Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Исследования в области многоядерных производных изохинолина

На правах рукописи Для служебного пользования Экземпляр №

ВЕИХИАВ Галина Ахметовна ИССЛЕДОВАНИЯ В ОБЛАСТИ МНОГОЯДЕРНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ИЗОХИНОЛИНА 15.00.02 - Фармацевтическая химия и фармакогнозия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

ПЕРМЬ - 1995

/ ) >■ V

' У/ /

Работа выполнена в Пермском фармацевтическом институте

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Шкляев B.C. Официальные оппоненты:

доктор фармацевтических наук, профессор Рязанского медицинского университета Цуркан A.A.

доктор фармацевтических наук, профессор Пятигорской фармацевтической академии Вергейчик E.H.

Ведущая организация:

Санкт-Петербургский химико-фармацевтический институт

Защита состоится 26 декабря 1995 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета К 084.70.01 в Пермской фармацевтической академии по адресу: 614600, ГСП-277. г.Пермь, ул. Ленина, 48

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ПГФА

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат фармацевтических наук, доцент

Общая характеристика работы

Актуальность проблема. Гетероциклические соединения изохино-линового ряде представляют довольно обвирный класс органических веееств. привлекащих внимание исследователей прежде всего благодаря своей разнообразной биологической активности. Среди них известны как природные продукты - алкалоиды групп эритрнна, бербе-рина, морфина, ликорина, эметина, оксикантина так и ыногочислепные продукты органического синтеза.

Больное структурное разнообразие этих соединений предопределяет многочисленные методы их получения (реакции электрофяльной циклизации, циклоприсоединения, конденсации с соединениям? с активной двойной связьв и др.). Синтезы в ряде случаев протекает стереоселективно, что позволяет получать соединения с определенной пространственной структурой.

Разнообразные превращения, в которые вступают эти соединения (перегруппировки, рециклизацни, расширения цикла, реакции с электрофильными реагентами и др.) позволят' получать их многочисленные производные, что интересно в теоретическом и препаративном отноаении.

Вопроси реакционной способности производных изохжнолина, их превращений под действием различных реагентов изучались и ранее. Включение в их структуру енакинной группировки позволяет оиидать проявления интересных химических свойств в реакциях с электро-фалыягеи я нуклеофильиыми реагентами.

Особенный интерес в этом отнонении представляет синтез бен-зо[с)нзохннолннов и изучение их свойств с целью.синтеза биологически активных соединений.

Цель работы. Целью настоявей работы.является поиск новых эффективных и малотокснчных биологически активных соединений среди производных Н-замевенных З-окси-З-арял-1-изоиндолинонов и продуктов их циклизации - гетероциклических систем юоиндолоН,2-а]бен-зо(Г]изохинолина, изоиндолоИ ,2-а]изохинолин-5-она, оксазоло[2,3--а]взоиндола, а также среди производшх бензо[с)изохинолвна, разработка методов их получения, изучение свойств и биологического действия.

Задачи исследования. 1. Разработка методов синтеза продуктов конденсации 1,1-диарил-г-аминоэтанолов с о-ароилбеюойными кислотами и Ь-арил-2,3-дигндрофуран-2-онами, изучение их кислотно-основных свойств и влияние структурных факторов на реакцию внутри-

молекулярной циклизации. 2. Синтез производная изоиндолоИ,2-а)-изохинолинов и изоиндолоИ,2-а)бензо[Л-1,2-дигидроизохинолинов. 3. Изучение внутримолекулярной электрофильной циклизации Н-аллил--З-окси-З-арил-1-изоиндолинонов. 4. Разработка методов синтеза енаминов - гидрированных аналогов бензо[с]изохинолина и их реакции ацилирования и азосочетания. 5. Поиск биологически активных соединений среди продуктов синтеза, изучение влияния структуры синтезированных соединений на биологическое действие.

Научная новизна. Найдено, что конденсация 1,I-диарил-2-амн-ноэтанолов с о-ароилбензойнюш кислотами приводит к образование ранее неизвестных Н-(2-окси-2,2-диарилэтил >-3-окси-3-арил-1-изоиндолинонов, Н-(а-нафтил)этил-3-окси-3-1Ы-йзоиндолинонов и Н--(2,2-диарил-2-оксиэтил)-4-арял-4-оксобутанамндов. Доказана кольчатая структура производных изоиндолинонов. Впервые изучены кислотно-основные свойства производвнх изоиндолинонов с различными вариациями в строеник молекулы. Показано, что замена алкильных в арильных радикалов в положении 1 атомом кислорода сникает основность 3-оксигруппы на 14-16 порядков. Установлено, что в стабилизации заряда на карбокатионном центре, образующемся при ионизации в серной кислоте Н-замедеияых З-окси-З-арил-1-изоиндолинонов, принимает участие неподеленная пара электронов атома азота. Найдены оптимальные условия циклизации Н-(2-окси-2,2-диарилэтил)- и Н-(а-нафтил)этил-3-окси-3-1Ы-изоиндолинонов с образованием производных изоиндолоИ,2-а)- и изоиндолоИ,2-а]бензо1Г]изохиноли-нов. Впервые установлено, что при взаимодействии Н-аллил-З-окси--З-арил-1-изоиндолинонов с ацетатом ртути в среде уксусной кислоты образуется гетероциклическая система хлоридов 5-арил-5-оксн--2-хлормеркурметил-2,3-дигидрооксазоло[2,3-а]изоиндолиния, синтез которой защищен авторским свидетельством.

