Автореферат и диссертация по медицине (14.04.02) на тему:Синтез новых биологически активных тиетансодержащих производных 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты

На правах рукописи

Вапиева Анфиса Рифовна

СИНТЕЗ НОВЫХ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ТИЕТАНСОДЕРЖАЩИХ ПРОИЗВОДНЫХ 2-БРОМИМИДАЗОЛ-4,5-ДИКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ

14.04.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия

О 5 СЕН 2013

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Самара-2013

005532739

005532739

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор фармацевтических наук, профессор Халиуллин Феркат Адельзянович

Официальные оппоненты:

Шаталаев Иван Федорович - доктор биологических наук, профессор, государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра химии фармацевтического факультета, заведующий кафедрой

Пурыгин Петр Петрович - доктор химических наук, профессор, Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Самарский государственный университет», кафедра органической, биоорганической и медицинской химии, заведующий кафедрой

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится «04» октября 2013 г. в 10.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.085.06 при государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 443079, г. Самара, пр. К. Маркса, 165 Б.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (г. Самара, ул. Арцыбушевская, 171).

Автореферат разослан < 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат фармацевтических наук,

доцент

Петрухина Ирина Константиновна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. На фармацевтическом рынке существует множество лекарственных препаратов, однако не все из них обладают достаточной эффективностью, некоторые имеют нежелательные побочные действия. Поэтому актуальным является поиск новых биологически активных веществ и создание лекарственных препаратов, которые были бы эффективнее и обладали меньшим количеством нежелательных действий.

Одним из классов лекарственных препаратов, имеющих широкий спектр применения в медицине, являются производные имидазола, фрагменты которых есть в структуре многих биологически активных веществ. Например, имидазол входит в состав аминокислоты гистидина, витамина В|2, гистамина и других соединений [Машковский М.Д., 2008 г.]. Производные имидазола проявляют противогрибковую, антибактериальную, антигипертензивную, аналептическую, антидепрессивную и другие виды активности [Negwer М., 2007 г.]. Перспективными биологически активными веществами являются производные имидазол-4,5-дикарбоновых кислот [Premkumar Т. et al., 2005; Zhang N. et al., 2002]. Однако остаются недостаточно изученными способы синтеза и биологическая активность 1,2-дизамещенных имидазол-4,5-дикарбоновых кислот. В литературе нет сведений о производных имидазол-4,5-дикарбоновых кислот, содержащих тиетановый цикл.

Таким образом, разработка методов синтеза потенциально биологически активных тиетансодержащих производных 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновых кислот, а также изучение их физико-химических и биологических свойств является актуальной задачей.

Цель исследования. Разработка методов синтеза новых тиетансодержащих производных 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты и поиск среди них биологически активных соединений.

Задачи исследования.

1. Исследование реакции диметилового эфира 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты с 2-хлорметилтиираном. Разработка методов синтеза диметиловых эфиров 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновых кислот, содержащих тиетановый, тиетаноксидный и тиетандиоксидный цикл.

2. Исследование реакций диметиловых эфиров 2-бром-1-(тиетанил-3)-, 2-бром-1-(1-оксотиетанил-3)- и 2-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновых кислот со щелочами. Разработка методов синтеза солей 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновых кислот, содержащих тиетановый цикл в различных степенях окисления серы.

3. Исследование реакций диметиловых эфиров 2-бром-1-(тиетанил-3)-, 2-бром-1 -(1 -оксотиетанил-3)- и 2-бром-1 -(1,1 -диоксотиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновых кислот с гидразингидратом. Разработка методов синтеза дигидразидов 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновых кислот, содержащих тиетановый, тиетаноксидный и тиетандиоксидный цикл.

4. Разработка методов синтеза диилиденгидразидов 2-бром-1-(тиетанил-3)-, 2-бром-1 -(1 -оксотиетанил-3)- и 2-бром-1 -(1,1 -диоксотиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновых кислот.

5. Установление строения и изучение физико-химических свойств тиетансодержащих производных 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты.

6. Анализ результатов биологических испытаний и прогноз активности тиетансодержащих производных 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты.

Научная новизна. Впервые исследована реакция диметилового эфира 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты с 2-хлорметилтиираном. Установлено, что в водной среде в присутствии щелочи происходит тииран-тиетановая перегруппировка с образованием диметилового эфира 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты. Изучен щелочной гидролиз диметиловых эфиров 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновых кислот, содержащих тиетановый, тиетаноксидный и тиетандиоксидный цикл. Показано, что реакция диметилового эфира 2-бром-1-( 1,1-диоксотиетанил-3)имидазол^,5-

дикарбоновой: кислоты со щелочами приводит к элиминированию тиётандиоксидного цикла с образованием солей 1-незамещенной 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты.

Исследованы реакции диметиловых эфиров 2-бром-1-(тиетанил-3)-, 2-бром-1 -(1 -оксотиетанил-3)- и 2-бром-1 -(1,1 -диоксотиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновых кислот с гидразингидратом. Установлено, что наряду с дигидразидами 2-бром-1-(тиетанил-3)-, 2-бром-1-(1-оксотиетанил-3)- и 2-бром-

1-(1,1-диоксотиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновых кислот образуются 2-бромимидазо[4,5-</]пиридазин-4,7(5#,6#)-дионы, содержащие тиетановый, тиетаноксидный и тиетандиоксидный цикл.

Методом ЯМР 'Н-спектроскопии установлено наличие цис- и трансизомеров производных 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты, содержащих тиетаноксидный цикл, обнаружена г.Е-изомерия относительно гидразидной С^ связи у диилиденгидразидов тиетансодержащих производных

2-бромимидазол-4,5-дикарбоновых кислот.

Исследована цитотоксичность, анальгетическая активность и влияние на систему гемостаза, а также проведен компьютерный прогноз биологической активности синтезированных тиетансодержащих производных 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты.

Практическая значимость. Разработаны методы синтеза новых производных имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты: диметиловых эфиров 2-бром-1 -(тиетанил-3)-, 2-бром-1 -(1 -оксотиетанил-3)-, 2-бром-1 -(1,1 -

диоксотиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновых кислот, солей 2-бром-1-(тиетанил-3)-, 2-бром-1-(1-оксотиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновых кислот, а также гидразидов и диилиденгидразидов 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновых кислот, содержащих тиетановый, тиетаноксидный и тиетандиоксидный цикл. Синтезированные соединения представляют интерес как биологически активные вещества.

