Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Экстракционно-титриметрическое определение азотсодержащих лекарственных веществ основного характера

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РСФСР

Башкирский государственный медицинский институт имени 15-летия ВЛКСМ

На правах рукописи

ВАНЬКОВА НИНА АЛЕКСЕЕВНА

ЭКСТРАКЦИОННО-ТИТРИМЕТРИЧЕСКОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ ОСНОВНОГО ХАРАКТЕРА

15.00.02—фармацевтическая химия и фармакогнозия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Уфа - 1991

Работа выполнена в Пермском фармацевтическом институте. !

Научный руководитель — кандидат фармацевтических наук, доцент Л. А. Чекрышкина.

Официальные оппоненты: доктор фармацевтических наук, профессор А. И. Сичко; кандидат химических наук, доцент Р. М. Бадакшанов.

Ведущая организация — Всесоюзный научно-исследовательский институт фармации. .

Защита состоится « Ж » ¿)р »f 1 ОД 1 г. в_час.

на заседании специализированного совета К 084.35.02 при Башкирском государственном медицинском институте имени 15-летия ВЛКСМ (450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Башкирского государственного медицинского института.

Автореферат разослан «_

Ученый секретарь специализированного совета доктор медицинских наук, профессор Э. Г. Давлетов

; ! ОЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТУ

' ! Актуальность тейп. Воераставщие требования к качеству лекарст-,о' -'.":-йекшзх средств внзнвавт необходимость непрерывного развития и совершенствования способов пх контроля. Это относятся 2 к оценка качества зкстампорально приготовлениях лекарств, которые занимают еще значительное место в рецептура аптек, а метода анализа «нагих го них не разработаны гаи сложив.

Болыпуа группу приметаемых в медицинской практике лекарственных средств составляют азотсодержащие органические основания и ех соли, используадиася как в индивидуальном вида, тан я в состава многокомпонентных лекарственных форм. Методики количественного определения, применяемые в контроле их качества в полной пера не отвечают современным требованиям по критериям селективности п чувствительности, анализ лекарственных форы часто ослокяяэгся необходимостью отделения вспомогагельннх веществ, что делает его длительным и трудоёмким. Вызывает затруднения анализ дибазола, дгогедрола и папаверина гддрохлоряда в детских лекарственннх формах, объем которых в экс темпоральной рецептуре в последние года значительно увеличился. Поэтому разработка простых, селективных, вксокочувст-вгтэлвшл л объективных штодик анализа для этих веществ, особенно в локарственннх формах для детей, является актуальной задачей.

ЯерсЕзэтиэкгш направлением в аяашгзе лекарственннх средств является ззетракционное титрование с использованием в качестве тит-рантов поверхностно-активных веществ, в котором сочетается преимущества экстракции с простотой и доступностью титркмэтрют•

Экстрашхиояно-тигргшэтричэские методики проста в выполнении, что важно при внутриаптечном контроле качества лекарств, достаточно высокая чувствительность в сравнения с друглги тлзрвгатрдчески-ми методиками позволяет проводить определение действующих веществ в дозэ 0,05 г и менее, избирательность титраята в. отяопэнии многих вспомогательных, сопутствующих веществ и продуктов разложения не трэбуот пря анализе предварительного разделения компонентов, что экономит реактива, время и труд аналитика. Эти преимущества экстракционной титриыэтряи создам предпосплку для более глубокого изучения теория метода, разработки цэтодик количественного анализа и широкого внедрэния его в фармацевтическую практику, где данный метод не нешел пока широкого распространения из-за отсутствия обоснованных методик анализа лекарственннх средств. .

Объектами исследования избрана лекарственные вещества: дибазол, димедрол, папаверина гндрохлорвд, но-ша, коториа широко

попользуются в медицинской практике в составе разнообразил: лекарственных форм промышленного и экстемпорального изготовления, в той числе, сложных смесях для детей, к качеству которых предъявляются повышенные требования.

Цель работы. Разработка чувствительных, селективных, простых в выполнении экстракцаонно-тптри'этрических методик количественного определения дибазола, димедрола, папаверина.гидрохлорида и но-шз в индивидуальной виде и лекарственных формах.

Основные задачи исследования.