Разработан метод синтеза гидрированных аналогов бензо1с]изо-хннолина, изучены реакции ацилирования и азосочетания. На основе этих и уже известных методов осуществлен синтез 92 новых соединений, изучены их ИК, ПИР, УФ спектры. Фармакологическому скринингу подвергнуто 4В новых соединений, среди которых найдены вещества с антимикробной, фунгицидной, гербяцидной, рострегулирующей активностью.

Практическая значимость. Разработаны препаративные методы синтеза производны). изоиндолоИ ,2-а]изохинолии-5-онов и изоиндо-лоИ,2-а]бензо[Г)-1,2-дигидроизэхинолинов. Предлагаемые методы просты по выполнению, позволяют получать широкие ряды целевых со-

единений с заданной комбинацией заместителей и могут быть использованы в препаративной синтетической органической химии. Впервые реакция Риттера использована для синтеза гидрированных аналогов бензо[с]изохинолина. Обнаружено, что ряд синтезированных соединений обладает противостафилококковой активностью, превосходящей по силе действия препараты, широко применяемые в медицинской практике, при низкой токсичности. Установлено, что некоторые синтезированные соединения обнаруживают фунгицидную активность по отношению к серой гнили, фитофторе и мучнистой росе. Обнаруженные закономерности между структурой и действием можно использовать при дальнейшем направленном поиске биологически активных вецеств.

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано б статей, получено 3 авторских свидетельства на изобретение.

Апробация. Результаты работы доловены на Всесоюзном семинаре "Химия физиологически активных соединений" (Черноголовка, 1989), региональной научно-технической конференции "Естественные науки народному хозяйству" (Пермь, 1988), II региональной конференции "Енамины в органическом синтезе" (Пермь, 1991) и егегодных научные киифсркшом» профессорско-преподавательского состава Пермского фармацевтического института.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа обшга объемом 181 листов машинописного текста состоит из введения, 4 глав: обзора литературы, трех глав обсугдения результатов собственных исследований, выводов н списка литературы, включающего 185 работ отечественных и зарубежных авторов. Диссертация содераит 32 таблицы н 17 рисунков.

На задату выносятся:

1. Синтез новых Я-(2-окск-2,2-диарилэтнл)-, Н-(а-нафтил)этил--З-окси-З-Я-1-изоиндолинонов н Н-(2.2-диарил-2-оксиэтил)-4-арЕЛ--4-оксобутанамидов, являющихся исходными объектами для синтеза шогоядерных производных изохинолина.

2. Синтез Н-аллил-З-оксн-З-арил-1-изоиндолинонов и их циклизация в систему оксазоло[2,3-а]изоиндола и разработанный при этом новый метод синтеза.

3. Изучение- кислотно-основных свойств Н-заиецениых З-окси-З-арил-1-изоиндолинонов и их внутримолекулярная циклизация в минеральных кислотах.

4. Синтез и свойства гидрированных аналогов бензо[с]изохино-

лина.

5. Результаты биологических испытаний 48 новых соединений на

различные виды активности, найденные закономерности между структурой соединений и их фармакологическим действием, а также установленные количественные соотношения структура-активность.

Основное содержание диссертации

Синтез и строение продуктов конденсации 1,1-диарил-2-амино-этанолов с о-ароилбензойными кислотами и 5-арил-2.3-дягкдрофуран--2-онама

Представляло интерес синтезировать неизвестные ранее Н-(2-окси-2,2-диарилэтил)- и Н-(а-нафтил)этил-3-окси-3-К-1-изоиндоли-ноны, а также Н-(2,2-диарил-2-оксиэтня)-4-арил-4-оксобутанамиды, которые имеют структурные возможности для внутримолекулярной циклизации в производные пирроло- и изоиндолоизохинолины.

Взаимодействие о-ароилбензойннх кислот с тионилхлоридом с последующей обработкой, промежуточно образующегося хлорангидрида, 1,1-диарил-2-аминоэтанолами в присутствии трнэтнламина приводит к образованию Н-(2-окси-2,2-диарилэтил)-3-окси-3-арил-1-изоиндоли-нонов (1-12):

1.ЭОС1г

0 2.МНгСН2^(СвН4К1-П)г 0

: СС^н,в-п-^-■

О НО СгН4Я-П

1-12

К ■ Н (1-е), СНз (7-12); Н'- Н (1, 7), СН3 (2, 8), С1 (3, Э), К (4, 10), СгН„ (5, 11), ОС2Нв (6, 12)

Данные ИК и ПНР спектроскопии свидетельствуют о циклическом строении соединений 1-12. В ИК спектрах в конден сированной фазе присутствует только одна полоса при 1690 см*', что соответствует колебаниям ассоциированной С=0 группы в пятичленном лактамном кольце. В области валентных колебаний гидроксильной группы присутствуют две полосы при 3320-3260 и 3510-3420 см*1. Последняя идентифицирована как полоса ассоциированного гидроксила днарилме-тилольной группы, а широкая полоса при 3320-3260 см*' отнесена к валентным колебаниям группы ОН изоиндолинонового кольца.

