=снг

оТс;5ё г—-—, 1ГНСС-У -

-О.11СЗ

КСЬт5СН=С11г

V"-

- ' 47

.;:-..Йсзй£енйкг отрицательный заряд на атоме кислорода кароонила* соединения 17 свидетельствует то,' что зто вещество в сравнении с соединением 19 проявляет более сильные кислотные ¿войстез.

Аллилашд антранилозой кислоты 38 положен в основу синтез аллидамида И-С$уролл-2) антранилозой; кислоты 47 & 2-Сфурид~2' )-3-аллйл-2,3-днгидро-4(1Н>-хиназолона 126. .'Заряды на атомах азот аминогруппы кислорода карбонйла зтих веществ распределены таким — . . - 21 . .. - —

образом,.. *<;га наибольший отрицательный заряд на атоме азота наблюдается" "у"~ссединенпя 3S, а ка атоме кислорода кар-бонила - у соединения 47. Электронная плотность ка атоме азста соединения 38 зыде. чем у соединении 47 я 126. Соединение 38 проявляет большую основность з сравнении с другими веществами, а у соединения 47 в большей степени выражены кислотные свойства.

Из литературных источников известно, что поваленная л-элект-рскная плотность ка атоме азота сопряжена не только с увеличением основных свойств в целом молекулы, ко и со спс-ссбностьэ к ксмплексосбразсванип.

Таким образом,_ введение в структуру молекул антранилозой кислоты и хиназолиНа определенны:-: загустителей' суцестгенно влияет на распределение я-злектрокной. плотности на гетерсатскап з сбхем фрагменте: карбокил - бензольное кольце - атом азота, з следовательно и на' изменение физике-нимических ' и бислс—г-:ес:-:нх свойств •соединений. '

II. 2 Биологические свойства синтезпрозанкьп: соединений .

Исследования з области синтеза биологически актизнкп -оседике- -к;:;: среди производных кпназолина пеззелили выделить вепества с прстизссудсрсзкьлл. седативкьлл. снотзсрным. анальгетическим и другим: вида:.з1 фармакодсгпчесхсгс действия. Прокззсднке антракило-307. кислот» изучены недостаточно. В связи с этим нам представлялось интересным изучить физико-химические свойства у производных антран;:лозой кислоты не только, как исходны" соединении для синтеза производных хиназолпна", но и как биологически актигзкх вепестз. - _ На кафедре _ фармакология Пермского фармацезтическсгз. института"" исследовано анальгетичеснсе. прстивссудсроднсе. седативное, противовоспалительное действие и острая токсичность наиболее активных соединений Сзаз. каэ.. проф. В.Э.Колла). ¡исследование на проглвемикробнук активность проводилось на кафедре мнхребпо.тегии Пермского фармацевтического института Сзаз. ка$., под. А.Н.Плаксива) . лроме того, противовоспалительная и анальгеткческая активность изучалась в Пермском гссуниверситете им. А.М.Горького (как;/, бисл. наук, доц. JL Г.Мардакова).

Общее количество соединений, исследованных на разлзчнке виды

_ биологической актиБиости"представленк @ таблиц? П.2.1-.

' * ' * ■

22

Таблица II. 2.Г

К н/п _Виды_биологаческоа - - активности Общее количество соединений Количество соединений

-завдпценкых -A.C. -^MigSF

I Противосудорожная и 59 8 8

i седативная

; 2 Анальгетическая 61 25 ■z <

3 Противомикробная 33 3 23

4 Противовоспалительная IIS 10 23

5 Острая токсичность 53 — —

Изучение протизосудорожЕой активности проводилось по тесту максимального электрошока среди производных актракиловой кислоты . »: хиназолона.Как показали исследования, среди производных антрани-- ловой кислот« не обнаружено веществ с выраженным противосудосохным действием. При переходе к производным хиназоллна установлена, что прогизосудорожнув активность проявили 8 соединений. Исследование - связи структуры с протизосудорожным действием в данном ряду • соединений по структурной модификации приведено Hitze.

На противомикробкуо активность исследовано 33 соединения. При 'этой высок-оэ£4ективньп< веществ не обнаружено.

Из поедотавленной таблицы видно, что наибольшее количество испытано на анальгетическус и противовоспалительную активность. Вещества. проявлявшие противовоспалительное действие, как правило, проязляат и анальгетяческув активность (табл. II. 3). Поэтому для исследования связи структура - активность выбрано IIS производных актракиловой кислоты и хиназолина, исследованных на проти-Еззоепалительнсе-действие. •

(Синтезированные соединения относятся к классу малотоксичных или практически нетоксичных веаеств по классификации К.К. Сидорова С 175-3500 мг/кг ).

Наиболее широкий спектр фармакологического действия выявлен у перхлоратов 4СЗН)-хиназолинония: противосудорожкая, противсмикроб-ная ( таблица II.2.2) и противовоспалительная (таблица III.2) активности. Острая токсичность исследована на белых мышах при внут-ркбрюшикном введении и представлена в таблице II. 2.2 для перхлоратов 4-С ЗНЗ-хиназолинония, а для"производных антраниловой кислоты

Исследование острой токсичности противосуцорожного и противомикробного действия перхлоратов 4(ЗН)гхиназолинония

№ | ■ Химическое название соецин. шифра !

Г

97

98 29

100 101 102

103

104

105

106 Юб'

Острая токсичность

лДьо, мг//кг

Перхлорат I-аллил-2-метил-3-фенил-4(ЗН)-хиназолинония

П/х 1-аллил-2-метил-3-(^-толил)-4(ЗН)~ хиназолинония

П/х I-алл ил-2-мет ил-3-(4-тол ил) -4(ЗН)-хмиазолинонил

П/х 1-аллил-2-метил-3-(4-бромфенил)-4(ЗН)~ хиназолинония

П/х 1-аллил-2-метил-3-(4-анизил)-4(ЗН)-хиназолинония

П/х 1-аллил-2-мотил-3-(4-хлор|>снил)-4(ЗН)-. хиназолинония

П/х 1-аллил-2~этил-3-(3-толил)-4(ЗИ)-хина-.золинония '

П/х I-аллии-2-фенил-3-{3-толил)-1(ЗН)-хи-назолинсния . '

П/х 1-аалил-2-бензил-3-(3~толил)-4(ЗН)-хина4 1100

назолииония

П/х 1-лллил-2-(фур»»,« 700

хиназолинония

П/х 1-аллил-2-(фурил —2 )-3-(4-толил)-4(3!1] хипазолипония

1270

(1032-1562) 880-

(693уШЯ| 800

(714^896) 1400 (1239-^1582

1450

(1270-^1653;

91Ь ^ (8У2А-939)

1500.

(127Ш7701

(924,3^1309)

(519^847/ - 141)0

Противосуцорожная активность по тосту максимального

нет 210

(176^250) 240

240 (186^310) 386

(333-447)

165 ' , (141-193/

1Ь5

(117,4-205) нет

нет

80

(66-94) ЗЬО

(282,2-434,0

Максимальная ИНГИ' ¡бируицая концентрация ?ЛИК, мкг/мл

юро

500 500 1000

ЬОО

1000 1000 1000 ЬОО

- • It) 106

107

108 109 НО

111 II2'

M

112 ИЗ

114

115 116'

117 .'

118 1.19

............2 • 3

П/х_I-аллил-2-(фурпд .-2' ) -3- (4-бромфенил)- 650 -4{-ЗН ) -хцнаэолинонш! ,

П/х 1-аллил-2-этил-3-(4'-бромфенил)-4(ЗП)- 2320

хиназолинония (2I48f25Q6l

П/х I-аллил-2-фенил-З-(4-бромфенил)-4(ЗН)- I 2000 хинаполинония j (1720-г2320)

П/х 1-аллил-2-хлорметил-3(4-бромфекгшО-4(ЗН)- 2700 хиназолинония ' |(2639г27б2)

'П/х I-аллил-2-(4-толил)-3-(4-бромфонил)-4(ЗН j 1700 хиназолинония . (Ibô0fI8&3)

П/х 1-аллил-2-(4-нитрофенил)-3-(4-аниэил)- 1700 -4(ЗН)-яинаэолинония (1560^1853/

П/х I-аллил-2-(4-анизил)-3-(фенил)- 4(ЗН)-' 1410 хиназолинония

П/х 1-аллил-2-(4-анчзил)-3-(4-аниэил)-4(ЗН)-| 1000 хиназолинония

П/х 1-йензил-2-метил-Зтфенил-4(ЗН)-хиназоли-ноьия

П/х 1-бензил~2-метил-3-(2-толил)-4(ЗН)-хина-эилинония

П/х 1-бензил-2-метил-3-(3'-толил)-4(ЗН)-хина-золинония

у г

П/у. 1-бРНЗИл-2-метил-3-(4-толил )-4(ЗП)-хина

золинон'ля

П/х 1-'>онзил-2-ь<етил-3-(4-броуфенил )-4(ЗН)-

хян'тзолинония

П/х 1-(чЗ-хлор'')у'геи-2-ил)-2-метил-3-11к;нил- • Ь70 4(ЗН)-хи!шзол'ии:.нин (49I}-G6I)

П/х 1-(3-:<л'>рГ)'ут1!11-2-ил5-2-истил-3-(2'-1млил) - ЗЬО -4(311)-:<мна;м;''иН"!1ин . ,ч ' (273fl4üJ

1100

(902tI342) 700

(Ь78т847) 1800'

800 ' . (7274880)

7-30001

I 2 1 3 4 5 , 6

120 П/х 1-(3-хлоро'утен-2-ил)-2-метил-3-(4-бром-фенил)-4(ЗН)-хиназолинония 2500 (2272-^2750) v нет \ • 1000 '■ 1000 - 1

121 П/х 1-(3-хлорбутен-2-ил)-2-метил-3-(3-толил)* 300 4(ЗН)-хиназолинония • ¡(273т448) нет -

122 П/х 1-(3-хлорбутен-2-ил)-2-гметил-3-(4-толил)-1(ЗН)-хиназолинония 450 (360-^-5621 нет . - 1 ■-

123 П/х 1-(3-хлорбутен-2-ил)-2-мзтил-(4-анчзил)-4(ЗН)-хиназолинония 1250 (1096-1425) нет ', 1000 1000

Примечание¡"фармакологические испытания на данный тест не проводились

/

представлены в таблицах III.1 и III.2. Сои. гл. III)

Перхлорат I-аллил-2-метил-3-С4'-ыетокси$енилЗ-4С ЗНЗ-хиназолинония 101 обладает-" протиаосудорохкьш. действием по коразоловому тесту СЕДсс= ЗЗЗы/кгЗ, а по седативной активности и«еет преимущества перед трисксазиком. Замена метальной группы в положении Cg на 4-китро-|енильккЯ заместитель приводит к появлении выраженного противовоспалительного действия по формалиновому тесту.

Среди веаестз. исследованных на антимикробную активность, перхлораты I-аллил-2-К-3-(4'-брог,йенилЗ-4СЗЮ-хиназоликоння С К=$енил или хлсрмэтил) обладает бактерпостатическим действием по отношении золотистому стафилококку и при зтом является практически нетоксич-кыш соединениями 2000-27С0 кг/кг). Кроме, этого з^кта

представленные соединения 108 и 109 обладает анальгетическим действием, зЬрект которых вше,-чем у амидопирина Стест "горячая пластинка").^Соединение IC9 проявляет противовоспалительное действие по каррагениново2.!у отеку.

В результате исследования противосудорохной активности по тесту максимального электросока обнаружен ряд перспективных соедине-кий, из которых наибольший интерес представляют перхлораты 1-ал-' лил-2-ыэтил-3-К-4СЗШ -киназоликокия [R=3-CH3C6H4CS83 ; 4-CHcCgH, C9S) : 4- ErCgHjClOO) ; 4-CICgHj С102)! и перхлораты 1-аллил-2-й--3-СЗ'-тол-лл)-4СЗН)-хиназолинония [.R=C2K5 С103); £урил-2 CICS3). Замена метильной группы в полонении С2 хиназелокозего цикла перхлората 4СЗНЗ-хиназолинония 98 на шурил-2 заместитель способствовала получение сагдого активного ведесгза IOS с прогизеоудорогньг»! действием. По силе протизосудорожного действия соединение IOS разно гексаыидаку. а по условной широте фармакологического действия (УШФДЗ превосходит его в 2,4 раза.