1. Изучить реакцию взаимодействия лекарственных веществ с лау-рилсульфатом натрия и фязтсо-хииические свойства образующихся при этой соединений.

2. Изучить стабильность 0,01 ноль/л раствора лаурилсульфата натрия.

3. Провести сравнительное изучение трех веществ с целью использования их в качестве стандартов для установки титра раствора лаурилсульфата натрия.

4. Установить оптимальные условия экстракционного титрования и разработать унифицированные методики количественного определения изучаемых веществ в индивидуальном виде и лекарственных формах.

5. Провести сравнительную оценку разработанных методик количественного анализа с официпаяышми по затратаV вещества, временя выполнения одного исследования, стоимости одного анализа и чувствительности.

Научная новизна. Впервые получены лаурилсульфатше производные исследуемых веществ, изучены ях состав, физико-химические свойства (растворимость, температура плавления),. УФ-,ИК~,ТМР-спекгры, .экстракционные характеристики.

■ Установлены оптимальные условия образования и экстракции продуктов взаимодействия исследуемых лекарственных веществ с лаурил-сульфатом натрия. • • ■ •

В результате сравнительной оценки папаверина гидрохлорида, тет-рабутиламмония йодида (ТБАЙ) и димедрола, используе}ях в качестве установочных веществ, предложено определять титр раствора лаурилсульфата натрия по димедролу.

Изучена стабильность 0,01 моль/л раствора лаурилсульфата натрия. Установлено, что титр раствора остается неизменным в течение года.

Практическое значение работы. Для количественной оценки исследуемых лекарственных веществ предложено в качестве титранта исполь-

зовать 0,01 моль/л раствор лаурилсульфата натрия.

Разработаны методики экстракциоино-тктриметрического определения 3-х индивидуальных веществ и 44 лекарственная ^орм продавленного и экстеипорального изготовления, которые превосходят существующие по точности, селективности, позволяют определять лекарственные вещества по фармакологически активной части молекулы, в некоторых случаях сокращают расход анализируемых веществ, дефицитных реактивов и время проведения анализа.

Внедрение результатов работы. Разработанные методики включены в "Методические рекомендации по количественному анализу лекарственных форм методой экстракционного титрования", которые утвержде-нн МЗ РСФСР и направлены в аптечную сеть для использования в работе провизоров-аналитиков аптек и контрольно-аналитических лабораторий ( № 20-01-М 1441 от 19.04.90 г.).

Результаты исследований включены в методические рекомендации "Количественный анализ азотсодержащих органических оснований методом экстракционного титрования лаурилсульфатом натрия", которые разрешены к издании Республиканский учебно-методическим кабинетом по высшему и среднему специальному образованию МЗ РСФСР ('5 26-М/ 10-И от 9.01.89г.) и нашли применение при изучении курса фармацевтической химии на кафедрах Пермского, Харьковского, Хабаровского фармацевтических институтов и фармфакультета Казанского мединститута.

Методики количаственного анализа дибазола, димедрола и папаверина гидрохлорида в экстешторальных лекарственннх формах внедрены в практику контрольно-аналитических лабораторий и аптек 1ТО "Фармация" Пермского, Свердловского, Челябинского, Горьковского, Хабаровского облисполкомов, Татарской' и Коми АССР.

Методика определения .димедрола в растворе для инъекций апробирована ка Хабаровском и Челябинском химико-фармацевтических заводах и включена в методические указания "Использование метода двухфазного титрования для контроля в производстве лекарственных средств из группы синтетических ааотсодержащих оснований" Ш 64128-91, утвержденные отделом науки и техники Миныедпроиа СССР ( № 61-2-8/524).

Апробация работы. Основные результаты исследований докладывались и обсуждались на: научно-практической конференции и пленуие Всероссийского научного общества фармацевтов "Резервы совершенствования лекарственного обеспечения населения РСФСР" (Владимир, 1991г.), республиканской научной конференции "Перспективы исполь-

зования физико-химического анализа дом разработки технологических процессов и методов аналитического контроля химических и фармацевтических производств" ( Пермь, 1985 г.), 1-ой межвузовской конфе-рэнцяя молодел: ученых "Акгуалвнвв проблемы общественных, естестве ннкх я технических наук" (Пермь, 198&г.), итоговых научных конференциях химических кгйедр Пермского фармацевтического института (1985-1991 гг.), научной мешсафедральном семинаре (Пермь,1991г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 12 работ, составлены 3 методические рекомендации.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 163 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, экспериментальных исследований, общи выводов, приложения и библиографии, включащей 202 источника, из них 127 отечественных, 75 иностранных. Работа содержит 31 таблицу и 13 рисунков.