Реакция фталимида калия с 2-(а-нафтил)этилбромидом приводит к образованию 2-(а-нафтил)этилфталимида, при действии на который алккл- и арилмагнийгалогенидов были получены Н-(а-нафтил)этил-3-окси-З-й-1-изоиндолиноны (13-22):

О ВгСН2СНг

а> оо

n

о

о

-> ^J^Sjch2CH2

R OH(£Q 13-23

Ti - CgHg (13), С(Н4СНЭ-П (14), С,Н4С1-П (15), С8Н«Р-П (16),

СвН4ОСН3-П (17). С„Н,ОСгН,-П (10), СвН,С2Нв-П (19), CHzCcH„ (ЗО), СНэ (21), С2Н0 (32)

В ИК спектрах соединений 13-22 в области 3380-3250 см*1 находится полоса валентных колебаний ассоциированной группы ОН. при 1Т10-1680 см*1 - С=0 группы. Отсутствие в спектре полосы амид II при 1570-1520 см"1 также подтверждает кольчатую структуру полученных соединений. Три полосы при 1470, 1500, 1600 см-1 соответствуют валентным (плоскостным) колебаниям связи С=С.

С целью синтеза пирролоизохинолинов была изучена реакция 5-арил-2,3~днгидрофуран-2-онов с 1 ,1-диарил-2-аминоэтанолами. в результате которой были получены й-(2,2-диарил-2-оксиэтил)-4-арил-4-оксобутанамиды (23-26), а не циклические Н-(2,2-диарнл-2-оксиэтил)-5-арил-5-окситетрагидропиррол-2-онн:

1 RMgX

О

J~L + "Hz СНг<р (С( Н« R1 -П ) 2 -► Й^СН2СНгрНСНг<|:(СвН4й'-П )2 —X» лХ V л л ли

о

* ГЯ

о

-X—» [ ЯСЯгС(С,Н4В,-Я)2

он о о он

23-29

В ОН СН

Я - Н (23), СИ3 (24-28); Н (23, 24), С1 (23), ССгИ„ (С8)

Основной причиной образования кетоаыидов открытой структуры 23-26 является линейное строение фрагмента молекулы, соединяющей амидну» и кетоиную группы.

В ИК спектрах соединенна 23-26 наблюдаются полоса амид I при 1680-1690 см-1, гидроксильноа группы пра 3100-3400 см-1, амид II при 1555-1570 см-1, НН грушш щш 3300-3450 см-1. Наличие двух последних полос является свидетельством линейной структуры соедя-

нений 23-26.

Синтез и константы ионизации Н-замещенных З-окси-З-арил-1-изоиндолинонов в серной кислоте

Конденсированные гетероциклические системы изоиндолоП ,2-а]-изохинолина, изоиндолоП,2-а]бензо[1]изохннолина легко могут быть получены при внутримолекулярной циклизации N-закещенных З-окси-З-арнл-1-изонндолинонов в присутствии минеральных кислот. В литературе отсутствуют данные о механизме этой реакции, кислотно-основных свойствах исходных изоиндолинонов и о влиянии структурных факторов на ход реакции.

Первым нагом по пути изучения механизма этой реакции могло быть исследование кислотно-основных свойств исходных изонкдолико-нов с различными вариациями в строении молекулы. С этой целью по схемам А и Б были синтезированы 19 модельных соединений - I, 2, 3 реакционные серии.

1 и 2 серии получены при взаимодействии Н-арнлфталиыядов с реактивом Гриньяра (схема А), а 3 серия - конденсацией о-бензовл-бензойной кислоты с алкиламинами (схема Б).

Схема А

со • - а>0' — обк>

■R1

+ KH2CH2R2

о

СХ9Ы8 Б

socij

R-CsH4 ОН

27-39

С«Н0

1 серия о

B(CZHS

a серия о

г ОС'

встьк2

С,Но ОН 40-4Б

з серия о

00

к-с.^в'-п

00

27-35

R»H(27),Ы-СНЭ(28) П-СНЭ(28),К-СН30 (30),В-СНзО(31), И-С1(32),П-С1(33), Ц-Вг(34) ,Ы-С2НВ0(35)

НО СвН,

27.3S-39

R1-H(27),СН3(38), CHaO(37),Cl{38), Вг(39)

^H-CH2RZ

НО CSHS

40-45

R2-£HJ0H(40),

CHZN(C2HB)2 («?), НС1

СН2С1(42),CH-CHJ (43),CeHs(44), COCgHj(45)

Спектрофотометрическим методом в системе (968 Н230, + 4* Н20) - СНзСООН изучены кислотно-основные свойства соединений 27-45. Определены индикаторные отношения 0 и изучена зависимость 1« 0 от кислотности среды Нк.

