Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Количественная оценка лекарственных препаратов производных хинуклидина методом экстракционного титрования

. ? 1 О 9'|-

МИНИСТЕРСТВО МЕДИЦИНСКОИ ПРОМЫШЛЕННОСТИ СССР

Всесоюзный научно-исследовательский институт химии и технологии лекарственных средств

На правах рукописи,

ЭВИЧ Нина Ивановна

КОЛИЧЕСТВЕННАЯ ОЦЕНКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ПРОИЗВОДНЫХ ХИНУКЛИДИНА МЕТОДОМ ЭКСТРАКЦИОННОГО ТИТРОВАНИЯ

15.00.02 — фармацевтическая химия и фармакогнозия

Автореферат, диссертации на. соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Харьков — 1991

Работа наполнена яа кафэдре фармацевтической хеше Пермского фармацевтического института

Научный руководитель: кандидат фар^ацевтжческих наук, доцент Л.А. Чекркшкина

Официальные оппонента: доктор фармацевтических наук, профессор Л.Н. ГаДдукеьич

доктор фартцэвтических наук Б.С. Еатш

Ведущая организация: Московская медицинская академия им.

И.М.Сеченова

I ь е<}

Защита диссертации состоится щЛЗ*0)иЛо^ъТЗ91 г. в " часов на заседании специализированного совета Д 098.06.01 Всесоюзного научно-исследовательского института химии и технологии лекарственных средств по адресу: 310085, г. Харьков, ул. Астрономическая, 33 .

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ЕНИИХТЛС.

Автореферат разослан У^" гглУТ^сГЭЭ! г.

Ученый секретарь специализированного

совета Д 098.06.01 л,

доктор фармацевтических наук_Л

Н.А. Казаринов

.. Г.". ■••' > ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность теми. Увеличение ассортимента лекарственных средств, разнообразие химического строения и состава входящая в них лекарственных веществ требует расширения научных 'исследований в области разработки новых, а также совершенствования а унификации сущесггвупщпс методов фармацевтического анализа.

Производные хияуклидина обладают игрокам спектром фармакологического действия и используются в медицинской практике в виде лекарственных форм заводского и экстешоралкиого изготовления. Исследования по создании новых лекарственных средств среда производных данной группы продолкавтзя во ВШХФЙ и в настоящее время, проводятся также работы по созданию тюшх лекарственных форм уже яспользуеют лекарственных соединений.

Вследствие того, что синтетические производные линуклвдияа' относительно недавно вошли в медицин скуп практику, методы их анализа разработаны недостаточно. Существующие изтодшш не во всех случаях обладает достаточной специфичностью я чувствительностью. Особое затруднение вызывает анализ лекарственных форм, так как большинство суиествущих методик предусматривает предварительное отделение вспомогательных веществ и растхорителя. Ддй количественного определения солей хинина предяогено большое количество разнообразных методик, однако многие из них цшэт недостатки .

Объектами исследования в нашей работе выбраны лекарственные вещества группы хинуклкдина: ацеклидин, имехин, ккалядил, окси-■ лидин, текехин, фенкарол, синтезированные во ВНИЖ1, а также алкалоид - хинин, содержащий в своеГ; структуре хинуклидиновай цикл.

Изучекпа нсрштагБЮ-кшачооаоа докзгзвйсцш! (НГД), icptm-^aoiPEü акслю лихературап данша псзкдаЕ: сделать апзод о ие-езхсдиыссхв ДЕЛишйиего сокриенагвованяя методик каличестазяво-го оптждслеигя яекарстаснша вопзств ззазанпой группа. Персцек-хкдоа» лип рошЕса этой задачи является экстюавдЕояное тагс-ро-sesz& с всаа&зохяжт в иачесгьв i'zi-вавта анаогного поверзност-ко-sETEaaoro seaecsüa (HAB) - лаурилсумйата наград (штрееюя соль сулъо-окЬара лгурилового спирта). Кетод отличается гшсоеой чувсжтедьнсстью, простотой, доогуаноохыв.

Лиссертащггсшзя работа ышсяксза в соответствии с обв»есо~ хг:.о~2 пройдской ¡Ш СССР "йагавщя". секшш "йавмаповтическая aS-жя", нсаер государственно*: регистрации тема 01640002756.

