Изучение кинетики разложения дифенгидрамина гидрохлорида в различных лекарственных формах

Калмакова, Людмила Сергеевна

Диссертации по фармакологии → Фармацевтическая химия и фармакогнозия

Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Изучение кинетики разложения дифенгидрамина гидрохлорида в различных лекарственных формах

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Калмакова, Людмила Сергеевна Тюмень 2005 г.

Ученая степень: кандидата фармацевтических наук

ВАК РФ: 15.00.02

Автореферат диссертации по фармакологии на тему Изучение кинетики разложения дифенгидрамина гидрохлорида в различных лекарственных формах

На правах рукописи

КАЛМАКОВА ЛЮДМИЛА СЕРГЕЕВНА

ИЗУЧЕНИЕ КИНЕТИКИ РАЗЛОЖЕНИЯ ДИФЕНГИДРАМИНА ГИДРОХЛОРИДА В РАЗЛИЧНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМАХ

Специальность 15.00.02-фармацевтическая химия, фармакогнозия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Тюмень - 2005

Работа выполнена на кафедре фармацевтической химии в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменской государственной медицинской академии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель: доктор фармацевтических наук, профессор

Нохрин Дмитрий Фокеевич

Официальные оппоненты: доктор фармацевтических наук, профессор

Сичко Алик Иванович

доктор фармацевтических наук, профессор Хомов Юрий Александрович

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего

профессионального образования «Кемеровская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится 23 декабря 2005 г. в 10 часов на заседании диссертационного совета К 208.201.03 при ГОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: г. Тюмень, ул. Одесская, 54.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (г. Тюмень, ул. Одесская, 61).

Автореферат разослан 21 ноября 2005 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета К 208.201.03, кандидат фармацевтических наук, доцент

уур^е»^/—

В.В. Тихонова

^ 11ЛШ7

а о

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Кинетика разложения дифенгидрамина гидрохлорида (субстанция, таблетки) была изучена В.Г. Беликовым, Т.А. Смолянюк. Позднее кинетика деструкции его была исследована Д.Ф. Нохриным, С.А. Штриккер (субстанция, таблетки, инъекционные растворы). Теми и другими авторами были получены совпадающие результаты по кинетике разложения дифенгидрамина гидрохлорида в указанных заводских препаратах.

Совсем не изученной оказалась кинетика деструкции дифенгидрамина гидрохлорида в лекарственных формах аптечного производства, которые находят еще применение в детской практике в качестве антигистаминного средства, ввиду того, что некорректно назначать детям до года антигистаминные препараты 2-го, 3-го поколений (фенкарол, кларитин). Лекарственные формы аптечного производства по Приказу МЗРФ № 214 от 16.07.97г. «Организация внутриаптечного контроля» имеют небольшой срок годности. Поэтому исследование кинетики разложения дифенгидрамина гидрохлорида в лекарственных формах аптечного производства с целью научного обоснования их сроков годности является актуальной задачей.

Цель работы и задачи исследования. Целью настоящего исследования явилось изучение кинетики разложения дифенгидрамина гидрохлорида в лекарственных формах аптечного производства для научного обоснования их сроков годности. Для реализации поставленной цели необходимо было решить следующие задачи.

1. Изучить оптимальные условия образования и экстракции, физико-химические свойства, состав и строение салицилатного комплекса меди (II) с дифенгидрамина гидрохлоридом.

2. Разработать селективный способ количественного определения лекарственного вещества в различных лекарственных формах аптечного производства.

3. Экспериментально обосновать количественное определение исследуемого соединения в присутствии продуктов распада на основе его реакции с салицилатным комплексом меди (II).

4. Провести сравнительную оценку предлагаемого способа количественного определения дифенгидрамина гидрохлорида в лекарственных формах в присутствии продуктов его деструкции на модельных смесях с методиками, описанными в нормативной документации.

5. Исследовать химизм разложения дифенгидрамина гидрохлорида в зависимости от вспомогательных веществ, вида лекарственной формы (порошки, растворы), способа изготовления (аптечный, заводской) и хранения.

6. Определить кинетические константы (порядок реакции, константу скорости, энергию активации) разложения дифенгидрамина гидрохлорида в лекарственных формах.

7. Установить по значениям энергии активации относительную кинетическую устойчивость исследуемого вещества в зависимости от вида лекарственной формы, химического строения наполнителя и других лекарственных веществ.

РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ 1 БИБЛИОТЕКА |

8. Выяснить какое влияние оказывают на константу скорости разложения изучаемого соединения вид лекарственной формы (порошки, растворы), химическое строение наполнителя, другие лекарственные соединения, способ изготовления.

9. Научно обосновать возможные сроки годности лекарственных форм и сравнить со сроками годности, приведенными в нормативной документации.

Объекты и методы исследования. Одним из перспективных методов анализа лекарственных средств в присутствии продуктов их распада является экстракционная фотометрия, в качестве реагента нами выбран салицилатный комплекс меди (II). Данный комплекс, ранее применяемый для анализа лекарственных веществ, оказался селективным в присутствии продуктов деструкции дифенгидрамина гидрохлорида.

В качестве объектов исследования нами взяты одиннадцать лекарственных форм с дифенгидрамина гидрохлоридом аптечного производства. Критерием выбора этих лекарственных форм послужило то, что кинетика разложения дифенгидрамина гидрохлорида в них не изучена, и они имеют небольшой срок годности.

Математическая обработка данных проводилась с использованием современных компьютерных технологий.

Научная новизна. Впервые изучена кинетика разложения дифенгидрамина гидрохлорида и рассчитаны кинетические параметры (порядок реакции, константа скорости, энергия активации) реакции в зависимости от вида лекарственной формы (порошки, растворы), химического строения наполнителя и других лекарственных веществ. Исследован химизм разложения изучаемого лекарственного соединения в зависимости от вида лекарственной формы и наполнителя, способа изготовления и хранения. Обобщены данные о кинетической устойчивости дифенгидрамина гидрохлорида в различных лекарственных формах аптечного производства на основе значений энергии активации.

Изучена реакция исследуемого соединения с ионами меди (II) и салицилат ионами, рассчитана ее чувствительность. Определены молярная масса, состав и свойства продукта реакции (растворимость в органических растворителях, константа нестойкости). Изучены спектры поглощения тройного комплексного соединения в видимой и ИК-области спектра, определен характер химической связи. Предложена реакция взаимодействия дифенгидрамина гидрохлорида с салицилатным комплексом меди (И) и подтвержден химизм продукта реакции с помощью ионообменной хроматографии. Показана возможность применения выбранной реакции для количественного определения лекарственного вещества в присутствии продуктов деструкции.

По результатам исследования получен патент на изобретение № 2240537 от 20 ноября 2004г. «Способ количественного определения димедрола» (дифенгидрамина гидрохлорида).

Практическая значимость работы. Полученные данные по изучению состава, физико-химических свойств продукта реакции позволяют расширить теоретическое представление о комплексообразовании в системе препарат - ион

меди - салицилат ион. По результатам исследований кинетики деструкции лекарственного вещества и расчета кинетических констант уточнены сроки годности одиннадцати лекарственных форм. Разработанный способ анализа дифенгидрамина гидрохлорида имеет преимущества перед методами, приведенными в нормативной документации, по чувствительности и селективности и дает возможность количественного определения его в присутствии продуктов распада.

Внедрение результатов работы. По результатам исследований подготовлено учебно-методическое пособие «Стабильность и сроки годности лекарственных средств» по курсу стандартизации лекарственных средств, которое внедрено в учебные процессы ГОУ ВПО Тюменской государственной медицинской академии Росздрава (Акт внедрения от 12 сентября 2005 г.), ГОУ ВПО Кемеровской государственной медицинской академии Росздрава (Акт внедрения от 20 сентября 2005 г.), ГОУ ВПО Пермской государственной фармацевтической академии Росздрава (Акт внедрения от 26 сентября 2005 г.).

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена на кафедре фармацевтической химии ГОУ ВПО Тюменской государственной медицинской академии Росздрава в соответствии с планом НИР ГОУ ВПО ТюмГМА Росздрава (№ госрегистрации 01990008252).

Объем и структура диссертации. Работа состоит из введения, обзора литературы (глава 1), экспериментальной части (главы 2, 3, 4, 5), выводов, списка литературы и приложения, материалы диссертации изложены на 164 страницах компьютерного текста, включающего 35 таблиц и 14 рисунков, библиографический указатель содержит 248 источников, из них 85 на иностранных языках.

Апробация работы. Основные результаты и положения работы докладывались на XXXVI Всероссийской научной конференции молодых ученых, «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной и клинической медицины» (г Тюмень, 2002 г.), международном симпозиуме «Медицина и охрана здоровья - 2002» (г. Тюмень, 2002 г.), XXXVII Всероссийской научной конференции молодых ученых «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной и клинической медицины» (г. Тюмень, 2003 г.), международном симпозиуме «Медицина и охрана здоровья - 2003» (г. Тюмень, 2003 г.), VII Конференции «Аналитика Сибири и Дальнего Востока - 2004» (г. Новосибирск, 2004 г.). Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ.

Положения выдвигаемые на защиту:

1. Результаты изучения оптимальных условий образования и экстракции салицилатного комплекса меди (II) с дифенгидрамина гидрохлоридом, его физико-химические свойства, состав и строение.

2. Экспериментальное обоснование методик экстракционно-фотометрического определения дифенгидрамина гидрохлорида в лекарственных формах в присутствии продуктов его разложения с помощью салицилатного комплекса меди (II).

3. Способы количественного анализа, изучаемого вещества в одиннадцати лекарственных формах в присутствии продуктов его гидролиза.

4. Исследование разложения лекарственного вещества в зависимости от вида лекарственной формы и наполнителя, способа изготовления (аптечный, заводской) и хранения.

5. Результаты кинетики деструкции исследуемого соединения в зависимости от вида лекарственной формы, химического строения наполнителя и других лекарственных веществ.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Физико - химические свойства, состав и строение продукта реакции салицилатного комплекса меди (II) с дифенгидрамина гидрохлоридом

С помощью спектрофотометрического метода, установлено, что салицилатный комплекс меди (II) реагирует с препаратом в соотношении 1:1. Продукт реакции выделен в твердом виде и исследования показали, что он растворяется в хлороформе, труднее в ацетоне, дихлорэтане. Кислотные свойства этого соединения обусловлены наличием в нем двух протонированных водородных атомов, поэтому оно легко титруется в полуводной среде гидроксидом натрия. Исследование молярной массы продукта реакции салицилатного комплекса меди (II) с дифенгидрамина гидрохлоридом эбулиоскопическим методом вполне подтверждают результаты изучения состава комплексного соединения, полученные спектрофотометрическим методом.

Знак заряда ионов комплексного соединения определяли методами электрофореза и ионообменной хроматографии. Исследования показали, что под действием электрического тока и при взаимодействии с ионообменными смолами тройной комплекс распадается на катион органического основания и анион двойного комплекса.

Близкий максимум светопоглощения комплексного соединения (табл.1) и реагента (750 нм) показывает, что в них имеется одна и та же хромоформная группа. Молярный коэффициент светопоглощения продукта реакции вычисляли по данным спектра поглощения тройного комплекса. Изучаемое соединение имеет достаточное значение молярного коэффициента светопоглощения (табл.1), позволяющее его использовать в фотометрическом анализе лекарственного вещества.

Таблица 1

Физико-химические свойства салицилатного комлекса меди (II) с дифенгидрамина гидрохлоридом в хлороформе

Салицилатный комплекс меди (II) рн Максимум светопоглощения, (нм) Молярный коэффициент светопоглощения (Е) Предел обнаружения (с -ю-5 г/мл) Константа нестойкости (К.)

Дифенгидрамина гидрохлорида 3,6-3,9 730 (3,576± 0,03) •! О3 8,14 (5,34±0,09)10-7

Для подтверждения того, что в органическую фазу экстрагируется комплекс одного состава, применили метод Е. Стирнса. Опыты показали тождественность состава тройного комплекса независимо от концентрации лекарственного препарата.

Для выяснения характера химической связи между реагентом и лекарственным веществом был снят ИК-спектр комплексного соединения. Исследование показало, что аммонийная полоса органического основания дифенгидрамина гидрохлорида при 2400 - 2500 см"1 сохраняется в тройном комплексе. Отсутствие в спектре тройного соединения валентных колебаний карбонильной группы при 1660 см"1 салициловой кислоты свидетельствует о том, что она связана ионами меди (И) через карбоксил. Некоторое смещение деформационных колебаний гидроксильной группы салициловой кислоты (1310 - 1350 см"1) в коротковолновую часть спектра, по-видимому, объясняется отщеплением от нее атомов водорода при образовании комплексного аниона.