Полоненкя. выдвигаемые на защиту.

1. Обоснование возможности применения лаурилсульфата натрия в качестве титранта при экстракционно-тгтршетрическои определения дибазола, димедрола, папаверина гицрохлорида и но-шш.

2. Результаты изыскания оптимальных условий взаимодействия лэкарственянх веществ с лаурилсульфатои натрия.

3. Разработанные методики определения дибазола, димедрола, папаверина гдцрохлоряда и но-шн в индивидуальном виде и лекарственных формах, избирательность и перспективы использования в анализе детских экстемпоральных лекарственных форм.

СОДЕРЕАНИЕ РАБОТЫ

Изучение оптимальных условий процесса титрования лаурилсульфатои натрия

Аналитическая ценность титранта, применяемого в экстракционном титровании, определяется не только возможностью его использования для той или иной группы лекарственных веществ, доступностью, приемлемой ценой, устойчивостью во времени, значением применяемой рабочей концентрацией, безопасностью для организма, хорошей растворимость® в воде, как это имеет место в других вариантах титрования, но и высокой молярной массой, что способствует получении кало-растворамых продуктов взаимодействия эхо с анализируемыми веществами, хорошей их зкстрагируемоетьв органическим растворителем. Наиболее полно требованиям, предъявляемый к титранта)-' в экстракционной титргогатрии из анионных поверхностно-активных веществ, выпускаемых отечественной промышленностью, удовлетворяет лауралсульфат

натрия (ЛОТ) - СН3(СНл)дО$(Ь¡к. Дня Еолпэственного определения исследуемых лекарственных веществ применен 0,01 моль/л воднгй раствор ЛСН. Издана устойчивость этого раствора. Установлено, что титр 0,01 ноль/л раствора ICH сохраняется ¡тостояниям в течение 12 месяцев при хранении в бутылях темного стекла в зазищонном от света месте. Провэдвпо сравнительное изучение папаверина гддрохло-рида, ТБ/Л и димедрола, которые могут использоваться для установки титра раствора ЛСЗ. Исследование показало, что в качество стандарта для установления титра 0,01 ыоль/л раствора ЛСН лучше использовать димедрол, которяй легко растворим в воде, имеет кристаллическую структуру, молярную массу, соизмеримую со средней молярной массой азотсодержащих лекарственных веществ основного характера, устойчив к воздействиям факторов внешней среды, доступен, легко очищается.

Экстракционное титрование связано с образованием и экстракцией продукта взаимодействия тетранта с анализируемым веществом, поэтому было изучено влияние скорости добавления ЛСН на результаты количественного определения исследуемых веществ. Установлено, что титрант необходимо добавлять со скоростью 0,02 мл/сэк, в конце титрования за 0,1 мл до эквивалентного объема - со скорость» 0,01 кл/сок и титровангэ проводить при интенсивном пвреиоаизанил.

Существует ряд способов индикация точки эквивалентности при экстршпзиояном титровании органическая оснований анионными.поверх-ностно-азтявкзяг вещэствами. Надболэе распространены варианты, связанные с прзмзнэЕиом в качестве индикаторов различных по хгааг-чэсксЗ природа красителей. В целях изучения 'возмсглостя использования красятелэй для установления конца титрования били проведокв качественнее экстракционные реакции 8 основных красителей с ЛСН и 12 кислотных красителей с исследувмзмп веществами и ЛСН. Результаты оиптов' показали, что четкий переход окраски прз взаимодействии с раствором ЛСЯ наблюдается с дшетиловнм желтым при pH 1-й. Изучение электронных спектров хлороформных растворов дкметнлового желтого в молекулярной п протояирозанной формах показало, что реакция индикатора с ЛСН высокочувствительна ¿^^=2,53-104моль~^

см-1, 8•10^моль-^см~^, максимумы поглощения этих форм

различаются на 130 нм, переход окраски одной формы в другую контрастный. Срок хранения 0,1$ хлороформного растЬора пндагагора I месяц, оптимальное его количество для титрования составляет 0,02-0,05 мл на 10 мл органической фазы.