Гель та^отк. Исследование решши взаимодействуя прояз-г.одних хададаше с анконшк! ПАВ - лауралсульйаге» натрия (.ICH) с испсяьвованке ее даа разработка анататсееоких нетедпк, ЕозЕйлшгзда осудес-хшяяь контроль качества иссдвдуекнх лекар-оздкодх соодйезшй в явдштаалыгсм влде и в лекарственных

Ооядя,?:з gftgyw иоолеговдтшя. I. Исследовать влшвше Ш водно!; Рези, природ® органического растворителя, соотношения обьс— коь ¿аз, скорости добавления мигранта на обвазогание п экмрак-як» продуктов вяаиходейстшя исследтах соединений с латрнл-атль^ато'л натрия.

я. Сйредалгть дкзкческиз к ФиЗкко-хи'ячоские характергс-гикк преларагиьго выделенных лаурилсудь^татных производных.

3. На основе ыолученчнх результатов научно обосновать к разработать методика количественного определения ксследуешх

осадакений 2 шдаавдгяльзш таце и в лекарсггеганх йорах.

Д. Изучать селектптаойть рааряботггшш:! кьгсдак в отко.ае-•наи сощгтсгйгиЕих я псшзкогагсльаях гечэств, а ягк» в охно-иэези продуктов кздролзза.

3. йяучгть зозйсонооть пртдапвгая дазраЗогакпнх ксгодхк для опеакн однородности дозкровадая деЗзкэтхта гсссгя в тьеггях дозированиях леваратЕЗЕшх «борглх.

6. Прогесгл сранпгтахьнув ссенау разработашгж гтодгк с .'легодчсшл 1!ТД.

Натчгая- яовазча. Исследовано usasaa разгичшп: срасгиров на прсгесс всагтде&гтвия проязгодпах зшитядешл: стачлдияа, оксглидика, тзмехкна, <5анкяре,ш, хннгла с Д1Ч '~>Я водной фага, природа asospareroa, есэгнопекйз с^мгов Фаз, скорость добавлю: нзя траста). Установлено, что итоаяадгц f гаэхга го взазко-дейстн7Яг о ICH в ,-анкгх услогагг. &тзр?*ге озредояенн tof^eo-К20 и тазяяо-зЕмачзсзсис хасаягзраетЕки лаураясудэ-МтЕнх проез-воданх денаргтвекгог ве^есгз гртши :аиуяжссзга !состав, -гешв-ратура плавленая, растаорг_чость, константа распределения а зяе-тракдка, УФ-, ИК-, ilMP-спектра, дериватсгражн).

Изучена селективность ЛОП кож гятраята произволен* яшвла-двна в присутствии продуктоз гидролиза, дтэтгг. лекарсхвенаях и вопомсгагелышх вещэств, входящих в состав лекьрогвгяшх iopy.

Новизна методики количественного определения хлнина в жпа-на йодвисмутате подтверждена авторским свидетельством СССР.

Практическая значимость. Разработана унифицированная методика количественного определения производных хинуклишша в индивидуальном виде, методики определения исследуемых соединений в лекарственных фсрхлах промышленного изготовления (V) и хкпзна гадрсвдорида в экстемпоралышх лекарственных формах (8) и бко-

логкчесхом материале. Предложенные методики, в сравнении с методиками КГД, обладает большей чувствительностью, требуй; меньших затрат времени и исследуемого вещества на анализ. Относительная погрешность при анализе индивидуальных веществ не превышает + 0,4 %, при анализе лекарственных форм - I %. Методика экстракционного титрования позволяет проводить количественное определение оксилвдина в присутствии восьмикратного избытка продукта его гидролиза - 3-оксихинукдидана. Шсокая точность, хорошая воспроизводимость разработанных методик поззачяли предложить их для оценки однородности дозирования действувдих веществ в таблетках оксклидана, темехина, фенкарола.

Внедрение результатов работы. Экстракцкояно-титриметдачес-кая методика количественного определения квалидила в 2$ растворе для инъекций апробирована и получила псисдательнук оценку на Опытном заводе ВНЕИХГЛС, методика количественного определения темехина в таблетках - на Новокузнецком ПХФО "Органика". Оригинальность и новизна метода количественного определения хинина в хинина Ёодаисмутате подтверждена авторским свидетельством СССР, методика внедрена в практику НЗЛ ПХФО "КурскФарм" и включена в регламент на получение хинина йодвисвдгтата. Методика количественного определения фенкарола в таблетках апробирована на ПХФО "Латвбиос&арм" и включена в ЗС 42-2063-90. Методики количественного определения хинина гидрохлорида в экстемпоральных лекарственных Формах внедрены в практику провизоров-аналитиков аптек и контрольно-аналитических лабораторий ПО "Фармация" Пермского и Свердловского облисполкомов, а такие включены в методические рекомендации по теме "Количественный анализ лекарственных форм методом экстракционного титрования", предназначенных дня провизоров-аналитиков аптек п контрольно-аналитических лабораторий