На основании проведенных исследований можно сделать вывод, что взаимодействие между салицилатным комплексом меди (II) и катионом дифенгидрамина гидрохлорида осуществляется, в основном, за счет электростатических сил.

Константу нестойкости комплексного соединения в хлороформе рассчитывали по методу А.К. Бабко. Приведенное значения константы нестойкости тройного комплекса (табл. 1) свидетельствует об образовании достаточно прочного соединения и подтверждает возможность использования изучаемой реакции для количественного определения данного лекарственного препарата.

Систематизировав результаты экспериментов по изучению состава и свойств, характера химической связи, константы нестойкости тройного комплексного соединения, реакцию дифенгидрамина гидрохлорида с сульфатом меди (II) и салицилатом натрия в общем виде можно записать:

ССКЖа

СОО

ООС

Си804 +2Н4С6

ОН

[Н4С6

СбН4]Н +Ыа2804

[Си(8а1)2Н]Н +11зННС1 — [Си(8а1)2Н]-[11зМН]+ + НС1

Оптимальные условия образования и экстракции салицилатного комплекса меди (II) с дифенгидрамина гидрохлоридом

Следующим этапом исследований явилось изучение оптимальных условий количественного определения лекарственного вещества. Для создания оптимальной кислотности использовали хлороводородную кислоту. Оптимальное значение рН образования тройного комплекса приведено в табл.1.

Найдены оптимальные концентрации сульфата меди (II) (0,2 - 0,32 моль/л) и салицилата натрия (0,25 - 0,4 моль/л), при которых в органическую фазу экстрагируется комплексное соединение одного состава. В качестве органического

растворителя для экстракции тройного комплекса использовали хлороформ, так как он менее токсичен, чем дихлорэтан. Исследования показали, что время экстракции изучаемого нами комплексного соединения хлороформом при соотношении водной и органической фаз 1:1 составляет 1 мин. Оптическая плотность хлороформных извлечений остается неизменной в течение 60 мин. Повторная экстракция реакционного раствора хлороформом не обнаруживает в экстракте продукта реакции - оптическая плотность экстракта равна нулю, что дает возможность проводить экстракцию тройного комплекса однократно.

Опыты на искусственных смесях показали, что исследуемое лекарственное вещество можно количественно определять с относительной погрешностью, не превышающей ± 2% в присутствии следующих веществ (сахар, глюкоза, натрия хлорид, кислота борная, фенобарбитал, крахмал, тальк, стеариновая кислота) в 20-кратном количестве.

На основании проведенных исследований разработаны методики количественного определения исследуемого вещества в лекарственных формах, которые дают достаточно точные и хорошо воспроизводимые результаты. Результаы количественного определения дифенгидрамина гидрохлорида в лекарственных формах приведены в табл. 2.

Экстракционно-фотометрический способ анализа превосходит методы, приведенные в нормативной документации по чувствительности (на одно определение требуется от 5 до 10 мг вещества) и селективности, количественное определение проводится по фармакологически активной части молекулы лекарственного препарата.

Таблица 2

Результаты количественного определения дифенгидрамина гидрохлорида _ в лекарственных формах_

№ п/ п Состав лекарственной формы Найдено г, г/мл, % Абсолютное отклонение, 10"3 Отклонение^ Допустимое отклонение, %

1 2 3 5 6 7

1 Дифенгидрамина гидрохлорида 0,002 Сахара 0,1 0,0019710 0,0020375 0,0020365 -0,0290 + 0,0375 + 0,0365 1,45 1,88 1,83 ±20

2 Дифенгидрамина гидрохлорида 0,003 Сахара 0,1 0,0020284 0,0019720 0,0020265 + 0,0284 - 0,024 + 0,0265 1,42 1,20 1,32 ±20

3 Дифенгидрамина гидрохлорида 0,01 Сахара 0,1 0,002021 0,002027 0,001970 + 0,021 + 0,027 - 0,030 1,05 1,37 1,50 ±15

4 Дифенгидрамина гидрохлорида 0,02 Сахара 0,1 0,002018 0,0020205 0,002022 + 0,0180 + 0,0205 + 0,0220 0,90 1,02 1,10 ±20

5 Дифенгидрамина гидрохлорида 0,002 Глюкозы 0,1 0,0020289 0,0019650 0,0020365 + 0,0289 - 0,0350 + 0,0365 1,45 1,75 1,83 ±20

1 2 3 4 5 6

6 Дифенгидрамина 0,0019690 -0,0310 1,55 ±20

гидрохлорида 0,003 0,0019720 - 0,0284 1,42

Глюкозы 0,1 0,0020258 + 0,0258 1,29

7 Дифенгидрамина 0,0019750 - 0,0247 1,24 ±20

гидрохлорида 0,01 0,0020243 + 0,0243 1,22

Глюкозы 0,1 0,0019750 - 0,0247 1,24

8 Дифенгидрамина 0,0020251 + 0,0251 1,25 ±15

гидрохлорида 0,02 0,0020242 + 0,0242 1Д1

Глюкозы 0,1 0,0019775 - 0,0225 1,13

9 Дифенгидрамина 0,0020259 + 0,0259 1,29 ±20

гидрохлорида 0,005 0,0020284 + 0,0284 1,42

Фенобарбитала 0,005 0,0020263 + 0,0263 1,33

Сахара 0,2

10 Раствор дифенгидрамина 0,99 -0,01 1,01 ±6

гидрохлорида 1%-100мл 0,99 -0,01 1,01

1,01 + 0,01 1,01

12 Дифенгидрамина 101,33 + 1,33 1,33 ±1,0

* гидрохлорид 99,97 -0,03 0,03

100,29 + 0,29 0,29

13 Таблетки 0,0491 -0,9 1,8 ±10,0

* дифенгидарамина 0,0505 + 0,51 1,02

гидрохлорида 0,05 0,0494 -0,6 1,2

14 Раствор 0,99 -10 1,01 ±3,0

* дифенгидарамина 0,97 -30 1,03

гидрохлорида 1%- 1 мл 1,01 + 10 1,01

Экспериментальное обоснование определения дифенгидрамина гидрохлорида в присутствии продуктов разложения в лекарственных формах

Результаты количественного определения дифенгидрамина гидрохлорида в лекарственных формах после хранения в течение 60 суток при 70°С и хранения в естественных условиях, превышающих нормативный срок, показали, что содержание действующего вещества уменьшилось до 80,21 - 95,50 % (табл.3). Следовательно, можно предположить, что продукты разложения лекарственного вещества, в отличие от вещества, сохранившего первоначальную химическую структуру, не экстрагируются в виде тройного комплекса в хлороформ, т.к. имеют в своей структуре гидрофильные гидроксильные группы.

Методом тонкослойной хроматографии идентифицированы продукты разложения дифенгидрамина гидрохлорида в лекарственных формах после хранения в течение 60 суток при 70 °С и хранения в естественных условиях, превышающих срок годности по нормативной документации (табл. 4), которые оказались идентичными.

* Субстанция и лекарственные формы заводского производства изучены ранее и взяты для сравнения кинетических характеристик и сроков годности

Оптическая плотность экстрактов тройного комплекса дифенгидрамина гидрохлорида в присутствии продуктов разложения в лекарственных формах

Таблица 3

№ п/п Состав Срок годности поНД Введено Найдено

После срока годности по НД После хранения в течение После хранения при 70°С

мг/ 5 мл А лет, сут мг/ 5 мл А % ц мг/ 5 мл А % 1 мг/ 5 мл А %

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

1 Дифенгидрамина гидрохлорида 0,002 Сахара 0,1 30 сут 10,0 0,540 30 сут 10,0 0,540 100,0 3 8,40 0,454 84,08 60 8,20 0,454 82,02

2 Дифенгидрамина гидрохлорида 0,003 Сахара 0,1 30 сут 10,0 0,540 30 сут 10,0 0,540 100,0 3 8,50 0,459 85,01 60 8,29 0,459 82,92

3 Дифенгидрамина гидрохлорида 0,01 Сахара 0,1 30 сут 10,0 0,540 30 сут 10,0 0,540 100,0 3 8,83 0,476 88,32 60 8,66 0,467 86,66

4 Дифенгидрамина гидрохлорида 0,02 Сахара 0,1 30 сут 10,0 0,540 30 сут 10,0 0,540 100,0 3 9,0 0,486 90,04 60 8,83 0,486 88,33

5 Дифенгидрамина гидрохлорида 0,002 Глюкозы 0,1 30 сут 10,0 0,540 30 суг 10,0 0,540 100,0 3 8,84 0,477 88,42 60 8,62 0,477 86,23

6 Дифенгидрамина гидрохлорида 0,003 Глюкозы 0,1 30 сут 10,0 0,540 30 сут 10,0 0,540 100,0 3 8,91 0,481 89,13 60 8,77 0,481 87,72

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 И 12 13 14 15 16 17

7 Дифенгидрамина гидрохлорида 0,01 Глюкозы 0,1 30 сут 10,0 0,540 30 сут 10,0 0,540 100,0 3 9,04 0,488 90,45 60 8,90 0,488 89,00

8 Дифенгидрамина гидрохлорида 0,02 Глюкозы 0,1 30 сут 10,0 0,540 30 сут 10,0 0,540 100,0 3 9,12 0,492 91,20 60 9,02 0,492 90,23

9 Дифенгидрамина гидрохлорида 0,005 Фенобарбитала 0,005 Сахара 0,2 30 сут 10,0 0,540 30 сут 10,0 0,540 100,0 3 8,50 0,459 85,03 60 8,02 0,459 80,21

10 Раствор дифенгидрамина гидрохлорида 1%- 100 мл 20 сут 10,0 0,540 20 сут 10,0 0,540 100,0 3 9,15 0,494 91,52 60 9,03 0,494 90,32

11 Раствор кислоты борной 2%- 10мл Дифенгидрамина гидрохлорида 0,1 30 сут 10,0 0,540 30 сут 10,0 0,540 100,0 3 8,10 0,453 81,05 60 8,30 0,453 83,08

12 * Дифенгидрамина гидрохлорид 5 лет 10,0 0,540 5 лег 10,0 0,540 100,0 11 9,65 0,520 96,50 60 9,55 0,520 95,50

13 * Таблетки дифенгидрамина гидрохлорида 0,05 г 4 года 10,0 0,540 4 года 10,0 0,540 100,0 8 9,65 0,520 96,50 60 9,45 0,520 94,50

14 * Раствор дифенгидрамина гидрохлорида 1%-1мл 4 года 10,0 0,540 4 года 10,0 0,540 100,0 8 9,20 0,500 92,00 60 9,10 0,500 91,00

Таблица 4

Идентификация продуктов разложения дифенгидрамина гидрохлорида в _лекарственных формах__

№ п/ п Лекарственный препарат После хранения поНД Продуты разложения После хранения Продукты разложения

лет При 70°С, сут

1 2 3 4 5 6 7

1 Дифенгидрамина гидрохлорида 0,002 Сахара 0,1 30 сут нет 3 60 бензгидрол, бензофенон, диметиламиноэтанол

2 Дифенгидрамина гидрохлорида 0,003 Сахара 0,1 30 сут нет 3 60 бензгидрол, бензофенон, диметиламиноэтанол

3 Дифенгидрамина гидрохлорида 0,01 Сахара 0,1 30 сут нет 3 60 бензгидрол, бензофенон, диметиламиноэтанол

4 Дифенгидрамина гидрохлорида 0,02 Сахара 0,1 30 сут нет 3 60 бензгидрол, бензофенон, диметиламиноэтанол

5 Дифенгидрамина гидрохлорида 0,002 Глюкозы 0,1 30 сут нет 3 60 бензгидрол, бензофенон, диметиламиноэтанол

6 Дифенгидрамина гидрохлорида 0,003 Глюкозы 0,1 30 сут нет 3 60 бензгидрол, бензофенон, диметиламиноэтанол

7 Дифенгидрамина гидрохлорида 0,01 Глюкозы 0,1 30 сут нет 3 60 бензгидрол, бензофенон, диметиламиноэтанол

8 Дифенгидрамина гидрохлорида 0,02 Глюкозы 0,1 30 сут нет 3 60 бензгидрол, бензофенон, диметиламиноэтанол

9 Дифенгидрамина гидрохлорида 0,005 Фенобарбитала 0,005 Сахара 0,2 30 сут нет 3 60 бензгидрол, бензофенон, диметиламиноэтанол

10 Раствор дифенгидрамина гидрохлорида 1%- 100мл 20 сут нет 3 60 бензгидрол, бензофенон, диметиламиноэтанол

11 Раствор кислоты борной 2% - 10мл Дифенгидрамина гидрохлорида 0,1 30 сут нет 3 60 бензгидрол, бензофенон, диметиламиноэтанол

12 * Дифенгидрамина гидрохлорид 5 лет нет 11 60 бензгидрол, бензофенон, диметиламиноэтанол

13 * Таблетки дифенгидрамина гидрохлорида 0,05 г 4 года нет 8 60 бензгидрол, бензофенон, диметиламиноэтанол

14 * Раствор дифенгидрамина гидрохлорида 1%-1мл 4 года нет 8 60 бензгидрол, бензофенон, диметиламиноэтанол

Следовательно, схема разложения дифенгидрамина гидрохлорида в лекарственных формах (порошки, растворы) одинаковая и не зависит от вида лекарственной формы, способа изготовления (аптечный, заводской) и хранения (естественное хранение, «ускоренное старение»).