Бензиламмониевая соль 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты и ди[(4-гидрокси-3-метоксифенил)метилиденгидразид 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты, проявляющие высокую, анальгетическую активность, рекомендованы ..для углубленных фармакологических исследований.

Разработанные методы синтеза и результаты исследования биологической активности новых тиетансо держащих производных 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты могут использоваться для дальнейшего направленного синтеза биологически активных, соединений. Разработан лабораторный регламент на производство диметилового эфира 2-бром-1-(тиетаннл-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты (J1P 01963597-59.01-13), представляющего интерес как реактив для синтеза биологически активных веществ:

Связь задач исследования с планами научной работы. Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России по проблеме "Изыскание и изучение новых лекарственных средств" (государственная регистрация № 01200707996).

Положения, выдвигаемые на защиту.

1. Разработанные методы синтеза диметиповых эфиров 2-бром-1-(тиетанил-3)-, 2-бром-1 -(1 -оксотиетанил-3)-, 2-бром-1 -(1,1 -диоксотиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновых кислот.

2. Разработанные методы синтеза солей 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновых кислот, содержащих тиетановый и тиетаноксидный цикл.

3. Разработанные методы синтеза дигидразидов и циклических гидразидов 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновых кислот, содержащих тиетановый, тиетаноксидный и тиетандиоксидный цикл.

4. Разработанные методы синтеза диилиденгидразидов 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновых кислот, содержащих тиетановый, тиетаноксидный и тиетандиоксидный цикл.

5. Структуры впервые синтезированных соединений, установленные на основе спектральных исследований.

6. Результаты анализа биологической активности синтезированных соединений.

Апробация работы. Материалы диссертации обсуждены на VIII Всероссийской конференции с международным участием «Химия и Медицина» (Уфа - 2010г.), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Новые материалы, химические технологии и реагенты для промышленности, медицины и сельского хозяйства на основе нефтехимического и возобновляемого сырья» (Уфа - 2011г.), VI Всероссийской конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «Менделеев - 2012» (Санкт-Петербург - 2012г.), Всероссийской научной конференции с международным участием «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва - 2012г.), Всероссийской байкальской научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным

участием «Актуальные вопросы современной медицины» (Иркутск - 2012г.), XV Молодежной школе-конференции по органической химии (Уфа - 2012г.), Всероссийской молодежной конференции «Фармакологическая коррекция процессов жизнедеятельности. Доклинические и клинические исследования новых лекарственных препаратов» (Уфа - 2012г.), VII Всероссийской конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием по химии и наноматериалам «Менделеев - 2013» (Санкт-Петербург -2013г.).

Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 18 печатных работах, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Личный вклад автора. Результаты, приведенные в диссертации, получены при непосредственном участии автора в проведении синтезов, доказательстве структуры синтезированных соединений, анализе результатов химических синтезов и результатов биологических испытаний. Автор является основным исполнителем написания публикаций по теме диссертации.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 169 стр., состоит из введения, обзора литературы, 3 глав экспериментальных исследований, выводов, списка литературы и приложения. Содержит 28 таблиц, 21 рисунок. Список литературы включает 163 источника.

Введение включает актуальность темы, цель и задачи исследования, научную новизну и практическую значимость полученных результатов, также положения, выносимые на защиту.

В главе 1 систематизированы литературные данные о способах синтеза, химических свойствах и биологической активности производных имидазол-4,5-дикарбоновых кислот.

В главе 2 обсуждаются результаты собственных исследований по синтезу новых тиетансодержащих производных 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновых кислот.

В главе 3 приводятся результаты анализа биологической активности синтезированных соединений.

Глава 4 содержит методы исследования и методики синтеза новых производных 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновых кислот.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез и свойства производных 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновых кислот, содержащих тиетановый цикл

Производные имидазол-4,5-дикарбоновых кислот можно рассматривать как один из перспективных классов биологически активных соединений с широким спектром действия. Анализ литературных данных показывает, что свойства 1,2-дизамещенных имидазол-4,5-дикарбоновых кислот изучены недостаточно. Поэтому исследования в области разработки методов синтеза новых тиетансодержащих производных 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновых кислот представляют большой интерес в плане поиска биологически активных веществ.

1.1. Синтез исходных соединений

В качестве исходных соединений использованы имидазол-4,5-дикарбоновая кислота и эпихлоргидрин, выпускаемые промышленностью, а также диметиловый эфир имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты (2.1), диметиловый эфир 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты (2.2), 2-хлорметилтииран (2.3), синтезированные по известным методикам.

При взаимодействии диметилового эфира 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты (2.2) с 2-хлорметилтиираном (2.3) в результате тииран-тиетановой перегруппировки образуется диметиловый эфир 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоной кислоты (2.4) с выходом 16% (схема 1). Установлено, что оптимальными условиями синтеза соединения 2.4 является проведение реакции в водной среде с эквимолярным количеством 2-хлорметилтиирана в присутствии эквимолярного количества калия гидроксида при температуре 55-60°С.

Схема 1

П3СООС-т.-N11

н3соос—^

N

2.2 2.3 2.4

В спектре ЯМР 'Н соединения 2.4 наблюдаются характерные сигналы протонов тиетанового цикла в интервалах 3,31-3,40 м.д., 4,12-4,21 м.д. и 5,886,02 м.д., соответствующие двум 5(СН)2 и ЫСН группам. Спектр содержит также синглеты протонов двух ОСНз фупп.

Диметиловые эфиры 2-бром-1-(1-оксотиетанил-3)- (2.5) и 2-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновых кислот (2.6) получены окислением соединения 2.4 водорода пероксидом с двукратным и пятикратным мольным избытком соответственно (схема 2). Реакции проводили в среде ледяной уксусной кислоты. Выход соединения 2.5 составляет 80%, соединения 2.6-85%.