В ряду перхлор'атоз I-С3' -хлорбутен-2' -ил) -2-!.:етнл-2-Н-4С2Н) -хиназолинония с выраженным противовоспалительным действием по формалиновому тесту найдены соединения 123 (Р.=4-0СН3СдИ,,3 и 120 CR=4-BrCgH4),.'LucQ у 123 соединения разка 1250 кг/».а у соединения 120 LD5q составила 2500 игл-. Соединение 120, содерзадее в положении N3 4-брои5енильнка заместитель, сохранило прстизовоспалитель ное действие и по каррагекиноьому отеку*.

* Активными в противовоспалительном отношении считается те, соединения которые в дозе 50 мг/кг вызывают тормохение стека > 30%.

"Токсичность, противовоспалительная л анальгетическая активность производит автраниловой кислоты

i ___■ _■__

V л/я меди i 1 Острая токсичность LD„,иг/кг (мыши, ввутрв-брюшинно) Противовоспалительное действие Анальгетическая активность

Химическое название соединения Ш)а,мг/кг по каррагеш- УШФД M Ториожевпе ухсусшл жор-чей и % в Bpeus оборот тетвого рефлекса ва пяло

чешя новоиу отеку контролю ц&йегввя в ces.

1 2 N -(З'-mop бутел-2 -ил) антраниловая кислота 230 ■ (209 - 253) 42.9-10.6 5.4 77.5 27.0

2 47 И-Аллилаиид И-(фуро —• ил-2) автраниловой шел. 1720 (1892 - 1563) 29.8'Ш 57.7': 65.0 23.4 i

3 48 N -Ашшлашд N-адаиав-тоилантраниловой хиел. 650 (715 - 591) от 25 до 50 от 13 до 26 92.5 20.0

4 52 N - Аллилашщ N-аллил- охсамоилантраниловей кислоты 3500 (2770 - 4465) 23.6-5.9 • 147.1 77.5 15.6

5 73 4-Хлоранилид N-ацетил- N-аллалавтрашловой шепоты 2000 /1695 - 2360) • 42.9-10.6 i 46.6 77.5 29.0 i

6 93 4-Броханилид К-адаиавто-an-N- аллшюитратлоиой тслоты ■ 2500 (2212 - 2625) 26.316.5 95.1 > i 92.5 31.0

7 - Иефеламовая кислота 150 42,9* 10.6 3.5 30.0 23.6

(168 - 134)

В Ортофен 370 ' (247 - 555) 8.0 33.0 17.4

Среди производных 2,3-дигидро-4СЗЮ-хиназодиноЕоз-4,4С1Ю-хика.-золоксв'й 4СЗЮ-хиназо_лоноз противовоспалительным действием на Модели каррагенинового отека обладает 1-аллил-2-адамалтил- 4С1Ю-хп-казолин-4-он 135 и К-аллиламид 3-амико-4СЗЮ-ли:-:азслйк-4-он-2-кар-бонозой, кислоты 136. Торможение отека для соединения 135 составило 40,4%, а для соединения 136 - 45,3'i

В ряду аллиламвдов Н-ацилактраниловой кислоты аллиламид N-ацетилактранилозой кислоты C4D обладает аяальгетическим и противовоспалительным действием. Соединение 47, содержащее фурильный радикал, сохраняет аиальгетические свойства и приобретает новый вид активности - противовоспалительное действие. По УШФД-презос- . - ходит .ортофен, УШФД которого равна 33 С Я.А.Сигидлк, Г.Я. Пзарц_и .соавт.-1988г)..УШФД соединения 47 равна 57,7. Синтезированы еде более активные и безопасные вещества 91 (УЕФД-95.I) и 52 j

' СУШФД-147,5). Противовоспалительное действие у'соединений 47, SI и 52 сочетается, с'анальгетическим С таблица II.3).. < -

Биологический скрининг полученных соединений показал., что' 46 веществ превосходят действие широко применяемых лекарственных средств. Эти вещества заяищены азторски1*:и свидетельствами.

Ii.3 Использование ПМР-спекгрсскспии для изучения связи структура-активность

Ранее в кандидатской диссертации отме.чека определенная зависимость токсичности и биологической' активности ст- структурных особенностей синтезированных соединений. Особенность структуры проявлялась в изменении■химического- -сдвига протонов заместителей при азоте аминогруппы основного фрагмента-системы и его гг-здектренней плотности.

ПМР-спектра 104-х исследуемых веществ снимали в трихлориде мышьяка при 25°С на спектрометре РС-60 в лаборатории физико-химических методов анализа при одинаковых внешни:-: условиях. Концентрация веществ поддерживалась постоянной CO.SS t 0.03) мол.%. Рабочая частота прибору 60 МГц. За наблюдаемый химический сдвиг принимали среднее арифметическое 6-8 измерений. Погрешность измерения химических сдвигов не превышала i0,3 Гц СО,005 и.д.3 для протоков заместителей при азоте аминогруппы основного фрагмента,

а Для аллиламидов■Н-ацилантранялсзог кислоты-£ 3 Гц СС..С5 «.д.).

Слабая растворимость исследуеунх соединений в таких сиро'ко • применяемых" растворителях," как- СС-1,, СГС!^ и-диклогексан не позволила использовать'" их. при-выполнении данного срагкёнта работы." Выбор трихлорида мышьяка среди полярккд растзо-нтелей обусловлен тем, что он является у.енее полярным по сравнение с ПМСО С£=49; С)-и ЛМФй Се=' 35,'7) и не содержит прот'окоз.

Анализ ПМР-спектров перхлоратоз 1-аллил-2-иетиг--3-зрйл-4СЗН)-киназЬл1!Кония-показал^-,.что;су1йЕ'рнке химические сдвиги протоков"-.. -аллильного заместителя изменяется незначительно' С¿5=1,1 ГаЗ, Существенное, влияние на'-л-злектреккуг- плотность атоыа азота в-полот~, женин хиназолонового цикла оказывает "заместители в долохекии С2- Так/ увеличение- длины ценз алкилъного радикала или введение.. __ галоидалкила. в положение С£ сопровождается снижением здектренной , плотности на с одновременной изиенениец- спектра биологического дейстзия. "Аналогично происходят .изменения и для соединений, имею- .. пик арильнке заместители при С2 хпназслонового, цикла;, -

Соединения с наибольшей электронной плотностью на атоые азота в ряду перхлоратов 1ЧЗ'->итсрб;—ен-2'-ил]-2-уетал-3-арнл-4СЗЮ-хиназолннония обладают противовоспалительном легстзием до £ормали-ксвому.тесту. . - ■ .

В ПМР-спектрал перхлоратов 1-бекзнл-2-угтил-3-аргл-4СЗЮ-хи-' -Г назслинонпя сигналы прстонсз арильнк:-: заместителей при- Н- и N3 и . бензольного кольца хиназолокезоге никла наклальзастся, что затрудняет проводить соотнесение линий в спектре. Позто&гг об злезстронной пло,ткости на атоме азота основного срапента судили -по изменение хиьического сдвига протоков ыетдленезей группы бекзильногочпадика-ла. _ ' . - - .. • .. .. - _ .

Сопоставление ПМР-спектроз перхлоратоз 1-Р.-2-метил-3-:арил-; , 4СЗЮ -хнназоликокия = -аллил, З-хлорбутен-2-ил или бензил), т. е. инесдих одинаковые заместители в долозгннз 3 хиназолонового цикла показало, что. эти соединений гнест различную область химического "сдвига протоков групдн С^, связанной с атомок =зста в положении I хщп'аэояокодо^ При зтеи.каблхдалось 'изменение спектра бионического действия исследуемых соединений. .Еерхлоратй 4( ЗЮ -лика^олинония - с аллняъныу заместителем при обладает про-тивосудорожным и анальгетическии действием £ химические сдвиги протонов группы СН2 находятся в области 307/7-308,2 ГцГТс 3-хлорбу-

А;«;

тен-2-ильным заместителем проявляют только противовоспалительную активность С химические сдвиги протонов группы СН2 изменяется в диапазоне от 310,7 до'-315,0 Гц); а у соединений с бензильным радикалом выявлены анальгетические свойства Ссигналы прстсноз группы СН2 попадают в область более слабого поля 344,7-347,9 Гп).

ПМР-спектрьг аллиламидов М-ацялантракилоБых' кислот сняты з аналогичных условиях, что и спектры перхлоратов 4СЗЮ-хиназолнкокгя. В ПЫР-спактрах соединений этого ряда отмечена определенная езязь электронной плотности на атоме азота Ш-ацильного фрагмента с 620-логическим действием. У аллиламида К-адамактоплантраниловсй кислоты 48 химический сдвиг протона Ш-акилькой группы составил 682 Гп. Это вещество обладает выраженным протиЕовоспалителннык действием. С увеличением химического сдвига протока .НН-ацильной группы до £39 Гц у аллиламида Н-(дуроил— 23 актраяиловой кислоты 47 происходит некоторое ослабление противовоспалительного действия с одновреученным проявлением акальгетического. Химический сдвиг протона Ш-ацильной группы' у аллиламида М'-С 4'-бромбензоил) антракилсвой кислоты 44 равен 696 Гц. Это вещество ке проявляет протгвсзссдали- , тельной активности. '

Аналогично изменяется спектр действия в зависимости от значения химического сдвига прогона Ш-ацил'ьной группы у замененных амидов Н-аллилоксамоилактраниловой кислоты. Например, у Н-С2-Г2дрс:-:~ сиэтил) амида К-аллилоксамоилантраниловой кислоты 54 химический сдвиг протока группы МН находится в области 720.1 Гц, а у Н-бен-' зиламида М-аллилоксамсилактраниловой кислоты 51 - 733,4.Гп. Первое соединение обладает выраженным анальгетическим и прстизовоспа- . . . лительным действием, а последнее не проявляет зткх свойств.

^Анализ'полученных экспериментальных данных дает возможность^ предполагать, что'существует связь ыегду биологическим действием производных хиназолина и антраниловой кислоты и .т-электренной плотностью на атоме азота аминогруппы общей системы-срагмента карбонил-бензольное кольцо-аминогруппа.

11.4 Использование УФ-спектроскопии для изучения электронных эффектов в общем фрагменте синтезированных соединена

— Целью данного раздела работы явилось изучение спектров погло--цения синтезированных соединенна в УФ-области, выявление тех элёк-

тронных изменений, которые возникает в скссеуе: карбонил-бензоль-кое кольцо-аминогруппа, и исследование возможного влияния этих _ -" 'изменений на биологическую активность. ~ """"" г

УФ-спектры сняты на спектрофотометре СФ-28 для 10 ■ М-растворов. растворитель - 96%-ный этанол. "

УФ-спектр антраниловой кислоты характеризуется присутствием трех полос поглощения с максимумами 218 С1g г = 4,4233; 248 ílg е = 3,778) и 330 Clg £ = 3,5615. Лза первых максиму;« поглощения соответствуют возбужденно ароматического хромофора,-т. е.-являются полосами бензольного типа, обусловленного л-я* переходом. Третья полоса, расположенная в более длинноволновой части является, _з&роятно, полосой п-л* переходом, обусловленная сопряжением неподе- -ленной электронной пары азота аминогруппы с ароматическим секстетом.

В электронных спектрах производных хиназз.тяна и'антраниловой кислоты отмечаются три максимума поглощения.

При сопоставлении УФ-спектра антраниловой кислоты со спектрам? синтезированных соединений, приведенных э таблице -И.4, отмечено влияние заместителей при азоте аминогруппы и при карбонильной группе системы-фрагмента полученных веществ на положение и интенсивность полос поглощения.

Рассмотрим УФ-спектры соединений 1,2,3,15,17 и 18,'в структуре которых имеется свободная .карбоксильная грунта. Эти соединения по структуре отличастся заместителям при атоме азота аминогруппы. В-УФ-спектрах N-алкенилантраниловых кислот I и 2 отмечается увеличение интексивости всех полос поглощения и некоторый батохромннй едзиг максимумов поглощения второй и третьей ге.-осы.

По сравнении с УФ-сдектром антраниловой -тле.готы у Соединений -15 17 и 1о_ослаблено влияние неподеленной. электронной пар'ы атома-азота аминогруппы за счет введения заместителя в структуру NH-ацилького фрагмента. Поэтому для третьей полосы поглощения наблюдается гипсохромный сдвиг С Хюх ~ 30 нм), а наличие дополнительных карбонильных групп в NH-ацильком заместителе содннений 17 и 18 приводит к гиперхремному эффекту второй и тре-тьей полос поглощения В УФ-спехтрах перхлората 4(ЗЮ-хкн&зс.тинсння 120' наблвдается -два максимума поглощения. Интенсивная полоса поглощения в области 208 ни Clg е = 5,278) связана с л-л* переходом, а сильно расширенная полоса поглощения с максимумом 254 ем ( 1д с = 5,041), вероят-

но, обусловлена наложением полос поглощения хиназолокового цикла, арильного заместителя при N перхлората 4(ЗН)-хпказоли-нония и полосы п-л* перехода. Смещение третьей полосы поглощения, очевидно, связано с тем, что электронная пара атома азота в положении N делокализована в хиназолсновоы цикле и участвует в соле-образовании.