ГО "Фармация" (разрешены к изданию письмом за й 20-01 M 1441 qï 19.0-î.90). Методики количественного опрэдояания хпнЕяа ггдро-хлорвда в эястешгоралышх лекарственны! формах, кзалидила, ок—-сялвдяна, фенкарола в лекарственннх формат заводского изготовления, а также контроль однородности ех дозирования вшшчзны в методические рекомендации по теме "Количественный анализ азотсодержащих органических оснований методом экстракционного титрования лаурилсульфатом натрия" для слушателей факультетов специализации и совершенствования провизоров я для студентов фармацевтических факультетов и институтов (разрешены к издании Республиканским учебно-гатоднческим кабинетов по высшему и сродазму ссз-циальному образованию РС5СР от OS.OI.89 за & 26-М/10-И).

Положения, вндвстаатае на защиту. - Результаты определения оптимальных условий взаимодействия производных хинуклидина (ква-лидила, оксалидана, теиехина, фенкарола, хинина) с ЛСН.

- Результаты изучения физических и физнко-ХЕеачесних свойств лауралсульфатаых производных исследуемых соединояий.

- Методики экстракционно-тктршетричеекого определения ис-следуэмых соединений в индивидуальном виде и в лекарственных формах и их преимущества по сравнению с методиками НТД

Апробация работы. Основные положения исследований обсуждены на У Всероссийском съезде фармацевтов (Ярославль, 1987), Всероссийской конференции "Перспективы использования фяэако-химическо-го анализа для разработки технологических процессов и методов аналитического контроля химического и фармацевтического производства" (Перр/ь, 1985), Всероссийской конференции "Резервы совершенствования лекарственного обеспечения населения РСФСР" (Владимир, 199I), 42-й - 47-й научных конференциях Пермского фармацев-

тяческого института (1936 - 1990).

Пуйлдвацад. По теме диссертации получено I авторское свидетельство СССР, опубликовано £ нейтральной печати II статей к тезисов докладов.

Обгем работа. Диссертационная работа изложена на 179 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы (I глава), окспераменталышх исследований (3 глаш), общих выводов, списка литературы и приложения. Работа включает 43 табли-я 23 рисунка. Библиографический указатель содеркит 179 источников, из едл 65 ка иностранных языках.

СОДЕРШИЕ РАБОТЫ Изучение условий взаимодействия проазводгых: хинуклкдина с лаурилсуд коатом натрия

Известно, что анионные поверхностно-активные вещества взаимодействую? с азотистыми органическими основаниям с образована;»; Еораспдр^гда в воде, но хорошо экстрагируемых органячес-ке;;;* разтюргтелжз продуктов. Если в качестве индикатора при количественном определении органического основания используется т:р~оагель оспсвпого характера, го избыточная капля тигранта г.згжюдейсагует о индикатором, что пр-лводит к образованию ион-"сД пара тктраят-яидгкатор к изменению окраски слоя органического росгворигеля. Экстракционно-титриметрическим методом возможно количественное определение азотистых органических основа-ег2 с относительно большой молярной массой (>200).

Лаурклсульфат натрия относится к классу анионных ПАВ, яв-

ляется первичным аляилоулхфатом с молярной массой 288,38. ЛСН запускается отечественной проюпияеккостью квалификация "чистый" с содержанием основного вецеотва 98,5 - 101$. Используется в аналитических целях в виде водных' растворов конлэшрапил 0,01 -0,001 мсяь/л. 0,01 моль/л раствор ЛСН сохраняет титр посгояшшл в течение года, менее устойчивы при хранении 0,005 и 0,001 ?.;олул растворы, срок их хранения 5 месяцев и 2 недели, соответственно.

Таким образом, доступность, достаточная устойчивость растворов ЛСН, возможность использования юс в широком интервале концентраций, а также способность к взаимодействию с большим числом лекарственных веществ осногного характера предопределили пап га-бор. При проведении исследований бшт использованы 0,01 z 0,005 моль/л растворы ЛСН.