Исследование взаимодействия дибазола, димедрола, папаверина гвдрохлорида, но-пшы с лаурклсульфа-тон натрия

Образование продуктов взаимодействия органического основания с ЛСЯ и их экстракция зависят от ряда факторов. В целях выявления оптимальных условий экстракционного титрования исследуе;шх веществ лаурилсульфатом натрия изучено влияние на результаты количественного определения: рН водной среды, ионного состава кислот и буферных растворов, природы экстрагента, соотношения водной и органической фаз, последовательности прибавления компонентов, участвующих в реакции. Критериев оценки влияния изучавфакторов на экстракциок-но-титриметричоское определение служит процентное содержанке вещества.

Важным фактором, влияющим на образование и экстракцию продуктов взаимодействия основания с кислою^, является рН среды, зависящий от природа веществ. Исследования показали, что титрование лау-рзлеульфатом натрия в двухфазной системе при визуальной индикации с диметиловыи желтым возможно при кислотности водной фазы для. димедрола 0,05-0,20 ноль/л, папаверина гидрохлорида 0,05-0,25моль/л, но-шпы 0,025-0,2 моль/л, дибазола 0,025-0,10 моль/л по хлористоводородной кислоте. В целях унификации методик мы рекомендуем проводить титрование димедрола, папаверина гидрохлорида и но-шпы при концентрации хлористоводородной кислоты 0,1 моль/л, дибазола--при концентрации 0,05 моль/л этой же кислоты.

При оптимальных значениях рН водной фазы изучено влияние ионного состава кислот и буферных растворов, последовательности прибавления компонентов. Установлено, что эти факторы не оказыватат влияния на результаты определений.

В качестве экстрагентов были исследованы растворители с низкой величиной диэлектрической проницаемости, которые, как правило, применяются для экстракции соединений, образованных катионом органического основания и анионом.кислоты с большими молярным кассами: гексан (1,89), циклогексан (2,02), тетрахлорметак (2,24), бензол (2,28), толуол (2,38), диэтиловый эфир (4,3), хлороформ (5,0), этилацетат (6,4), октанол (10,3), дихлорэтан (10,4).-Изучены также нитробензол, обладающий высокой сольпатиругалей способностью,и смесь, состоящую из нитробензола (38 о6.%), хлороформа (60 об.%) и бвязилового спирта (2 об.$). Предварительно определена четкость перехода окраски индикатора при взаимодействии с ЛСН в среде 0,05 .

и 0,1 моль/л растворе хлористоводородной кислоты в присутствии вышеуказанных экстрагентов. Опыты показали, что четкое изменение окраски органической фазы наблюдается при применении хлороформа, дихлорэтана, нитробензола и смеси растворителей. При титровании исследуемых веществ с этими экстрагентами получены близкие результаты, поэтому проводить количественное определение могло с любым из них. Однако, учитывая требования, предъявляемые к растворителям, условия проведения внутрпапгечного контроля, нами рекомендован хлороформ, отличающийся малой растворимостью в воде, инертностью к продукта'! реакции, малой токсичностью. Соотношение объемов водной и органической йаз составляет 1:1 с учетом разбавления в процессе титрования.

Для решения вопроса о границах применимости методик для колз- . чественного анализа лекарственных форм с разным содеряангеы аналиэл-руе.»гых веществ исследован интервал навесок, которые можно оттитровать ЛСН в оптимальных для каадого вещества условиях с заданной точностью. Установлено, что этим методом можно анализировать лекарственные вещества при содержании их от 0,0025-до 0,1 г.