Схема 2

2.4 г = I (2.5), 2 (2.6) 2.5, 2.6

В ЯМР 'Н-спектре соединения 2.5 сигналы протонов тиетаноксидного цикла наблюдаются в виде мультиплетов в интервалах 3,47 - 3,52 м.д., 4,14 -4,20 м.д. и 6,54 - 6,61 м.д., принадлежащих двум 5(СН)2 и 1ЧТСН группам цис-

-уу КОН,НгО ЩСООС—Т,-N-^^

в ИзСООС—

изомера соответственно. Сигналы протонов двух 3(СН)2 групп /иранс-изомера перекрываются сигналами протонов одной 5(СН)2 фуппы цис-изомера, в интервале 5,08-5,16 м.д. регистрируются сигналы протона ЫСН группы трансизомера. Спектр содержит также синглеты двух ОСН3 групп 1/ыс-изомера и два синглета ОСН3 групп /яраноизомера. Соотношение цис- и транс-изомеров составляет приблизительно 6:1.

Окисление тиетанового цикла до тиетандиоксидного в соединении 2.6 подтверждается ЯМР 13С-спектром, где сигнал атомов углерода 5(СН2)2 группы регистрируется при 70,14 м.д., а сигнал атома углерода МСН группы регистрируется при 39,01 м.д. Спектр содержит также сигналы атомов углерода имидазольного цикла и метоксикарбонильных заместителей.

Строение соединений 2.4-2.6 подтверждено также ИК-спектрами (как и строение всех остальных синтезированных соединений). В спектре соединения 2.5 наблюдается полоса поглощения валентных колебаний 5=0 связи при 1060 см"1, в спектре соединения 2.6 - полосы поглощения связей 802 группы при 1136 и 1324 см"1.

1.2. Синтез солей 2-бром-1-(тиетанил-3)имндазол-4,5-днкарбоновой

кислоты

Взаимодействием диметилового эфира 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты (2.4) с гидроксидами натрия или калия в среде этанола в присутствии воды синтезированы дикалиевая (2.7) и динатриевая (2.8) соли 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты с выходом 78 и 95% соответственно (схема 3).

Схема 3

2-Бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновая кислота (2.9) получена из соединений 2.7 или 2.8 действием избытка разбавленного раствора хлористоводородной кислоты (схема 4). Выход кислоты 2.9 составляет 98%.

Схема 4

2.7,2.8 м = К (2.7), >а (2.8)

В ЯМР 'Н-спектре соединения 2.9 содержатся характерные сигналы протонов тиетанового цикла в интервалах 3,36-3,46 м.д., 4,14-4,20 м.д. и 6,176,26 м.д., принадлежащие двум Б(СН)2 и Ь1СН группам соответственно.

Полученная кислота 2.9 неустойчива и не выдерживает хранения при комнатной температуре. Поэтому соли 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты получали в следующих условиях: к дикалиевой (2.7) или динатриевой (2.8) соли добавляли разбавленный раствор хлористоводородной кислоты, полученную 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновую кислоту (2.9) промывали диэтиловым эфиром, затем подвергали взаимодействию с гидроксидом калия или аминами в диоксане или ацетоне. В результате реакции образуются монозамещенные соли 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты (2.10-2.19) с выходом 16-92% (схема 5).

IIOOC-J, N-< ,S @"°ОС

Схема 5

ноос—^ в-оос^

N N

2.9 2.10-2.19

© ♦ ©/-\ ©/—\ ©

В=К*<2.10); „^_ о (2.11); „^ '>(2.12); ^>(2.13);

© © © ©

ll,N(CIIj), (2.14); IIjN-C112CII2OII (2.15); HiN(CH,CH2OH), (2.16); ll2N(C:lljh (2.17);

© ©

I1jN-MI1(2.ID); N11« (2.19)

В ЯМР 'Н-спектрах соединений 2.10-2.19 мультиплет NCH группы регистрируется в интервале 7,10-7,23 м.д., а сигналы двух S(CH)2 групп регистрируются в интервалах 4,30-4,36 и 3,28-3,35 м.д. В спектрах наблюдаются также сигналы соответствующих протонированных аминов. Например, в ЯМР 'Н-спектре морфолиниевой соли 2.11 наблюдается только один набор сигналов протонированного морфолина в виде двух мультиплетов при 3,11-3,14 м.д. и 3,76-3,80 м.д., а также уширенного синглета при 8,97 м.д. Соотношение интегральных интенсивностей протонов одной S(CH)2, 0(СП2)2 и N(CH2)2 групп, равное 2:4:4, подтверждает образование монозамещенной соли.

В ЯМР 'Н-спектрах дизамещенных солей 2.7, 2.8 в отличие от монозамещенных солей мультиплет NCH группы регистрируется при 5,84-5,96 м.д.

1.3. Синтез дигидразида 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты и его динлиденпроизводных

Исследована реакция диметилового эфира 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты (2.4) с избытком гидразингидрата в среде этанола. В результате реакции образуются дигидразид 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты (2.20) и 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазо[4,5-«/]пиридазин-4,7(5Я,б//)-дион (2.21) (схема 6). Выход соединений 2.20 и 2.21 составляет 27% и 39% соответственно.

Показано, что соединение 2.21 образуется в результате внутримолекулярной циклизации дигидразида 2.20 при кипячении в разведенном растворе серной кислоты с выходом 50%.

Схема 6

2.21

Спектр ЯМР 'Н соединения 2.20, снятый в дейтерированном диметилсульфоксиде, содержит характерные сигналы протонов тиетанового цикла в интервалах 3,32-3,36 м.д., 4,22-4,26 м.д. и 6,26-6,30 м.д., соответствующие двум 8(СН)2 и МСН группам. В спектре присутствуют уширенные синглеты при 4,55 м.д. и 4,69 м.д., принадлежащие протонам двух ЫН2 групп, а также при 9,80 м.д. и 11,11 м.д. принадлежащие протонам двух ЫН групп.

Строение соединения 2.21 также подтверждено ЯМР 'Н-спектром, где кроме характерных сигналов тиетанового цикла наблюдается широкий сигнал двух МН групп с центром при 11,8 м.д.

При взаимодействии дигидразида 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты (2.20) с алифатическими и ароматическими альдегидами и кетонами в разбавленном растворе хлористоводородной кислоты в присутствии этанола при комнатной температуре образуются диилиденгидразиды 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты (2.22—2.36) с выходом 49 - 99% (схема 7).