Схема разложения дифенгидрамина гидрохлорида

Н5С6

/СН3

Н5С,

5^6

/СН3 -Ы НС1

/чСН-0(СН2)2Ы -НС1—► )СН-ОН + НО-СН2-СН2-

н5с6 \сн3 н5с6 | \сн3

дифенгидрамина гидрохлорид

бензгидрол

Н5с6 н5с6

хлороводородная соль диметиламиноэтанола

)С = 0

бензофенон

На модельных смесях, содержащих продукты разложения, показано, что предлагаемый нами способ определения дифенгидрамина гидрохлорида в лекарственных формах селективен в присутствии продуктов разложения. Этого нельзя сказать о методах осаждения и кислотно-основного титрования, приведенных в нормативной документации, где содержание лекарственного вещества определяется по хлороводородной кислоте, связанной с органическим основанием (табл. 5).

Рекомендуемый нами экстракционно-фотометрический способ на основе реакции с салицилатным комплексом меди (II) объективно определяет фармакологически активное вещество в присутствии продуктов его деструкции, что позволяет использовать этот метод для изучения кинетики разложения лекарственного вещества в различных лекарственных формах.

Таблица 5

Результаты анализа дифенгидрамина гидрохлорида в модельных смесях,

№ п/п Лекарственный препарат Модельная смесь, состоящая Найдено методом, %

Лекарственное вещество, % Продукты разложения, % Экстрак-циионно-фотометрическим По нормативной документации

1 2 3 4 5 6

1 Дифенгидрамина гидрохлорида 0,002 Сахара 0,1 Дифенгидрамина гидрохлорид-90 Бензгидрол-5 Диметилами-иоэтанол -5 91,68±1,18 98,13±1,19

2 Дифенгидрамина гидрохлорида 0,003 Сахара 0,1 Дифенгидрамина гидрохлорид-90 Бензгидрол-5 Диметилами-ноэтанол -5 90,89±1,15 98,03±1,16

3 Дифенгидрамина гидрохлорида 0,01 Сахара 0,1 Дифенгидрамина гидрохлорид-90 Бензгидрол-5 Диметилами-ноэтанол -5 91,13±1,21 98,43±1,18

4 Дифенгидрамина гидрохлорида 0,02 Сахара 0,1 Дифенгидрамина гидрохлорид-90 Бензгидрол-5 Диметилами-ноэтанол -5 90,92±1,!4 98,68±1,13

1 2 3 4 5 6

5 Дифенгидрамина гидрохлорида 0,002 Глюкозы 0,1 Дифенгидрамина гидрохлорид-90 Бензгидрол-5 Диметилами-ноэтанол -5 90,81± 1,20 98,27±1,16

6 Дифенгидрамина гидрохлорида 0,003 Глюкозы 0,1 Дифенгидрамина гидрохлорид-90 Бензгидрол-5 Диметилами-ноэтанол -5 91,45±1,25 98,10±1,19

7 Дифенгидрамина гидрохлорида 0,01 Глюкозы 0,1 Дифенгидрамина гидрохлорид-90 Бензгидрол-5 Диметиами-ноэтанол -5 91,21±1,17 98,75±1,11

8 Дифенгидрамина гидрохлорида 0,02 Глюкозы 0,1 Дифенгидрамина гидрохлорид-90 Бензгидрол-5 Диметилами-ноэтанол -5 91,60±1,23 98,43±1,15

9 Дифенгидрамина гидрохлорида 0,005 Фенобарбитала 0,005 Сахара 0,2 Дифенгидрамина гидрохлорид-90 Бензгидрол-5 Диметилами-ноэтанол -5 91,17±1,15 98,34±1,16

10 Раствор дифенгидрамина гвдрохлорида 1% - 100мл Дифенгидрамина гидрохлорид-90 Бензгидрол-5 Диметилами-ноэтанол -5 90,85±1,26 98,55±1,24

11 Раствор кислоты борной 2% - 10мл Дифенгидрамина гидрохлорида 0,1 Дифенгидрамина гидрохлорид-90 Бензгидрол-5 Диметилами-ноэтанол -5 91,12±1,18 98,82±1,18

12 * Дифенгидрамина гидрохлорид Дифенгидрамина гидрохлорид-90 Бензгидрол-5 Диметилами-ноэтанол -5 91,58±1,02 98,30±1,19

13 * Таблетки дифенгидрамина гидрохлорида 0,05 г Дифенгидрамина гидрохлорид-90 Бензгидрол-5 Диметилами-ноэтанол -5 90,45±1,07 97,99±1,27

14 * Раствор дифенгидрамина гидрохлорида 1% -1 мл Дифенгидрамина гидрохлорид-90 Бензгидрол-5 Диметилами-ноэтанол -5 91,63±1,06 98,40±1,20

Изучение кинетики разложения дифенгидрамина гидрохлорида в лекарственных формах

Найдены кинетические константы (порядок реакции, константа скорости, энергия активации) дифенгидрамина гидрохлорида методом «ускоренного старения» в одиннадцати лекарственных формах расчетным и графическим способом, которые хорошо согласуются между собой. В таблице 6 представлены средние значения кинетических характеристик дифенгидрамина гдрохлорида в лекарственных формах, найденные расчетным способом.

Из литературы известно, что на константу скорости реакций разложения лекарственного вещества в порошках и таблетках значительное влияние оказывают вспомогательные вещества. Исследования показали, что скорость разложения дифенгидрамина гидрохлорида в порошках с глюкозой несколько больше, чем этого вещества в лекарственных формах с сахаром (табл.6). Это можно объяснить тем, что глюкоза может находиться в ациклической альдегидной форме, которая

является весьма реакционно-способным соединением, что обусловлено наличием в ее молекуле сильно поляризованной двойной связи (С=О), в то же время сахар не содержит открытого полуацетального гидроксила и поэтому не может переходить в открытое карбонильное соединение, так как а-глюкоза и В-фруктоза в нем связаны между собой а- 1,2-гликозидной связью. Это хорошо согласуется, с тем что электронно-донорная группа (С=0) может ускорять реакции разложения органических оснований.

Таблица 6

Средние значения кинетических характеристик дифенгидрамина гидрохлорида _в лекарственных формах, найденные расчетным способом_

№ п/п Лекарственная форма Энергия активации (Е), ккал/моль Константа скорости разложения при 20° С, ч"1

1 2 3 4

1 Дифенгидрамина гидрохлорида 0,002 Сахара 0,1 15,93±0,22 (2,40±0,10)-10"'

2 Дифенгидрамина гидрохлорида 0,003 Сахара 0,1 16,12±0,13 (2,29±0,09)-10-"

3 Дифенгидрамина гидрохлорида 0,01 Сахара 0,1 16,21±0,20 (2,24±0,20)-10'6

4 Дифенгидраминагидрохлорида 0,02 Сахара 0,1 16,29±0,15 (2,21±0,09)106

5 Дифенгидрамина гидрохлорида 0,002 Глюкозы 0,1 15,06±0,15 (2,98±0,09)-10"6

6 Дифенгидрамина гидрохлорида 0,003 Глюкозы 0,1 15,13±0,26 (2,92±0,16)-10'<>

7 Дифенгидраминагидрохлорида 0,01 Глюкозы 0,1 15,46±0,17 (2,69±0,14)-10'<>

8 Дифенгидрамина гидрохлорида 0,02 Глюкозы 0,1 15,95±0,16 (2,29±0,10)10"|>

9 Дифенгидрамина гидрохлорида 0,005 Фенобарбитала 0,005 Сахара 0,2 15,25±0,32 (2,84±0,12)-10"6

10 Раствор дифенгидрамина гидрохлорида 1% -100 мл 14,10±0,18 (3,63±0,22)10""

11 Раствор кислоты борной 2% -10 мл Дифенгидрамина гидрохлорида 0,1 15,08±0,16 (2,96±0,09)106

12* Дифенгидрамина гидрохлорид 16,21±0,18 (6,01±0,22) 10''

13* Таблетки дифенгидрамина гидрохлорида 0,05 14,63±0,16 (1,18±0,09) -10''

14* Раствор дифенгидрамина гидрохлорида 1 % -1 мл 14,24±0,15 (1,55±0,11) -Ш'6

При введении в лекарственную форму (дифенгирамина гидрохлорида 0,003; сахара 0,1) (К2о=2,2910"6 ч"1) фенобарбитала, скорость разложения исследуемого соединения увеличивается и составляет (К2о=2,8410"6 ч") (табл.6), такое влияние

обусловлено также наличием электронно-донорных групп (С=0) фенобарбитала, которые ускоряют реакцию разложения некоторых органических оснований.

Определено, что скорость разложения дифенгидрамина гидрохлорида в порошках с сахаром или глюкозой на порядок больше (К20 = (2,21-2,98)-10"6 ч"1), чем таблетированных лекарственных форм заводского производства (К2о=1,18-10-7 ч'1). Так как в таблетки влага из окружающей среды проникает более медленно, чем в порошки, а также ввиду лучшей упаковки таблетированных лекарственных форм.

Выяснено, что скорсть разложения дифенгидрамина гидрохлорида в 1% растворе (К2о-3,63-Ю~6 ч'1), приготовленном в аптечных условиях в два раза больше, чем в 1% растворе этого препарата в ампулах (К20= 1,55-10"6 ч"1), это объясняется тем, что последний готовится в стерильных условиях и меньше подвержен микробной контаминации, доступа кислорода воздуха. При введении в этот же раствор (К2о=3,63-10"6 ч"1) борной кислоты скорость разложения исследуемого вещества в лекарственной форме заметно уменьшается (К2о=2,96-10"6 ч"1), это можно объяснить снижением гидролиза дифенгидрамина гидрохлорида в кислой среде.

Скорость разложения субстанции дифенгидрамина гидрохлорида (К2о=6,01107 ч"1) на порядок меньше, чем скорость разложения этого вещества в порошках с сахаром или глюкозой (К20=(2,21-2,98) 10"6 ч"1), это объясняется тем, что наполнители глюкоза и сахар (при гидролизе) имеют в своей структуре электронно-донорные группы (С=0), которые могут ускорять реакцию разложения дифенгидрамина гидрохлорида. Кроме того, эти наполнители являются гигроскопичными веществами, притягивающими влагу из воздуха, тем самым ускоряя процесс гидролиза этого вещества в порошках (табл.6). Установлено, скорость разложения дифенгидрамина гидрохлорида в жидких лекарственных формах (К2о=(2,96-3,63) 10"6 ч"1) приготовленных в аптечных условиях несколько больше, чем скорость разложения этого вещества в порошках с сахаром или глюкозой, это объясняется ускорением реакции гидролиза в растворе из-за катализирующего действия ионов водорода и гидроксила.

По энергии активации можно судить об относительной устойчивости лекарственного вещества в различных лекарственных формах в процессе хранения, которая зависит от химического строения лекарственного вещества и наполнителя, вида лекарственной формы, введения других лекарственных веществ.

У большинства лекарственных веществ энергия активации находится в пределах (Е=18,00-22,00 ккал/моль), а дифенгидрамина гидрохлорид, содержащий простую эфирную связь менее устойчив (Е=16,21 ккал/моль). Это можно объяснить индукционными эффектами ароматических колец лекарственного вещества, которые понижают прочность простой эфирной связи тем самым, снижая энергию активации.

Выяснено, что на энергию активации действующего вещества в лекарственных формах оказыает влияние химическое строение наполнителя. Энергия активации дифенгидрамина гидрохлорида в порошках с глюкозой несколько меньше (Е= 15,06-15,95 ккал/моль), чем энергия активации действующего вещества с сахарорм (Е=15,93-16,29 ккал/моль). Такие результаты можно объяснить тем, что глюкоза, возможно, находиться в ациклической альдегидной форме, которая более реакционно способна и снижает энергетический барьер устойчивости

простой эфирной связи, тем самым понижая энергию активации препарата в лекарственных формах с наполнителем глюкозой.