Таолица I

---- № соей/ .дине /а .и . " • Химическое название^ соединения ......: в ни С 1д е Т)'

I • II III

. I О ь* 3 ' 4 5 6

т Актраниловая кислота ■ 213 243 330

- (4,423) (3,778) (5,591)

2 т . X К-аллилантраниловая «исяо- сюо

• та (4.433) (3.9823 (3,732)

3 ^ С М-С3'-хлорбутен-2'-ил) ак- 218 254 »5 к п

траниловая кислота • С4.626) '"4,243) (3.875)

д * ,5 Я-с'ензилантраниловая клс- ОТй 254 ОЙО

кпслота С4.434) (3.954) (3,415) -

5 15 !(-С фуройл-2) актраниловая 210 300

кисдота - - -С 4,041) (4.117) С 4,000)

6 ' I? л-зтсксисксалилантранило- 206 232 -302

вая кислота (4.439) (4,255) (4,176)

7 18 М-аллилоксаысилантранидс- 208 230 300

вая кислота ■ (4.799) (4.748) (4,380)

8 1120-Перхлорат 1-СЗ'-хяорбуген- 203 264 -

2'-ил)-2-ыетил-З-С 4'-бром- (5.278: (5.041) -

фенил) -4(ЗН)-хиназолинония

9 135 М-Алллламид 3-ашно-4(ЗЮ- 224 266 300

хиназолон 2-карбоновой к-ть (4,623 (4.127: (3,939

10 137 Н-Аллиламид 1Н-4,5-дигидро- 21-6 268 296

1.3,4-бекзотриазепин-5-он (4,505) (4.380)• (4,220)

-Продолжение таблицы Iirá

2 3 4 5 6 Í

I 138 N-Аллиламид 2-п;дрокси-1Н- 225 ' 264 296 ;

2,3,4-тригидро-1,3,4-0'ензо- С 4.160) С4,050) сз.эоо;

тряазепин-5-он 2-карбз«овса

кислоты

4-, 139 Гидразид N-аллилоксамсил- 223 2S8 302

актраниловой кислоты С4.2СС) C4.CS)) С 3,850)

3 52 й- аллиламид М-алдило:-:- 225 292

- . самоилантраниловой кислоты С4.2СС . С 4-,£60) C3.SI0)

4 20 N-Аллиламид 4СЗЮ-ЗЛ-бен- - 228 27G' - 305-'-.

зоксазин-4-0н 2-карбснозсй (4.390) С3.70СС С3.4С-0)

кислоты -

....... i .. — _ ------ . .. . ----__ _ ,------ . —:-

В УФ-спектрах соединений 133-139 и 52. полученных на сснсге >Л-бензокс£Зпн-4-она 20, каблсдастея три махсиму'-ла поглощения з Частях 215-230,. 254-270 л 2S6-20S >:>л. По ese ей струхгуре .сседи-гения этой группы можно отнести :с различным клз.:са:.;: хиказелика-'35; 1.3.4-секзотриазепин-5-ока>137-133; 3, !-:-•>:•;-ока ¿J; í амидам Н-ацалаятраниловса кислоты 52 и 129. -Самая зы:ская величина з;:ст::нп:гп у г:.с:кс::;:назслока 136 Cíe г у первого максимума поглощения. Это, вероятно, связано с увеличением цепи с:г.->ял.ения. У амлнохпназолояа 136 и 1,3.4-бе:-:2стрпазеп:;н-5-с:-:а 137". годержащнх азот основного фрагмента сопг.систем:-.7 з гиде д2о;.-:ет;:новон группы, наблюдается гипс;хрс>.кый эффект третьего мз:-:-;и;.г/ма поглощения Clg ¿ =3,939 и 4;-22С ссстзетстьеннс соединениям. [36 и 137).Этот эффект,возмогло. 'связан с тем.что п - электроны 1тсм.а азота аземетиновой группы участвуют в переходе. В УФ-пектре ЗЛ-бензоксазик-4-она 20 отмечается глпехромкый эффект третьего максимума поглощения С lg е = 3,400) по сравнению с другими соединениям!этой группы. Вероятно, на г. - электроны атома £зста азометинсвой группы существекксэ влияние сказали заместитель в положении бензоксазикснозсго цикла и кислород в гетерс-никле 3,1-бензоксазин-4-сна.

Таким образом, варьирование структуры синтезированных соединений приводит--к-изменение электронных эффектез з с-бщем срагмек-теПсарбонил-бекзольное кольцо-адакогругла.

III. Экспериментальное v. теоретически исследование1 структуры сседгкеннй ж их"5лзйко-хднд^еских л биологических своЗотв'-.

' III. I Изучение взаимосвязи йизико-химлческих свойств перхлоратов 4(ЗН)-лНназолннония и исходных для их синтеза ведеств с противовоспалительной активностью.

Динамика развития противовоспалительного эффекта показана ка схеме ULI. Варьирование структуры от кислот 1,2,3 CI ряд), N-арилагадсв кислот 24.30,35 СП ряд), К-ариламидов-Н-ацетил производных 71,78,83 CHI ряд) до перхлоратов 4(ЗН)-хиназолинония 100, - ■ 117,120 С17 ряд) сопровогдаегся изменением 5изп»о-хиыическик -

свойств соединений и противовоспалительного действия.' -------

Соединения I'ряда представляют собой бесцветные или гелтого ■ .цвета кристаллические вепеотва. трудно растворимые в воде, легко-в органических растворителях. Наличие в сопряженной системе свободной карбоксильной г.руппы и вторичной аминогруппы споссбствуег проявлению амхстеркых свойств кислот 1,2,3.

Строение соединенна доказано данными элементного анализа, "К-, УФ- и ПР-спектров.

3 ¿_'.-од;:-ггра:-:, обнаружены характерные полосы, отвечающие валентным к:лебаниям группы КН 3335 см-1, а 1580-1585 скГ'соответствуют валентна колебаниям группы С=0. Полосы Езлектныи колебаний групп NH и С=0 несколько сменены в низкочастотную область, что характерно для ассоциированных групп, участвусних в образовании водородных связей......

УФ-спекгры имеют три максимума поглощения в области 218-222, 254 и 220-340 щ (таблица П."'4). .. .. __________.

Е ПМ?-спе:-:трах'кислот Г.2.3 химический сдвиг протоков группы NH наблюдается в облает;: 422.": 487,5 к 503,0 Гц.

Кзантово-^мичесгпм; расчетами МО ЛКА0 по расширенному методу Хюккеля соединений 1,2,3 определены заряды на атомах кислорода карбоннла Ccq= -0,260; -0,260 и -0,255) и азота аминогруппы Cqf{= -0,140; -0,141 и -0,151).

Противовоспалительным действием обладают соединения I и 2 Сторможение каррагеникого отека составило 33% и 48%)

4-Брсманилиды "-замененных кислот 24,30 и 3,5 - это желтого

Ъ "____. I.

<Ь *ч I

2

c»5 ^

^ os tVjVi «tí >9;

оэ cvj оэ

j P5 cvj

es зс c\j ■-i ^ CVj

•о . . . .

^ ^ >

t

^ ÍV. tv ^

й £2

v Oj

il tí i

i

^ g S?«?

на cvj ■»«,

оэ c\i cri

SSiP^

^j. C\J ^

03 -»-i cvj ^

цвета кристаллические вещества нерастворимые в воде, растворимые в органических растворителях и минеральных кислотах_—-- _

В ИК-спектрах аряламэдов 24, 30 я 35 имеются 2 полосы поглощения: 3410-3400 см-1 , которая ыозсзт быть отнесена за счет валентных колебаний аминогруппы, и 3230-3260 си"'обусловлена валентными колебания?.« амидкой группы NH. Область IS40-I650 ей1 соответствует валентным колебаниям карбонильной группы арилашдов.

Исследования У$-спектров показали, что при переходе к арилами-дам 24, 30 и 34 от кислот I, 2 и 3 наблюдается незначительное увеличение интенсивности полос поглощения. Введение ариламидного заместителя вместо группы СС0Н существенно ке изменило положение максимумов поглощения. -Наблюдается гипоохромкее смещение первой полосы логлодения (ДЛиах 4-В н&0 и батохротное смещение второй.и третьей полос поглощения (¿Xuax 4-S кмЭ.

В ПМР-спектрах арилашдов 24 , 30 и 35 химический сдвиг протона группы Ш сопряженной енотеыы -фрагмента соответственно сссгавйл 500,6; 4S8.0 и 47S.S Гц. ' ". "

Квантово—химические расчеты показали, что соединения <;4,-«;0 и 35 имеют заряды ка атомах кислорода карбонила С<3q- -0,251; -0,275 я ~0,.з443 к азота аглиногруппы ооновского фрагмента С—0,'1о1; -0,152и -0,1653..

Ср£Л II СС€гЛПК£КЛЯ 11 рЯДЗ ПрОТНЗОЗОСПЯЛИТсЛЬлСб ДсйСТЗЯс Не GwKSpyzSHO.

К числу йрИЛс^пиЩСЗ N ~алкЭН¿ISl С w£K3/1ЛЗ ~и~£ив7йЛЗНГраКИЛСЗСЙ к:: с лоты откосятся соединения Iii рялл 71, 73 и 83. Э то бесцветные кристаллические ведества нерастворимые в воде, растворите в органически" растворителях. В отличие от исходных соединений 1*-ряда ке растворяются в минеральных кислотах и имеот более высокие температуры плавления.

о ИК-спектрах наблюдается отсутствие полосы в области 3400— 3410 с»,1 обусловленные валентными колебанияыи группы NH исследуе— мой си отгиы~йраг,.:ента.

В УФ-спектрах присутствует три максимума поглощения: 208 (1д£= 4,591-5,1143, 2S0 Ciae =4,248-4,7053 и 332-338 н.ц Clg£=2,S03).Аце-тилирование группы NH вызывает сдвиг максимумов поглощения первой и третьей полос в коротковолновую область.

jОтсутствие протона при атоуеазота у соединений 71, 78 и 83 ке_ дает -возможности проводить сравнение ПМР-спехтроз всех соединений,

представленных на схеме III.I. Сбзни заместителем при атсме азота основного фрагмента является этиленовая группа. У арилалолсв 71, 78 и 33 наблюдается значительнее возрастание химического едзнта протоков группы СН2 до 259,3; 2S7.4 a 2SS.5 Гц протиз 240.I; 249,7 и 269,7 Гц у исходных арнламидоз 24, 30 н 35. Таксе нзмене-ние химического сдвига протонов группы СН2 подтверждает снихение гт-электронней плотности.

Среди соединений III ряда 78 и 83 вепестза проявляют противовоспалительный эффект. Торможение каррагенянозеге стека ссстзетс-. тзует 35,7% и 40,4%.

Перхлораты 4СЗНЗ-хиназоликенпя ICO, 117 и 120 - зто бесцветные высокоплавкие кристаллические зеп-ства'нерастворимые в воде, легко растворимые в диметилйорыакгде С ДЗйА ) к днметилсульф9ксиле__ еда 3. -

В ИК- спектрах наблюдаются полосы поглощения карбонильной группы I750-1730 см"?

Б УФ-спектрах перхлоратов наблхдается сильно расширенная ^полоса поглощения с ыакспиуксм 2SC-2S4 нм СIc¿=4.SS3-5,0410•.

В ПМ?-спектрах зтих соединениз хндаческне сдвиги прстсясз группы СKg находятся соответственно з области 307,7; 310,7 и 344.7 Га. При сравнении химических сдвигсз протонов группы С}^ соединени2 . III и IV ряда можно сказать, что у зепестз ICO, 117 и 120 отмечается дальнейшее снихение я-злектрсннсД плотности на атсие азота аминогруппы основного фрагмента.

Как показали кзактозо-химичеокне расчеты-ссединенг2 71 и 83 на атсь'.е кислорода карбояила заряды соответственно* увеличились по сравнение с исходными? зе&ествазлх Сс^— -0,413 н -С.4013. а'на ато>^= азота аминогруппы заряды рапределелились следугаии сбразсм 'с>— -0,12-8" и -0,1573.

Торможение каррагенкнозого отека у соединения 120 составил 34, ГЛ. Зто соединение среда расс1Етризаеуых зепестз IV ряда обладает противовоспалительным дейстзнеги.

Таким сбразси , наиболее перспективные в противовоспалительном отношении является соединения I з III ряда.