Изучение физико-химических свойств продуктов

взаимодействии лекарственных веществ с лау-рилсульфатои натрия

В оптимальных условиях проведения реакции были получены продукты взаимодействия лекарственных веществ с ЛСН. При изучении физико-химических свойств полученных соединений установлено, что дибазол и- папаверин образуют с ICH белые кристаллические вещества, дт/едрол - густую сиропообразную жидкость. Лаурилсульфатные производные дибазола и папаверина .плавятся при более низких температурах, чем соответствующие им основания и гидрохлоридн. Дариватогра-фяческие исследования показали, что дериватограммы продуктов вза-и!'лдей'ствия органических оснований с JICH отличаются от таловых исходных соединений. Эти данные подтверждают индивидуальность вн-деленных соединений. Лаурилсульфатные производные дибазола ж папаверина в отличие от исходных веществ мало растворимы в воде, а также в гекеане, циклогексане, этилацетате, тетрахлормэтано, легко - хлорофор.»е, дихлорэтане, диметилформаиице. Лаурилсульфатноэ производное дибазола легко растворяется в спиртах (этиловом, бутиловом, бензиловом), тогда как папаверина лаурилсульфат лэгво растворяется в бензиловом спирте.

Соотношение реагирующих компонентов в соединениях органическое . основанио-ЯСН определено титриметрическим методом. ICH взаимодействует с дибазолом, димедролом, папаверина гдщгохлоридом и но-шпоё ■в молярном отношении 1:1. Дднпые титримзтрического.анализа подтверж-денн элементным анализом на азот и сору.

Для изучения природа образующихся при взаимодействии лекарст-вонепх всщзств с ЛСН соединений сняты УФ-,ИК-,ПМР- спектры основа-_ ний, гнцрохлоридов и лаурилсульфатных производных.

УФ-спектрп лаурилсульфатных производных идентичны спектрам гид-рохлорядоз. Сульфогруппа не оказывает влияние на спектры лаурилсульфатных производных. Это, по-видимому, связано с тем, что она иизэт изолированную 2L -электронную систему.

Анализ ЙК-спектров дибазола, папаверина гидрохлорида и лаурилсульфатных производных этих взществ показал, что в спектрах последних появляется сильная полоса при I2CO см-''", которая принадлежит антисимметричным валентным колебаниям ()-сульфогруппы. По сравнению с областью поглощения сульфогруппы ЛСН зта полоса смещена на 20 см~*в низкочастотную область. Выявление в ЕК-спектрах изменений, связанных с участием в реакции с ICH атома азота исследуемых оснований затруднено, так как область поглощения соли амина перекрывается полосой валентных колебаний СН -групп углеводородного скелета ЛСН. Появление в спектрах лаурилсульфатов полосы сульфогруппы является прямым доказательством участия сульфогруппы в реакциях с органическими основаниями.

В ПМР-спектре димедрола (гидрохлорид) в сравнении с основанием наблюдается смещение сигналов, обусловленных поглощением протонов алифатической цепи: синглета протонов диметилаиинной группы на 0,67 м.д., триплетов метиленовых групп (Cj) на 0,40 и (С2) на 0,77 м.д., сянглета прогона карбинольного остатка на 0,17 и.д. Аналогичные изменения имеются в спектре лаурилсульфатного производного димедрола.

Б спектре папаверина гидрохлорида и лаурилсульфата в сравнении со спектром основания папаверина наблюдается смещение практически всех линий поглощения протонов в область слабого поля. Наиболее значительно оно для протонов метилеяовой группы - 0,45 м.д. В спектрах этих же соединений отмечается различное изменение химических сдвигов протонов метоксигрушг бензольного кольца. Большему эффекту подвержен сигнал нетоксигруппы, находящейся в пара-положении к метальному мостику. Таким образом, в ПМР-спектрах при переходе от основания к гидрохлориду и затеи к лаурилсульфа-

ту отметается смещение сигналов протонов з область слабого поля. Анализ спектров показывает, что наиболее сущзстзенни смэщзеия для протонов, непосредственно связенезх с атомами азота, являвшимися реакционными центрами при образовании гидрохлорддоз пли лаурял-сульфатных производных. Протонирование атомов азота лекарственных веществ вызывает перераспределению в молекуле электронной плотности, что сопровождается измененшш стзпвнк экранирования протонов и смещением сигналов 1Г£?-спэг.тров в сравнзнзг с ¡югодкпии основаниями. Идентичность изменений сигналов в Ш?-спзктрах при перзходе от оснований к гндрохлордду п лаурилсульфатяому производному позволяет сделать предпологзнЕэ об одинаковом тгшо вгапюдоЯствия оснований лекарственных взществ с ЕС1 и ЛСН, т.е. продукты взаимодействия изученных лекарственных веществ с ЛСН являзтея солями.