Дм установления оптимально условий взаимодействия производных хииуклидана с лаурилсульйатск натрия исследовали глияние различных факторов на образование п экстракцию продукта реакции. В качестве критерия эффективности учитывали процентное содержание ясследуеяого соединения.

Значительную роль в процессе образования и экстракции продуктов взаимодействия органических азотистых оснований с анион-, ными ПАВ играет величина рй водной фазы. Количественную оценку в титриметряческом варианте можно проводить при таких значениях рН, при которых взаииодейсгнугацие вещества паходятся полностью • в ионизированном состоянии. Интервал значений рН, при котором возможно количественное определение, зависят от природа реагента и основности определяемого органического катиона. Однако теоре-

твчесхсе предвидение не обходимого значения рН в случае двухфазного татровавая затруднено, так как необходимо учитывать влияние концентрации нонов водорода на ряд протекакщх при этом процессов: образование лаурилсульфатного производного, его экстракция в органический растворитель, образование конной нары титрадЕ-ивдикатор. Влияние величины рН на перечЕсленнае процессы устанавливали экспериментально лутен титрований исслегуошн соеда-, нешй раствором ЛСН при различии значениях рН, для создания которых использовали растворы хлористоводородной кислоты. На основании проведенных исследований бвш установлены оптиыальнне значения кислотности для количественного определения производных хе-нукдадана в данном варианте (табл. I).

Таблица I

Область оптимальных значений кислотности для количественного определения производных хинуклидана

Исследуемое соединение Концентрация НС1, моль/л

Квалидил 0,06 - 1,60

Оксилидин 0,05 - 0,20

' Теыехин 0,06 - 0,16

Фенкарол 0,04 - 0,14

Хинина гидрохлорид 0,09 - 0,13

Так как область оптимальных значений концентрации кислоты в растворе для количественного определения оксилидина, текехина, фенкарола и хинина примерно одинакова, в дальнейшем с целью унификации условий их определение проводили в 0,1 моль/л растворе

хворгстсводородаой кяодота, пра акаяазе шдао азюлывовзди 1,0 моль/л раствор той zs кислота. Экспериментально установлено, что природа каслота не влияет на рззультатк количественного определения. При спташлыах значениях рН изучено влзянш датах факторов.

Вопрос о наборе sxospareara рзшали сховеракацташю. Прз этом была изучэка методом ааснцеяня растворимом» лаурсгсуль-Фахкпг прозэесяезх окщугидикэ, хяампвяа, Фс-нзарола г ?жзвг в ряда сргааачвоккх ваптаоютагай. Пояутенкзз рзз-льаащ показали, чтоцгалйигги рвоморзтелшлдя воазс Еоодедуеках лзурзя-оудьВатнах птюзззоденх дэажгоя ххороФора, дахлорэзая, йзееод, нитробензол и беазхг.с'-аЗ спчрг, (табя. 2). Дтя дадыге&гзЗ ps-бсга бял избран xsopoSopi, так ras ся яакбш»« поезд ууозгвгао-РЛ21 требованиям, кгаорн'е ярэдмяяяягся к растзорсгеля«, гозоль-sjeizm 2 знал.азе, ХвороФсш юеэт дсогагочш бкп-агэ ascrsecsa, огзооатслъЕо гнсожуи гексерагуру ssmwm, ве&шдо» ркегзораяооть в воде, диэлектрическая прошщаечсо?5 хлороформа т*ша 0. гас-творягель доступен, широко используется в азогяэа.'

Не ,'ккге зашш фактором щя зкстракшеяпса yssjxrsrzs ди»' ляатоя ооотношзше объемов »одной в едовгагыжвЗ йаз.* ??.сгзтз-ментально установлено, что сатидальнкм явяеотся оостяс^йев Т:Т-Т:2, с учадсм иоолвлувдего угзгичвнзя обгка водной «fosa a з&о-сессо титрования.

Скорость Еобатугахжя тагранта пря янтеясивни! пергм-отпкггша задассоти в процэссз тагротанга ко оулйнввдт существенного влая-ная на результат. Однако зЗлизи точза схнггалентнолти (за 0,5 -0,2 мл до конда титрования) необходимо добавлять мгрант по I капле в секунду, наблвдая яаыакение скраскз хлоросЬсшного сдоя после расслаивания.