III.2 Изучение влияния адаыанткльного заместителя в синтезированных веществах на противовоспалительнус-актизность , -

Известно, что К-адамантоилактранилавая кислота ингибирует кар-рагекиновый отек на 61,2%. ' ' -

Внутримолекулярная циклизация Н-адамактоилактракилсвой кислота до 2-адамактил -3,1-бэкзоксазин-4-он 9 не повлияла на противовоспалительный эффект С61,8!0. Возможно, фармакологическое действие оказывает К-адамантсилантраяиловая кислота, которая образуется в результате гидролиза соединения 9.

На схеме III.2 показано, что замена карбоксильной группы адамактаидактраннлоз-ой кислоты на 'аллиламидную способствовала получению зещества 48 с зыразенным .противовоспалительным действием С68Д/Д. Одновременно наблюдается снижение"токсичности примерно в 10 раз по сравнению со значением токсичности К-адамангоилантра-ловсй кислоты.

При исследовании ГШР-епектров аллиламипа 48 и и-адамантснл-актракпловоп кислоты химический сдвиг протона группы "наблюдает-с.т соответственно при 652,0 к 513,6 Гц.

Путем внутримолекулярной циклизации амида "-аллилактраниловой кислоты 40 хлоракгидридом адамзнгаккарбокозой кислоты получен 4С1Ю-хпназслон 135 с "противовоспалительны?,; аффектом на 40,4%.

4-Брсман1:л:-:дь: К-адаьакт&ктсал-К-загй&ёкксй антракилсвоп кислоты 93 и 95 по структуре отличаются заместителем при атоме азота аминогруппы основнсто фрагмента.

3 ПМР-слектрах соединений'Г35,_ 93 у. .95 химический сдвиг протоков группы СН2 соответствует 255,8; 241,2 и 245.3 Гц. Следовательно,- д-з-лектронкая плотность.на атоме азота аминогруппы у соединения 93 вьдга, чем у 95. 4-Бромакллид 93 обладает -протпвовсспади-телькой активностью С52,5'0, а соединение 35 не проявляет такового действия.

Снижение /¿-электронной плотности кг атоме азота аминогруппы до уровня электронной плотности соединения 135 способствовало появлению противовоспалительного действия (40,4%). / В ИК-спектрах соединений 48, 135, 93 и 95 полоса поглсаения валентных колебаний карбонильной группы находится при частоте 1640,

1650, 1690 и 1670 см"1. ^ __ '

' - Таким образом, взедекке адамантоильного заместителя в структу-

(p^-comm^cHt

;

I ПВД 68.1%

2. ô ш 682 Гц V

3. Тал 155-157С ^

4. ЛДи В50(7/0-591)МГ/КГ

г СОМИТУ Вг

93 1 ^^ СН,СН=СН,

• 1. Щ 52.5% ;

Í 2. (W 241.2 Гц

3, Т[щ214-16С

4. Щ50 2500(2212.4-2825)

-CQOH -NHCO-

t

1. 6Î.2X

2. 513.6 Гц'

3. 217-21 ВС . ^Мо'^мг/нрУ7

-CQQH -NH.

1. 61.ВХ

2. - 1.

3. 128-J30C '

4. 325(218,8-454,8)мг/хг

4

95

1. 15.9%

2. 249.3 Гц

3. 187-188С

4. 1000(840-1190)

-сонп^Вг

тла

bfítCH=c-ci

135

сн,сн=сн,

1. 40.4%

2. 255.8 Гц

3. 207-8С

4. 1240(1475.6-1042)

ру производных-антраниловой кислоты приводит к соответствусцему 'измекекекшз'л-электронноа плотности на атомахлазрта-.аминогруппы и* кислорода карбснила основного■ фрагмента, что ыожет'быть -использовано в целенаправленном синтезе веществ с противовоспалительной .активностью. -

"II1.3 Исследование, влияния"фуриДьного заместителя в_структуре полученных вецеств на прстиво^рспа^^ельную актябкостъ

Аятракияозая кислота, • как .известно• из литературы, протизовоспа-лплТельным действяёк не обладает. Аци.тарзваниец.ее-хлорангидрпдом ~ йурак-2-карбоновой кислоты-получено 'зеаество 15.-~Ингибиция'карра--генинового отека которого состазила 22,5У, С схема III. 33 Г

Замена карбоксильной группы соединения 15.на аллилакиднув привела к синтезу N-алякланида 11-Сйуроилг2)-антранилозой кислоты 47 с зырагенныу. противовоспалительным . Произ-" водное 2.3-д;:гидро-4С1Ш-:си:-:азолик-4-с'ла 123 обладает.з.*-5ехтом --вызывао^!:.' воспаление С-11.1%:. -

Еспрос об изменении зарядов на атеглах кислорода карбондла и азота г>лин5группн основного фрагмента соединений 47 и I2S в зависимости :т структуры обеуздался...в главе.I-L^

.. Характеристика У£-сдектров соелнкзнпй 15 и -приведеначз "раз-дате II.4. . . •• _ '. ..'/•' • .

'-"•.' 3 ¡Е-спектрах. ссе£:::-:е:-:пй • 15.даются .полосы пот* додення-валентных .колебаний* ?ругшь: С=0 При 4680,' 1620 и I64C см"1;

" В ПМР-сдектрк-: этих соединений химический сдвиг протока группа Ш соответствует 525.S: 532,0 и 633,0 Гд. .... --

Скихение .т-злектрснной плотности ка" атоие-азота Групп» _КН. наб-лхдадусе-у 47, способствует прелвлекуд выраженного про-

■тавозсспалителькогс действия. ' ' ----- - -...... -

4 - Брзиакклкд iM £\т>сид-23-М-аллплантранилозси кислоты S4 и перхлораты 4СЗКЗ-хиназолинокня 103 и 105* при атоые азста основ" ^ :.есго $р2гц=нта имеет обдут группу CHg.' Химический сдвиг прогонов ^«зщк-'CHg' соединёккй S4, IC6' и 1(36' -наблюдаете^. з. области '260,1; ' -' 293,1 и 320.'6 Гц соответственно. Срединение ^-.^йбладает противовоспалительной активность» С-iS^?;. соединение. 106* вызывает воспаление С-31,6*0, а соединение ICS прзявляет-протийбвеяйгали-

тельнуп активность (40,4>0.

Co to

§

g1®

/

Г? ti

_ - Cj

g

Щ »Q »»í cvj од

Î

§

fe"

G CVI CÇJ

O ^ a? i G «S

^ I *Q

C\j C^j

V

L ^íJM

Полосы поглощения валентных колебаний карбонильной группы соединений 94, 106' и 106 находятся при 1650, 1720 и 1740 см".1 :

" Таким образом, введение в структуру молекул сурильного заместителя с целью получения веществ с противовоспалительной активностью требует тщательного анализа всех факторов, влияющих ка биологическую активность.

II1.4 Исследование факторов, влияющих на противовоспалительную активность, соединении, полученных ка основе Н-аллкламкда 4СЗЮ-3,1-бекзоксазин-4-он.2~карбоновой кислоты

Амиды Н-аллилоксамоилантраниловой кислоты являются основным;: продуктами реакции 3,1-бензоксазик-4-ока 20 с аминами. К представителям этого ряда относится К-адлиламид М-алл>!локсамоилантракнло-вой кислоты 52. При взаимодействии гидразина с 3.1 - бе к о о к сазк - 4 -оном 20, как списано в главе 1.3.1, образуются не только гидразин И-аллилоксамонлантргниловой кислоты- 13£, кб -и гетероциклические соединениям -ажи-гохиназслон 1-33 и 1,3,-4-бензотриаг=пкн-5-окы-137 и 138. Ка схемеЛ11.4 представлены физике-химические константы, противовоспалительная активность й острая .токсичность наиболее активных соединенна. •

' Это бесцветные кристаллические вещества, нерастворимые в воде легко растворимые в зтаноле. Д1!СС и Ю.КА.

Обсуждение УФ-сдектров соединений 52, 136-123 приведено. в раз-деле 11.4.

3" Иг>спектр_ах амида 52 и гппразида 139 полоса валентны" коле -баний карбонильной группы соответствует 1630 и 1350 .см-.1 Полоса в области 1690 см^характерна и для" соединений 135-738. "Исходный 3,Ь -бензоксазпк-4-Оа 2С имеет валентные колебания карбонильной группы в области 1760 см".1

В ГШР-спектрах соединений 52, 137, 138 и 133 химический сдвиг протока группы КК проявляется в области 730,5; 722,2; 721,1 и 722,4 Гц соответственно.

Квантово-химические расчеты зарядов ка атомах азота аминогруппы и кислорода карбскила основного фрагмента соединений 52, 132, 137, 138 и'139 распределены следующим образом: с~= -0,058; -0,411; -0,382;-0,376 й -0,398, 0,224; -0,336; -0,182; -0,484 и р,035. По результатам проведенных расчетов можно предположить, что нан-

- "о-о <0=0

!

i i

S ^

i

S

rv

g

• !==> Y

sa?

S ,

5 <0<à

A3

fs Ev. t>f

<\j o-s

S

1

• ça

j

^ g? c\> ^ ^

¿■fCvj A

>7«

/

Crj lo **<

^ es

£

S

15 •—i

CV3

I "1

"Ks , ÎO cv¡

<M* er»

c\j г-э

cvj oí

меньшая я-злектрокная плотность на атома азоте наблюдается у соединения 52. Эти результаты полтБерхдзются~дакнцш1 ПМР-спехтрсскс-"скопие. Химический -сдвиг протока группы NH наибольший у аллилаыила

Алл::ла:.":л 52 гилразил 139 обладают выраненньш протпзсзоспа-гчтельним действием (71.2% я 52%3 , а у 1,3,4-бекзотрпазег.пк-5~онов 137 и 133 депстннз проявляется слабо (25,5 и 15,73. Исхолные кислоты 17. 1С и 3,1-бензсксаз;:н-4-си 20 ннгпбпрузт каррагенлноБьгй стек воспаления л::и:ь на II:». I4,5;í и S.7:;. Ампнсниказслок 133 з отличие от исподне:-: соединения 20, 137 ¡i 133 проявляет дрзтигозсо-палителькьб: з."е,кт на 45,3%. Гетерсргклнчески-з азотсодержащие • сое--динения Г36 и 137. Л1Цл которых 175 и 60С иг/хг. оказались тс:с-сичнее производных антранилозоп кислоты 52 д I3S. ЯЛео последних составляет 3500 :: : 2СС0 *гл.г.

Таким образен, производные актранплсзоУг кислоты проявили 'белее зксокпй прстпссзоспйлптельлый зр<.;е::т v: ;..ень'л\'Б токсичность.. _

чем азотсолерзадпе гетероциклические зелготга"135.137 120.

*

III.5 Испсльогзакпе к:=актсзо-н::?.гл-:ескл:: расчетов :: зхсперп-- ментальных гзннах ИМ?- а. УФ-слгктрсз полученных ccsr:::-:e:-:;iít з исслепсвакип. связи структура-активность.

ij глазе i сллсзкс- пути синтеза пссиоззлньп'1 ачтранхлезел "ис.гс— та. 3.1-бензск:аз:::-:-4-сна, :-:;:назсл;;ка и I.3.-Í-бзнзетрпазеппн^-ска. Епслогическая гхтпзнссть и спектра-и силы лелстзля

в зависимости от нпу.пч£ск;:л сзс^стз сххтезлссвакь'ьлс сое—

динекпй уоксзанс з глазе II. 3 разделе II.2 оточено,, что з гомологических рядах перхлоратов"4Í3H3-хиназолинснпя сила и спектр §ариаксдЬгпческсгс действия находится з определенней взаимосвязи с суьмарньлл химическим сдвигсм -ротонов заместителя при атоме азота в полезен;::: I гетерсапкла, а следовательнс. с л-злектренноп -плотнсстьз на атоке азота. Б гомологических рядах аллиламилсз К-ацилантранилоасИ кислоты к ашдоз И-аллилсксамсплантракилсгоп кислота такзе наблюдается определенная взаимосвязь острой токсичности, анальгетической и противовоспалительной актизностн . с химическим слзигсн протона группы КН.

В предыдущих разделам ланкой глазы отмечается.зависимость изменения физикс-хипических свойств ст структуры полученных

ведестз. Общей характеристикой физико-химических снсйстз является . --электронная плотность на гетерсатоиах общего Арагс-.екта исследу- ч» - е:,ас: соединений. Проследим динажку. уменьшения гт-эл-ггггроянгй' плотности на гетерсатсмзх общего фрагмента послеДуе:.:^:: соединений з соответствии с протизозоспалительинм действие:.! : ото;;: тсксич-

НССТЬГ.