Н2М1МОС Н,М1\ОС

N 2.20

К

в о н'-омнмос-я-с-ч'. .

-и'-ОМИЧОС-

I

И

N

2.22-2.36

^ У

Вг

И - Н (2.24-2.29); СН3 (2.22, 2.23, 2.30-2.36);

^011 (СИ ,)2ТЧ

1.25);

ГТ°" гт°"

11,(2.22); С2Н, (2.23); (2,

(2.34); || |<2.36)

Строение соединений 2.22-236 подтверждено ИК, УФ, ЯМР Н-спектроскопией.

Для синтезированных диилиденгидразидов возможна поворотная изомерия (Е,Х) вокруг гидразидной С-М связи и геометрическая изомерия (£',2Г) относительно C=N связи. Так, в спектре ЯМР1 Н соединения 2.22 синглеты протонов двух ИН групп удвоены и регистрируются при 12,22 (2), 11,18 (£) м.д. и 10,42 (г), 9,91 (£) м.д. Синглеты при 1,99, 1,98, 1,94, 1,91 м.д. принадлежат четырем СН3 группам И-изомера, три синглета при 1,89, 1,87, 1,72 м.д. принадлежат трем СН3 группам £-изомера (четвертый синглет перекрывается с синглетами 2-изомера). Соотношение изомеров, вычисленное как отношение высот синглетов СН3 группы при 1,91 (Т) и 1,89 (£) м.д., составляет 5:1. Также в спектре наблюдается удвоение сигналов протонов тиетанового цикла. Таким образом, ЯМР' Н-спектр соединения 2.22 доказывает наличие Д^-изомерии за счет заторможенного вращения вокруг гидразидной С-Ы связи, поскольку атом углерода при азометиновой связи имеет два одинаковых метальных радикала Е',2'-изомеры относительно C=N связи совпадают друг с другом.

1.4. Синтез солей 2-бром-1-(1-оксотнетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты

Реакцией диметилового эфира 2-бром-1-(1-оксотиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты (2.5) с гидроксидом натрия или калия в среде этанола в присутствии воды получены дикапиевая (2.37) и динатриевая (2.38) соли 2-бром-1-(1-оксотиетанил-3)имидаз6л-4,5-дикарбоновой кислоты с выходом 92% (схема 8).

„зСООС мон^ MOOc-pN-4^)s=o

I3COOC Ч^ моос

N N

2-5 М = К (2.37), Na (2.38) 2-38

2-Бром-1-(1-оксотиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновая кислота (2.39) получена из соединения 2.38 действием избытка разбавленного раствора хлористоводородной кислоты (схема 9). Выход соединения 239 составляет 91%.

Схема 9

NaOOC-Ъ-N-< ,S=Q ||с|(р^ ноос-Ъ-N.-Ч xS=°

NaOOC-Х--ВГ

N

2.38 2.39

ЯМР 'Н-спектр кислоты 2.39 содержит сигналы протонов тиетаноксидного цикла в интервалах 3,49-3,55 м.д., 4,34-4,39 м.д. и 6,55-6,62 м.д., принадлежащие двум S(CH)2 и NCH группам г/ыс-изомера соответственно. В спектре также наблюдаются сигналы протонов транс-изомера в интервалах 4,18-4,22 м.д., 4,42-4,47 м.д. и 5,84-5,92 м.д., принадлежащие двум S(CH)2 и NCH группам соответственно.

Взаимодействием кислоты 239 с различными аминами в среде ацетона или этанола получен ряд монозамещенных солей 2-бром-1-(1-оксотиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты (2.40-2.44) с выходом 35-97% (схема 10).

Схема 10

НООС ноос

s=o

основание.

N

2.39

Вг

НООС

-©©

в «оос

s=o

у*?

Вг

N

2.40 - 2.44

© ©/ \ в- h2n )

®Г© © / \ © /—Ч

(2.40); _/0(2.4I); HjN-NH, (2.42); ll,N—<> (2.43); lljN-ClIr^_^(2.44)

ЯМР 'Н-спектры соединений 2.37 и 238 содержат сигналы протонов тиетаноксидного цикла.

В ЯМР 'Н-спектрах соединений 2.40-2.44 кроме сигналов протонов тиетаноксидного цикла наблюдаются сигналы соответствующих протонированных аминов. Например, в ЯМР 'Н-спектре соединения 2.41, снятом в дейтерированном диметилсульфоксиде, наблюдается только один

набор сигналов протонированного морфолина в виде уширенного синглета фуппы при 8,75 м.д. и двух мультиплетов при 3,10-3,13 м.д. и 3,74-3,78 м.д. Их интенсивность относительно сигналов тиетаноксидного цикла подтверждает образование монозамещенной соли. В спектре также наблюдаются сигналы протонов цис- и транс-изомеров тиетаноксидного цикла и синглетОН группы при 19,73 м.д.

В ИК-спектрах соединений 2.37-2.44 наблюдается полоса поглощения валентных колебаний Б=0 связи в области 1024-1063 см"1.

1.5. Синтез дигидразида 2-бром-1-(1-оксотиетанил-3)имндазол-4,5-дикарбоновой кислоты и его диилнденпроизводных

При взаимодействии диметилового эфира 2-бром-1-(1-оксотиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты (2.5) с избытком гидразингидрата в среде этанола образуются два продукта: дигидразид 2-бром-1-(1-оксотиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты (2.45) и 2-бром-1-(1-оксотиетанил-3)имидазо[4,5-с/]пиридазин-4,7(5Я,6Я)-дион (2.46) (схема И) с выходами 39% и 45% соответственно.

Схема 11

Н3СООС 113СООС

8=0 н^ос Н,МНГЮС

8=0

N

2.45

5=0

Вг

Спектр ЯМР 'Н соединения 2.45, снятый в дейтерированном диметилсульфоксиде, содержит сигналы протонов г/нс-изомера тиетаноксидного цикла в виде мультиплетов в интервалах 3,39-3,45 м.д., 4,164,20 м.д. и 6,45-6,52 м.д., соответствующие двум 8(СН)2 и >1СН группам, уширенный синглет при 4,67 м.д., принадлежащий протонам двух >ЗН2 групп, два синглета при 9,89 м.д. и 11,54 м.д., принадлежащие протонам двух N11 групп. В спектре также наблюдаются сигналы протонов транс-изомера.