Дяя усгмЕОВ-ЧаЕЗЯ точхп эквивалентности ИСПОЛЬЕОЕаЛИ органк'-чэокй краснгель осиовеого характера - дик&тялошй желтый. Ия-г;.,:с.;ср пмсет различную окраску в молекулярной п ионизированной ^сргзх, достаточно шсскье «илярвае показателя поглощения ( = 2,54-ТО4, 5 сД5 = 4,86*10*), максимума поглощения обеих серм яздпкатора омнчавте-я на 135 ем. Лиметилошй желткЕ изкеня-■5Т в точка эквивалентности окраску хлороформного слоя от желтой до розовато-сраягэвой. Для увашчвния чувствятельностЕ оп-да^ввзя кое&чзоЙ точки титрования использовали сиась дяметк-лового аолтого с шюртнкм ¡фаевтедем - гегаленовым голубам. Скбо» 0,1% спиртовых растворов дикетилоього желтого е кетЕлепо-мго голубого ( 4:1, по объему) изменяет окраску хлороформного глея б точке Ехвявалентпостк ст велеиоГ; до розовей. Эту смесь аспользогаля в работе под-условшш названием "смешанный индикатор". §огекзтричвское титрозаше нсследуеьвх соединений со ске-вакЕзи индикаторов подтвердило правильность Еыбора индикатора, ~так как-скачок на ярких-титрования совпадает с теоретически рассчатаккоЕ точкой экьизалентЕОстЕ.

Характеристика продуктов .взаимодействия ■ оксглидпна, теиехина. фенкарола и хинина с лауридоульфатом натрия

В оптимальных условиях проведения анализа были выделены лазфгдеульфатнне производные квалидила, оксилидина, фенкарола и хинина, которне представляет собой белне кристаллические вещества, практически нерастворимые в воде, растворимые в ряде органических растворителей (табл. 2). Температура плавления полученных соединений отличается от температуры плавления исходных соединений, интервал не превышает + 2°С.

Тайиат 2

Нокогорао характеристики продуктов вгаимодзйсгЕин производных хинукдцдгпа с ЛСН

II ослодуамоэ соедипааее

Заразтгерясгиш Оксилидип- лс Фонкарол-ЛС Кузледял-ЛС ХИБЕТ:-ГС

Состав 1:1 1:1 т, О л. • 1:2

М. м.' 497,65 559,76 1019,60 856,91

Элекентшй состав: Р ,,пайдзко " "иг числе но 6,64 6,44 4,67 5,72 6,97 6,30 -

^ у 1ш1!депо жчгслеяо 3,21 2,81 3,48 2,51 2,94 2,75 _

Т° С пл. 98-59 145-146 5 94-96 161-132,5

Растворимость, г/ЮС мл:

вода хлороформ 7,5-Ю"3 28,30 2,5>ТО"3 9,70 2,5-Ю-3 45,20 О " 54,00- ;

дихлорэтан 40,00 1,50 18,00 32,60

нитробензол 4,39 0,68 1,62 ■ 5.97

бензйлошй спирт 32,30 23,43 48,01 45,99

Соотношение компонентов в лаурилоудьфатвнх пропзвсдазх " устанавливали методом молярных отношений, титряиетрнчгстегн иэ- ' ', тодом и элементным анализом на азот г серу. Яри этом палу- ' чены совпадающие результаты, которые о гиде тсль с? вует о том, что соотношение ЛСН - азотистое органяческоэ основание для

сксилидина, твиехина и феннарола составляет 1:1, а для квали-дала к хигапа - 1:2 (табл. 2). Дориватографгческоэ исследование подтвердило индивидуальность лаурилсулъфатшгх производи«, их деряватограммв отличаются от дериватограмм исходного основания и лаурялсульфата натрия.

С целью изучения механизма взаимодействия исследуемых соединений с ЛСН и установления природы образующихся при этом соединений исследованы УФ-, ИК-, ШР- спектры производных хинуклк-дика, лаурилоульф&та натрия и продуктов их взаимодействия.

Однотипность изменений в спектрах при переходе от оснований я гидрохлоридам и лаурилсульфатным производным позволяет едэлать вывод об одинаковом характере взаимодействия исследуемых соединений с хлористоводородной кислотой и лаурилсульфскислотой, а также о том, что продукты взаимодействия производных хикуклидкна с ЛСН представляют собой соли, катионами которых являются премированные по азоту основания исследуемых соединений, а анионом -остаток лаурмсульфокислоты.

Определе® важнейшие константы, характеризующие зкстраггру-емость лаурилсульфатных производных в хлороформ (табл. 3).