1лл сспсстазптельного анализа данных квантово-х:г.~-:ес:-:;:х расчетов С заряда на атоь:е азота) и ПМР-спектров С сдвига постен;з за:.;~:тпт~леп при атп.-е азота общего фрагмента после;у?:.-".-: соединений) с противовоспалительной активностью недестаа рас-делены на две подгруппы, содержащие при атоме азота с-;дгг:- .фрагмента прстон или метпленозув группу. --» •

3 таб.—п:е III. Г приведены данные :-::::п:-:ескор<> сдвига протона, группы з возрастания его значения, процент 7орно_ге-

ния >:аргаген::ксз~пс отека, соответствующий кахдо;,г/ из 57 со-е-:-:::;•. и заряды на атоые азота 15 соединении.

Надде:-;аг что заряд на' ато/е азота а:.с-;нсгруг.пы своего ¿оагу.ентз коррелирует с хг.^-.ческ;::/. сдвигом протона группа NH (г- - 0.769 при доверите.":-::;: зероягкссти ЭЭ':3 При статистической :":са:стке данны:-: для вычисления козффидсентсз регрессионна: г.ря:.:ьс* использозался :.:ет:д _ на::.''е:-:ь-.:::: квадратов . Л. Лсооикал. ("0. В.М:сс'зсв. А. А. lyr-raes -1907 г).

~ В группу 57' соединен::;; включены как про извод «¿н- ант^и/гозам >::::.:оты. та:-: :: 1.2.3.4-теграг;:прс::пназслинсна-4. Пр« анализе данных таэлниы 113.1. было обнаружена, что з определенно: со'ластх:: хишчесхого сдЕига пр-стона группы NH находятся соединения, угнегл-яще к2-ррьг5>::::-:сзы:'1 стек >30/,: I 3S5. ..333, 485... 4$'?. SöJT.. .$1$. €ßü...£9ö. 720...73Z. 740.5...74?.51 ¿0.3 Iii. 0.3 Гц - >76 norpeur нэсть измерения йимсавгга протона группы NH. лсзтгчу погрешность какого тераа.:а составляет ¿0.3 Гщ. Из 57 соединение". нслоль-з;аанн:а: :-:а:,с:. £7 - попал;: в интервал " биологически ахтпзноп области хп:.;елзхга протона группы N1!, что составил:) }<)'/,. ',Ь этих 17 соединений. 15 - проявили з эксперименте протизозас-палительнуг активность. что составило 83,2%. Биологически активные области харатеризуг-гся с.тепувщиш интервалами зарядов на «.токах азста " NH: -С.140...-0.ISO и -0,107. ..0.224.

Как видно из таблицы III.1, практически нетоксичные соединения располагаются в последних 2-ух биологически активных областях.— ... - - - ~ Таблица IIIЛ

Исследование связи структура-активность веществ, содерзсаадх труту 1Ш ^

- Н

I ¡к

I н

О СОК КНй'

г^г

1Г

■и/

; п

--)

Заряд -на атоме азота

К

сое-дик ния

обае

сор

муль

39 30

0 р т о $ е н ■ _

I ! кн, сн2ся=сн2

I К'ЙБгС.К,

и ¿-

а о о •

б се к з. мо б эл' к л слот &

с-н

3' II

Т А

25 13 16 ю

18' 17' 15 131 129

£БгС„Н,

о 1

ск_сн=с-ск_:

4 С1"1

сн.сн=сн.

£ ь

СН.СН=СгСН.

I I I I I I I I I I

I

II II'

.он

ок он

С1СвН

он он он он он он он

сн_сн=сн_

2 г.

■4

сн„с.н_ -

¿33

сссн„с.н_

^ а а

СН2С1 4 СК.СН^СН. СЭ-2.4С1_СсН.

2 5 ^

сосн3

СО-Аб ■0-2С1 С0С0ШСН2СН=СН,

сосоос„н!

2 а

йуроил-2 4-СНСаН4 2,4С0СН,3_С,.Н_

3 2 о о

СО-2СОСН,)С_Н.

3 о 4

ш

Тормо-генке от.ека

«У

в /• СЛЯ50. мг/к

387.6 ■

392.1 ' 478,9 485.5 487,5

492.7 493.0

00.6 503.0

7

52,0 сзто;

л _ и** , У

14,6 48 Д 48,5

С230>

33,0

г)

), 1484 -0,1653

-0,141 -0,140

18,9 -0.169

28,3 ~-0,1308 13.5 -0,1505

504,7

505.2 506,7 509,1 513,6 517,9 520,1

523.3

525.6 526.9

527.7

24, У

22.9

52.2,

25,4'

61,2 ии/

39.8

14.5 11,0

22.6 7,7

-9,3

-0,161

-0,076 -0,127

8

■ ■■ 2 3 r ' ■ X- -X --- ---g ~ -----* - --_

22 132 ir З-СШзД-OHCaHi 529,9 8,5

23 12 I . CH 4-N0oCÊKÎ 530.2 ИЛ -

24 126 II СНаСН=СНг ¿урил-2 532,0 - ■II.I -ОЛЮ

25 127 II Сй=СН-СбНг ■ 532,6 10,6 _

23 130 II 2-ОН. 5-ЕгСбНз 532,9 -5.2

27 I2S II »• ta m 4 -OCksCsKi 533,3 23,3. —

23 133 II 2-GHCsHt 535,6 1.9

29 125 II Cafe 549,0 3,5

20 53 I ' иосбо.тгд СОСО-мэр&элил 612,7 . 5,4 -

31 66 I коруолзл СОСССН' 632.4 17.2 -

32 42 I й;:Нг'-СН=С?{2 CíL-CsHs 667,0 -23,0 -

33 43 I СО-ОСНзСгНк 668,0 6.5 1 --

34 43 I СО-Ad .632,0 (5593 68. Г' -

I 6S9.0 <17203 66.3 0.043

зе < 4 i C0-4SrCîMi 696,0 -3,6 -

- •.СССОССгНз . <12203

з~ 14.5 i f -^-CCÍÍHM- ^¡ECCCCvCi О) 1-1 4,0

-а

33 - i 0 i ~ r ÍHÍÍKCCCOCCaHr 717,5 22. С -

39 Î СС-3.4.5C0CH3J3 1719.0 22.7 -

4 С 52- I Г СССО-циклогексил 719,5 4.5 -

i т ** - ~ i I ¿ГНСЧгСНгСК ; сссо:нснгс;н=сн2' 720,1 " 33,0 -О.Ю"

"53 7 720,4 60.1 -

- -; • - С/SOCO)

* г; 133 * ' ÍÍH-MÍ2 722.4 52.0 0.025

» 4 Т *S / r -».A. I 'ЕСНгСН-СКа ; С0-СНз - 725,0 ¿1.0

1 5С ** w 52 I i ССС0КНСНзСН=СН2 730.5 71.2 0.224

С •г w 53 I ЧНС C^ÏCH-CCKsî 2-' 732.0 35,6 -

ÍT -* / 64 I ШСНгСНйК ' CCCOlíKC&CHsOH 1 732,1 40,7 -

'Q 45 r М1СКаСК=СКг CO-4Í;OSCÓHÍ 733.0 <1200) -8.1 -

49 51 I КНСНгСбНз C0CX)SECH2CH=CH2 733,4 <)30005 9.1

50 50 I ÍÍHC CHsD гСН-С C!í:0' 2 COCOOCzS 734.1 15,3 -

51 65 I ;нсн2:к=сн2 j сосоон 736.3 9.4 -

52 S I ВНССНг) 2.ЧС C¿4sj 2 C0C0îiHCH23H=CH2738.1 17,3 -

53 43 i ККСНгСН=СН2 1 СО-СРз 739,0 -25.0 t

- (USO)

Т"

Продолжение та6т

59 58

и/ 61

Ш-цихлогенсил даСпдСЬ>С~д

Ш-пкридк.т-2

СОСОССдНг

СОСОСЬ оОСОСч^Дло

733.9 740,6

(2ООО)

750,0 752. Э

22,4 60,1

7.4 -17,2

Способ отбора соединений с противовоспалительным действием з; патентован Пермским унив-р-ситетсм им. А.М.Горького.

Разработка данного способа проводилась первоначально на прим* отдельной_грудпы- соединений гомологического ряда производных ан-ниловрй кислоты Сг - 9 соединений). Было^тмечено,' что противово палительной активностью обладает соединения^имеющие опредеделен ленный химическни. сдвиг протона группы .'-г., а токсичность уменыиа ется с увеличением значения хнмедгига прогона группы- МН.

-г - Таблица III.

к "Интервалы ХКМОДВИГСг протонов Пговонач диванные зЛЬНО и- соеднн- ;сле-. -У.'Л я Исполнительно иссле-д:ванные соединения /С акт кьп»

П' п ГОуППК '."п Сг'О.ЗГц; антиз-' нн>: неактивных актив-' ных тивны.- хед к;

I ■ 2 ' 3 4 1 5 1 3 9

I ЗоЗ - 325 1 1 1 - л 1 - К

2 353 - 434 7 . г. .и I - - - - V.

о Ы5 ' 495 . 3 3 - - - - 1С

4 495 -/505 — - 4 2 -1т - I 1с

5 506 - 518 I I 1 - • 3 2 I 75

6 513 - 668 ' 13 - 13 •г - С

7 680 - 690 2 2 - - - - 1С

8 393 - 720 2 - 2 3 - 3 С

8 720 - 732 6 5 I I I - 85

10 733 - 740 М п - 4 3 - 3 0

Ц 740,5-750 - - - I I - 10

12 750 - 753 - - - 2 - 2. 0

Всего 37 12 25 20 6 14 -

6

■- -В. дальнейшем-крут исследуемых соединений был .расширен _до 37, причем, -в эту'чр'уяйу входили как производные антраниловой-кислоты, _:. так и хиказолина. Было обнаружено, что ххмсдзиг протона группы КН коррелирует с зарядом, на атоме, азо^а" С г=0.802 при. доверительной вероятности- 9^$р'н п=9 3. Результат» проведенной работы приведены в.та'б5ЙЙ"'111->Л'. 1,.. Как видно из таблидн III. 1.1 от 75 до 100.% активных соединений, попадают з области I. 3, 5, 7, 9, II, которые в дальнейшем были названы как биологически активные области, . которые характеризуются ссотэетстэуг.диш . интервалами . зарядоз на атоме азота группы Ш..

В таблице III. 2 представлены 52 соединения, у которых общим Фрагментом при атоме азота является этиленовая группа-"'Это ■¡производные антраниловой; кислоты, перхлоратов - 4СЗЮ-хиназоликоння

■л 4С11Г>''^язедздённ.-' ' ' • " "'• '-- -' ■ .

" Тд - ■ . .- Таблица. III. 2

"" "исследование связи структура-активность - " веществ. содерявдзх ГРУППУ Сйг

0

- , СНг-ТГ

С&-&" -III . ,

нет

кия

■£0р-уу-

лы

V Р

?*

СКа

пвя. ----

у.ение отека,%

С ЛЯоо,мг/кг)

оаряд на ато' ме азб-■ та д

". 7 ' -8- ' '•о ■

235, ^ 22,9 0,161 "

24Р,Ь ;40Д" -0,161

240,"4 .34; о • -0,143.

€41,2 .52-, 5.7'

< 230О

«*» »о 33,0 -0,140

243,3 17,5 »'

СО

39 '

X

37

НУ-4С1СсИ1 .. ш"-4БгСбН4 '

ШЙБгСбШ" ОН'

. рйдил-2

СН=С-СНз X „

■ :

í

Продолжение таблицы II1.2

I

Т

8

9

10

II 12

13

14

15

16

17

18

19

20

23

О

и

2:

26

т

с*

28

29

30

31

32

33

34

35

36

37

38

39

ЙО

95 2

73

135

71

.8"

н-

С0-Ас1 ■ Н

сосн3

Аб

сссн3

00-Фурия-2

соси.

9_______

-0,169

-0,141

Т77ГГ

^Ойо:

Ш -

151

из

ее

30 3' ' 92

111 110

104 108

112 112"

'8

112

1С£

112' ■7

ЮГ 107 102 98

39

103 107

105 120 123 118 121

НМ-4ЗгС й

о6-4

ОН

Ш.'-4С1С6Н4 Н

ТПТ — "

ОдЛ/

КК-БЗг-пнри

с V

Убой

3С6Н4.

|4-ВгСдН. о ■*

3-СН3СвКг

-BrC.fi/ о 1

|3-СЬЧСДК,

о

СН=СВ~

■'3

н

у г и

А У1Г\ П и ' с* О ч

4-СН-С~Н.-

^ О 1

СК-СН-

4-0СК3С6Н4

* С и

«5 С *».