Определены основные констгятн, харшгтэрнзущго экстра-склонный процесс : коэффициенты распределения ( Ъ ), степень (Я , %) и константы экстракции ( КРЗ). Рассчитаны вэлач&ш констант распределения (^Р ) на основе принципа структурной аддитшностп Хагпга. Полученные данные представлены в табл. I.

'Таблица I

Коэффициенты и константы распределения, степень и константа экстракцяз лаургл-сульфатов. дибазола, димедрола, папаверина

Лаурялсульфатн <2 ¥

Дибазола 221 99,55 4,42 2,06

Димедрола 199 99,50 - 4,48 0,35

Папаверина 525 99,61 5,'44 30,00

Данные табл.1 свидетельствует: о хорошей экстрагируемоели лаурилсульфатов исследуемых лекарственннх веществ. При сопоставлении величин Р оснований о К0Х их лаурилсульфатов видна зависимость: с увеличением Р органических оснований увеличивается и Ке_ при использовании одного и того же растворителя.

Определение исследуемых лекарственных веществ экстракционно-титриметрическим методой

Полученные результаты по изыскании оптимальных условий экстрак-ционно-титряметрического определения исследуемых лекарственных веществ позволили разработать методики количественного определения их в индивидуальном виде. Разработанные методики характеризуются хорошей воспроизводимостью и правильностью при небольшой величине относительной ошибки + 0,16—0,345?. Результаты экстракционно-титри-метрического определения согласуются с данными, полученными по методикам НТД,(табл. 2). Преимуществом этих методик перед офици-налышыи являются возможность определения исследуемых веществ по фармакологически активной части молекулы, исключение использования токсичных реактивов.

Таблица 2

Сравнительная оценка результатов определения дибазола, димедрола, папаверина гидрохлорида по разработанному и принятому ЕГД методам (п=7)

Препарат

Метрологические характеристики по методике

предлагаемой ГФХ

- X 6 Зх ±Д X X й & ± дх

Дибазол 99,70 0,17 0,063 0,15 0,16 99,61 0,19 0,071 0,18 0,18

Димедрол 99,45 0,24 0,089 0,22 0,22 99,47 0,27 0,10 0,25 0,25

Папаверина-гидоохлогжд 99,69 0,38 0,14 0,34 0,34 99,30 0,28 0,11 0,26 0,26

С целью определения возможности использования разработанных методик дат количественной оценки исследуемых лекарственных веществ в лекарственных формах промышленного и экстемпорального изготовления изучено влияние сопутствующих и вспомогательных веществ. Установлены предельно допустимые концентрации для 53 веществ, в присутствии которых возможно надежное определение исследуемых веществ экстракционно-титриметрическим методом. На основании этих исследований разработаны методики количественного анализа диба-аола, димедрола, папаверина гидрохлорида и но-шпы в 19 готовых и 25 экстемпоральных лекарственных формах, в том числе, 17 лекарст-

венных формах для детей без предварительного разделения снесей на компоненты. Разработанные методики апробированы на модельных смесях и лекарственных формах промышленного изготовления. Результаты анализа модельных снесей показали, что прэдаагаетв методики коли-■чественного определения дибазола, димедрола и папаверина гидрохлорида можно рекомендовать для анализа сложных лекарственных форм. Они характеризуются хорохей воспроизводимостью результатов, относительная оггтбка определения ке превышает + 1,56$. Результаты определения ясследуе^ях зегеств в лекарственных формах промнкленно-го изготовления хорошо согласуются с контрольная определениями по методикам НТд и находятся в пределах допусти'юх норм отклонений.

Проведено сравнение разработанных и офяцшалышх методик по следугжтз параметрам: затратам вещества, продолжительности и стоимости одного анализа, чувствительности (табл.З). Экстракционно-титриметрические методики по сравнению с методиками НТД позволяют сократить число операций и уменьшить затраты времени на одно определение, сократить расход исследуемых веществ и лекарственных форм в 2,5 - 10 раз, превосходят официнальныэ (неводная ацидимет-рия, аргентомэтрия) по чувствительности.