Используя принцип аддитивности вклада гидрофобных радикалов и полярных групп в свободную энергию распределения мы рассчитали логарифмы констант распределения (^Р ) лаурилсульфатных производных исследуемых соединений между хлороформом и водой. Константы распределения и их логарифмы были шчислены также на основании экспериментально определенной растворимости лаурилсульфатных производных в хлороформе и воде. Полученные таким образом значения -Е^Р хорошо согласуются и позволяют расположить исследуемые соединения в порядке убывания гидрофобности их лаурилсульфатных производных следуыаим образом: темехин - хи-

нин - квалидил - фзнкарол - оксиладин.

Константы оястракщи ( K8KCJ,p ) определена расчетным гзти-дсм на основе равновесиях концэнтрацгй продукта реакции в слез хлороформа и йсходнех соединений в есдкой фазе. Полученные результата показали, что КекоГ13 хорошо согласуется о константами распределения ( Р ),

Тайлвда 3

Экстракционные характеристики продуктов ' взаимодействия производных хинуклщщна о ЛСК

Исследуемое , соединение foP R д SKCip.

расчет. экспзр.

Тзмехин - ЛС 5,06 — 99, Б0 4S9 (7,74+0,70)-Ю7

ЙИЕ - JIC 4,46 4,43 99,70 332 (3,36+0, ьо) • кг

Квалидил - ЛС - 4,26 99,80 т (2,П±0,40)а07

Фенкарол - ЛС 3,6о 3,59 99, ео 459 (5,50+0,70) 'Ю6

Сксилвдин - ЛС 3,64 3,58 99,80 4S9 (2,03+0, С4)-106

Установленная зксперкменталшо степень акстракадш ( & ) лаурилсульфатннх производннх в оптикальаих условиях проведения анализа свидетельствует о практически псяной их эхотрамиз в хлороформ , Коэффициент распределения ( Д ) определяли расчзтнаи путем.

Полученные результаты свидетельствуют о стехиокэтрическом протекании реакции производных хинуклидина с ICH и полной экстракции образующихся продуктов в хлороформ, что позволяет использовать данную реакцию для количественной оценки исследувик соеда-

•-Й-

нешсй зхстранвдоано-титршитрическиы кзтодоы.

Кодячествэкнвй аьадлз дтюиззотгаах хинуклирпка кчгодон екотрактаонного титрования

Установленные оптимальные условия образования и зкетракции лаурнлсульфатннх производных исследуешх соединений, а также изучение их физико-химических свойств позволили научно обесковать и разработать экотракционно-татриметричеокиз кзтодака количеств венного определения кваладала, окевлидшгв, текзхина, фенкарола е хинина в индивидуальном виде и в лекарственных формах. Ддя количественной оценки исследуешх соединений в индивидуальном виде предложена унифицированная методика, которая характеризуется хорошей воспроизводимостью, правильно от ью, относительная опыб-ка определения не превышает + 0,40?. Результата хорошо согласуются с контрольным определением по методикам НГД ( табл. 4).

С целью установления возможности использования разработанной методики для количественного определения исследуешх соединений в лекарственных формах изучена селективность ЛСН з отношении 16 сопутствующих и вспомогательных веществ, а также продукта гидролиза оксилидина - 3-оксихинуклядина, определены их предельно догустиыые концентрации.

Полученные результаты позволили разработать методики количественного определения хинина в 8 лекарственных формах экстем-порального изготовления и квалидила, оксилидина, теме хина, фенка-рола и хинина в 7 лекарственных формах заводского изготовления.

Разработана оригинальная методика количественного определения хинина в хинина йодвисмутате. Методика была использована для количественной оценки хинина в бийохиноле (8% взвесь хинина йодвисмутата в масле), что в соответствии с существующей НГД не

проводатоя.

Таблица 4

Результата количественного определения производных хинуклидива в индивидуальном хи^з (н--7)

Исследуемое Предлагаемая г ■это дика Методика ПТД

соединение X 3 АХ 3 X 5 ах &

Квалкдил 99,80 0,241 0,22 0,22 99,73 0,392 0,36 0,33

Сксалидян 9Э,с4 0,132 0,12 0Д2 100,24 0,323 0,30 0,30

Темахзн 99,65 0,153 0,14 0,14 100,00 0,463 0,41 0,41

Феняарол 99, Св 0,13 £ 0.13 0,13 99,50 0,254 0,23 0,23

Хикиа

гидрохлерид 99,76 0,337 0,3" 0,37 100,23 1,583 1,47 1,417

Хинина Эодвисмутат 18,02 0,066 0,06 0,34 18,08 0,116 0,11 0,60

Благодаря высокой чувствительности и простоте методика Бкстракцяонпого титрования была использована для определения однородности содержания деЕствуювих веществ в таблетках тег-^хгл-а, фенкарола я оксялкдина.