аНг

ссн^с-:-:. !з.4.5-сссн,)сан-, сн=сн

"П II

3'

л_г~пи г- -с

С-Нг" 4-ОС^С-Н,

4-ВгС~К7 "

о ■« 4-С1Сск,

-г ОьНо

« С Ч!

СК,

3-сн.

4-Сй'

з-сн'

о 4

4-Е-СрН. З-СН^К, 4"БгС2Н4 ^-ОСНдСсЛ«

С6%

3_СН3С6К4

С?Нс

С, ^

СЕ

ок.

СН-СгСН.

сг

243.7

249.3

у 3

253.4

255.8

259.3 260,1 239,0

270,2 272, Г

257.5

290.4

292.8 ;93,9

233.9

295.6

2Э3.1

303,3 307,3 30?, 8 307,7 '303,7 308,2 308 г 0

309.5

310.2 310,1 310,7 311,1

311.3

311.6

240) .26,1

-1.8

8,1

14.6 13 г* 12.9

25,3

'28,3 23.6

23.5

51.6

-зс 7

-33,9 I, I П. 4 0,6 28,5 20,3 26,9 15,9 20,0 26 34 4,2 25,0 14,3

-0,198

-0.165 -О.151

-0.587

296.0

Продолжение таблицы III. 2

1: 3 4 — 5 G ";• —ttJ— -7— 8 9

41 122 II 4-СНзСеН* _ •• _ 311.7 28,4 -

42 106 II 2-СКзСвШ фурил-2 СН=СНз 313,8-33,0 -

43 119' II г-снзсзн. СНз СН=С-СКз 315,0 CI 9,6 -

44 106' II СбГя фурил-2 СК=СНг 317,5 18,6 -

45 106' 41 4- СНз Co IU „ м _ - •' - 318,2 -66,5 -

46 106""II 4-BrCeH« _ _ — " — 320.6 -31,6 -

4~ 109 II 4-БгС»Н4 CriaCI, - - 333,8 43,8 -

43 117 II 4-БгСвЬЧ - СКз - Се к5 344,7 18,8 -

116 • II 4-СязСвН» .СЬУ. . . Те Не 345,1- •22,8 -

50 115 II З-СНзСвН-« аь Сэпз ¿45,4 22,7 -

51 113- II СНз - " Се Не 345,4 23,0 -

32 111 II г-снзсеш СНГ С э Нз 347,4 24,9 -

Результаты статистической обработки II соединений показали, что химический сдвиг протонов группы СКа при атоме азота обцего фрагмента коррелирует с зарядом атома азота С г=0,85 при доверительной вероятности S9'43. Исследуемые вецества расположены в той же последовательности, что и э предыдущей группе. Среди представленных соединений 13 из 52 угнетают каррагениновкй отек v 30*1,. . что составило 25% от обаего количества.

Определены биологически актизкке области химического сдвига протонов группы СНг:[ 240... 243; 251... 255; 293...300; 330:... 3343 + - 0.3 Гц. В предетазленной ниже таблице III.2.1 обобщены данные таблицы III.2, которые показываютчто интервалы хнмедвигов прото-„нов группы СНз под № 2, 4, 6. 8 являются: перспективными для поиска "биологически активных соединений. Так, из 14 соединений, попавших в биологически активные области, 13 - в эксперименте проявили противовоспалительную активность, что состазило 93%.

Для первой и второй биологически активных областей химедвига протонов группы CIL характерен тот же и:-:~ервал заряда на атоме азота общего фрагмента: -0,140...-С,161. что и для соединений, содержащих группу NH. - - - • »

Синтезированные соединения, ямеюцде гпострор над номером, яэля-~ ются иззеотяныл в литературе. 1 - -

4 52

Таблица III.2.1

- V,

1* '/■нтервалы химсдби- •Общее Соединения /1

„ / а' га протонов груп- количес- ............... «ктивнь

и пы СШ (+ 0,3 Гц) во соед. активные неактивные ' соед-ни!

I 2. 3 4 о 6

1 до 240 I _ I 0

с 240 - 243 5 , * а. 80

3 243 - 250 2 - 2 0

4 . 25-1 - 256 \ 3 0

257 - 255,5 II' II , ' " 0

256 - 300 4 •> 100

300 - 321 20 ~ г 5

я 330^- 344 . I 1 - 14)01

* 5 344 -348 с " 5 - 5 0

Всего • - 13 3? -

Таким образом , принцип конструирования Гн:л:гичг::-:;.' актив-сгединений в противовоспалительное -стнсдечил , "-гасительном подборе с-змеог:'. телег: г гттуктуру м: лек: ~"ани лозой кислоты и диказ?лйна о учетов т:го чтоб» заряд ;

атоме " азота общего фрагмента накопился - в интервала: ;г -С. 141 до -0,161 или -С.10г ... 0.224. £олн с-то услсвие собл; дено. то полученное соединение подверга&т ПМг-спектроокопическим ис:ле,дованйям с целью выявления химического сдвига протонов зв!.~о.тителей при "атоме-азота общего фрагмента , то есть_грулп !Ги игл СгЬг Целесообразно йармакслотическсьт/ исследование на прот всспалительну.о активность передавать те соединения. у которых заряд на атоме азота обдего фрагмента и химический сдв протонов заместителей при атоме азоте попадали в биологнчес активные области.

Таблица III.3 "сслелсзание связи структура-активность с - ПСЫ05Ц.П УФ-спектрсскогшг

и Химическое название т лине- соединения ния \мах1 пвд в % Зарял | атома ! кислорода * V

: 2 3 - 4 5 в

, 12й .'¡-аллилауил 2-гилрокси-1п-2.3, 4-три-'•гилрс-1.3.4-бекзотряазепин-5-ск 2-кар- ;бСНОВС2 кислоты .• 139 нГндпазид ^-аллп-токсглснлантсч'-и-свой • \ кислоты ' " • . " • 67 Н-С З-сксизтиламгд3 -Й-оксалнлантсанило-всй кислоты 17 N зтснспоксалнлантранилсзая кислота . 52 .Ч-Аллилаиил К-аллилсксамсилантргнилс-■ , вой кислоты . 54 2-Гпдтснсизтплвунд ];-аллнлз:-:саусилан-транилсзси кислоты I: М - те:-: и л а л е т и л ант ранило в ал кислота IГ 2-Ала.-ганти.">4 С З'-ГЗ -3 Л-бензсксазин-4 -сн • I ^-ал.тнлантрани.тсзая кислота 3 15 . .\т-анет;:лантранилозая кислота 1 2 ! "-бензилантраннлсзая кислста 2 2: :'1-аллплажд 4;ЗНЗгЗ, 1-бекзсксазнн-4-сн ; 2-карбснозои кислоты-2- с2 Х-Пиклсгексилаыпд "-цпнлстекснлсг'са.\юил-i: 137, !!-аллиламил-1Н-4,5-днгндро-1,3л4бензо-< 1 триазеггин-о-он 2-карбснсвсй кислоты с: 19 2-:".ар-бзтскси-4С ЗЮ-3,1-бензоксаз;:н-4-сн 3;с5 и-оксалнлактранилсзоЯ кислоты 7 24 4 -Босманялил ^-аллилантоанилозой кислоты 3 14 м-Хлоралети-.ал.ра=лловая кислота Э 133 К-Аллиламил 3-а1гнно-4СЗЮ-хиназслон 2- каобоновоа кислоты . 3 2 К-СЗ'-хлорбутен-г' -илЗантранллозая кислота ^ ■ V___ --- 54 0.145 0.160 0,167 0,170 -0,181 0,189 0.230 0.-260 0,271 0,271 0; 272 | 0,279 ! 0,310 0.320 0,339 0,372 0,395 0,397 0,420 0,423 1Ь, V 52,<3 7,4 • 11,0 71.2 39,0 24,9 61.8 33,0 25.4 13.5 2,7 3,9 26,5 25.8 9.4 28.9 33,5 45.3 48,2 -0,398 -0.313 -0,058 -0,154 -0,260 "-0.2£5 -0.080 -0,382 -0,233 -0,251 -0,411 -0,260

Продолжение таблицы III. 3

1 2 _ 3 а ... 5 1 6

21 Зз 4-броманилид N-(3'-хлорбутен-2'-ил! ан-траниловая кислота Г. i 37 I i К;, 27с

22 9 2-Матокси®екил-4СЗЮ-3,I-бензоксазин-4-он л ^, «Се! 39,6 ;

23 64 И-(2-гидроксизтиламидЗ N-C 2-гидрсксизтил) оксамоилактраниловой кислоты г\ 475140,7 1 ! -

24 47 Аллиламид К-Сйуроил-2)антракилсзсй кислоты 0, 493(66,3 -0,52:

25 12 N-C 3-нитробензоилОактранилозая кислота ▼ 535 И;С -

26 13 2,4-Дихлорбензоилантраниловая кислота л 56-0 52,2 -

27 18 U-аллилоксамоилантракиловая кислота л 520 14,5 -0,25;

28 58 N-Аллилашд N-зтоксисксалилантракилсзсй - • кислоты Г\ si 830 60,1

29 59 Н-Циклоге'ксиламид N-этоксиоксадилгнтргнй-лозой кислоты л * S50 22,4

30 15 "-(фурсил-2) антраниловая кислота 1.10 22.2 -

31 83 4-Броманилид N-C3' -хлорбутеН'-2' -ил) антра-ниловая кислота — 300 4 A * -*U , л / /-м

32 I2C Перхлорат I-(3'-лЛОрбутен-2*-илD-2-метил-3-С4'-бром5енилЗ 4С ЗЮ-хиказолинсния — ч/ w-* . -

Проведена статистическая обработка'заряда гетер-оатсуоз зыде-ленного фрагмента и величин оптической плотности при различны:-: максимумах поглощения. Как показали результаты исследования наипе но, что заряд на атоке кислорода карбонильной группы коррелирует :

валичиной оптической плотности пси пеовсм максиьг.^е пзглодення'

-5 • ■ ' .

10 М зтанолького раствора 17-ти исследуемых ведеств Сг=-0.5С4 пр:

доверительной вероятности 9970. " -".."*

Данные структуры 32 соединений, величина оптической плотности а порядке возрастания, процент торможения отека н заряды ка-атсые кислорода некоторых соединений приведены в таблице II1.3. Области биологически актизкых вецеств наблвдастся в следугаин интервалах: 0,160.. .0,271; 0,395...0,495 ; 0,560.. .0,830; 1.300..Л,900 и графически представлены на рисунке 2., Этим областям соответствуют следующие интервалы зарядов на атоме кислорода карбонильной группы: -0,058...-О,260; -0,398...-0,529.

~ Из представленных в таблице 32-х соединений 15, является ¿пол гически активными веществам! £ 497i ). В область активных в проти-

Рис III/l

вовоспалительном" отношении" вез.ктивпЬП'Гоказалосъ 6 соединенийчто составило 40% от обиего количества. Вероятно, подбор . более совершенных растворителей и условий исследования с помощь» УФ -спектроскопии позволит повысить процент попадания предполагаемых активных соединении в биологически активные области. Выделенные интервалы зарядов на атоме кислорода карбонильной группы, представленные зкд;е. можно использовать для целекаправленногс поиска биологически активных соединений.

Для доклинических исследований лабораторией БАВ пр Естественном институте Пермского университета им. А. М.Гсрьког< предложен -аллиламид '{-Сфурепл-2.> антракн-тоз'ой кислоты - аллафур з' качестве лекарственной формы таблетки.

Пермским медицинским институтом рекомендованы аллнламз:д J.'-ал-лилоксамоилэнтракплоой кислоты - аллоксамид. аллафур и 4 -'броманплпд N- •адамзктопл-М-адлнлзнтракпловоК кислоты предложены . для "детального доклинического исследования с деды предоставления их в Фармакологический комитет. •

В план научно-исследовательской работы Пермского фармаиевтиче; кого института для-разработки лекарственной формы в . виде маз включен .аллиламид К-аллилоксамсплактранилсзсй кислоты аллоксамид. - - _

На все представленные соединения разработаны лабораторные регламенты синтеза и ведется работа над проектом гармакзпеяккх стате на предполагаемые лекарственные препараты. Эти данные представлен в прилежен::;: ланкой диссертации.

____Гак:;;.: осразсм._результатом всей работы явилось не только_изк

. н;:е новых направлений в' исследовании взаимосвязи структуры противовоспалительным действие:,;, используемое е целенаправленном синтезе биологически активных ссединекни, ко и синтез ряда .перспективных соединений, которые найдут применение в медиппнскс практике.