Логарифмы индикаторных отношений линейно коррелируют со значениями кислотной функции Нк (г = 0,982-0.997). Угловые коэффициенты в уравнениях 18 <} * ЬНК + а близки к 1, что означает подчинение этого равновесия кислотной функции Дено

В пределах реакционных серий * 1-3 значения ркд+ коррелируют с константами заместителей о0, о* я о" по уравнениям 1-3 соответственно:

рКр» - -7,4 - 4,6[ст0 + 0,44{о+ - а0)] (1)

г - 0,989; 8 - 0,153

- -1,54о° - 7,57 (2)

г « 0,890; 8 - 0,044

рКк+ - -1,097с* - 7,11 (3)

г - 0,837; 3 - 0,207

В уравнении Гкава-Пуйо (1) р° ■ -4,60 было определено из серии с мета-заиещенинми производными изоиндолинонов (соединения 27, 28, 32, 35) (уравнение 4).

рКк+ ■ -4,ва° - 7,40 (4)

г - 0,847; 8 - 0,23

Больиое абсолютное значение р° = -4,6 для 1 реакционной серии свидетельствует о значительной чувствительности реакционного центра к влиянию заместителей в положении 3 изоиндолинонового кольца, а его отрицательная величина о том, что увеличению константы ионизации способствует подача электронов на реакционный центр. Значение р° = -1,54 для 2 реакционной серии указывает на меньшую чувствительность реакционного центра к влиянию заместителей арильного радикала в положении 2 изоиндолинонового кольца.

Из уравнений (1) и (2) можно оценить проводимость индукционного эффекта замененных фенилов атомом Н

о

р (серия й 2)

2° - - - 0,33

р0(серия в 1)

Для соединений 27-45 можно представить следующую схему кислотно-основных превращений:

он о о

а>»'=со* * "*=ее-»' *

R1 ОН R1 ОН R'

Б I В

Поскольку значения pKR+, найденные для соединений 27-45 изменяются в пределах от -9,20 до-5,72, то более вероятным представляется образование карбокатиона В при протонировании группы ОН формы А. а не формы Б.

В серии 1 хорошо выполняется корреляция рК^+ с о* константами:

pKR+ - -2,89о+ - 7,86 (6|

Г - 0,896 ; 8 - 0,106

Это позволило сравнить величины р+ реакционной серии 1 и серии амидов диарилгликолевых кислот, синтезированных и изученных ранее на кафедре органической химии ПГФН Шкляевым B.C. с сотр., и, таким образом, оценить долю участия в «локализации полон-тельного заряда на карбокатионном центре связанных с ним атомов и групп. При переходе от серии амидов диарилгликолевых кислот к соединениям серии 1 значение р+ по своей абсолютной величине уменьшается с -6,0 до -2,89. Это мо*но объяснить участием в дело-кализации заряда на карбокатионном центре непосредственно связанного с ним атома азота.

Внутримолекулярная циклизация Н-(2-окси-2,2-диарилэтил)- и Н-(а-нафтил)этил-3-окси-3-арил-1-изоиндолинонов в минеральных кислотах

При действии серной кислоты на соединения 1-12 получены 5-оксо-8-арил-11-R1 -1З-Я-изоиндоло11,2-а)изохинолины (46-57):

R1 R1

Г Г КСН2С-ОН -—> Г |VBCHzC-OH

R OHQ В Q

R1 R1

1-13 46-57

R - CcHs (46-51), П-СН]СВН4 (62-67); R1- Н (46, 62), СН3 (47, 53), С1 (48, 54), F (49, 55), С2Н„ (60, 56), OCzHs (51, 67)

В ИК спектрах циклических соединений присутствуют полосы колебаний карбонильной группы при 1720-1710 сиг1, полоса конденсированных бензольных колец при 1630-1610 см-1, полосы хе колебаний двух ОН групп при 3320-3260 и 3510-3420 см*', имеющиеся в спектрах исходных соединений 1-12, отсутствуют. Наличие двойной связи в положении 7 подтверждается окрашиванием растворов соединений 46-57 в серной кислоте (галохромия). Были определены рКд+ для соединений 47, 50, 51 равные -15,35, -15,13 и 15,43 соответственно. Столь низкая основность связи С=С объясняется тем. что первоначально происходит протонирование лактамной группировки, при этом атом азота приобретает положительный заряд и понижает способность к-электронов двойной связи к координации с протоном:

С целью получения конденсированных полициклических соединений. близких по структуре к азастероидам, осуществлена циклизация соединений 13-22 в ПФК при температуре 135°С в течение

4 ч, в результате чего получены 4-оксо-8Ь-Л-изоиндоло[1,2-а)бен-зо[Г]-1,2-дигидроизохинолинн (58-65):

13-22 53-05

К » С,Н„ (58), Е-СН3СвН, (68), П-С1СВН4 (вО), П-ТСвН, (61), П-СгН„СвН« (82), СНгСвН, (63), СН3 (64), С2Н8 (65)

Соединения 17 я 18 в этих условиях не образуют циклического продукта, вероятно, вследствие низкой электрофильности возникающего в кислой среде карбокатионного центра, сопряженного с п-СН30 и п-СгН30 группами фенильного кольца.