Строение соединения 2.46 также подтверждено ЯМР 'Н-спектром, где кроме сигналов протонов цис- и транс-изомеров тиетаноксидного цикла, наблюдается широкий сигнал двух N14 групп в интервале 11,40-12,40 м.д.

Реакцией дигидразида 2.45 с различными альдегидами и кетонами в разбавленном растворе хлористоводородной кислоты в присутствии этанола синтезированы диилиденгидразиды 2-бром-1-(1-оксотиетаннл-3)имидазол-4,5-

дикарбоновой кислоты (2.47-2.52) с выходом 50-97% (схема 12).

2.45 2.47-2.52

R = II (2.47, 2.49, 2, 50); СН3 (2.48, 2. 51, 2.52);

(2.47,2.48); Т Д<2.49); |Т (Щ СИ, (2.52)

В ЯМР 'Н-спектрах диилиденгидразидов 2.47-2.52 наблюдаются сигналы протонов тиетаноксидного цикла, а также сигналы протонов остатков соответствующих карбонильных соединений и NH групп. Например, в спектре ЯМР 'Н соединения 2.48, снятом в дейтерированном хлороформе, регистрируются характерные сигналы протонов тиетаноксидного цикла в области 3,40-3,44 м.д., 4,56-4,60 м.д. и 6,77-6,82 м.д., принадлежащие двум S(CH)2 и NCH группам соответственно. Два синглета при 2,46 м.д. и 2,60 м.д. принадлежат сигналам протонов двух С-СН3 групп, два мультиплета в интервалах 7,40-7,44 м.д. и 7,87-7,89 м.д. принадлежат сигналам протонов ароматического ядра, два синглета двух NH групп наблюдаются при 10,53 м.д. и 14,12 м.д. Аналогично диилиденгидразидам 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты наблюдается ^Е-изомерия относительно гидразидной C-N связи (соединения 2.47,2.50,2.51).

В ИК-спектрах соединений 2.45-2.52 наблюдается полоса поглощения валентных колебаний S=0 связи в области 1021-1071 см'1.

1.6. Синтез производных 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты

При взаимодействии диметилового эфира 2-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты (2.6) с гидроксидом натрия в этаноле в присутствии воды происходит элиминирование тиетандиоксидного цикла с образованием динатриевой соли 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты (2.53) и 3-этокситиетан-1,1-диоксида (2.54) с выходом 40% и 25% соответственно (схема 13).

Схема 13

Н,СООС-т.-N-С N»011 N3000-т.-М1 /\

N ■ N

2.6 2.53 254

ИК-спектр соединения 2.53 содержит полосы поглощения валентных колебаний C=N и С=0 связей при 1552 и 1609 см"' соответственно. В спектре отсутствуют полосы поглощения связей 5СЬ группы тиетандиоксидного цикла, наблюдается широкая полоса поглощения валентных колебаний связи N-11.

Спектр ЯМР |3С соединения 2.54 содержит сигналы атомов углерода при 71,26 м.д. и 58,54 м.д., соответствующие 8(СН2)2 и ОСИ группам тиетандиоксидного цикла. Сигналы атомов углерода остатка этанола регистрируются при 14,90 м.д. и 65,47 м.д. Константы соединения 2.54 соответствуют литературным данным.

Из соединения 2.53 действием избытка разбавленного раствора хлористоводородной кислоты получена 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновая кислота 2.55 с выходом 81% (схема 14).

NaOOC—j.-N11 ПС|)^ НООС-J,-NH

Схема 14

NaOOC-^ НООС-^

N N

2.53 2.55

Спектр ЯМР |3С соединения 2.55 содержат сигналы углеродов симметрично замещенного имидазольного кольца при 123,49 м.д. и 136,34 м.д., при 166,88 м.д. наблюдается сигнал углеродов карбоксильных групп.

Элиминирование тиетандиоксидного цикла подтверждено встречным синтезом соединения 2.53 из диметилового эфира 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты 2.2 с количественным выходом (схема 15),. Константы образцов соединения 2.53, полученных разными способами, идентичны.

Схема 15

UjCOOC-т.-NH NaOH NaOOC-т.-MI

HjCOOC-Na°OC-\ f^—Br

N N

2.2

2.53

Реакцией 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты 2.55 с гидроксидами натрия или калия при мольном соотношении реагентов 1:2,2 при комнатной температуре с последующим высаживанием ацетоном синтезированы динатриевая (2.53) и дикалиевая (2.56) соли 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты с выходом 91 и 97% (схема 16). При взаимодействии соединения 2.55 с гидразингидратом или морфолином и последующем высаживании ацетонитрилом или ацетоном образуются гидразиниевая (2.57) и морфолиниевая (2.58) соли 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты (схема 16) с количественным выходом.

1Ю0С

ноос

NH

основание.

N

2.55

Вг

© 9юс

2В •©

оос

чл

N

2.53, 2.56

NH НООС

или ©О

Вг

В • ООС

Схема 16 "NJ1

N

2.57, 2.58

Вг

© © © © В = Na (2.53), К (2.56), NIIrNII3 (2.57), О

©

NH2 (2.58)

ИК-спектры соединений 2.56-2.58 содержат полосы поглощения валентных колебаний C=N и С=0 связей в интервале 1439-1591 см"', а также широкие полосы поглощения ассоциированных О-Н, N-H и N+-H связей. Кроме того, строение соединений 2.53 и 2.56-2.58 подтверждено титрованием 0,1 М раствором хлористоводородной кислоты. Дизамещенные соли 2.53 и 2.56 реагируют с хлористоводородной кислотой в мольном соотношении 1:2, монозамещенные соли 2.57 и 2.58 - в мольном соотношении 1:1.

1.7. Сннтез дигидразида 2-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты и его днилиденпроизводных

При реакции диметилового эфира 2-бром-1-(1,1-'диоксотиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты (2.6) с избытком гидразингидрата в среде этанола образуются два продукта: дигидразид 2-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты (2.59) и 2-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)имидазо[4,5-(/]пиридазин-4,7(5Я,бЯ)-дион (2.60) (схема 17) с выходом 30% и 51% соответственно.