I. Синтезировано 164 производных антранилсвсл кислоты и азотсодержащих тете роцик личе скхх соединений, из которых 139 получены впервые, а 47 заетдены авторский! свидетельствами.

2 Разработаны методики синтеза производных антраниловоя кислоты и азотсодержащих гетерециклических соединений. которые' по сравнению с известными отличагтея рядок прелмудестз: сс::раде:-:пек 'этапов синтеза, белее высоки!.'. „процентом зыхелд целевого продукта и экономичностью во времени:

аЗ показана возможность более Ънодгмпчнсго синтеза N-аллил СЗ-хлербутен-2-илЗ актранилевнх кислот путем изменения рН среды, ■ температурной: peras и сохранением стадии образования промежуточных- послу:-:? оз.

63 достигнут бсльи:Я пр:денг зыхгдз. дерхлсрзт:з 4 С ЗН.'-хи:-:а-зоднхония путем исключения выделения адилирсванных '"единении. как промежуточных продуктов.

з)путем сокращения этапов синтеза и выбера легко доступного исходного соединения получен влддлажд ."-ал.тдлскса;.сила:-:т;ан: левел кислоты с Быраденнол прсгпзсзсслгдптелвноД и анальгетп-. ческой активнсстьс.

3. Осуществлен новый способ синтеза' 2-:-:арбзт;:-:сн-2-а>д1Нс--4СЗКЗ-хиказолока-4 и N-ал.талажта 3-а:.тгно-4СЗНЗ-:сидазоло:-: 2-харбо- - - ■ новей кислоты на основе ЬЗЛ-бензстргазе—:н-5-енсв.

4. Разработанные усоверденетвевадные и новые"способы получения соединении могут быть использованы для дальнейшей практики в синтезе биологически активных соединений.

5. Установлены новые особенности в строении пврдлсрато; 4СЗЮ -хиназолиоййя с пемозье расчетов.

6. Выделен общий фрагмент з структуре синтезированных сседине ний, значения л-электронной плсткостд на гетерсатс^ах которого показательно отражают физико-хиючеехде z биологические с ведет за соединений в целом.

7. Проведен анализ" выбора заместителей в структурах -антрани; вой кислоты и хпназолина с учетом их влияния на л-электронк; плотность гетероатомсв общего фрагмента.

8. Обнаружено, чтс заряд на атоме азота общего фрагмеа коррелирует с хлмсдвигсм протоков заместителей при атоме азота, ; заряд на атоме кислорода карбонильной группы с оптической плотностью 10 !' зтанольных растворов соединений при первом максимуме поглощения.

9. Показан:, что как у производных антранилсвсй кислоты,-так у хиназоликов увеличение - противовозпалительной -активности определенных предела:-: "возрастает с "увеличением- злектронн: плотнобти шГгетероатсмах общего фрагмента.

10.В результате исследования 139 новых соединений на 322 тес биологической активности, выявлено,- что производные хдназолика окг зывают различны:':, иногда" комплексный фармакологический эффек: противосудсрогнып.' седатизный, акальгетический, антимикробный и г меньшей степени противовоспалительный,- а производные антранилов: кислоты - а к а ль г е т и че с :-:пй и противовоспалительны:: здсект.

11. Установлено, чтс эффективность противовоспалительной акт:: зости и острая токсичность за~.:сят от электронной плотности атсмг азота общего драгмгнта. которая экспериментально определяется хкмсдвигом прстоноз заместителей при атоме азота, а теоретическ::-зарядом атома азота.

12. Предлоге:-: новый способ структурного моделирования бисл гнчески-активных соединен::::, который заключается в теоретической экспериментально:: обработке .предполагаемого активного- соединения помощьв квантовс-2-;:мпчео:-;пх расчетов и данных ПМР- г УФ-спектров, до передач:: исследования соединения на дротивсвсспалптель:-:\ активность.

13. Лля доклинических исследований предложены аллилампд !.;-а лилоксамоилактраниловой кислоты, аллиламяд К-Сфуронл-ЗЗантранилс-вой кислоты :: ¿-брсманилид Н-адамактоил-К-аллилоксамонлантранилсв кислоты , которые обладает выраженным противовоспалительным и акальгетическим действием, превосходящим по активнсстд мефекамову кислоту, а г.с степени безопасности - дпклофенак натрия.

I^Аялиламид N-($yponji-2) антранилсвой кислоты С477

Allafuruffi - '

Аллафур

„ G0NHCK2CH=C:-Í Раздел I

-сшнснгсн=сн2

il il- Сх С Cl

П ti 17 '"10 :'¿ J¿

M. м-. 176,2

СуН3.0гС1 ' M. м. 130,53

К раствору из 17,6 г С. 100 ымслъ) аллилаулла актраниловой кислоты и 100 мл-бенэола приливает раствор из 15.7 г (120 маюль) хлерангнлрнда $уран-2-ка?бонозсп кислоты, z 50 мл бензол нагревает на водяной'бане 40 ми:-:.- Затем бензол отгоняют- и пос енлахлення в реакционную массу вливают 90 vx воды, нейтрализм каре;:-:атом натрия до рН = 7. Зыдэлнеьиися осадок отфильтровываю" проживает водой 2 раза по 20 ил, сушат и кристаллизуют из зтано; Иглы с Т. пл\ 138-40 С. Выход 15,7 С73%). Вычислено. % :С 66,65, К 5.22. И 10.36. С H N 0. Найдено,% .- С 5Е.ЗЗ, H 5,10, N ЮЛ: ИХ - спектр, -^см"1 Свазелиновсе камгЛ:..3310, 1745, 1640, V. '1540, i4о0._ ПМР-спектр, а, м.д. CCDClj): З.ЗС т С2Н. -СН2)Г5,0' -С2Н. =CH¿). 5,70 ы CH. =СН-), 6.13...8.53 и С5Н. 7Ш-Н.С0НЮ. II уш.с CH. fiHCO).

Раздел 2

С й К О M. M 270.2

Описание. Кристаллический порошок с гелтсватам оттенком без ' пана и вкуса.

Растворимость. Практически нерастворим з зоде, легко -раств! в 95% зтаноде, толуоле, диметпд^ормакиде (EíiA) и диметилсульфс

- силе (ЖО). .

Подлинность. I. 0,00055% растзс? в 95% этаноле имеет максимумы поглощения'при 250 + 2 нм, 274 +. Ihm, 306 i_ I ни. 2. К 0,05 г аллаЗура растворяют в 2 мл этанола. К I мл этого раствора прибавляют 3 кап разведенкой серной кислоты и 0,5 мл 0,01 М раствора КМгХ\ С у. ч. 1/4), происходит обесцвечивание раствора.

-3. К I мл того re раствора прибавляют I im бромной веды, приоходиг обесцвечивание раствора.

Для- хроматсграрического исследования, чистоты аллафура разработано две методики:.-• .1Метод см тонкослойной хроматографии"" (ТСХ) на пластинках "Силу-фол". Хрсматогра.ммы проявляли парат по да. Величина Е ^ = 0,57 в системе хлороеср:.! : зтанол (9 : I), Rr = 0,54 в системе этилаиетат : гексан С 6 D.

2. Метел выссксзгсектпзной яидкостной хроматографии СВЭлОО использован для количественного определения примесных соединений. Исследования презсдплн на присосе !-'.ндцхром-4-УФ при Х~ах £54 н.ч, злгект: смесь 35:'. апетокитрила ("для хроматографии"J и 65 % 0.05М раствора »NK^ üPO^. скорость э'лкента 75 ккл/мпн, объем проб:: 5 мил. чувствительность-.' 0,4 ед оптической плотнеет;: на set пиалу самописца, концентрация раствора - 0.1%.

На хрематограмме обнаружен пик основного вепества с временем удер.тизанпя 14.45 мин. Оптическая плотность з максимуме пика соответствует 1,445. Других максимумов с оптической плотностью выше 0,01 не обнаружено. . ^

• Раздел 3 -

A.cnaiyp обладает заражении.'. противовоспалительным и анальгети-ческим действие!.:. -Тсриохение каррагенинозого отека у крыс составило 66,3%, а торможение уксусных корчей у мышей на 65%, увеличивает врем оборонительного рефлекса у мыпей до 23.4 сек. по тесту "горячей пластинки" Эдди и Лейнбпха. При достаточно высокой активности ЭДго = 29.8 ± 7,4 :.с/кг и сравнительно низкой токсичности ЛДео = 1720 CI563tI892D иг/кг алласЬур имеет большую широту действия. УШФД = 57,7. Алла^ур является менее токсичным,

превосходит по противовоспалительной и равно по анальгетннеской

активности мефеяаыкксвов кислоте, которая является структурны аналогом. -По'УШФМ аяла$ур лревосгодст мефенашковуи кислоту в 16. раза. По сравнение с наиболее активный противовоспалительна препаратом ортофеном, аллафур показал более высокую анальгетичес-кую активность и значительно меньшую токсичность. Условная широта фармакологического действия СУПЩ) по противовоспалительному э&£екту в 1,7 раза превосходят ортофея.

2. Аллпламид 1ЬаллилэксамоплантранплоЕсп кислоты C52J

AiloxaTiidum

Аллоксашд " '

.COÍiHCüCH-СШ

ЧШС0С0КНСНдСН=С>!д Раздел I '

Исходные вегества: .

• "О

С-..-. .

^ „ СбССгЬ C»»HaiÜ* • К. tí. 'ЛИ. 20

!h!!Cik'::í-Ci!= . ■ CsLVíi M.v.. ' 57.10

К раствору 21,92 г С ICC sato ль) £-карезтоке;:-0.1-;екзоксазпн 4-он в ICO мл 95% зтансла прибавляет раствор из. 11,4 г (.200 ¡¿удл аллилампка в 20 ¡¿л этанола. Кипятят 20 мин. . после охлаждения вы падает осадок. Вкпавдий осадок перекриоталлизсвывагт из зтакола 24.40 (.85%). ИглЬ с температура г&азл?кпя 13о - 188'С. Вкчгс:;аг %•• С 62.71; Н 5.9S; й 14.62 С.вШтЯзОз. Наедено. %: С 62.83;' 6,18; N 14.35. ИК-спектр. vas*. см^СвозелиноЕСб, ;.;асл;3: 3340. 3310, I6S0. 1630. 1590, 1520. 1455. 1380. ПУ?-спектр. 6 .м.д.Сде теркрованний Д14С0}: 3,89 д (4Н,20НЛ; 5,07 м C4ÍI,2CHaD; 5,83 С2Н, 2СЮ; 6,90... 8,07 м C5H,4HJp+C0JttB); 12,43 уз. с. CH.íffiCO)

Раздел 2

■ /

CioHiTNaOs ' Ы.М. 237,32

Описание. Белый кристаллический порошок без запаха.

Растворимость. Практически нерастворим в воде, легко растворим в

-95% этаноле, дйоксане и ДМФА. . --------- ^—-———---

Подлинность. I. 0,0003% раствор в 95%. этаноле имеет 'максимумы поглощения при 230+1 км; 266+2нм; 292+2нм.

2. К 0,02 г аллоксамида растворяет в 2 мл 95% зтанола. К I мл раствора прибавляют 3 кап. разведенной серной килоты и 0,5 мл

0.01. раствора КМпОд Су.ч.1/4).Розовая окраска исчезает при встря-хиваниии.

3.•К I мл тото же раствора прибавлст 5 кап. разведенной .серной кислоты и I мл бромной воды. При встряхивании происходит обесцве-

-.чивание раствора. . ______^

Для хроматографического исследования чистоты аллоксамида ра.зраг -■ботакстдве .методики:

1. Методом ТСХ на-пластинках "Силубол". Хроматограммы проявляли парами иода. Величина = £>,55 в системе хлороформ : этанол

С9 : 13, К,- = 0,53-в системе этклацетатгексак.Сб : I).

Г- ■ Т

2. Метел ЗЗЖХ использован для'количественного определения примес-ньпе соединений в аллоксамиде. Методика описания ВЭЖ предстазлена виде на примере аллафура.

На хрематограмме обнаружен пик основного вещества с временем удерживания 11.65 и:-:, .Оптическая плотность в максимум? пика соответствует 0-.615. Других максп^мсз с оптической плотносты) визе 0,01 не' С^КаруЛСбКО.

- Раздел 3

Соединение обладает высокой противовоспалительной активностью, вызывает терможениэ каррагекинового стека у крыс на 171,2% , а ортсфен на.53%. Кроме того, это соединение менее токсично, чем .ор-тофен. его Д2эз на белых мышах равна 3500 (2770^-4435) кг/кг, а для ортофена эта величина разна 370 (247.-555) мг/кг. Соединение имеет больаую широту фармакологического действия, для него эта величина равна 70, а для ортофека по данным Я. А. Сигидина, Г.Я. Шзарца и сооавт. С1983 г.) - 33. По УНМ соединение 52 превосходит ыефенамовуп кислоту и ортсфен, соответственно, в 42 и 4,5 раза. Данное соединение обладает также выраженной анальгетической активностью, вызывает торможение уксусных корчей у мышей на 77,5%.