Н-(2,2-Диарил-2-оксиэтил)-4-арил-4-оксобутанамиды (23-26), в кислой среде способны к протонированию по амидной группе, спиртовому гидроксилу и кетогруппе. Протонирование приводит к гетероли-зу с отрывом гидроксила и образованию трех карбокатионных центров:

И1

К - СИз, Я1« 0С2Н,

67

Из соединения 26 в среде СН3СООН-Н25С)« был получен Н-[2,2-ди(п-этоксифенял)]-2-этениламнд-4-(п-толил)-4-оксобутаново0 кислоты (67). Получение системы пирроло[2,1-а]изохинолина оказалось невозможным из-за высокой конформационной мобильности соединяющего звена соединения 26.

Взаимодействие Н-аллил-З-окси-З-арил-1-изоиндолинонов с ацетатом ртути

Н-Аллил-З-окси-З-арил-1-изоиндолиноны (43. 68-71) были получены действием арилмагнийбромидов на 2-аллилфталимид. Соединения 68-71 являются новыми. Реакция присоединения ацетата ртути к Н-аллил-З-окси-З-арил-1-изоиндолинонам протекает при комнатной температуре в среде уксусной кислоты с последующи обменом ацетат-иона на хлорид-ион и приводит к образованию хлоридов 5-арял--5-окси-2-хлормеркурметил-2.3-дигидрооксазоло12.3-а]из оиндолиния (72-76):

о

Ндх2

мсн2сн-снг

43,68-71

А

1*НяХ 0 >ОЬНдС1

♦2ГС1 я

-. Г Т Й* С19

но

с

Б В

72-76

К - Н (72), СН3 (73), ОСНэ (74), С1 (76), Г (76)

На первой стадии реакции присоединения происходит образование катиона мостиковой структуры (ыеркуриний-иона) А. Атака нук-леофила во второй стадии осуществляется со стороны, противоположной мостику и сопровождается образованием оксазольного кольца и карбониево-иммониевого катиона Б. Процесс обмена кислотного остатка X ■ СН3СОО~ и процесс солеобразования по четвертичному атому азота приводят к структуре В.

В ИК спектрах соединений 72-76 присутствует аярокая полоса при 3350-3300 см"' валентных колебакяЗ ОН группы. Полоса высокой интенсивности в области 1270-1250 см'1 свидетельствует о наличии =С-0 группы, отсутствующей в спектрах исходных соединений 43, 68-71. Полоса в области 1070-1060 см-1 отнесена к колебаниям группы -СН-О. Полоса ассоциированной карбонильной группы пяти-членного лактамного кольца в области 1700-1685 см*1, характерная

для исходных соединений 43, 68-71, отсутствует. Полоса валентных +

колебаний группы >Н«С лежит в области 1680-1655 см-1.

Синтез енаминов - гидрированных аналогов бензо[с)изохинолина

При взаимодействии 1-алкил-2-арил-1-циклогексанолов (77-79) с этиловым эфиром циануксусной кислоты в присутствии концентрированной серной кислоты в течение 6-8 ч образуются 4а,8-диалкил-6-И8ТИЛ-1,2.3,4,4а, ЮЬ-гексагидрофенантридяны (80-83):

77-79

А1к

1

?

соос,н„

?

СООСгН,

ГГ*£Л1к -' iff^Alk -- fYjfi

R^S-yr^ti -С 2 Hs OH -СОг »ЛА^

Alk

fH2

fH2

CH3

COOCzH„

COOH

80-83

R - H (80, 81), CH3 (82, 83); Alk - C2H, (80, B1, 83), CH3 (88)

Электрофильная атака при циклообразовании направлена на ор-то-положенне ароматического ядра. В этих условиях имеет место элиминирование карбэ'токсильной группы в результате разрыва о-свя-зи в кислотном фрагменте эфира циануксусной кислоты. Полученные соединения были идентифицированы в виде оснований, пикратов и перхлоратов.

В спектре ПНР соединения 83 кроме мультиплета ароматических протонов при 7,41 м.д.. присутствуют триплет протонов метильной группы в этильном радикале при 0,88 м.д., сигнал протонов пяти ветиленовах групп при 1,68 м.д., сннглет метильной группы в положении 8 при 2,42 м.д. и синглет протонов метильной группы в положении 6 при 2,91 м.д.