Схема 17

н,соос

н.соос

II,N

lljNHNOC

О NHrNH,

-»- H2NHNOC

:—п-N

TZi-

N

2.59

Вг

Спектр ЯМР Н соединения 2.59, снятый в дейтерированном диметилсульфоксиде, содержит мультиплеты в интервалах 4,56-4,61 м.д., 5,085,13 м.д. и 5,84-5,91 м.д., соответствующие двум 8(СН)2 и МСН фуппам

тиетандиоксидного цикла. В спектре присутствует уширенный синглет при 4,86 м.д., принадлежащий протонам двух МН2 групп, при 9,93 м.д. и 11,47 м.д. наблюдаются два синглета, принадлежащие протонам двух КН групп.

Строение соединения 2.60 подтверждено также ЯМР 'Н-сцектром, где кроме сигналов тиетандиоксидного цикла наблюдается широкий сигнал двух >4Н групп в интервале 11,40-12,40 м.д.

Взаимодействием дигидразида 2.59 с альдегидами и кетонами в разбавленном растворе хлористоводородной кислоты в присутствии этанола синтезированы диилиденгидразиды 2-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты (2.61-2.66) с выходом 17-87% (схема 18).

Схема 18

2.59 2.61-2.66 R = II (2.61, 2.64); СН3 (2.62, 2.63, 2.65, 2.66);

Спектры ЯМР 'Н соединений 2.61-2.65 содержат сигналы протонов тиетандиоксидного цикла, остатков соответствующих карбонильных соединений и NH групп. Аналогично диилиденгидразидам 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновых кислот, содержащих тиетановый и тиетаноксидный цикл, наблюдается 2,£-изомерия относительно гидразидной C-N связи. Например, в спектре ЯМР 'Н соединения 2.61 практически все сигналы протонов удвоены. Две NH-группы регистрируются в виде четырех синглетов разной интенсивности: более интенсивные сигналы находятся при 12,07 и 12,96 м.д., менее интенсивные сигналы находятся при 11,84 и 12,50 м.д. В спектре также наблюдаются сигналы тиетандиоксидного цикла и остатка бензальдегида. Соотношение интенсивностей сигналов составляет примерно 1:2. Интенсивные сигналы соответствуют стерически более устойчивому Z-изомеру.

В ИК-спектрах соединений 2.59-2.66 наблюдаются полосы поглощения валентных колебаний связей S02 группы в интервалах 1138-1180 и 1315-1367 см"'.

2. Биологическая активность синтезированных соединений

Для определения биологической активности синтезированных соединений были проведены испытания на цитотоксичность, анальгетическую активность, исследовано их влияние на систему гемостаза. Проведен прогноз биологической активности в программе PASS.

Цитотоксичность тиетансодержащих производных 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты определяли в Институте биохимии и генетики Уфимского научного центра Российской академии наук под руководством д.б.н. Вахитовой Ю.В.

Проведен скрининг 12 новых соединений (2.4, 2.5,2.6, 2.21,2.22,2.28,2.33, 2.45, 2.59, 2.60, 2.61, 2.65) на потенциальную цитотоксичность в отношении клеток линии НЕК293 (клетки эмбриональной почки человека) in vitro по оценке их метаболической активности с использованием автоматизированного флуоресцентного теста с витальным красителем Alamar Blue assay. В качестве препарата сравнения использовали 5-фторурацил.

Результаты скринингового теста показали, что ни одно из исследуемых веществ не обладает цитотоксическим действием в отношении клеток линии HEKJ293.

Изучение влияния 5 новых тиетансодержащих производных имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты (2.7, 2.8, 2.15, 2.17, 2.18) на систему гемостаза проводили на кафедре биологической и биоорганической химии ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России под руководством зав. кафедрой, д.м.н., проф. Камилова Ф.Х.

Антиагрегационную и дезагрегационную активность изучали in vitro по методу Вот на агрегометре "Thromlite-ЮОбА" с использованием донорской крови человека. В качестве индукторов агрегации использовали коллаген и АДФ в концентрациях 5 мг/мл и 20 мкМ соответственно. В качестве препарата сравнения использовали пентоксифиллин. Соединения и препарат сравнения испытывали в концентрации 2-10"3 моль/л.

Исследуемые соединения проявляют слабую антиагрегационную активность и не проявляют дезагрегационную активность. Наибольшую антиагрегационную активность проявляют динатриевая соль (2.8) и гидразиниевая соль 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты (2.18), уменьшая коллаген и АДФ индуцированную агрегацию на 6-9%. Препарат сравнения пентоксифиллин уменьшает АДФ индуцированную агрегацию на 52% и не влияет на коллаген индуцированную агрегацию.

Исследование антикоагуляционной активности проводили in vitro стандартными коагуляционными методами на турбометрическом гемокоагулометре Solar CGL 2110 с использованием донорской крови человека. В качестве препарата сравнения использовали гепарин. Соединения и препарат сравнения испытывали в концентрации 10"3 г/мл.

Исследуемые соединения проявляют слабую антикоагуляционную активность, незначительно увеличивая показатель внутреннего пути свертывания крови - активированного парциального тромбопластинового времени. Наибольшую антикоагуляционную активность проявляет диэтиламмониевая соль 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты (2.17).

Изучение анальгетической активности 11 новых соединений (2.4, 2.6-2.8, 2.10-2.13, 2.26, 2.29, 232) проводили на кафедре фармакологии №1 с курсом

клинической фармакологии ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России под руководством д.м.н. Никитиной И.Л.

Для изучения анальгетического эффекта использовали стандартный вапидизированный фармакологический тест «горячая пластина» на белых неинбредных половозрелых мышах-самцах массой 18-20 г. В качестве препарата сравнения использовали имипрамин в дозе 30 мг/кг. Исследуемые соединения вводили однократно внутрибрюшинно в эквимолярной дозе.

В таблице приведена медиана длительности латентного периода до трясения задних лап у мышей (ЛП), выраженная в % по отношению к значению группы до введения соединения.