Проведена сравнительная оценка разработанных методик количественного определения производных хинуглядшт в лвкарствзнЕнх формах с методикам НТ1 по некоторым показателя',: ( табл. 5).

Полученные данные свидетельствуют об экономичности методик экстракционного титрования, которые позволяют сократить затраты анализируемого вещества в 2 - 10 раз (исключение - темехин),стоимость анализа уменьшается приторно в 4 раза. Предлагаемые методики более экспрессии, затраты времени сокращаются в два раза,

й

3

m

о

й в

о

& s

g "

о'

>ц<

о tí

s й

& к

ft о о и

», о

a g

11

Я о

И о

о в*

<d о

К! Ü

Ч к

« и

Й '

и

&

&

й § о H н

Oí

о

S g)

О «

и

О î—I

УЗ fe

3 Ö Р|

В $

в si К

с-" Q

Й

s

te.

в s

О Oj D( О

ta >8< к

СО «5

ÍN

to

Q M

о и

<0 iO

ci м -3<

3 s

е- a ю to

- d Ч CJ

м w c-j

à 6

M ю T? СО

¿

crj ■4<

Ю

Cl M

о

CO

о

о

s

ei i

in in

8

Ю Ю

о OJ

я

о &

я

[н о CU

fu I

«

cd К'

К Гн о tt

(н fcl G<

M 1—t ce Ю

QJ Q) О В О)

о CJ Я О

3 я

о e о >& О

к и

«

H В

CD <0

ч

о •о

я са

Е-<

с

и

■ что в значительной степени обусловлено уменьшением количества операций.

Методика экстракционного титрования бала использована дая количественного определения хинина в биологическом материале (печень) при химико-токсикологических исследованиях.

Таблица 6

Результат?! количественного определения хинина гидрохлорида в биоматерпале с разным сроком хранения ( па 100,0 г печени - 0,0144 г хинина гидрохлорвда, п=5)

Срок хранения,., сут.. Найдено хинина г/х Метрологачоская характеристика

тч сг /о

0,009248 64,06

0,009528 66,00 X = 65,03

I 0,009386 65,03 Вх= 0,51

0,009575- 66,03 ДХ= 1,42

0,009201 63,74 % = +2,18

0,003643 25,24

0,003713 25,72 X = 25,27

14 0,003620 25,07 5х= 0,32

0,003526 24,43 А К = 0,88

0,003737 25,88 § =+ 3,50

Изолирование хинина осуществляли водой, подкисленной серной кислотой с последующей экстракцией хинина-основания хлороформом. В хлороформном растворе хинин определяли экстракцпонно-титрикет-ричесним методом ( табл. 6).

Дриведенные в табл. 6 результаты подтверждают возможность использования метода экстракционного титрования для исследования хинина в химико-токсикологическом анализе. Метод обладает хорошей воспроизводи,гостью и достаточным пределом обнаружения. Высокая селективность лаурилсульфата натрия в отношении хинина исключает дополнительную стадию очистки извлечения.

ондие-вывода '

1. Обоснован выбор титранта и его концентрации, определены оптимальные условия ( рН водной фазы, экстрагект, соотношение фаз, индикатор) экстракционного титрования квалидала, оксили-дина, темехина, фенкарола и хинина.

2. Изучено соотношение компонентов в реакция амин - лаурпл-сульфат натрия, которое для оксилидина, текехина и фенкарола составляет 1:1, а для квалидила и хинина - 1:2. Установлено, . что взделенше продукты реакции взаимодействия производных хи-нуклидина с лаурилсульфатом натрия являются индивидуальными веществами.

3. На основании комплекса спектральных данных предложена схема взаимодействия исследуемых соединений с лаурилсульфатом натрия. Продукты реакции представляют собой соли, катионами которых являются протонированные по азоту основания исследуемых соединений, а анионом - остаток лаурилсульфскислоты.

4. Определены экстракционные характеристики продуктов взаимодействия производных хинуклидина с лаурилсульфатом натрия, которые позволяют представить исследуемые соединения по мере

убыватя констант распределения в следупцэЕ последовательности: темехин - хгнял - квздидал - фенкарол - оксилкдин.