Нами установлено, что на энергию активации дифенгидрамина гидрохлорида оказывает влияние вид лекарственной формы. С помощью эксперимента выяснено, что энергия активации лекарственного вещества в порошках с сахаром (Е=15,93-16,29 ккал/моль) практически не изменяется по сравнению с субстанцией дифенгидрамина гидрохлорида (Е=16,21 ккал/моль) это можно объяснить тем, что сахар является индифферентным веществом. В тоже время у лекарственных форм, в которых в качестве наполнителя вместо сахара взята глюкоза энергия активации изучаемого вещества несколько ниже (Е= 15,06-15,95 ккал/моль), чем у субстанции дифенгидрамина гидрохлорида (Е= 16,21 ккал/моль), это объясняется большей химической активностью глюкозы, снижающей устойчивость дифенгидрамина гидрохлорида в этих лекарственных формах (табл. 6).

Понижение относительной устойчивости дифенгидрамина гидрохлорида в таблетках (Е=14,63 ккал/моль) по сравнению с субстанцией (Е=16,21 ккал/моль), можно объяснить наличием в них таких вспомогательных веществ как глюкоза и крахмал, которые притягивают влагу из воздуха. Кроме того, глюкоза сама содержит гидратную воду. Все эти условия способствуют началу процесса гидролиза лекарственного вещества и снижают энергию активации дифенгидрамина гидрохлорида в таблетках.

Данные таблицы 6 свидетельствуют о том, что энергия активации дифенгидрамина гидрохлорида в растворе заводского производства (Е=14,24 ккал/моль) и аптечного производства (Е=14,10 ккал/моль) снижена по сравнению с субстанцией (Е=16,21 ккал/моль). Это не противоречит литературным данным о стабильности подобных соединений. Относительная устойчивость лекарственных веществ снижается в водной фазе за счет ионов водорода и гидроксила. При введении в 1% раствор дифенгидрамина гидрохлорида борной кислоты заметно повышается относительная устойчивость этой лекарственной формы (Е=15,08 ккал/моль) по сравнению с раствором дифенгидрамина гидрохлорида (Е=14,10 ккал/моль). Борная кислота сдвигает рН среды лекарственной формы в более кислую сторону, в которой исследуемое соединение более устойчиво, так как образовано слабым основанием и сильной кислотой.

Установлено, что при введении в порошок дифенгидрамина гидрохлорида с сахаром (Е=16,21 ккал/моль) фенобарбитала относительная устойчивость последней лекарственной формы заметно снижалась (Е= 15,25 ккал/моль). Это можно объяснить тем, что фенабарбитал содержит электронно-донорные группы (С=0), которые по видимому понижают энергетический барьер простой эфирной связи дифенгидрамина гидрохлорида, тем самым снижают относительную устойчивость данной лекарствееной формы (табл.6).

Рассчитаны сроки годности дифенгидрамина гидрохлорида в лекарственных формах на основе изучения кинетики разложения этого вещества (табл. 7). Сравнение показало, что сроки годности изучаемого вещества в лекарственных формах, значительно больше сроков годности, приведенных в нормативной документации.

Сравнение сроков годности дифенгидрамина гидрохлорида в лекарственных формах с приведенными в нормативной документации _на основе изучения кинетики разложения _

№ п/п Лекарственная форма Срок годности ЛФ с учетом разложения дифенгидрамина гидрохлорида на 10 %, годы Сроки годности по нормативной документации

1 2 3 4

1 Дифенгидрамина гидрохлорида 0,002 Сахара 0,1 5,01 20 дней

2 Дифенгидрамина гидрохлорида 0,003 Сахара 0,1 5,26 20дней

3 Дифенгидрамина гидрохлорида 0,01 Сахара 0,1 5,37 20дней

4 Дифенгидрамина гидрохлорида 0,02 Сахара 0,1 5,44 20 дней

5 Дифенгидрамина гидрохлорида 0,002 Глюкозы 0,1 4,03 20 дней

6 Дифенгидрамина гидрохлорида 0,003 Глюкозы 0,1 4,11 20 дней

7 Дифенгидрамина гидрохлорида 0,01 Глюкозы 0,1 4,46 20 дней

8 Дифенгидрамина гидрохлорида 0,02 Глюкозы 0,1 5,26 20 дней

9 Дифенгидрамина гидрохлорида 0,005 Фенобарбитала 0,005 Сахара 0,2 4,23 20 дней

10 Раствор дифенгидрамина гидрохлорида 1%-100 мл 3,18 30 дней

11 Раствор кислоты борной 2%-10мл Дифенгидрамина гидрохлорида 0,1 4,06 30 дней

12* Дифенгидрамина гидрохлорид 19,53 5 лет

13* Таблетки дифенгидрамина гидрохлорида 0,05 7,53 4 года

14* Раствор дифенгидрамина гидрохлорида 1% -1 мл 10,1 4 года

Это можно объяснить идеальными заданными условиями хранения исследуемых лекарственных форм (20°С, без изменения влажности), а также тем, что сроки годности экстемпоральных лекарственных форм с дифенгидрамина гидрохлоридом, в нормативной документации взяты с учетом срока годности наполнителя (сахар, глюкоза), а не действующего вещества. Важно отметить, что сроки годности лекарственных форм приготовленных в аптечных условиях в два раза меньше, чем лекарственных препаратов приготовленных в заводских условиях.

выводы

1. Изучены оптимальные условия образования и экстракции, физико-химические свойства, состав и строение салицилатного комплекса меди (II) с дифенгидрамина гидрохлоридом.

2. Разработан способ количественного определения исследуемого соединения в одиннадцати лекарственных формах аптечного производства, в присутствии наполнителей и других лекарственных веществ. Относительная ошибка определения составляет ±1,01 -1,88%.

3. Установлено, что на экстракционно-фотометрическое определение дифенгидрамина гидрохлорида в лекарственных формах не влияют продукты его разложения.

4. На модельных смесях, содержащих продукты разложения, доказано, что предлагаемый метод определения действующего вещества в лекарственных формах селективен в присутствии продуктов деструкции и имеет преимущество по сравнению с методами осаждения и кислотно-основного титрования приведенных в нормативной документации.

5. Выяснено, что химизм разложения изучаемого вещества не зависит от вида лекарственной формы и наполнителей, способа изготовления (аптечный, заводской) и хранения.

6. Определены кинетические константы (порядок реакции, константа скорости, энергия активации) деструкции дифенгидрамина гидрохлорида в одиннадцати лекарственных формах.

7. Установлено, что значения энергии активации дифенгидрамина гидрохлорида в лекарственных формах зависят от вида лекарственной формы (порошки, растворы), химического строения наполнителя и введения других лекарственных веществ.

8. Найдено, что на константу скорости реакции деструкции изучаемого вещества оказывают влияние электронно-донорные группы наполнителей, другие вводимые лекарственные вещества, ионы водорода и гидроксила в растворе вид лекарственных форм и способы их изготовления (аптечный, заводской).

9. Установлено, что сроки годности дифенгидрамина гидрохлорида в лекарственных формах (порошки, растворы) полученные экспериментально, больше сроков годности, приведенных в нормативной документации. Показано, что сроки годности лекарственных форм, приготовленных в аптечных условиях в два раза меньше, чем лекарственных препаратов изготовленных в заводских условиях.

Список работ опубликованных по теме диссертации:

1. Калмакова JI.C. Селективный метод количественного определения димедрола в лекарственных формах // Актуальные проблемы теоретической и экспериментальной медицины: Материалы XXXVI Всероссийской научной конференции молодых ученых, посвященной 300-летию образования в Сибири. - Тюмень, 2002,- С. 14-15.

2. Калмакова JI.C., Нохрин Д.Ф., Чурина Т.П. Метод количественного определения димедрола в лекарственных формах // Медицина и охрана здоровья: Матер, междунар. симпозиума. - Тюмень, 2002. - С. 125.

3. Калмакова Л.С., Нохрин Д.Ф., Чурина Т.П. Количественное определение дифенгидрамина гидрохлорида в присутствии продуктов его разложения // Медицина и охрана здоровья: Матер, междунар. симпозиума. - Тюмень, 2003. - С. 26.

4. Калмакова JI.C. Селективный метод количественного определения дифенгидрамина гидрохлорида в присутствии продуктов его разложения // Актуальные проблемы теоретической и экспериментальной медицины: Матер. XXXVII Всероссийской научной конференции молодых ученых, посвященной 40-летию образования Тюменской государственной медицинской академии. -Тюмень, 2003.- С. 18-20.

5. Патент № 2240537 от 20 ноября 2004г. RU2240537C2 «Способ количественного определения димедрола» / Д.Ф. Нохрин, Л.С. Калмакова. -(Россия). - 14с.

6. Селективный метод количественного определения лидокаина гидрохлорида и дифенгидрамина гидрохлорида / Д.Ф. Нохрин, Л.С. Калмакова, O.A. Сараева, Т.П. Чурина // VII Конференция «Аналитика Сибири и Дальнего Востока -2004»: Тез. докладов. - Новосибирск, 2004. - С.250.

7. Калмакова Л.С., Нохрин Д.Ф. Кинетика деструкции дифенгидрамина гидрохлорида в растворе // Медицинская наука и образование Урала. - 2004, № 3-4. - С.112.

8. Калмакова Л.С., Нохрин Д.Ф. Кинетика разложения дифенгидрамина гидрохлорида в жидкой лекарственной форме // Фармацевтическое образование и наука практической фармации: Матер, межрег. науч.-практ. конференции, посвященной 40-летию образования фармацевтического факультета ТюмГМА. - Тюмень, 2004. - С. 45-46.

9. Селективный метод количественного определения лидокаина гидрохлорида и дифенгидрамина гидрохлорида в инъекционных растворах в присутствии продуктов их деструкции / O.A. Сараева, Д.Ф. Нохрин, Л.С. Калмакова, О.П. Николайчик // Всероссийская конференция «Менделеевские чтения». -Тюмень,2005. - С. 366-368.

КАЛМАКОВА ЛЮДМИЛА СЕРГЕЕВНА

ИЗУЧЕНИЕ КИНЕТИКИ РАЗЛОЖЕНИЯ ДИФЕНГИДРАМИНА ГИДРОХЛОРИДА В РАЗЛИЧНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМАХ

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Отпечатано в типографии издательского центра «Академия» Лицензия на издательскую деятельность № 05351 от 10.07 2001г. Печать ризограф. Тираж 100 экз Заказ 124

(

»23837

РНБ Русский фонд

2006-4 25790

Оглавление диссертации Калмакова, Людмила Сергеевна :: 2005 :: Тюмень

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 1. ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ИССЛЕДОВАНИЯ КИНЕТИКИ РАЗЛОЖЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕНННЫХ ВЕЩЕСТВ.

1.1. Применение метода «ускоренного старения».

1.2. Способы, используемые для количественного определения лекарственных веществ в присутствии продуктов их деструкции.

1.3. Комплексные соединения меди в анализе органических оснований и лекарственных веществ.

1.3.1.Салицилатный комплекс меди (II) и его взаимодействие с лекарственными веществами.

Введение диссертации по теме "Фармацевтическая химия и фармакогнозия", Калмакова, Людмила Сергеевна, автореферат

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ Кинетика разложения дифенгидрамина гидрохлорида (субстанция, таблетки) была изучена В.Г. Беликовым, Т.А. Смолянюк. Позднее кинетика деструкции его была исследована Д.Ф. Нохриным, С.А. Штриккер (субстанция, таблетки, инъекционные растворы). Теми и другими авторами были получены совпадающие результаты по кинетике разложения дифенгидрамина гидрохлорида в указанных заводских препаратах.

Совсем не изученной оказалась кинетика деструкции дифенгидрамина гидрохлорида в лекарственных формах аптечного производства, которые находят еще применение в детской практике в качестве антигистаминного средства, ввиду того, что некорректно назначать детям до года антигистаминные препараты 2-го, 3-го поколений (фенкарол, кларитин). Лекарственные формы аптечного производства по Приказу МЗ РФ № 214 от 16.07.97г. «Организация внутриаптечного контроля» имеют небольшой срок годности. Поэтому исследование кинетики разложения дифенгидрамина гидрохлорида в лекарственных формах аптечного производства с целью научного обоснования их сроков годности является актуальной задачей.