Соединения 80-83 получены в форме азометина А, который тау-томерио может превращаться в енаминную форму Б:

Однако, в этом случае, в спектре ПНР возросла бы интенсивность мультиплета метиленовых групп, не наблюдался бы сигнал протонов метильной группы при 2,91 м.д. и появился бы выраженный сигнал протона группы НН.

Взаимодействие 4а,8-диалкил-6-метил-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагид-рофенантридииов с электрофильными реагентами

Енамины, благодаря высокой нуклеофильности р-углеродного атома, способны к реакциям ацилироваиия, азосочетания и др.

В результате реакции ацилирования 4а,8-диалкил-6-метил-1,2, 3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридинов в виде оснований с фенилизо-цианатом в эквимолекулярных количествах были получены 4а-алкил-8-,2,3,4,4а,1Оь-гексагидрофенантридин-д 6<5Н 1 • "'-Н-фенилацетамнды

СН3

снг

Б

(84-86):

rrQitt c'H'»-<~ fYOL _ rrQM*

i^Vv* RA/ym' 4— »Vy*

CHS CHCONHC«Hs CH2COHHCsH„

80-B3 84-86

I Alk - C2H, (84,85), CH, (86);

e* j—, R - H (84), CHj (85,86) ♦XH2-{ -HX

-o-»'

trN =

i i _HX

ЧАа» r'^v^ чЛ«1

CBH-8-a>C-TpiBC 87-88

Alk - C2Hb (87-98); R - H (87-81), CH, (88-88); R1- H (87, 92), CH, (88 , 93 , 97), OCH, (89 , 94 , 98), C1 (90, 96). Br (91, 9в); X ■ С(Н3И,07~ (87-96), CIO," (97, 88)

В спектре ПКР соединения 86 присутствуют следующие сигналы (м.д.): 0.67с (ЗН,4а-СНэ), 1,58м (8Н.4СНг), 1,95с (ЗН,8-СН3), 7,15м (ЮН аром..10Ь-СН,Са-СН). 10,45с (1Н.НН цикла), 10,81с (1Н. НН амида). Смещение сигнала НН группы енамнна в слабое поле свидетельствует о внутримолекулярной ассоциации:

Alk

HCvyrO

NHCfH;

В ИК спектрах сигнал амидного карбонила смевен в длинноволновую область 1640-1650 см-1, а уширенная полоса колебаний НН ге-тероцикла при 3210-3250 см-1 также свидетельствует об указанном взаимодействии.

Полоса поглокения азометиновой группы соединений 80-83 лежит в области 1610-1620 см-', для соединений 84-86 эта область остается прозрачной, что доказывает енаминную структуру.

Реакция азосочетания соединений 80-83 с солями диазония идет гладко и дает хорошие выходи даже с такими слабыми электрофилами, как п-алкоксифенилдиазоний хлоридами. На первой стадии при pH 2-4

происходит образование гидразона, которые на второй стадии при рН 8-9 присоединяет вторую молекулу соли диазония и дает в результате дальнейшего солеобразования пикраты в перхлораты 1,5-диарил-З--(4а'-этил-8'-Л-1 ', 2',3',4',4а', 10Ь'-гексагидрофенантридинил-6')-формазанов (87-98), для которых методами ИК, ПНР, УФ спектроскопии доказана син-Б-цис-транс-конформация с прочной внутримолекулярной связью.

В ИК спектрах формазанов происходит понижение частоты колебания азометиновой группы (1610-1600 см-1) по сравнению с исходными соединениями 80-83 (1650-1610 см*1), что связано с образованием системы сопряженных связей с хелатным кольцом формазана.

Наблюдаются полосы высокой интенсивности ус3=11« (1515-1520 СМ"1). (1310- 1380 см-') и гс3.„2 (1260-1270 см*1).

Спектр ПНР оснований формазанов, кроме сигналов, обусловленных наличием заместителей при Н1 и НЕ, предполагает отсутствие сигнала ЯН группы и появление этого сигнала в процессе солеобразовання. Раздвоенный сигнал 8 протонов п-замещенных фенилов в положениях 1 и 5 (7,11-7,18 м.д.) свидетельствует об асимметрии распределения электронной плотности в структуре хелатного цикла и подтверждает различие связей Н' и Н5 с атомом водорода.

Окисление формазанов в соли тетразолия

При окислении формазанов 96 и 97 по методу Куна бромсукцин-имидом в среде хлороформа были получены бромиды тетразолия, выделенные в виде перхлоратов 2,3-диарил-5-(4а'-этил-8,-метил-Г,2', 3',4',4а',10Ь'-гексагидрофенантридинил-6')тетразолия (99, 100):

86,97

99-100

К - СИ3 (99), Вг (100)

В ИК спектрах солей тетразолия 99, 100 появляется полоса в области 1040-1060 см-1, соответствующая колебаниям тетраэольного кольца.