5. Ка основе исследования состава и физпхо-хинетчеекях свойств лаурялсульфатов производных хияуклидпна, а также оптшгальйкх условий их образования и экстракции предложены кетодикя экстрак-дионно-титрилятрического определения хваладала, окснлядгка, тема-хина, фенкарола и хипина в индивидуальном виде и в лекарственных формах экстег,морального и заводского изготовления. Относительная ошибка для индивидуальных лекарственных веществ пе прехапает + 0,1%, для лекарственная форм - + 1,0%.

С. Разработанные методики использованы в оценке однородное«; дозирования таблеток оксилидина, темехина и фенкарола, а такг® в количестваккой оценке хзнина в биоматсриале.

По теме диссертации опубликованы следущке работ:

1. Количественное определение хинина в биотгерпале мегодой экстракционного титрования / H.H. Эбяч, JT.A. Чгкрзпкгпа, Н.В. Кокиарова, Н.Г. Гцутовкина. - Пермь, I9S5. - 6 с. - Деп. в ВШИШ Г.З СССР 24.04.85, К 9446.

2. Эбзч Н.И., Чепряпкяпа H.A. Двухфазное титрование в яолзчзот-геиноЗ оценке лекарственных форм, содержащих ^siirra // Feen, конф."Перспективы использования физино-химячзского анализа для разработки технологических процессов и методов аналитического контроля химического и фармацевтического производств": Тез.докл. - Пермь, 1985. - 4.2. - С.47-48.

3. Звич Н.И., Чекрышкина Л.А. Количественное определение квали-дила методом двухфазного титрования // Хим.-фармац.журн. - 1986.

. -Т.20, * 7. - 0,890-892.

4. A.c. 1343352 СССР. Способ определения хинина в йодвисэдутате хинина / Л.А. Чекршшка, H.H. Эвич, Т.И. Будникова, Н.К. Черных (СССР) // Бш. Открытия. Изобретения. - 1987. - Js 37.

5. Зшч H.H., Чекрыккина Л.А. Применение метода экстракционной титримотриа в анализе производных хинуклидина // У Всероссийский съезд фармацевтов: Тез.докл. - Ярославль, 1987. - С. 252253. v

5. Количественное определение хишша в хинина йодвисмутатс / Л.А. ЧекрьтпкЕка, Н.И. Эшч, Т.И. Будпихова, Н.К. Черных // Пе-радовой ошт в химико-фармацевтической промышленности. Экспресс-Енрормащш / ВНЙЙСЭНТЙ. - Вып. 6. - С. 14-16.

7. Ваиькова H.A., Чекрышика Л.А., Эшч Н.И. Двухфазное титрование при испытании на однородность содержания действующих ве-иеств в дозированных лекарственных формах // Фармация. - 1989.

- Т.38, Н. - С.50-51.

8. ЧещиЕшша S.A., Эвич Н.И., Ванькова H.A. Некоторые аналити-

N * - -

ческие характеристики количественного определения лекарственных препаратов методом двухфазного титрования // Актуальные проблема фариацки Западной Сибири и Урала. Сб.науч.тр. - Свердловск, 1989. - С. 123-127.

9. Фпзшсо-хяылческие свойства продуктов взаимодействия лаурил-сульфага натрия с азотсодержавдгяг органическими основаниям /Л.А. Чекрншшна, H.A. Ванькова, IL И. Эвич, A.B. Кетов. - Сб.тр. "Физико-химические свойства композитов и органических реагентов с активными функциональными группами". - 1989. В печати.

10.Использование метода экстракционного титрования в анализе фенкарола / Н.И. Эвич, Л.А. Чекргшкина, Г.А. Усатова.Б.В. Рекл.

- Хим.-фармац.журн. - 1990. - Т.24, № 6. - С.84-85.

П.Эвич Н.й., Чекрышкина Л. А. Использование метода экстралцион-ного титрования для количественной оценки оксилидина. - Пермь,

1990. - ТО с. - Теп. в ШИШ KS СССР 6.02.50, у I9I&6. К.Чекрликина Л.А., Ванькога H.A., Овяч H.H. Количественный анализ солей азотсодержащих оснований в экстетаоралькнх лекарственных формах // Резервы соЕериепствованяя лекарственного обеспечения населения РС1-СР: Тез. докл.науч.-практ.кон';-. - Владиимр,

1991. - С.T0T-I02.