Одним из перспективных методов анализа лекарственных средств в присутствии продуктов их распада является экстракционная фотометрия, в качестве реагента нами выбран салицилатный комплекс меди (II). Данный комплекс, ранее применяемый для анализа лекарственных веществ, оказался селективным в присутствии продуктов деструкции дифенгидрамина гидрохлорида.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ Изучить кинетику разложения дифенгидрамина гидрохлорида в лекарственных формах аптечного производства с целью научного обоснования их сроков годности.

ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ Впервые изучена кинетика разложения дифенгидрамина гидрохлорида и рассчитаны кинетические параметры (порядок реакции, константа скорости, энергия активации) реакции в зависимости от вида лекарственной формы (порошки, растворы), химического строения наполнителя и других лекарственных веществ.

Исследован химизм разложения изучаемого лекарственного соединения в зависимости от вида лекарственной формы и наполнителя, способа изготовления и хранения. Обобщены данные о кинетической устойчивости дифенгидрамина гидрохлорида в различных лекарственных формах аптечного производства на основе значений энергии активации.

Изучена реакция исследуемого соединения с ионами меди (II) и салицилат ионами, рассчитана ее чувствительность. Определены молярная масса, состав и свойства продукта реакции (растворимость в органических растворителях, константа нестойкости). Изучены спектры поглощения тройного комплексного соединения в видимой и ИК-области спектра, определен характер химической связи. Предложена реакция взаимодействия дифенгидрамина гидрохлорида с салицилатным комплексом меди (II) и подтвержден химизм продукта реакции с помощью ионообменной хроматографии. Показана возможность применения выбранной реакции для количественного определения лекарственного вещества в присутствии продуктов деструкции.

По результатам исследования получен патент на изобретение 2240537 от 20 ноября 2004г. «Способ количественного определения димедрола» (дифенгидрамина гидрохлорида).

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ И ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ Полученные данные по изучению состава, физико-химических свойств продукта реакции позволяют расширить теоретическое представление о комплексообразовании в системе препарат - ион меди -салицилат ион. По результатам исследований кинетики деструкции лекарственного вещества и расчета кинетических констант уточнены сроки годности одиннадцати лекарственных форм. Разработанный способ анализа дифенгидрамина гидрохлорида имеет преимущества перед методами, приведенными в нормативной документации, по чувствительности и селективности и дает возможность количественного определения его в присутствии продуктов распада.

По результатам исследований подготовлено учебно-методическое пособие «Стабильность и сроки годности лекарственных средств» по курсу стандартизации лекарственных средств, которое внедрено в учебные процессы ГОУ ВПО Тюменской государственной медицинской академии Росздрава, ГОУ ВПО Кемеровской государственной медицинской академии Росздрава, ГОУ ВПО Пермской государственной фармацевтической академии Росздрава.

СВЯЗЬ ЗАДАЧ ИССЛЕДОВАНИЯ С ПРОБЛЕМНЫМ ПЛАНОМ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ НАУК Диссертационная работа выполнена на кафедре фармацевтической химии ГОУ ВПО Тюменской государственной медицинской академии Росздрава в соответствии с планом НИР ГОУ ВПО ТюмГМА Росздрава (№ госрегистрации 01990008252).

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Работа состоит из введения, обзора литературы (ГЛАВА 1), экспериментальной части (ГЛАВЫ 2,3,4,5), выводов, списка литературы и приложения, материалы диссертации изложены на 164 страницах компьютерного текста, включающего 35 таблиц

Заключение диссертационного исследования на тему "Изучение кинетики разложения дифенгидрамина гидрохлорида в различных лекарственных формах"

ВЫВОДЫ

8. Найдено, что на константу скорости реакции деструкции изучаемого вещества оказывают влияние электронно-донорные группы наполнителей, другие вводимые лекарственные вещества, ионы водорода и гидроксила в растворе, вид лекарственных форм и способы их изготовления (аптечный, заводской).

137

Список использованной литературы по фармакологии, диссертация 2005 года, Калмакова, Людмила Сергеевна

1. Абрамова Л.В. Совершенствование методов' анализа .и стандартизации лекарственных средств производных изоникотиновой кислоты: Автореф. дис. . .канд. фармац. наук. - Улан - Удэ, 2002. - 23с.

2. Адеишвили Л.В., Андгуладзе А.Д. Спектральные и хроматографические методы стандартизации и контроля качества димедрола // Проблемы стандартизации и контроля качества лекарственных средств: Тез. докл. Всесоюз. конф. М., 1991. - Т.2. - Ч.1.- С. 41-43.

3. Алексеев H.A. Определение четвертичных аммониевых соединений в биологических объектах методом ТСХ-скрининга // Пробл. теор. мед. и фармации. Витебск, 1997. - С. 119-121.

4. Анализ и стандартизация нового отечественного препарата гимантан / Е.А. Цветкова, М.Ю. Волкова, О.Б. Степаненко и др. // Хим.- фарм. журн. -2001.-№11,- С. 51-54.

5. Арзамасцев А.П. Роль и место физико-химических методов в стандартизации и контроле качества лекарственных форм // Современные аспекты создания и исследования лекарственных форм.- Баку, 1984. С. 122-123.

6. A.C. 1182352 (СССР). Способ определения пирроксана / Д.Ф. Нохрин. -Опубл. в Б.И., 1985.-№36.

7. A.C. 757960 (СССР). Способ количественного определения папаверина или совкаина/ Д.Ф. Нохрин, С.Г. Плигин. Опубл. в Б.И., 1980. - №30.

8. A.C. 753059 (СССР). Способ количественного определения 4,4-дифенил-6-диметиламиногептанон-З-гидрохлорида / Д.Ф. Нохрин, Т.П. Чурина. -Опубл. вБ.И., 1981. -№38.

9. A.C. 960598 (СССР). Способ определения ганглерона / Д.Ф. Нохрин, Т.П. Чурина. Опубл. в Б.И., 1982. - №35.

10. Ю.Бабко А.К. Закон Бера и диссоциация окрашенных комплексных соединений // Заводск. лаборатория. 1947. - Т. 13- С. 9-19.

11. П.Бабко А.К., Тананайко М.М. Тройные комплексы в системе ион металл -пиридин салицилат // Укр. хим. журн. - 1953. - Т. 19. - С. 666-671.

12. Бабко А.К., Евтушенко Н.П. Инфракрасные спектры и строение салицилатов натрия, бария и меди // Укр. хим. журн. 1969. - Т.35 -С.295-302.

13. Багасарян A.A., Ефимова Л.С., Бриль A.C. Экстракционно-фотометрический метод количественного определения метамизила в 0,25 % инъекционном растворе // Хим.- фарм. журн. 1980. - Т. 14, №5.-С. 109-111.

14. М.Беззубец Э.А., Дьяченко Е.К., Иванов В.Е. Координационные соединения меди (II) с производными бензо-2,1,3-тио и селена диазолов // Хим.-фарм. журн. 1989. - Т. 59 - вып. 2 - С. 435-441.

15. Беликов В.Г., Лазарян Д.С., Компанцева Е.В. Изучение стабильности хлоцикламида в таблетках изотермическим методом // Актуальнные вопросы поиска и технологии лекарств: Тез. докл. респуб. науч. конф. -Харьков, 1981. С. 60.

16. Беликов В.Г. Состояние и перспективы развития физико-химических исследований в фармацевтическом анализе // Фармация. 1982. - №4. -С.54-64.

17. Беликов В.Г., Карпенко В. А., Степанюк С.Н. Экстракционно-фотометрическое определение тропафена в присутствии продуктов гидролиза // Фармация. 1984. - №4. - С.40-43.

18. Беликов В.Г., Карпенко В.А., Степанюк С.Н. Унифицированный метод экстракционно-фотометрического определения тропановых алкалоидов всухом экстракте и настойке красавки // Фармация. 1984. - №3. - С.76-78.

19. Беликов В.Г., Нестерова Т.Н., Компанцева Е.В. Изучение кинетики разложения феназепама в таблетках // Фармация. -1985. №5. - С.34-38.

20. Беликов В.Г., Саушкина A.C. Использование производной спектро-фотометрии для идентификации левомицетина в лекарственных формах // Фармация. 2000. - Т. 49, №4. - С. 42-43.

21. Беллами JT. Инфракрасные спектры сложных молекул. М.: Иностр. лит., 1963.-С. 20-110.

22. Белобородов B.JL, Залесская М.А., Тюкавкина H.JI. Количественное определение компонентов метацизина в биологических жидкостях // Хим.- фарм. журн. 2000. - №12. - С. 41-44.

23. Беляк Л.И., Берлянд A.C., Нохрин Д.Ф. Извлечение диазиридинов и местноанестезирующих веществ из биологических жидкостей // Обмен веществ в норме и патологии: Сб. науч. тр. Тюмень, 1992. - С.11.

24. Бензель Л.В., Роговский Д.Ю., Ладная Л.Я. Про метаболии глауцину пдрохлориду // Фармац.журн. 1984.- Т. 39, № 4. - С. 71-72.

25. Бодрина Д.Э., Еремин С.К., Изотов Б.Н. Определение бензодиазепинов в биологических объектах на микроколоночном жидкостном хроматографе «Мелихром» // Суд. мед. экспертиза. 1992. - № 4.- С.29-31.

26. Болотов В.В., Мороз В.П. Застосування тонкошарово1 хроматограф!!', кольорових i осадових реакцш для виявлення метоклопрамщу // BicH. Фармацп. 1999. - № 2. - С. 98-100.

27. Бон С. Разложение твердых органических соединений // Химия твердого состояния. М.: Иностр. лит., 1961. - С.335-352.

28. Бондар B.C., Болотова О.В. Застосування високоэффективно'1 рщинно'1 хроматографн та кшьюсного визначення кеторолаку // Ф1зюл. актив, речовини. 2002. - №2.- С. 41-44.

29. Бубон Н.Т., Дуксина С.Г. Экстракционно-фотометрическое определение физостигмина и платифиллина // Фармация. 1977. - № 1.- С. 46-49.

30. Бубон Н.Т., Дуксина С.Г. Количественное определение ацефена // Исследования и разработки в области фармацевтической науки и практики. JL, 1982. - С. 20-32.

31. Бурьян Г.О., Бондар B.C. Застосування високоефективноТ рщинноТ хроматографи в анал1з1 флуоксетину при його сумюнш присутносп з 1ншими препаратами антидепрессивног дп // Ф1зюл. Актив, речовини. -2002. № 2.- С. 49-52.

32. Валевко С.А., Мишустина М.В. Кинетика деструкции папаверина гидрохлорида в растворе // Фармация. -1986. № 3. - С. 38-40.

33. Визначеня парацетамолу i кислоти мефенамшово!" у таблетках за допомогою УФ- спектрофотометрн / О.Г. Богачик, Т.Г. Калинюк, Т.А. Грошовий, Н.К. Федущак // Фармац. журн. 1999. - № 5.- С. 67-69.

34. Владимиров Ю.А., Парфенов Э.А. Антирадикальная активность комплексных соединений меди (II) на основе кумариновых лигандов // Бюллетень экспериментальной и биологической медицины. 1992. - № 5. -С. 479-481.

35. Воропанов Е.П. Методы стабилизации растворов для инъекций // Фармация. -1972. № 5. - С. 75-81.

36. Временная инструкция по проведению работ с целью определения сроков годности лекарственных средств на основе метода «ускоренного старения» при повышенной температуре. И-42-2-82.-М., 1983. - 30с.

37. Гарнер К. Химия твердого состояния. М.: Иностр. лит., 1961.- С. 284.

38. Горелов И.П., Голокнов Т.В. Использование ионоселективного электрода для определения димедрола // Журнал анал. химии. 1995. - Т. 50, № 3. -С. 298-300.

39. Государственная фармакопея СССР. 10е изд. - М.: Медицина, 1968. -1080с.

40. Государственная фармакопея СССР. lie изд. Вып.2 - М.: Медицина, 1989.-400с.

41. Даулетбакова Ф.Д. Краморенко В.Ф. Использование ИК-спектроскопии для идентификации арпенала и ганглерона // Актуальные вопросы фармации. Сб. науч. тр., Алма-Ата.- 1991. С. 49-51.

42. Дементьева H.H., Карчевская В.В., Болдина М.А. Исследование устойчивости 0,5% и 1% растворов дибазола для инъекций, изготовленных в условиях аптек // Фарм. анализ науке и практике. Научный тр. М.,1992. - С. 90-94.

43. Дементьева H.H., Завражская Т.А. Газохроматографические методики анализа лекарственных средств в растворах для инъекций и глазных каплях // Сб. науч. тр.- Москва, 1992. С. 29-32.