В электронных спектрах исчезает длинноволновый максимум к-»** перехода в хелатном цикле (430 нм для соединения 96) и появляется коротковолновая полоса при 270-280 нм. Эта полоса обусловлена я-«** переходом с переносом заряда в возбужденное состояние с арильной группы при И3 на тетразольное кольцо н далее на арнльный заместитель при Нг и гетарильный при С5.

Биологическая активность синтезированных соединений

Биологические испытания проводили на кафедрах микробиологии Пермского фармацевтического института, в Московском НИИ химических средств защиты растений, в Институте экологии и генетики УрО РАН. Автор выражает свою глубокую благодарность всем сотрудникам, работавшим с его соединениями.

Изучена антимикробная, фунгицндная, гербицидная, рострегули-рующая активность и острая токсичность у 48 новых соединений.

Выявлено, что Я-производные-3-окси-3-арил-1 -изоиндолиноны (1-12, 13-22, 43, 68-71) оказались малоактивны в отношении В.coli и St.aureus. Хлориды 5-арил-5-окси-2-хлормеркурметнл-2,3-дигидро-оксазоло12,3-а)изоиндолиния (72-76) проявили уникальную антимикробную активность по отношению к St.aureus, превышающую актив-кость сулемы в Юь раз, при меньшей токсичности, в среднем, в 2 раза. Обнаружена параболическая зависимость антимикробной активности от липпфиньннх констант заместителей в арильном радикале при С5:

lg 1/С (КИК) = -3,31хг + 3,55* + 6,00 (6)

г = 0.84; п = 5; экстр, х = 0.537, у = 6,95

Наблюдается возрастание активности с увеличением лкпофиль-иости заместителей OCH,. F, СН3 и после достижения максимума для группы СН3, наблюдается снижении для соединения 75 (п-С1). Таким образом, для данного ряда оптимальным значением г для продвижения через биологическую ткань обладает соединение 7 3.

Обнаружена корреляция меаду токсичностью соединений 72-76 и лнпофяльными константами заместителей:

lg 1/с (ЛДао) = 3.37ч2 - 2,54л + 1,46 г = 0,85; п = 5; эксто. х * 0.33. у = 0.93

На обращенной параболе минимальная токсичность наблюдается для соединений 73, 76.

При изучении совместного влияния на бактерицидное действие электронных (Беккума-Веркаде-Вепстера) и липофильных (Хэнча) факторов в арильном радикале при СЕ было получено уравнение:

1« 1/С (НИК) = 2,77а" + 1,73* + 5,99 ( 8)

г = 0,93; п - 5

Более высокий коэффициент корреляции уравнения 8 свидетельствует о согласованности действия факторов на реакционный центр. С увеличением о" и г бактерицидное действие исследуемых соединений 72-76 возрастает.

Установлено, что гидрированные аналоги бензо[с]изохинолина (83) и его Н-фенилацетамид (86) обладают слабым бактерицидным действием. Однако, введение азогидразоновой группы в положение 6 фенантридинового кольца приводит к значительному увеличению антимикробной активности формазанов 87-98, превышающей активность лактата этакридина от 8 до 500 раз.

Формазаны 87-98 по классификации Сидорова являются малотоксичными соединениями.

Рассчитаны корреляционные уравнения зависимости антимикробной активности соединений 87-98 от липофильных % и электронных оЦ констант п-заместителей арильных радикалов в положениях 1 и 5 формазанового кольца, анализ которых свидетельствует о наибольвем влияния на антимикробное действие п-0СН3 группы (соединение 89).

Исследование фунгицидной, гербицидной, рострегулируюцей активностей формазанов (соединения 87-89, 91, 95) позволило установить, что наибольшую активность в отношении возбудителей фитофто-роза томатов проявило соединение 95, соединения 88, 89, 95 активны в отношении возбудителей мучнистой росы и одинаково активны в отношении возбудителей серой гнили. Наибольшей гербицидной активностью обладает соединение 87.

Соль тетразолия 100 рекомендована для экспресс-метода определения цитолитической и цитотоксической активности химических соединений в отношении любой тканевой тест-культуры.

ВЫВОДЫ

1. В результате конденсации 1,1-диарил-2-аминоэтанолов с о-ароилбензойными кислотами и 5-арил-2,3-дигндрофуран-2-окани по-

лучены неизвестные ранее Н-(2-окси-2,2-диарилэтил)-, Н-(а-наф-тил )этил-3-оксн-3-Н-1-нзоиндолиноны и Н-(2,2-диарил-2-оксиэтил)--4-арил-4-оксобутанамиды, имеющие структурные возможности для внутримолекулярной циклизации в производные пирроло- и изоиндоло-изохинолинов.

2. Изучены кислотно-основные свойства производных изоиндоли-нонов с различными вариациями в строении молекулы. Показано, что в стабилизации заряда на карбокатионном центре, образуюаемся при ионизации в серной кислоте, принимает участие неподеленная пара электронов атома азота. Произведена оценка способности атома азота проводить индукционное влияние заместителей. Приведена схема кислотно-основных превращений. Установлено, что в пределах реакционных серий значения рКд+ коррелируют с константами заместителей о0, о+ и о*.