Современные требования к качеству одноразовых лекарственных форм с содержанием действующего вещества 0,05 г и менее включают испытание на однородность содержания. Основными критериями, которым должны отвечать методы, используемые для этой цели, являются высокая чувствительность и быстрота. Экстракционно-титриметричес-кий метод удовлетворяет этим требования». Мы применили' его для испытания на однородность.содержания действующих веществ в детских лекарственных формах,содержащих дибазол, димедрол и папаверина гидрохлорид.

При разработке методик количественной оценки лекарственных веществ следует учитывать возможность использования её для определения основного вещества в присутствии продуктов разложения. На примере анализа модельных смесей, содержащих димедрол и продукты его деструкции, показано, что предлагаемый метод позволяет надежно оценить димедрол в присутствии 2-диметиламиноэтанола, бенз-гидрола и бензофенона. Присутствие в растворах папаверина гидрохлорида продуктов его окисления папаверинола и папаверальдина оказывает мешающее влияние и не позволяет объективно оценить его качество.

Разработанные методики экстракцпонно-гитринетрического определения лекарственных веществ'могут использоваться в работе контроль-

Таблица 3

Сравнительная оценка разработаншх и офнцЕналытх методик количественного определения исслодуеют лекарственных веществ н лекарственных $орм

Лекарственное вещество Затрата на анализ Стоимость**' количество Чувствительность

пп или лекарственная Форма вещества, времени, анализа, жараций иг

г мин коп

ЭТ нтд ЗТ нтд ЭТ нтд ЗТ НТД ЭТ НТД

I Димедрол 0,09 0,9 ' 10 10 20,32 47,0 3 7 7 2,5 30

2 ' Раствор димедрола 1% 0,02 0,05 8 ! 40 11,87 10,71 7 8 2,5 5

для инъекций

3 Свечи с димедролом для 1,25 7,50 8 23 8,63 6,76 7 15 5 30

детей 0,005

4 Свечи с папаверина 1,23 1,23 12 25 9,43 .1,5 7 14 4 0,05

гидрохлор адом 0,02

5 Таблетки дибазола для 0,07 0,07 10 20 7,73 2,96 8 8 3 0,02

детей 0.0С4

Примечание:-* - без учета стоимости электроэнергии

но-аналитических лабораторий химико-фармацевтических заводов и ПО "Фармация", а также во внутриаптйчноа контроле качества лакарств.

ВЫВОДЫ

Г. Для количественного определения солей азотсодержащих органических оснований предложен устойчивый при хранении 0,01 ноль/л .раствор анионного поверхностно-активного вещества лаурилсульфата натрия, титр которого рекомендуется устанавливать по димедролу.

2. Изучены реакции взаимодействия дибазола, димедрола, палазе-рина гидрохлорида и но-пшы с лаурилсульфатом натрия. Определен

рКа лаурилсульфата натрия. На основе значений рКа титранта и исследуемых веществ обоснованы границы рН образования и экстракции продуктов взаимодействия лаурилсульфата натрия с этими веществами.

3. Установлены 'оптимальные условия титрования лекарственных веществ лаурилсульфатом натрия в двухфазной системе вода-хлорофорч: рН анализируемого растзора, природа энстрагента, соотношение фаз, скорость титрования, порядок прибавления реактивов, интервал навесок анаяизируе!!ых вецаств.

4. Получены лаурилсульфата дибазола и папаверина. Изучены их физико-химические свойства (растворимость, температура плавления). Проведена сравнительная оценка УФ-,ИК-,ПМР- спектров оснований, гидрохлоридов и ^ауршхсульфатных производных исследуемых веществ. На основании этого сделано предполокение о механизме образования лаурилсульфатннх производных Згакарственянх веществ. Установлен

состав-продуктов взаимодействия органическое основание-лаурилсуль-.фат 1:1..

5. Определены -экстракционные характеристики лаургисульфатов дибазола, димедрола и папаверина: коэффициенты распределения, степень и константа экстракции. Показана зависимость между гядро-фобностью органических оснований и константами экстракции га лау-рялсульфатов. С увеличением констант' распределения возрастают значения констант экстракции.

6. Разработаны методики зкстравщюнно-титриметрнческого определения дибазола, димедрола, папаверина гщрохлорида и но-ипы в индивидуальном виде и лекарственных формах промышленного и экстем-порального изготовления. Относительная ошибка анализа 0,16-0,345? для индивидуальных веществ, 0,14-1,565? для лекарствеиггых форм.