Таблица

Анальгетическая активность синтезированных соединений _ в тесте «горячая пластнна»_

Кол-во

Соединения Время живот- Медиана (межквартильный

наблюдения ных в интервал), %

группе

Контроль До введения 13 100,0(100,0-150,0)

30 мин 13 100,0 (50,0-100,0)

45 мин 13 100,0(100,0-100,0)

60 мин 13 100,0(100,0-100,0)

2.6 (39 мг/кг) До введения 7 100,0 (75,0-150,0)

30 мин 7 50,0* (50,0-75,0)

45 мин 7 50,0 (25,0-100,0)

бОмин 7 75,0 (25,0-100,0)

2.13 (44 мг/кг) До введения 6 100,0(66,7-133,3)

30 мин 6 106,7 (70,0-220,0)

45 мин 6 193,3* (120,0-253,3)

60 мин 6 153,3 (106,7-220,0)

2.29 (65 мг/кг) До введения 8 100,0 (55,6-155,6)

30 мин 8 144,4(111,1-311,1)

45 мнн 8 211,1* (133,3-400,0)

60 мин 8 233,3* (155,6-288,9)

Имипрамин (30 мг/кг) До введения 14 100,0 (80,0-120,0)

30 мин 14 120,0* (80,0-200,0)

45 мин 14 80,0(40,0-160,0)

60 мин 14 80,0 (40,0-240,0)

* - различия достоверны по сравнению с медианой группы до введения соединения по критерию Вилкоксона.

Проведенный скрининг показал, что соединения 2.13, 2.29 проявляют выраженное анальгетическое действие в тесте «горячая пластина».

Соединение 2.29 в дозе 65 мг/кг вызывает достоверное увеличение ЛП более чем на 100% через 45 мин (р=0,01) и 60 мин (р=0,01) после введения. Соединение 2.13 в дозе 44 мг/кг увеличивает ЛП на 93%: статистически значимый эффект регистрируется через 45 мин (р=0,03) после введения. Препарат сравнения имипрамин достоверно увеличивает ЛП на 20% через 30 мин после введения. Бензиламмониевая соль 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты (2.13) и ди[(4-гидрокси-3-метоксифенил)-метилиденгидразид 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты (2.29) рекомендованы к углубленным фармакологическим исследованиям.

Необходимо отметить, что 2-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновая кислота (2.6), проявляет достоверный альгогенный эффект, уменьшая ЛП на 50% через 30 мин (р=0,04) после введения, тогда как соединение 2.4, отличающееся только неокисленным тиетановым циклом, не влияет на ЛП.

Прогноз биологической активности синтезированных соединений нами проводился по структурной формуле химического соединения в интернет версии программы PASS. В результате проведенного прогноза выявлена высокая вероятность Ра > 0,7 обнаружения среди тиетансодержащих производных 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты ингибиторов различных ферментов, с вероятностью Р, > 0,5 возможно обнаружение анти-оксидантов, ингибиторов НАДФазы, соединений с антимикобактериальной, антивирусной активностью и др.

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что при взаимодействии диметилового эфира 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты с 2-хлорметилтиираном в водной среде в присутствии щелочи происходит тииран-тиетановая перегруппировка с образованием диметилового эфира 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты. Разработаны методы синтеза диметиловых эфиров 2-бром-1-(1-оксотиетанил-3)- и 2-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновых кислот реакциями окисления диметилового эфира 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты.

2. Разработаны методы синтеза 2-бром-1-(тиетанил-3)- и 2-бром-1-(1-оксотиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновых кислот щелочным гидролизом диметиловых эфиров 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновых кислот, содержащих тиетановый и тйетаноксидный цикл. Синтезирован ряд их солей. Установлено, что реакция диметилового эфира 2-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты со щелочами приводит к элиминированию тиетандиоксидного цикла с образованием 3-этокситиетан-1,1-диоксида и солей 1-незамещенной 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты.

3. Разработаны методы синтеза дигидразидов 2-бром-1-(тиетанил-3)-, 2-бром-1 -(1 -оксотиетанил-3)- и 2-бром-1 -(1,1 -диоксотиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновых кислот реакциями диметиловых эфиров 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновых кислот, содержащих тиетановый, тиетаноксидный и

тиетандиоксидный цикл, с гидразингидратом. Установлено, что при этом выделяются также 2-бромимидазо[4,5-б/]пиридазнн-4,7(5//,6#)-дионы, содержащие тиетановый, тиетаноксидный и тиетандиоксидный цикл, которые образуются в результате внутримолекулярной циклизации синтезированных дигидразидов.

4. Разработаны методы синтеза диилиденгидразидов 2-бром-1-(тиетанил-3)-, 2-бром-1-(1-оксотиетанил-3)- и 2-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновых кислот реакциями дигидразидов 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновых кислот, содержащих тиетановый, тиетаноксидный и тиетандиоксидный цикл, с алифатическими кетонами, ароматическими альдегидами и ацетофенонами.

5. Методами УФ, ИК, ЯМР 'Н и 13С-спектроскопии установлено строение впервые синтезированных тиетансодержащих производных 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты, изучены их физико-химические свойства. Показано наличие цис- и /ира//с-изомеров производных 2-бромнмидазол-4,5-дикарбоновой кислоты, содержащих тиетаноксидный цикл, обнаружена Z,E-изомерия относительно гидразидной C-N связи у диилиденгидразидов тиетансодержащих производных 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты.

6. В результате биологических испытаний выявлены бензиламмониевая соль 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты, ди[(4-гидрокси-3-метоксифенил)метилиденгидразид 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты, проявляющие высокую анальгетическую активность, которые рекомендованы к углубленным фармакологическим исследованиям. Прогноз биологической активности синтезированных соединений в компьютерной программе PASS показал высокую вероятность обнаружения среди них ингибиторов различных ферментов, антиоксидантов, а также веществ с антимикобактериальной и антивирусной активностью.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Валиева, А.Р. Исследование реакции диметилового эфира 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты с гидразингидратом // А.Р. Валиева, Ф.А. Халиуллин, Г.Ф. Магадеева // Башкирский химический журнал,- 2012,- Т.19 . - № 1,- С. 214-216.

2. Халиуллин, Ф.А. Синтез и строение диилиденгидразидов 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты // Ф.А. Халиуллин, А.Р. Валиева, Г.Ф. Магадеева // Башкирский химический журнал,- 2012,- Т.19. -№ 1.-С. 223-225.

3. Халиуллин, Ф.А. Синтез и строение солей 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты // Ф.А. Халиуллин, А.Р. Валиева // Башкирский химический журнал.- 2013,- Т.20,- № 2,- С. 34-36.