44. Денисов Е.Т. Кинетика гомогенных химических реакций. М.: Высш. школа, 1978. - 367с.

45. Дьяченко Е.К., Обозова J1.A., Любомирова К.Н. Синтез и биологическая активность комплексных соединений бензо-2,1,3,-аминодиазола и его производных с медными солями жирных кислот // Хим.- фарм. журн. -1991. №4.-С. 37-40.

46. Дятлова Н.М., Темкина В.Я., Попов К.И. Комплексоны и комплексонаты металлов. М.: Химия, 1988. - 544с.

47. Евграшин И.В., Олешко Г.И. Изучение кинетики реакции гидролиза диколина // Фармация. -1979. № 5. - С. 26-29.

48. Евграшин И.В., Олешко Г.И., Олешко Л.Н. Изучение стабильности димеколина в водных растворах // Фармация. 1979.- № 6. - С. 24-27.

49. Еремин E.H. Основы химической кинетики. М.: Высш. школа, 1976. -374с.

50. Жарская Е.Ю., Нохрин Д.Ф. Разработка селективных методов определения лекарственных веществ как путь решения проблемы лекарственного обеспечения населения // Медицина и охрана здоровья-98: Тез. докл. и сообщ. Тюмень, 1998. - С. 429.

51. Жарская Е.Ю., Нохрин Д.Ф., Чурина Т.П. Количественное определениепроизводных бензодиазепина в присутствии продуктов деструкции // Медицина и охрана здоровья: Тез. докл. межд. симпозиума Тюмень, 2000. - С. 5.

52. Жарская Е.Ю., Нохрин Д.Ф. Кинетика деструкции мезапама // Молодежь и медицинская наука в 21 веке: Тез. докл. 7 итоговой открытой науч. конф. Молодых ученых и студентов КГМА. Киров, 2001. - С. 67.

53. Жарская Е.Ю., Нохрин Д.Ф., Чурина Т.П. Экстракционная фотометрия для определения верапамила гидрохлорида в присутствии продуктов деструкции // Медицина и охрана здоровья-2001: Тез. докл. межд. симпозиума. Тюмень, 2001. - С. 96.

54. Ильина Е.В., Яганова JI.A., Нохрин Д.Ф. Количественное определение кватерона в таблетках по 0,02 г. // Совершенствование методов лекарственных средств и организация лекарственного обеспечения: Тез. докл. облает, науч. конф. Тюмень, 1984. - С. 9-10.

55. Использование методов ХМС и ГЖХ для идентификации и количественного определения карбоновых кислот в биообъектах / K.JI. Дычко, Г.Л. Рыжова, Т. Г. Куряева и др. // Хим. фарм. журн. - 1999. - № 8. - С. 41-44.

56. Использование хроматомасс-спектрометрического метода для идентификации примесных продуктов в промышленных образцах бензонала / А.П. Арзамасцев, Т.Ю. Лутцева, H.A. Клюев и др.// Хим.-фарм.- журн.-1999.- № 10 .- С. 53-56.

57. Исследование масс-спектров димедрола и мебедрола / Л.В. Адеишвили, Р.В. Махарадзе, Н.Э. Имнадзе и др // Сб. науч. тр.Тбилис. гос. мед. ун-т.-2001.-Т. 37.-С. 6-9.

58. Каджоян Л.В., Кондратенко И.А. Идентификация и количественное определение фотометрически димедрола и тримекаина // Совр. изыскания в области фармации: Тез. докл. науч. конф. Яросл. гос. мед. академии. -Ярославль. 1996. - С. 26.

59. Калмакова Л.С., Нохрин Д.Ф., Чурина Т.П. Количественное определение дифенгидрамина гидрохлорида в присутствии продуктов его разложения // Медицина и охрана здоровья: Матер, междунар. симпозиума. Тюмень, 2003. - С. 26.

60. Карпенко В.А. Исследования по совершенствованию контроля качества и стабильности лекарственных веществ производных тропана. Дис. .канд. фарм. наук. Пятигорск, 1985. - 155 с.

61. Карпова Л.К., Шемякин Ф.М. Применение реакции образования гидроксамовых кислот и гидроксаматов металлов в анализе лекарственных и биологически активных веществ // Фармация. 1973. -№1. - С. 78-81.

62. Карташов B.C. Идентификация лекарственных средств, производных хинолина и изохинолина, методом спектроскопии ЯМР // Вопр.биол., мед. и фармац. химии. 2000.- № 9. - С. 50-52.

63. Квач A.C., Вощинина H.A. Оценка качества лекарственных форм, содержащих новокаин, методом жидкостной хроматографии // Проблемы стандартизации и контроля качества лекарственных средств: Тез. докл. Всесоюз. конф. М., 1991.- Т. 2. - Ч. 1. - С. 35-36.

64. Квач A.C., Кибец В.Н., Дерибезова О.В. Идентификация циклометиазида и сиднокарба методом ВЭЖХ // Человек и его здоровье.- Курск, 1998.- №1. С.288-290.

65. Кизим О.Г., Зареченьский М.А. 1онометричний анал1з очних капель шдивщуального виготовления // Фармац. журн. 2000. - № 2. - С. 75-77.

66. Козлов Э.И. Прогнозирование стабильности лекарственных соединений и препаратов. М., 1974. 48с.

67. Количественное определение тамоксифена методом спектрофотометрии / В.М. Абаев, А.П. Арзамасцев, Н.С. Воронцова и др. // ВБМ и ФХ. 2001. - № 4. - С.35-38.

68. Коржова Л.П., Ребров Л.Б., Фролова Е.Ф Тестирование стабильности препаратов эргоалкалоидов в условиях ускоренного термического и светового старения // Биомедицинские технологии: Тез. докл. науч. конф. -М., 1998. С. 46-49.

69. Котова М.Е., Степанюк С.Н., Кобыльченко Н.В. Совершенствование методик анализа и повышения стабильности таблеток «антиструмин» // Фармация. -1992. № 2. - С. 43-45.

70. Кузнецов П.В. Аффинная хроматография в XXI веке: ключевые приоритеты стратегии и тактики / П.В. Кузнецов, Е.В. Энгельман // Вопросы биол. мед. и фарм. химии.-2000.- № 4.- С. 3-9.

71. Кузнецов П.В. Эпоксиактивированные адсорбенты аффинного типа в исследовании физиологически активных веществ / П.В. Кузнецов.-Кемерово: Кузбассвузиздат.- 2002. 104с.

72. Кудакова Н.А. Вопросы стабилизации лекарств для инъекций // Аптечное дело. 1964,-№5.-С. 14-22.

73. Кудреев А.Г., Сафи Гольрахим. Исследования комплексообразования меди (И) с 2,2-бипиридилом в водных растворах методом электрон-спектроскопии // Инструментальные методы анализа: Тез. докл. 17 межвузов, конф. молодых ученых. Ленинград, 1990. - С. 9.

74. Кудреев А.Г., Сафи Гольрахим. Влияние ацидолигандов на хелатообразование с катионом меди (II) в водных растворах //

75. Актуальные проблемы фундаментальных наук: Сб. докл. международ, науч.-техн. конф.- М., 1991. С. 41-43.

76. Куль И.Я., Кононихина Н.Ф., Кузьмин В.Д. Контроль стабильности качества лекарственных форм новокаина для перорального применения // Человек и лекарство. Тез. науч.-практ. конф.- М., 1996. С. 328.

77. Лазарян Д.С., Компанцева Е.В. Сравнительная оценка количественного определения хлорпропамида в присутствии продуктов разложения // III Всес. съезд фармацевтов. Кишинев, 1980.- С. 275.

78. Лазарян Д.С. Разработка методик контроля и изучение стабильности препаратов, производных бензолсульфамида: Дис. .канд. фарм. наук. -Пятигорск, 1981. 161с.

79. Левашова Л.Б., Золотавин В.А. Спектрометрическое исследование салицилатных комплексов некоторых металлов в УФ области спектра // Матер. IV Уральского совещания по спектроскопии. М.: Металлургия, 1965.-С. 247-249.

80. Леон Паломине Иветте. Синтез, строение и свойства координационных соединений переходных металлов с молекулами, содержащими пиримидиновую группировку: Автореф. дисс. . канд. хим. наук. М., 1990. - 14с.

81. Литвин A.A., Попов Д.М., Чернова C.B. Применение экстракционно-фотометрического метода для определения новокаина в процессе хранения //Хим.- фарм. журн. 1981. - Т. 15, № 5. - С. 107-110.

82. Лукьянчикова Г.И., Степанюк С.Н., Багдасарова И.Я. Исследование в области экстракционной фотометрии некоторых азотсодержащих гетероциклических соединений // IV Всес. съезд фармацевтов.- Казань, 1986. С. 333-334.

83. Лукьянчикова Г.И., Тираспольская С.Г., Лукашова Л.А. Использование фотометрии при изучении стабильности лекарственных средств в присутствии продуктов разложения // Фармация. -1986.- № 1. С. 54-57.

84. Марьянчик И.В., Шерсткж Р. А., Молдавер Б.Л. Количественное определение декаметоксина в глазных каплях сульфапиридазина натрия // Хим.- фарм. журн. 2000. - № 8. - С .48-49.

85. Машина Е.А., Болотов В.В., Бондарь B.C. Использование азокрасителя на основе теофиллина для химико-токсикологического анализа димедрола, промедола фентанила и циклодола // Хим. фарм. журн. -2002. - № 5. - С. 46-49.

86. Машковский М.Д. Проблема стабильности и сроков годности лекарств актуальна для России // Фарматека. 1996.- № 1.- С. 38.

87. Методы анализа и стандартизации мази димексида 50% / Е.В. Компанцева, М.В. Гаврилин, Г.В.Сеньчукова, Л.С. Ушакова // Хим. -фарм. журн. 2000. - № 6. - С. 54-56.

88. Мешковский А.П. Рекомендации Всемирной организации здравоохранения по изучению стабильности воспроизведенных фармацевтических продуктов // Фарматека. 1995. - № 6. - С. 12-15.

89. Мешковский А.П. Испытания стабильности и установление сроков годности лекарственных препаратов // Фарматека. 2000. - № 2. - С. 2538.

90. Мишина Н.В. Идентификация препаратов производных бензодиазепина на основе образования окрашенных соединений // Тез. докл. науч. конф., посвященной 50-летию НИИ фармации. М., 1994. - С. 207-208.

91. Мишу стина М.В., Валевко С. А. Количественное определение папаверина, папаверинола и папаверальдина при совместном присутствии // Фармация. 1984. - № 2. - С. 67-69.

92. Мишустина М.В., Валевко С.А. Кинетика деструкции нонахлозина врастворе // Фармация. -1987. № 1. - С. 23-25.

93. Мылка А.Ф., Шкадова А.И., Калашников В.П. Применение инструментальных методов анализа лекарственных средств, содержащих в молекулах сложноэфирную группу // Фарм. анализ в науке и практике: научные труды.- М., 1992. Т.ЗО. - С. 117-122.

94. Нейланд О .Я. Органическая химия. М.: Высш. шк., 1990. - 751с.

95. Новопольцева В.М., Корнишина О.А., Осипов А.К. Прогнозирование структуры комплексных соединений Cd (II), Си (II), Со (II), Ni (И) с глицинтимоловым синим // Тез. научн. конф.- Саранск, 1999. С. 179180.

96. Нохрин Д.Ф., Калмакова J1.C., Сараева О.А. Селективный метод количественного определения лидокаина гидрохлорида и дифенгидрамина гидрохлорида // VII Конференция «Аналитика Сибири и Дальнего Востока 2004»: Тез. докладов. - Новосибирск, 2004. -С.250.

97. ПО.Нохрин Д.Ф., Семерикова В.И., Штриккер С.А. Определение лекарственных веществ в присутствии продуктов их разложения // Контроль качества лекарств: Информац.-метод, бюллет. № 2. Москва, 1992.-С. 56.

98. Ш.Нохрин Д.Ф. Применение салицилатного и тиоционатного комплексов меди (II) в анализе лекарственных средств: Учеб.- метод, пособие / Под редакцией А.И. Сичко. Екатеринбург, 1993. - 59с.

99. Олешко JI.H., Антипкина Р.В., Олешко Г.И. Изучение влияния pH среды и температуры на устойчивость водных растворов спазмолитина // Матер. III Всерос. съезда фармацевтов. Свердловск, 1975. - С. 255-256.

100. Орлова С.Ф. Кинетика фотохимических превращений лекарственных веществ пиразолона и хиноксалина, и прогнозирование сроков их хранения. Дис. . канд. фарм. наук. - Москва, 1998. - С. 30-34.