7. Проведена сравнительная оценка разработанных и орщияаль-ных методик количественного определения лекарственных средств по

затрата): вещества, врепени выполнения одного исследования, стоимости одного анализа и -чувствительности. Разработанные методики по сравнению с методиками НТД позволили уменьшить расход исследуемых веществ г. лекарственных форм в 2,5-1С раз, совратить число операций ¡т тат -агы времени на одно определение. Экстракционно-. титриметрические методики превосходят официальные (неводная аци-.';иметрия, аргечтомэтрия) по чувствительности, поэтоцу их можно использовать для определения дибазола, дицедрола и папаверина гид-рохлоп'гда в лекарственных формах для детей и однородности дозирования.

По теме диссертации опубликованы следующие работы:

Т. Ванькова H.A., Чекрышкина Л. А. ¡Зкстракционноэ титрование в пррг-енении к анализу димедрола /Перм.фармац.ин-т.-Пермь,1979.-9с.-Тт. в ^ЙТТПГ 22.C2.SO, .'5648.

Т. Чзнъковг. Ч.А., Чекрышкина Л. А. О возможности применения по-верхноогго-актпвчнх веществ в фармацевтическом анализе //Актуальные проблем общественных,' естественных и технических наук:Тез. докл.-Пер-<ь, Т900.-С.2С8-209.

• Л. Чекршгккна Л. V., Ванькова H.A. Количественный анализ лекар-ственчлх препаратов из группы аминосоединений методом экстракционного титрования лаурилсульфатом натрия //Физико-химические метода анализа лекарств,- М. Д9&4.- С.155-162.

4. Ванькова H.A., Чекрышкина i.A. Определение дибазола в лекарственных формах методом экстракционного титрования //Перспективы использования физико-химического анализа для разпаб^ткг технологических процессов и методов аналитического контроля химического ч фармацевтического производства: Тез.докл.- Пермь, 1985. г-С. 47.

Г). Ванькова H.A., Чекрышкина Л.А. Анализ детских »ек?.?ятае*1шяг. форм, содержащих сильнодействующие лекарственные средства //Т"У ^"е-союзный съезд фармацевтов: Тез.докл.- Казань,1986.- С.356. г

6. Ванькова H.A., Чекрышкина Д.А. Стандартизация и стабильность титрованного раствора лаурилсульфата натрия / Пери.фармац.ин-т.-Периь,1986.- 12с.-Деп. в ВНГОЖ 25.09.86, Л> I2I38.

7. Ванькова Н.А., Чекрышкима Л.А. Зкс^пакциопно-титриметричес-кое определение папаверина пщюхчоргеда в лекарственных фор)1ах

//Фармац.журн.- 1988, № 6.- С.i'-47.

8. Ванькова H.A., Чекрышкина Г.Л. "оличеотвенное определение димедрола и папаверина гидрохлс"''Чя в суппозиториях методом экстракционного титрования //1ариат.- тпгя.- т.38, Т.- С.70-72.

Г 5

9. Ванькова H.A., Чекрытагана Л.А.,Эвич Н.т'. Пспатанав на - ;п -родность содержания дойствутоих веществ в яозяттор-тнх лекарсч'.ж • шх формах //Фармация,- IP85.- Т.38, " 4.- п.пС-51.

10. Чехрышкина Л. А., Звич Н."., Запькова Н.\. аналитические характеристики количественного опрч.т:з-в"чя лекарственных препаратов «-етодом двухфазного титрования //Акгуячы-те проблемы фармации Западной Сибири и Урала.- Пвеодловск, fC-89.- С.123-13?.

11. Чакрыппсина Л.А., Ванькова H.A. Экстракционное титрование растворами поверхностно-активных веществ /Пер».фар;'ац.ин-т.-Пермь,1 1990.- 15с.- Деи. в ЗШШШ, !Ь Д-19993.

12. Чекрышкина Л.А., Ванькова H.A., Звггч Ч.И. '"о-гет^ов^"'.^ анализ солей азотсодержащих оснований в экстемпосалт^зтх се^аретвзн-ных формах //Тез.докл. '••аучно-практическоЯ ко«5епе:щг.: :т тт.~<г"г"а Всероссийского научного общества фармацевтов.- Людинир, 1901,-

С. I0I-IC2.