4. Халиуллин, Ф.А. Синтез и строение илиденпроизводных 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты и 2-[4,5-дибром-1-(тиетанил-3)имидазолил-2-тио]уксусной кислоты / Ф.А. Халиуллин, И.М. Шарипов, А.Р.

Валиева, А.Г. Пестрикова // В мире научных исследований: материалы I Международной научно-практической конференции. - Краснодар, 2013. - С. 167-171.

5. Валиева, А.Р. Синтез новых производных 1,2,4-триазола и имидазола, содержащих тиетановый цикл / А.Р. Валиева, И.М. Шарипов, H.H. Макарова, А.Г. Пестрикова // Менделеев - 2013. Органическая химия: тезисы докладов VII Всероссийской конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием. -Санкт-Петербург, 2013,- С. 126-128.

6. Хапиуллин, Ф.А. Синтез высокоэффективных антидепрессантов в ряду тиетансодержащих гетероциклов / Ф.А. Хапиуллин, Е.Э. Клен, И.М. Шарипов, А.Р. Валиева, И.Л. Никитина II Человек и лекарство: тезисы докладов юбилейного XX Российского национального конгресса. - Москва, 2013. - С. 456.

7. Валиева, А.Р. Исследование реакции дигидразида 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты с ароматическими альдегидами и кетонами / А.Р. Валиева, Г.Ф. Исхакова // Менделеев - 2012. Органическая химия: тезисы докладов VI Всероссийской конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием. - Санкт-Петербург, 2012. -С. 193-195.

8. Исхакова, Г.Ф. Синтез и свойства производных 2-бромимидазола, содержащих тиетановый цикл / Г.Ф. Исхакова, И.М. Шарипов, А.Р. Валиева, А.Г. Пестрикова, Ф.А. Хапиуллин // Успехи синтеза и комплексообразования: тезисы докладов Всероссийской научной конференции с международным участием. - Москва, 2012. - С. 222.

9. Магадеева, Г.Ф. Синтез диметилового эфира 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты / Г.Ф. Магадеева, А.Р. Валиева // Актуальные вопросы современной медицины: материалы Всероссийской Байкальской научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием. - Иркутск, 2012. - С. 218.

10. Валиева, А.Р. Синтез дигидразида 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты / А.Р. Валиева, Г.Ф. Магадеева И Медицина та фармация XXI столптя - крок у майбутне: MaTepianbi 72 Всеукра'шськш науково-практичнш конференцп молодих вчених та студенпв з мшнародною участю, присвячена Дню науки. - Зап0р1жжя, 2012. - С. 182-183.

11. Магадеева, Г.Ф. Поиск новых биологически активных илиденпроизводных имидазола / Г.Ф. Магадеева, Ф.А. Хапиуллин, А.Р. Валиева, А.Г. Пестрикова, И.М. Шарипов II Кластерные подходы фармацевтического союза: образование, наука и бизнес: сборник материалов II Международной научно-практической конференции. - Белгород, 2012. - С. 159-161.

12. Шарипов, И.М. Синтез тиетансодержащих илиденпроизводных гетерилкарбоновых кислот / И.М. Шарипов, А.Г. Гильманова, А.Р. Валиева, А.Г. Пестрикова // XV Молодежная школа-конференция по органической химии: тезисы докладов. - Уфа, 2012. - С. 265.

13. Валиева, А.Р. Синтез потенциально биологически активных илиденпроизводных 1,2,4-триазола и имидазола, содержащих тиетановый цикл / А.Р. Валиева, И.М. Шарипов, А.Г. Гильманова, Г.Ф. Магадеева, А.Г. Пестрикова // Фармакологическая коррекция процессов жизнедеятельности. Доклинические и клинические исследования новых лекарственных препаратов: материалы Всероссийской молодежной конференции. - Уфа, 2012. - С. 21-23.

14. Шарипов, И.М. Синтез и свойства 2-замещенных-М-(тиетанил-3)имидазолов / И.М. Шарипов, А.Р. Валиева, Г.Ф. Исхакова, А.Г. Пестрикова, Ф.А. Халиуллин // Новые материалы, химические технологии и реагенты для промышленности, медицины и сельского хозяйства на основе нефтехимического и возобновляемого сырья: материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. - Уфа, 2011. -С. 348-349.

15. Халиуллин, Ф.А. Изучение цитотоксичности имидазолов, содержащих тиетановый цикл / Ф.А. Халиуллин, Ю.В. Вахитова, И.М. Шарипов, Г.Ф. Исхакова, А.Р. Валиева II Биологически активные вещества: Фундаментальные и прикладные вопросы получения и применения: тезисы докладов научно-практической конференции. - Украина, Крым, 2011. - С. 191-192.

16. Исхакова, Г.Ф. Исследование реакции диметилового эфира 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты с эпитиохлоргидрином / Г.Ф. Исхакова, А.Р. Валиева, Ф.А. Халиуллин // Современная фармацевтическая наука и практика: традиции, инновации, приоритеты: сборник материалов Всероссийской научно-практической конференции. - Самара, 2011. - С. 65-66.

17. Шарипов, И.М. Синтез новых тиетанилпроизводных 1,2,4-триазола и имидазола / И.М. Шарипов, А.Г. Гильманова, А.Р. Валиева, H.H. Макарова, Г.Ф. Исхакова, Е.Э. Клен // XIV Молодежная конференция по органической химии: сборник материалов,- Екатеринбург, 2011. - С. 522-523.

18. Халиуллин, Ф.А. Синтез и свойства 2-бром-М-(тиетанил-3)имидазолов / Ф.А. Халиуллин, Г.Ф. Исхакова, И.М. Шарипов, А.Р. Валиева // Химия и медицина: тезисы докладов VIII Всероссийской конференции с международным участием,- Уфа, 2010. - С. 339.

Подписано в печать 08.07.2013. Формат 60x84/16. Бумага офсетная. Печать оперативная. Объем 1,39 усл. печ. л. Тираж 120 экз. Заказ №343.

Отпечатано в типографии ООО «Принт+». 450054, г. Уфа, пр. Октября, 71. Тел. (347) 235-57-44, e-mail: printprifa)rambler.ru