101. ОСТ 42-2-72 Лекарственные средства. Порядок установления сроков годности. Введ. 01.07.73.-46с.

102. Панн В.Т., Корбелайнен Э.С. Полярографическое определение некоторых полисахардов с сигнальным ионом меди // Методы определения лекарственных средств: Между народ, науч. симпозиум.-М., 1991.- С. 68.

103. Патент на изобретение 2206079 (РФ). Способ количественного определения мезапама // Е.Ю. Жарская, Д.Ф. Нохрин, P.A. Калмаков -Опубл. в Б.И., 2003. -№ 16.

104. Патент на изобретение 2006835 (РФ). Способ количественного определения пиромекаина / Д.Ф. Нохрин, В.И. Семерикова. Опубл. В Б.И., 1994. -№ 2.

105. Подчайнова В.Н., Симонова Л.Н. Медь. М. - Наука, 1990. - 279с.

106. Применение дифференциальной сканирующей калориметрии в фармации / В.А. Попков, Г.М. Дугачева, Л.А. Сарян и др. // Вопросы биолог, медиц. и фармац. химии. 2003. - № 3.- С. 39-40.

107. Раменская Г.С., Прокофьева В.И. Исследование физико-химических свойств феназепама с использованием термических методов анализа // Человек и лекарство. Тез. науч. конф.- М., 1997. С. 337.

108. Рудакова И.П. О рекомендациях ВОЗ по изучению стабильности воспроизведенных фармацевтических продуктов // Фарматека. 1 996.-№ 1. - С. 39-40.

109. Руденко В.В. Визначення юшв кално та натрно у полпонному пероральному препаратш «Рудакорсоль» // Фармац. журн. 2000. - № 2.-С. 78-80.

110. Сафи Гольрахим. Взаимодейтвие хелатов меди (II) с неорганическими анионами в водных растворах: Автореф. дисс. . канд. хим. наук. С-Петербург, 1992. - 16с.

111. Сидуллина С.А. Кинетика деструкции габутамина в растворе // Фарм. анализ в науке и практике. Научный тр. М.,1992. - С. 153-156.

112. Симеу С.А. Разнолигандовые комплексы меди (II) и железа (III) с глицином, винной и малеиновой кислотами / Автореф. дисс. . канд. хим. наук. М., 1988. - 17с.

113. Система нормативных документов по стандартизации здравоохранения Российской Федерации. Отраслевой стандарт «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения», 915000.05.001-00. 2000г.

114. Сичко А.И. Фототурбидиметрия: Уч.-метод. пособие для студентов фарм. ин-тов / Под редакцией В.Г. Беликова. Свердловск, 1980. - 112с.

115. Сичко А.И. Анализ лекарственных средств: Монография / А.И. Сичко, Т.А. Кобелева, А.Х. Холап. Новосибирск // Изд-во Новое, ун-та. - 1993. - 204с.

116. Сичко А.И. Фотометрическое титрование тетурама / А.И. Сичко, Л.Г. Никонова // Фармация. 1989. - №1.- С.62-64.

117. Сичко А.И. Фотометрическое титрование фторидов / А.И. Сичко, H.A. Скребцова, С.А. Степанченко // Методы анализа и контроля качества продукции: Науч.-техн.рефер. сб. НИИТЭХИМ. М., 1990. -Вып.2.- С. 21-23.

118. Смолянюк Т.А. Использование хроматографии в тонком слое сорбента для определения продуктов разложения ß-диметиламиноэтилового эфира бензгидрола гидрохлорида // Аналитика Сибири 86: Тез. докл. II регион, конф. - Красноярск, 1986. - С. 68-69.

119. Смолянюк Т.А., Соловей Н.В., Саушкина A.C. Изучение устойчивости лекарственных форм, содержащих димедрол // Химики Северного Кавказа народному хозяйству: I регион, конф.- Махачкала, 1987. - С. 142-143.

120. Смолянюк Т.А. Исследование в области фармацевтического анализа и установление сроков годности лекартсвенных форм, содержащих димедрол: Дис. . канд. фарм. наук. Пятигорск, 1989. - 146 с.

121. Спектрофотометрический метод анализа бензонала в таблетках / Е.П. Герникова, Т.Н. Боковикова, Т.Ю. Лутцева и др. // Хим. фарм. журн. - 1997.- №4.-С. 51.

122. Спектрофотометрическое определение производных п-аминобензойной и n-аминосалициловой кислот в лекарственных формах и биологических средах / М.И. Евгеньев, С.Ю. Гармонов, Л.Ш. Шакирова и др. // Хим. фарм. журн. - 1999. - № 5. - С. 50-54.

123. Спектрофотометрическое и хроматографическое определение п-аминофенола в парацетамоле / М.И. Евгеньев, С.Ю. Гармонов, Л.Ш. Шакирова и др. // Хим.- фарм. журн. 2000. - № 5. - С. 52-55.

124. Степанова E.H., Барышкин В.Н., Каухова Л.А. Определение димедрола и бензгидрола в моче методом высокоэффективной жидкостной хроматографии // Судебно-мед. экспертиза. 1980. - № 2. - С. 40-42.

125. Степанова E.H. Газохроматографическое определение димедрола, бензгидрола и бензофенона // Фармация. -1982. № 2. - С. 36-37.

126. Стирнс Е. Абсорбционная спектроскопия. М., 1953. - С. 213-230.

127. Стрижак П.Е. Синтез и свойства комплексов меди (II) с полидекстатными тиоэфирными лигандами: Автореф. дисс. . канд. хим. наук. Киев, 1989. - 16с.

128. Судовий х1мпсфармацевтичный скриншг спектрофотометрично!' методики визначення вмюту зал1за в новому комбшованному лшарському 3aco6i, що належить до безрецептурних препаратов /

129. В.В.Шаповалов, Ю. I. Губський, В.О. Шаповалова и др. // Мед. хим. -2000.-Т. 2, №2. С. 19-22.

130. Мб.Туранов А.Н., Путря JI.B. Фотометрическое определение висмута, меди, кальция и стронция в высокотемпературных сверхпроводящих материалах // Сверхпроводимость.: Физ. химия., техника. 1992. - Т. 5, № 12. - С. 2372-2374.

131. Укше Е.А., Левин А.И. Исследование катодных процессов при электроосаждении меди из комплексных электролитов // Журн. физ. химии. 1953. - Т. 27 - С. 1396-1403.

132. Фартушний А.Ф., Фартушина Е.А. Тдетлфикация деяких наркотичних та психотропних речовин у таблетках, ампулах та бюлопчнному матер1ал1 // Фармац. журн. 1999. - № 3.- С. 84-88.

133. Фотометрический анализ производных хинуклидина / Т.П. Чурина, Д.Ф. Нохрин, Л.В. Наговицина и др. // Матер. V Всерос. съезда фармацевтов. Ярославль, 1987. - С. 268-269.

134. Чанг Р. Физическая химия с приложением к биологическим системам.-М.: Мир, 1980. 662с.

135. Чечекин Г.В., Тяглов Б.В., Григорьев Н.Б. Применение тонкослойной хроматографии для оценки NO-донорной активности азотсодержащих соединений // Хим.- фарм. журн. 2000. - № 3. - С. 41-44.

136. ЧуринаТ.П. Экстракционно-фотометрическое определение алимемизина в таблетках // Химические проблемы отраслей народного хозяйства Тюменского района и пути их решения: Тез. докл. обл. конф. Тюмень, - 1991.-С. 37.

137. Шляхов Э.Н., Томнатик Л.Е., Бурденко Т. А. Координационные соединения меди (II) с основаниями Шиффа и их противомикробная активность//Хим.- фарм. журн. 1989. - №2.- С. 186-189.

138. Шмидт B.C. Экстракция аминами. М.: Атомиздат, 1970. - С. 1-25.

139. Шпрах З.С., Оборотова Н.А., Полозкова А.П. Изучение сроков годности новых лекарственных форм противоопухолевых препаратов, производных хлорэтиламина // Конгресс «Человек и лекарство»: Тез. докл. межд. науч. практическая конф. - Москва, 1996. - С. 328.

140. Шубина Г.Н., Афонина Н.Д., Денисова Л.Е. Изучение стабильности шипучих таблеток, содержащих кислоту аскорбиновую // Актуальные проблемы медицины и фармации: Тез. докл. науч. конф. Курск, 2000. -С. 381-383.

141. Щербина О.М., Федущак Н.К., Сахаров С.Г. 1дентифжащя хлорацизину, сиднокарбу, i фторацизину методом протонного магштного резонансу // Фармац. журн. 1984. - Т. 39, № 5. - С. 45-47.

142. Эпштейн Н.А., Михалева Л.Ф., Нестерова Е.И. Термостабильность моноаллилового и диаллилового эфиров этиленгликоля при повышенных температурах // Хим. фарм. журн. - 1990.- № 10. - С. 7981.

143. Эпштейн Н.А. Одновременное определение триметоприма, сульфометоксазола, метил- и пропил парабенов в суспензиях типа «ко-тримоксазол» методом ВЭЖХ // Хим. фарм. журн. - 2002. - № 12. - С. 37-42.

144. Якушева Н.Ю. Комплексы Zn, Са (II), Си (II), Fe (II), Fe (III), с некоторыми антимикробными препаратами (синтез, строение, свойства, биологическая особенность). М., 1992. - С. 56.

145. Ярыгина Т.И., Дубовик В.А. Экстракционно-комплексонометрическое определение промедола в лекарственных формах // Контроль качествалекарств: Информационно-методический бюллетень № 2.- М.,1992. С. 33.

146. Al-Zehouri Joumaa, Al-Madi Sawsan, Belal Fatalla. Determination of the antipileptics vigabatrin and gabapentin in dosage forms and biological fluids using Hantzsch reaction // Arznaeim.-Forsch. 2001.- Vol. 51, № 2. - P. 97103.

147. Barrett A.D., Shaw P.N. A stability indicating HPLC assay for diamorphine, in aqueous solution// J. liquid. Chromatogr. 1994. - Vol. 17,№ 17.- P. 3727-3733.

148. Cheng C.L., Chou C.H. Determination of metformin in human plasma by high-perfomance liquid chromatography // J. Pharm. and Pharmacol. 1999.-Vol. 15, № 14. - P. 2429-2443.

149. Clarce Nigel J., Cox Katlen. Accelerating metabolite identification in drug discovery using new tandem LC-MS metods ano automation // Drug Metab. Rev.- 2000. Vol. 32. - P. 166.

150. Determination of trimebutine and desmethyl-trimebutine in human plasma by HPLC / Lavit Mishel, Saivin Sylvie, Boudra Hamid et al. // Arznein.- Forsch. 2000.- Vol. 50, № 7. - P. 640-644.

151. Determination o f e stradiol m etabolites i n h uman 1 iver m icrosome b y h igh-perfomance liquid chromatography-electrochemistry detector / Chen Ze-Neng, Huang Song-Lin, Tan Zhi-Rong // Acta Pharmacol. 2001. - Vol. 22, № 4. - P. 369-374.

152. Development of a simple and sensitive HPLC method for the quantifications of stavudine in plasma and urine / Sarasa Nacenta M., Riba Garcia N., Arnaiz Gargallo J.A. et al // Meth. and Find. Exp. and Clin. Pharmacol. 1999.-Vol. 21. - P. 63.

153. Diphengidramine interferes with determination of phencyclidine by gas-liquid-chromatography / Ragan F. A. Jr., Sumuele M.S., Hite S.A., et al // Clin. Chem. 1988.- Vol. 26,№ 3.- P. 785-786.

154. Draft policy to deal with stability data required in applying for approval to manufacture (import) drugs and draft guidelines for stability studies. Tokyo. Ministry of Health and Welfare, 1990.

155. Draves Andrew H., Walker Scott E. Determination of hypericin and pseudohypericin in pharmaceutical preparations by liquid chromatography with fluorescence detection // J. Chromatogr. 2000.- Vol.749, № 1. - P. 5766.

156. Durham D.G., Lee A, Lom A.S. HPLC analysis chiral bensodiazepines using heptakis- (2,6-dimethyl)-ß-cyclodextrin in the mobile phase // J. Pharm, and Pharmacol. 1999.- Vol. 15, № 14. - P. 2429-2443.

157. Ensymatic digestion, solid-phase extraction and gas- chromatography / mass spectrometry of derivatized intact oxasepam in urine / Langer I.G., Gan B.K., Liu R.H. et al // Clin. Chem.- 1991.-Vol.37,№.9.- P. 1595-1601.

158. Fairweather W.R. et al. Regulatory, Design and Analisis Aspekts of Complex Stability Studies. J. Pharm. Sei., 1995, 84:1322-1326.