3. Разработаны препаративные способы синтеза производных изоиндолоП ,2-а]изохинолина и изоиндолоП ,2-а)бензо[Лизохинсли-на.

4. Найдено, что при взаимодействии Н-аллнл-З-окси-З-арил-1-нзоиндолинонов с ацетатом ртути образуется гетероциклическая система хлоридов 5-арил-5-окси-2-хлормеркурметил-2,3-дигидрооксазо-ло[2,3-а]изоиндолиния.

5. Разработан эффективный способ получения енаминов - гидрированных аналогов бензо[с)изохинолина.

6. Установлено, что 4а.8-диалкил-6-метил-1,2.3.4,4а,ЮЬ-гек-сагидрофенантридины способны к реакциям ацилирования и азосочета-ния, на основании чего разработан препаративный способ синтеза 3-фенантридинилформазанов, которые легко окисляются при помощи бромсукцинимида в соли тетразолия.

7. Синтезировано около 100 соединения, не описанных ранее в химической литературе, изучены их ИК, УФ, ПИР спектры.

8. Исследована фармакологическая активность 48 соединений, среди которых найдены вещества обладающие антимикробной, фунги-цидной, гербнцидной активностью.

9. Выявлено влияние структурных факторов на биологическую активность. На антимикробную активность хлоридов 5-арил-5-окси-2-хлормеркурметил-2,3-дигидрооксазоло[2.3-а]изоиндолиния влияет характер заместителей в арильном радикале при С5. Введение азогид-разоновой группы в положение 6 фенантридинового кольца приводит к увеличению антимикробной активности. В ряду формазанов величина антимикробной активности зависит от характера заместителей в

арильных радикалах при Н1 и Ns формазанового кольца. Бактерицидное действие солей тетразолия выше, чем у формазанов.

10. Установлена корреляционная зависимость lg 1 /С (КИК) с константами заместителей * и о^ для производных оксазоло[2.3-а]-изоиндолинов и ряда 3-фенантридинилформазанов.

11. Из полученных соединений наиболее перспективными для дальнейших фармакологических исследований являются 3-фенантридн-нилфорказаны и соответствующие им соли тетразолия, применяемые для определения цитолитической активности лекарственных препаратов.

Основное содержание диссертации опубликовано в следующих работах :

1. Шкляев B.C., Вейхман Г.А. Синтез 2-замещенных З-окси-З-арил-изоиндолинонов // Сб. "Актуальные проблемы общественных, естественных и технических наук". - Пермь, 1981. - С. 16-17.

2. Шкляев B.C., Вейхман Г.А., Чупина D.H., Потемкин К.Д. Синтезы и константы ионизации Н-замещенных З-окси-З-арил-1-изоиндоли-нонов в серной кислоте // ЖОХ. - 1984. - Т. 54. - J6 4. - С. 919-925.

3. Вейхман Г.А., Шкляев B.C., Дормидонтова Е.В., Чупина D.M. Синтез производных изоиндолоН ,2-а]изохинолин-5-онов // Сб. УрО АН СССР "Получение биологически активных продуктов органического синтеза". - Свердловск, 1988. - С. 9-17.

4. A.c. 1367400 СССР. Хлорид 5-(п-ыетоксифенил)-5-оксн-2-хлормер-курметил-2,3-днгидрооксазоло[2,3-а J изоиндолиния, проявляющий антимикробную активность, н способ его получения / Шкляев B.C., Вейхман Г.А., Чупина D.M. и др. - Не подлежит опубликованию.

5. A.c. 1466230 СССР. Хлорид 5-(п-фторфенил)-5-окси-2-хлормеркур-метил-2,з-дигидрооксазоло[2.3-а]изоиндолиния, проявлявший антимикробную активность / Шкляев B.C., Вейхман Г.А., Чупина D.M. и др. - Не подлежит опубликованию.

6. A.c. 1529691 СССР. Хлориды 5-арил-5-окси-2-хлормеркурметил--2,3-дигидрооксазоло[2,3-а]изоиндолиния, проявляющие антимикробную активность / Шкляев B.C., Вейхман Г.А., Чупина D.M. и др. - Не подлежит опубликованию.

7. Шхляев B.C., Александров Б.В., Леготкина Г.И., Вейхман Г.А. З-Гетарилформазаны и соли тетразолия / Сб. "Естественные нау-

ки - народному хозяйству". - Пермь. 1988. - С. 72.

6. Вейхман Г.Д., Дормядонтова Е.В., Шкляев B.C. Синтез енаминов -производных гексагндрофенантридинов / Сб. "Енамины в органическое синтезе". - Пермь. 1991. - С. 34.

9. Михайловский А.Г., Шкляев B.C., Вейхман Г.А.. Вахрив Ы.И. Синтез и свойства енаминов.фенантридинового ряда // ХГС. - 1993. - 9 10. - С. 1374-1377.