3.-4-Броканп.тад Н-адамантоил-К-аллилантраннловой кислоты (933 - ~ "Bromadâliilun Броиадаллнл

C0NH -ГЪ-З:

СН2СН=СНа

Исходные вааест5а: ^ С

кЯНСНаСП'СНг

Раздел I

Ci'eHi oBrNaO

ILu. 33L.2

!

C-CI

Cl ! Й1 «его

M. ы. "197

Смесь из 33,12-г CI СО ыыоль) 4-брсман::лида N-аляилакгракнл.-кислоты в 100 мл бензола и 21,75 г 1ПСм;.сль) хлоракгипр;:

адаулитанкарбокоЕоп кислоты- нагревает в 50 • :/_т бензола при 60-7С 30 мин. Зате;.: бензол отгоняет. Реакдноннуг массу онлагДап: вливают в 300 кл .воды. Нейтрализует карбонатов натрия до р-Н Перекрпсгаллнзовьшакт из этанола : £МФА С2.0._ 7Пи1 214-6 С. Еь 37,5 г С76%3. Вычислено, N15,63; 2г 1с,19. Ca-IbaBr.MsOa. Кг дено, %:' N 15,53; Бг 16,35.. ИК-спе;-:тр, иал::. сн'1 (вазелиновое '"маслоЗ 3300, 3270 СШ)",' 1630 СС=0), 1490 и I4ÊQ САгЗ, 1280 САг< Ж). ПМР-спектр. 6, м.д. Ce AsCb): I.Sj д CI5H.A63; 4.; С2Н.СН23; 5,53 M С2Н,СШ); 5.60. ..6.40 м СН.СНЗ; 7,50...8.2! С4НАг>; 10,4 уш.с. СН.СОШЗ.

Раздел 2.

СггНгэВгЫгОг /■ Ы. и.492,23

Описание. Белый с кремоватым оттенком порогск. без запаха. Растворимость. Практически нерастворим в годе, трудно - в этаноле и ацетоне с образованием слегка мутноватых растворов.

с •

. легко растворим в ДМФА и ДМСО.

Подлинность. I. 0,00005% раствор в rSz".~ зтаноле имеет - м^-:симумы поглощения при 253 + 2нм ir 294 t 1км. -

2. I ил 0,02% раствора в ацетоне ctíe oís ечиза е т с .я от прибавления 5 кап бромной воды и сопровождается выпадекнеп белого хлопьевидного осадка.

3. I мл 0,02% раствора в ацетоне от прибавления 3 кап разведенной серной кислоты и 10 кап 0.01 Ы раствора KbínO« Су. ч.1/4) при встряхивании от розовой переходит в хе.ттуг. - . . ..

Для хроматографяческого исследования чкстсты брсмахаллила раз-рабртана_методика тонкослойной хроматографии на пластинках "Силу-фол". Хрбматограммы проявляли-пара!,& нода. Величина Р.} = 0.74 В' системе хлороформ : этанол С9 : I), г, = 0.55 в системе зтн.та_егас : гексак (6:1). '

Раздел 3

Соединение 93 обладает высокой" противовоспалительно) актявнсстьс, ЕДез равно 26,3 -6.5 кг.с'кг." тсрмсдэ'ние • ' -каррагениксзсго стека составляет 52.51.. а уксусных корчей 92.5:;. Соединение 93 проявляет анальгегинее.-ггс активность я до гесту "горячей пластинки", увеличивая время сб-срснптелзнсго рефлекса до 31 сек. Высокая активность сочетается с ^алсн тсксичноотаг. = 2500 (2212 - 2825) ¡«г/кг. У1ФЯ = 9í.I. Сседлненпе 93 по всем показателям значительно превосходит н-едена^сзтБ кислоту и змеет преимущества перед сртофеном по УШÍI з 2.9 раза, г обладает высокой зкалъг.етпчеексЯ активностью.

. Основное содержание дсклада-диссертацнн опубликовано в работаз

__А.с. СССР И П0С834, 1086725, 1163322, 1152207, 1063043, 809841, 1014231, 1С55107,ЛС55Ш, £51928.10£ЗС47Г 1119320. 1107529, 1140421,' 1170757. 1282498, 1519173, 1612528, 1732343, 1783774, 1732642.

Положительное решение на заявку Я 5024348.

23. Заявка на патент & 5062070/14 С0417963. Способ отбора биологически активных веществ/ Л. М. Корке-икона, Л. Г. карданова (приоритетная справка от 25.03.933

24. Замещенные амиды К-ацилазтранлловой кислоты и их противозссп« лительная активность / л. к. Коркодинова, А.Е. Пыпксева. Б.Э Колла и др.-Пермь, 1993.. - £еп. в ВИНИТИ I3.C4.93 * 831 - Б" 93.

2£>. Замещенные амиды и-гид рази дк .антракиловой кислоты н из бноло-гическая активность/ Л.Ы. Корнояяноза. О.Л.Еизгунова, Б.Э.Кол; и др.// Биспсзрездения в прсмьддленнссти. Синтез новых лекарст' венных препаратов: Тез. докл. респ. кон£. - Пенза, 1993. -■С. 25-26.

26. Использование метода ПИР и кзантово-химнческнх расчетов : поиска соединений с противовоспалительным действием - Л.М.. Ко; ксдинова, Л.Г. Ыарданова. 1!.И. Вахрнн и др.// Биологически ак тивные соединения, синтез и использование: Тез. докл республ. конф.- Пенза, 1992. - С. 132-133. •

•27. Коргсодикоза .1. М.. Вахрин У. И. . Пхрогова- 1.А. Испс.тьзова.' метода ГЕ.1? в изучении связи структуры производных антраннлово; кислоты с биологической актизностьс // Магнитный резекзке: .е■ докл. Всессюз. симпозиума по магнитному резонансу. - Пермь, 1991.-- С. 122-123.

28. "Коркодиноаа" Л. И./ Вахрин 14. И. Синтез и свойотва_ преизведных 1,2,3,4 - тетрагидрохиназодансна -4, - Пермь, 1989. - Лед. в

. ВИНИТИ 02.03.89. & 1479-5 89.

29. Коркодинова Л.Ы., Внзгунова О.Л., Кардансва Л. Г. К вопр поиска противовоспалительных н анальгетическнх веществ в ря производных антраЕИЛовоЗ кислоты. - В кн.: Совершенствован лекарственного обеспечения населения РСФСР. - Владимир, 1991. С. 36-37. 730. Коркодинова Л.М., Гейн В.Л., Вахрин Н.И. Взаимодействие Я-ал

лиламида-4СЗЮ -3,1-бензо:оеазик-4-с:-г 2-кар5оксзс:1 кислоты _ с пиразином /7 1урн. сОпг/ химии. - 1993. - Т. S3. -И 3. С.639-700.

31. Коркодиноза Л. И. Исследования взаимо связи с т о у:-: о о рз - а: с т;: в но о г ь з ряд\- перхлоратов 1-алл1:л-2-Н-3-арил-4^3Н;-хиказсл::нонпя -Пермь. 1939.- Леп. в ВИНИТИ. № 369I-B 89.

'¿2. Коркодпнова Л. iL. Колла G.3.. "эрдаксва Л. Г. Изучение противовоспалительной и анальгетическоз активности з ряду производных антракнловсй кислоты // Биологически активные соединения, синтез к использование: Тез. докл. респусл. кон;. - Пенза. 1392.0. I04-105.

23. Ксркедиксвз Л.К.. Мард^нсва ' Л. Г.- Синтез ^-биологическая, ___активность замеленных амидов N-аллилоксамоплантракилсвей кис- .

//Естесзенкп? науки - здравоохранению: Тез. докл. обл. Крит. - Пермь. 19*9. - С.62.

34. КоркеДИКС32 Л.М... Мардакова Л. Г. Акальгетпческая и г ' претпгсЕоспралнтедзк^я. активность амидов г; - адилантранплезе;. кислоты .'/ ¿зом-аколег'ля: отстоян;:? :: перспективы исследован::; Тез. докл. YI соезпа дармаколсгсв Укр. ССР. - 193J. - С. 15535. .Кс"хол::нсва Л.М. Теоретическое и.зкопеглментадьнсе исследование взаимосвязи етруктурз-ахтизкгсть производных антрапплсве; уколоты :: ::::на?ол::на // Епопсзрегления в промыыдеккоет::. Синтез ноэсП-: лекарственных препаратов: докл. ресг.убл. кон р. '.устно.!. Пенза. 199J. Ксгхгдиноза Л.!'.. Связь прст;:вовсог;л::телоноИ активности со стоуктургй произвол:-:::;: дктранплог;;: клелоты. conee'ito::;::: пр;: атоме азгта.-.::ет;:ле:-:свуг группу /.•Ептлстпчесхд. активные соединения. синтез и пспедьзгза:~:::е: докл. республ. нск5. Суетне) -Г.енда. 1992.

З"7. Попок новых прот::розосп£л::тельных веыеств з ряду прспззолньд: антранплезей кислоты / Коркедпкева Л.!'.. Ризгунов-а 0..Т. . Саттарова O.E., "арданоза Л. Г. // Ред. Хим. -¿армад, кур:-:. - М. 1992. Леп. в ВИНИТИ IS.03.92. № 873 - Е 92.

33. Программы расчета на 9ВМ .т-злектронньд: систем, изучение связи электронного строения с биологической активностью в ряду заме-'оенкьгл. амидов N-апплантраниловсй кислоты / Вахрин М. И.. Глухов

А. Ф., Данилов ¡0. Л., Коркодинова Л. И. - В тек.: Доклинические испытания биологически активных веществ с целью внедренияЧк в практику. ^Пермь. 1937.. •- С. 69-74. _ Г'

39. Синтез аналогов кинурекина, как веществ с противовоспалительным действием / Л.М. Коркодинова М.И. Вахрин, Л. Г.Марданова и др. - Пермь, 1988. - Деп. в ВИШИ 25.03.88, № 2334 - В 88.

40. Синтез и биологическая активность некоторых производных 4СЗЮ-хиназолона, содержащих аллильный радикал в положении 3 хиназо-лонового цикла // Биологический скрининг, механизм действия и

токсикометрия новых продуктов органического синтеза, Пермь",".....

1986. - С. 75-76.

-41. Синтез производных 1,2,3,4*тетрагидрохиназолинона;;4 с противовоспалительным' действием / Л. М. Коркодинова, "0.Е.СаттароваТ бГЛ.Дизгунова, Ю.В. Кожевников и др. // Ред. Хим. -фармад. журн.- М. 1991. - Деп. 05.04.91, № 1467_-В 91.

42. Синтез и биологическая активность производных антраниловой -г кислоты / Л.МЛСоркодннэ$а, Л.Г. Марданоза, А.Б.Цыпывева и др.

--Перш,, 1993. -Деп. в ВИНИТИ 13.04.93, » 933-В-93.

43. Синтез, взаимосвязь, структура, активность, токсичность и противовоспалительное действие перхлоратов I* -СЗ'-хлорбутен-2'-илЭ-2-ыетил-3-арил-4СЗЮ.-хиназолинония /.Л.М.Коркодинова, М.И.

■ - Вахрин, Ю.В. Кожевников // Хим. -фармац. журн. - 1986.--¡6 5 -С. 553-555.

44. Синтез и противовоспалительная активность замещенных 1,2,3,4-тетрагидрсхиназолиноноз-4 / Коркодинова Л. М., Саттароза' О.Е. Вкзгунова О.Л. и др. // Тез. докл. науч. практ. конф. молодых ученых, посвященная 70-летии декрета о национализации аптек -Куйбышев, 1988._-С._ 139^140. _________

45. Синтез-и противовоспалительная активность производных антрани-ловой кислоты и хиназолонозых соединений с бурильным радикало}

/ Л.М. Коркодинова. О.Л. Визгунова, Л.Г.Марданова и др. -Пермь, 1933. - Деп. в ВИНИТИ 13.04.93, № 934-В 93. '

46. Коркодинова Л.М., Марданова Л.Г. Синтез и биологическая актив-кость аллиламидов Н-ацилантраюшшой кислоты // Естественные науки - здравоохранению: Тез. докл.обл.конй.-Пермь, 19£?5 -С.57

47. Соединения с противовоспалительным действием, полученные н;