159. Fidler W., Doerr R.C., Gates R.A. Gaschromatographic method for determination of dimethylamine, trymethylamine and trymethylamine oxide in fish-meat frankfurters // Assoc. Offic. Anal. Chem. 1991. - Vol. 74, № 2. - P. 400-403.

160. Flow injection turbidimetric determination of thiamine in pharmaceutical formulations using silicotungstic acid as precipitant reagent / Costa-Neto Cicero Oliveira, Airton Vicente, Aniceto Clezio et al // Talanta. 1999.- Vol. 48, №3.-P. 659-667.

161. Gelbhar Bertholdi Karina, Bueno Francie, Bergold And Maria. Doseamento da fluoxetina por CLAE em diferentes formulacoes // Acta. farm, bonaerense. -2001.- Vol. 20, № 3. P. 209-214.

162. Giron-Forest D. Anwedung der thermischen in der Pharmazie // Pharm. Induct. 1984.- Bd. 48, № 8. - S. 851-859.

163. Godfrey Russell, Edwards Raymohd A. Chromatographie and spektroscopie study photodegraded metronidazol in aqueous solution // S. Pharm. Sci.-1991.- Vol. 748, № 3. P. 212-218.

164. Goswami S.D., Patel B.M., Patel Dipin. 3-nitro-6-methoxbenzoilacetanilidein gravimetric determination of Cu (II) // J. Inst. Chem. 1989. -Vol.61, №4. -P. 131.

165. Greer Fiona M. Mass spectrometric analysis of biopharmaceutical products // J. Pharm. and Pharmacol.- 1999.-Vol.51.-P.l 10.

166. Guidelines for stability studies for human drugs and biologicals. Rockville, Md (USA), Food and Drug Administration, 1987.

167. Guidelines for stability testing of pharmaceutical products containing well established drug substances in conventional dosage forms. WHO Technical Report Series №863, Geneva. 1996.

168. Guidance for industry. Stabiliti Testing of drug substances and Drug Substances and Drug Products. Draft guidance. U.S. Departament of Health and Human Services. Food and Drug Administration. June 1998.

169. Hartman V. et al. Techniques of stability testing and shelf life predictions. Pharm. Ind. 1982, 44:71-79.

170. Harvey A., Manning D. Spectrophototometric methods of establishing emperial formula of colored complexes in solution // J. Am. Chem. Soc. -1950. Vol.72. - P. 4488-4493.

171. Hassan Sayed M., Walosh Mohammed G., El- Sayed Sanaa M. Colometric determination of certain phenol derivatives in pharmaceutical preparations // J. Assoc. office. Anal. Chem. 1981.- Vol. 64, № 6. - P. 1442-1445.

172. Heitapelto Vesa. Potentiometrie and spectroscopic investigation of some pharmaceutical^ interesting metal complexes containing nitrogen and oxygen donor ligands // Rept. Univ. Oulu. Dep.Chem.-1999.- № 52. P. 1-61.

173. High perfomance liquid chromatographic determination of sodium cromoglycate / Segall Adriana, Vitale Fabiana, Ricci Rita et al // Drug Dev. And Ind. Pharm. 1993. - Vol. 23, № 8.- P. 839-842.

174. Highly sensitive quantitation of methamphetamine by time-resolved fluoroimmunoassay using a new europium chelate as a label / Kimura Hiroko, Yuan Jingli, Wang Guiolan // J. Anal. Toxicol. 1999.- № 1. - P. 11-16.

175. Hoffmann H. Electrochemische Analysen-verfaren in der Arneimittel-Qualitats kontrolle // Pharm. Induct. 1984. - Bd. 46, № 8. - S. 845-850.

176. HPLC analisis of thimerosal and its degradation products in ophthalmic solutions with electrochemical detection / Procopio J.R., Dasiva M.P., Asensio M.D. et al // Talanta. 1993. - Vol. 40, № 12. - P. 1619-1623.

177. HPLC separation of enantiomers of bromofosfamide and its metabolites using a chiral stationary phase / Bielejemska Anna, Sinibaldi Massimo, Grynkiewicz Grzegors et al. // J. Pharm, and Pharmacol. Commun. 1999.-Vol. 5, № 9. - P. 537-539.

178. Hsu R., Au.A.M.Gas chromatography-chemicalionisation mass spectrometry for drug screen analyses / Bull. Environ Contam and Toxicol.- 2001.-Vol.2.-P. 178-183.

179. Jokota N.K., Stewart J.T. Analysis of diazepam and thir related compounds using s upercritical fluid chromatography //J. Liquid Chromatog. 1999.-Vol. 15, № 14. - P. 2429-2443.

180. Jovanovic T.S., Stancovic B.S. Silver and platinum in the durekt Potentiometrie determination of N-acethylcistein with copper (II) // Acta pharm. Jugosl. 1989.- Vol.25, № 3. - P. 117-121.

181. Law Brise. Factors to consder in te development generic bioanalytical high perfomance liquid chromatography spectrometric metods to support drug discovery // J. Chromatogr. 2000. - Vol. 748, № 1. - P. 21-30.

182. Lectrophor ese capillare Principes, ises en ceuvre et applications / Fillet M., Bechet I., Hubert Ph. et al. // STP pharma prat. 1999.- Vol. 9, № 3. - P. 225-243.

183. Lindon John C.,Nicholson Jeremy K.,Wilson Ian D. Directly coupled HPLC-NMR and HPLC-NMR-MS in pharmaceutical research and development // J. Cromatogr. 2000.- Vol. 748, № 1. - P. 233-258.

184. Meatheral R.C. Isotermal gaschromatographic analysis of diphengidramine in illicit a injection into a fiisedsilica capillary column // J. Chromatogr. -1984. Vol.307, № 2. - P. 295-304.

185. Nerin C.,Garnica A., Cacho J. Indirect determination of lidocaine by atomic absorbtion spectrophotometry // Anall. Lett. 1991. - Vol. 24, №. 10. - P. 1847-1859.

186. New line of preparative HPLC columns // Int Labmate. 2001. - Vol. 26, № 4.- P. 30.

187. Nirmalchander V., Balasubramanian N. Spectrophotometric determnation of piridoxine hydrochloride in pharmaceutical Samplex // Analyst. 1988.- Vol. 133, №7.-P. 1097-1099.

188. Nochrine D. Dosage photometrique de pyrroxane // Problems actuels de la Guinee. Universite de Conakry, 1989. - P. 73-74.

189. Nochrine D., Sylla A.S., Loua A. Guide des travaux pratiques de chimie pharmaceutque. Universite de Conakry, 1989. - P. 54-55.

190. Ogoda Onah Jonson.Thin-layer chromatographic detection of some common drugs by 7r-acceptor comlexation // Acta pharm.- 1999. № 3. - B. 217-220.

191. Oxidative Chemiluminescence emission from trimipramine optimized by flow injection / Wang L., Baeyens W.RG., Van Der Weken G. et al // Luminescence. 2000.- Vol. 15, № 2. - P. 128-129.

192. Proceedings of the First International Conference on Harmonisation. Brussels, 1991.

193. Qato M.K., Mohammed F.A. An improved HPLC assay for determination of nifedipine in human plasma after oral administration of Adalat // STP pharma sci. 2002,- Vol. 9, № 2. - P. 203-210.

194. Rahn P.C., Li J.B. Use of HPLC photodiodecarrau detection and mathematical spectral analysis in stability testing of pharmaceuticals // Abstr.- (Chicago III), 1994.- P. 436.

195. Rizzo Milena. Chromatographic separation of 2,3 benzodiazepines // Chromatgr. - 2000. - № 1-2. - B. 203-216.

196. Ruggedness study of HPLC peptide mapping for the identity of drug compound: A chemometrics approach / Lee Kwan R, Bongers Jacob, Jones Brian H. et al // Drug Dev. And Ind. Pharm. 2000. - Vol. 26, № 2.- P. 123134.

197. Schatz Dieter S., Sana Alois. Simultaneous determination of paroxetine, risperidone and 9-hydroxyrisperidone in human plasma by high perfomance liquid chromatographic with coulometric detection // Pharmacology. 2000.-Vol. 60, № 1.-P. 51-56.

198. Semi-microcolumn HPLC with fluorescence detection of methamphetamine, amphetamine and their enantiomers in human hair / Al-Dirbashi Osama, Kuroda Naotaka, Wada Mitsuhiro et al. // Luminescence. 2002,- Vol. 15, № 2. - P. 72-73.

199. Simultaneous determination of diazepam and its metabolites in plasma by high-perfomance liquid chromatography / Fernandez P., Hermida I., Bermeja A.M. et al // J. liquid. Chromatogr. 1991.- Vol. 14, № 13.- P. 2587-2599.

200. Siofi. A., Dubois J.R. Chromatography of benzodiazepines // J. of Chromatog. 1990. Vol.531. - P. 459- 461.

201. Spectrophotometric determnation of enalapril maleate and ramipril in dosage forms / Blaih Salah M., Abdine Heba H., El-yazbi Fawzy // Spectrosc. Lett. 2000. Vol. 33, № 1. - P. 91-102.

202. Stability Testing of New Drug Substances and Products. QIA. ICH Harmonized Tripartite Guideline, 1993.

203. Stability of drug dosage forms. WHO Technical Report Series № 790, Geneva, 1990.

204. Staerk U., Kulpmann W.R. High temperature solid - phase mikroextraction procedure for the detection of drugs by gas chromatography-mass spectrometry // J. Chromatogr. - 2000.- № 2. - P. 399-411.

205. Sternitzke K.D., Fan T.J., Dunn D.L. High perfomance liquid chromatographic determination of pilocarpine hydrochloride and its degradation products using a cyclodextrin column // J. Chromatogr. 1992.-Vol. 589, №1. - P. 159-164.

206. Tarasankar Pal., Pradip Das. K. A comporative study on spectrophotometric, conductometric determination of ascorbinic acid // Anal. Liett. 1988.- Vol. 21, № 12. - P. 2333-2343.

207. Thind derivative spektrofotometric determnation of mefomidbte from aqueous solution / Surmuan M., Lazarescu M., Ciohodaru C. et al // Anal Left. 1994.- Vol.27, № 12. - P.2281-2290.

208. Tomoso Koh., Maseroni O., Ichiro H. Spectrophotometric determnation of iodide anthi 10 "6 mol level by solvent extraction with methylene blue // Analyst. 1988.- Vol. 113, № 6. - P. 945-948.

209. Udoh E.E, Moffat A.C, Jee R.D. Comparson of solid phase extraction methods For anabolic steroids from blood for assay by // J. Pharm. and Pharmacol. 1999. - Vol. 51. - P. 284.

210. Vayer Ph., Magnier R., Bertrand M. Reactive metabolites screening test using ESI MS/MS «surf casting» / Drug Metab. Rev. .- 2000.-Vol. 32, №. 2. P. 189.

211. Wilson N.D., Watt R.A., Moffat A.C. The rapid identification of pure essential oils by near-infrared spectroscopy: Pap. 136 th Brit. Pharm. Conf., Cardiff, Sept. 13th -16th // J. Pharm. and Pharmacol.- 1999. Vol. 51.- P. 233.

212. Yaku Koji, Morishita Fujio. Separation of drugs by packed-column supercritical fluid chromatography // J.Biochem. and Biophys. Meth. 2000.-Vol. 43, № 1-3. - P. 59-76.

213. Zalai K. Porkeverekek olvadaspontjfnak Vizagalata // Gyogyszerszet. 1961. -K.5,№6.-Old. 214-216.

214. Zarghi A, Dadashzader S, Ebrahimian A.Z. HPLC quantification of diltiazem in plasma from man // J. Pharm. and Pharmacol. 2000. - Vol. 6, №8.-P. 341-343.

215. Zhu Jie, Coscolluella Cora. Chromatographic assay of pharmaceutical compounds under column overloading // J. Chromatogr. 2000.- Vol. 746, № 1.- P. 55-65.

Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Изучение кинетики разложения дифенгидрамина гидрохлорида в различных лекарственных формах

Автореферат диссертации по фармакологии на тему Изучение кинетики разложения дифенгидрамина гидрохлорида в различных лекарственных формах

Оглавление диссертации Калмакова, Людмила Сергеевна :: 2005 :: Тюмень

Введение диссертации по теме "Фармацевтическая химия и фармакогнозия", Калмакова, Людмила Сергеевна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Изучение кинетики разложения дифенгидрамина гидрохлорида в различных лекарственных формах"

Список использованной литературы по фармакологии, диссертация 2005 года, Калмакова, Людмила Сергеевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций