Изучение химического состава амброзии полыннолистной с целью получения фармакологически активных веществ

Пархоменко, Александр Юрьевич

Диссертации по фармакологии → Фармацевтическая химия и фармакогнозия

Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Изучение химического состава амброзии полыннолистной с целью получения фармакологически активных веществ

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Пархоменко, Александр Юрьевич Пятигорск 2004 г.

Ученая степень: кандидата фармацевтических наук

ВАК РФ: 15.00.02

Автореферат диссертации по фармакологии на тему Изучение химического состава амброзии полыннолистной с целью получения фармакологически активных веществ

На правахрукописи

ПАРХОМЕНКО АЛЕКСАНДР ЮРЬЕВИЧ

ИЗУЧЕНИЕ ХИМИЧЕСКОГО СОСТАВА АМБРОЗИИ ПОЛЫННОЛИСТНОИ С ЦЕЛЬЮ ПОЛУЧЕНИЯ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ

15.00.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия

АВТОРЕФЕРАТ

на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

ПЯТИГОРСК 2004

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ПЯТИГОРСКОЙ ГОСУДАРСТВЕННОЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ АКАДЕМИИ

Научный руководитель: доктор фармацевтических наук, профессор

Оганесян Эдуард Тоникович Официальные оппоненты: доктор фармацевтических наук, профессор

Бубенчикова Валентина Николаевна

доктор фармацевтических наук, профессор Денисенко Олег Николаевич

Ведущая организация: Пермская государственная фармацевтическая

академия

Защита состоится «28» июня 2004 года в 9 часов

на заседании диссертационного совета Д.208.069.01. по защитам диссертаций

при Пятигорской государственной фармацевтической академии 357533, Пятигорск, пр. Калинина, д. 11

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пятигорской государственной фармацевтической академии

Автореферат разослан «28» мая 2004 г

д.ф.н., профессор

диссертационного совета

Ученый секретарь

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. В настоящее время на международном фармацевтическом рынке наблюдается явная тенденция к росту номенклатуры лекарственных препаратов, имеющих растительное происхождение. Ресурсы лекарственных растений не безграничны и поэтому очень важное значение имеет не только их рациональное использование, но и поиск новых источников биологически активных соединений. В связи с этим актуальной становится изучение такой категории растений, которые характеризуются широким набором биологически активных веществ, но не используются в практических целях по разным причинам. Одним из интересных и перспективных сырьевых источников является амброзия полыннолистная - Ambrosia artemisiifolia.

Использование данного растения в качестве источника биологически активных соединений позволяет одновременно решить важнейшую социальную и экологическую задачу по целенаправленному уничтожению карантинного растения до фазы цветения, что также является актуальной проблемой.

Цель и задачи исследований. Целью настоящей работы является разработка оптимальных способов получения суммарных фракций и индивидуальных соединений из Ambrosia artemisiifolia, а также изучение их биологических свойств.

Для реализации поставленной цели мы сочли целесообразным решение следующих задач:

- изучить химический состав растения по фазам вегетации с целью выявления оптимальных сроков заготовки сырья;

- разработать технологию получения суммарных фракций из Ambrosia artemisiifolia;

- изучить химический состав суммарных фракций с целью обоснования их биологической активности;

- получить индивидуальные соединения из Ambrosia artemisiifolia;

- провести фармакологический скрининг полученных фракций с целью дальнейших рекомендаций по использованию Ambrosia artemisiifolia;

- изучить гепатопротекторную и гиполипидемическую активность суммы полифенольных соединений из Ambrosia artemisiifolia.

Научная новизна..На основании химических исследований обоснован выбор условий сбора амброзии полыннолистной и препаративного получения биологически активных фракций, содержащих сесквитерпеновые лактоны, флавоноиды, кумарины и оксикоричные кислоты.

Изучен химический состав фракций, полученных путем избирательной экстракции исходного сырья. Впервые охарактеризованы оксикоричные кислоты - феруловая, изоферуловая кислота; кумарины - скополетин, скополин, эскулетин, эскулия, умбеллиферон, скиммин; флавоноиды - ядеидин, изорамнетина-3-рутинозид, кверцимеритрин, ксантомикрол, 4, 5-дигидрокси-3,6,7,8-тетраметоксифлавон и их гликозиды.

Определено содержание сесквитерпеновых лактонов кумаринов, флавоноидов в полученных фракциях.

Проведен фармакологический скрининг влияния всех суммарных фракций на системную и регионарную гемодинамику, полученных из растения на разных стадиях вегетации.

Выявлено гепатозащитное действие фенольных соединений, сопоставимое с активностью карсила.

Показано, что по гиполипидемической активности сумма флавоноидов, кумаринов, фенолкарбоновых кислот не уступает по эффективности действия референтному препарату лиланору.

В качестве источника биологически активных соединений целесообразно использовать сырьё, собранное до фазы цветения, что позволяет одновременно решить важнейшую социальную и экологическую задачу по целенаправленному уничтожению карантинного растения.

Практическая значимость работы и внедрение результатов в практику. Изучение биологической и фармакологической активности

суммарных фракций, полученных из амброзии полыннолистной в фазу роста и бутонизации, позволило рекомендовать наиболее активные фракции для углубленных исследований:

- суммарные фракции, содержащие сесквитерпеновые лактоны, переданы на кафедру фармакологии ПятГФА для углубленного экспериментального исследования на системную и регионарную гемодинамику как с использованием фармакологических анализаторов (ГАМК, анетилхолин, дофамин и др.), так и при патологии сердечнососудистой системы у крыс (модель инсульта и модель инфаркта миокарда);

- на кафедре биохимии с курсом микробиологии ПятГФА продолжаются исследования гепатозащитного действия суммы полифенольньгх соединений, по биохимическим показателям превосходящей известный гепатопротектор «Карсил»;

- на этой же кафедре продолжается изучение гиполипидемической активности суммы полифенольных соединений, не уступающей по своей эффективности действию эталонного препарата «Липанор».

Материалы исследований нашли отражение в публикациях и включены в лекционный курс кафедры фармакогнозии ПятГФА.

Положения, выдвигаемые на защиту:

- обоснование использования амброзии полыннолистной в фазу роста и бутонизации в качестве источника для получения фармакологически активных соединений;

- результаты предварительного фармакологического и биохимического изучения влияния полученных фракций на основные показатели сердечно-сосудистой и гепато-билиарной систем.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР ПятГФА, № гос. регистрации (01.20.0013409) и соответствует проблеме «Фармация» Ученого совета Минздрава РФ, секция № 38.

Апробация работы и публикации. Основные фрагменты диссертационной работы изложены на 58-й и 59-й региональных конференциях по фармации, фармакологии и подготовке кадров (Пятигорск 2003, 2004).

По теме диссертации опубликовано 4 научных работы (из них 1 в центральной печати).

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 130 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы и 3 глав собственных исследований, общих выводов, списка литературы, включающего 184 источника, в том числе 126 иностранных; содержит 20 таблиц, 17 рисунков и приложение.

Основное содержание работы

1. Обоснованность применения амброзии полыннолистной в качестве источника биологически активных соединений

В качестве объекта исследования использовали надземную часть амброзии полыннолистной, собранную по фазам вегетации: стеблевания, бутонизации, полного цветения (шкала фенофаз В.А. Алехина). Постановка подобной задачи представляет собой несомненный интерес с точки зрения двух важных проблем:

- обоснованность применения данного растения в качестве источника биологически активных соединений;

- уменьшение одного из главных карантинных факторов, вызывающих поллинозы в период цветения.

С целью получения суммарных фракций, а также индивидуальных соединений мы использовали метод избирательной экстракции.

Схема №1

Схема №2

Схема № 3

Рисунок 1 - Схемы выделения суммарных фракций из амброзии

полмннолистной

Предварительно, используя различные виды хроматографии в сочетании с УФ- и ИК- спектроскопией, нами был осуществлен качественный анализ биологически активных соединений.

Для экстракции сырья и последующего получения суммарных фракций мы использовали различные растворители. Представленные выше схемы отражают практически всю последовательность получения сесквитерпеновых лактонов, флавоноидов, кумаринов, фенолокислот, сапонинов и т.д.

Экстракцией сырья, собранной по фазам вегетации, получены по 12 фракций, в том числе:

- полного цветения (фракции 1Ц- 12Ц)

- до цветения в период начата бутонизации (фракции 1Б - 12Б)

- из надземной части в фазе стеблевания (фракции № - 12Р)

Качественный анализ показал, что во всех полученных фракциях

содержатся сесквитерпеновые лактоны в сочетании с другими биологически активными веществами. Представлялось интересным изучить в каких суммарных извлечениях содержатся наиболее активные по действию соединения.

С этой целью на кафедре фармакологии совместно с аспирантом Карповым А.А. под руководством проф. Ивашева М.Н. проведен предварительный фармакологический скрининг на показатели гемодинамики. Наше участие заключается в обсуждении и интерпретации полученных результатов.

Изучение влияния фракций, полученных из надземной части амброзии полыннолистной по фазам вегетации на основные показатели сердечнососудистой системы показало, что ЗБ, 6Б, 5Р, 7Р, ЮР при внутрибрюшинном введении, вызывают стабильный гипотензивный эффект в течение 60 минут.

Перечисленные фракции содержат преимущественно сесквитерпеновые лактоны, что подтверждено физико-химическими методами исследования. В фракциях, полученных экстракцией этанолом, преобладают

гидроксилированные лактоны, а в гексановой фракции - лактоны с гидрофобными заместителями.

В этанольных фракциях содержатся также флавоноиды, кумарины и оксикоричные кислоты. В водных извлечениях содержатся сапонины и следы полифенолов. В фракциях, полученных экстракцией неполярными растворителями, преобладают ситостерин и стигмастерин.

Общеизвестно, что количественное содержание большинства соединений варьирует и поэтому, для обоснования сроков сбора сырья, мы изучили динамику накопления перечисленных биологически активных соединений по фазам вегетации: стеблевание, начало бутонизации и полное цветение.

Для количественного определения сесквитерпеновых лактонов нами использован метод УФ - спектрофотометрии. Известно, что УФ - спектры поглощения сесквитерпеновых лактонов характеризуются наличием широкой размытой полосы поглощения в интервале 260 - 310 нм с максимумом при 275 нм. Аналогичные характеристики спектральных кривых наблюдаются для суммы сесквитерпеновых лактонов и псилостахиина, спектральные кривые которых для сравнения представлены на рисунке 2. Учитывая такое сходство спектральных характеристик, мы сочли целесообразным оценивать содержание суммы лактонов в исходном сырье в пересчете на псилостахиин.

НМ

Рисунок 2 - Спектры поглощения лактонов амброзии полыннолистной (1) и раствора стандартного образца псилостахиина (2).

Определение содержания флавоноидов в амброзии полыннолистной проводили по ГФ XI в пересчете на кверцетин, так как максимум его УФ -спектра поглощения наиболее близок с флавоноидами амброзии полыннолистной (рисунок 3).

О -I-1-1--1-1-1-1-1—^Н

360 370 380 390 400 410 420 430 440 450

им

Рисунок 3 - Дифференциальные спектры поглощения комплексов с алюминия хлоридом: 1 - флавоноидов амброзии полыннолистной, 2 -

квериетнна

Определение содержания суммы кумарииов в надземных органах амброзии полыннолистной проводили в пересчете на скополетин, который преобладает среди остальных кумаринов в сырье.

Содержание основных групп биологически активных соединений по фазам вегетации представлены в таблице 1.

Таблица I - Изучение динамики накопления основных биологически активных соединений в амброзии полыннолистной по фазам вегетации

Фаза вегетации растения | Сесквитерпеновые ! лактоны. % | Флавононды. % К>ткарины. % | |

Рост 1 0,39*0,01; Е =2,85% 0,34*0,01; £ =2,76% 1,41+0,03; £ =2,23% ¡'

Бутонизация \ 0,53±0,01; £ =1,94% 0,52±0.01; £ =1,98% 2,96*0,06; £ =2,03% |

Цветение | 0,59±0,01; е =1,83% 0,45±0,01; е =2,43% 2,87±0,06; е =2,25% [

Из представленных данных следует, что количество сесквитерпеновых лактонов увеличивается на всем протяжении вегетационного периода растения, причем их содержание в фазу бутонизации и цветения близки. Максимальное же накопление полифенольных соединений наблюдается в фазу бутонизации, а в период цветения и плодоношения значительно снижаются.

Надземные органы амброзии полыннолистной продуцируют достаточное количество биологически активных веществ и могут быть использованы в качестве дополнительных сырьевых источников лекарственных препаратов.

Для получения биологически активных соединений рационально рекомендовать траву амброзии полыннолистной, собранную в период бутонизации, что позволяет решить следующие задачи:

- обеспечить безопасность при работе с аллергенным сырьем (отсутствие пыльцы);

- получить суммарные биологически активные фракции с максимальным выходом, из которых при необходимости можно выделять индивидуальные сесквитерпеновые лактоны, флавоноиды и кумарипы;

- до фазы цветения ликвидировать заросли растения, являющейся одной из главных карантинных факторов, вызывающих полинозы.

2. Изучение химического состава фармакологически активных фракций из амброзии полыннолистной

Известно, что в надземной части амброзии полыннолистной содержатся более 20 сесквитерпеновых лактонов. На основании данных фармакологического скрининга представлялось целесообразным выделить индивидуальные соединения именно из фракций, характеризующихся наибольшей активностью.

С этой целью согласно схеме (рисунок 4) получали сумму лактонов, которую далее подвергли препаративной хроматографии на колонке.

Рисунок 4 — Схема выделения суммы сесквитерпеновых лактонов

Структуру сесквитерпеновых лактонов устанавливали с использованием химических и физико-химических методов (кристаллизация, температура плавления, проба смешения, ИК-спектроскопия).

Преобладающими среди сесквитерпеновых лактонов в период бутонизации являются куманин и перувин, остальные вещества находятся в следовых количествах.

При выделении лактонов удается изолировать также сопутствующие фитостерины.

Фармакологическими исследованиями показано. что фракции, полученные экстракцией этанолом, обладают слабо выраженным гипотензивным действием, и содержат флавоноиды, кумарины, а также оксикоричные кислоты.

Для получения суммарных полифенольных фракций и индивидуальных соединений нами разработана схема, представленная на рисунке 5.

С целью предварительного изучения полифенольных соединений в полученных фракциях мы использовали тонкослойную и бумажную хроматографию в сочетании с качественными реакциями. Для выделения индивидуальных соединений использовали препаративную тонкослойную и бумажную хроматографию- в сочетании с другими физико-химическими методами исследования (кристаллизация, температура плавления, проба смешения, УФ- и ИК- спектроскопия).

Таблица 2 - Химический состав суммарных полифенольных

фракции» из амброзии полыннолистной

Биологически активная фракция Класс соединений

Оксикоричные | [ Кумарины кислоты | Флавоноиды

Фракция I Содержит фракции 11, III, IV

Фракция 11 феруловая* ! е, ж 1 эскулетин*» щаферуловаяФ 1 ,. 1- . 1 скополетин* ♦ кофейная* _ . ,. „ умоеллиферон* ♦ хлорогеновая* | ^ * г япеидин* ♦(5.7.4'-тригидрокси-3.6,3'- | триметоксифлавон) ккерцетин |

Фракция IV хлорогеновая глюкозид кофейной* эскулин* ♦ скополин* ♦ скиммин** изорамнетина-3-ругннозид* ♦, | кверцимеритрин**. изокверцитрнн*. | гликозиды ксантомикрола* ♦ (4'.5- 1 дигидрокси-6,7,8- триметоксифлавон) | и 4',5-дигидрокси-3,6,7,8- | тетраметоксифлавона* ♦ ;

* - преобладающие соединения:

♦ - идентифицированы для амброзии полыннолистной впервые

Полифенольные соединения, содержащиеся в полученных фракциях, представлены фенолкарбоновыми кислотами, флавоноидами и кумаринами. В таблице 2 показаны различия качественного состава отдельных фракций.

С целью обоснования использования конкретного растворителя для экстрагирования полифенольных соединений по предложенной схеме, мы изучили количественное содержание основных биологически активных соединений в выделенных суммарных фракциях. Спектрофотометрическое определение проводили по той же схеме, что и в траве.

Таблица 3 - Содержание основных биологически активных соединений в

суммарных полифенольных фракциях амброзии полыннолистной

Биологически активная фракция Сесквитерпеновые лактоны. % Флавоноиды. % 1 Кумарины. % ! i i

Фракция 1 2,45 ±0,05; £ =2,10% 4,45±0,09; е =2,06% 16,03+0.50; г =3,16% 1 |

Фракция II - 1,04*0,05; е =4,96% 30,47+1,50; £ =4,91% ! 1

Фракция III 1,01 ±0,05: £ =4,61% 1,06+0,05; е =4.й0% 25,08+1,15; е =4,59% i

Фракция IV 1,51 ±0.06; £ =4,0% 2,52+0,08; £ =3,07% 20,02+0,88; £ =4,42% j t

Таким образом, в суммарном извлечении (фракция I) содержание флавоноидов максимальное (4,45±0,09%). Фракция II (эфирное извлечение) содержит преимущественно агликоны флавоноидов (1,04±0,05%), фракция IV (бутанольное извлечение) гликозиды (2,52±0,08%), а фракция III (этилацетатное извлечение) те и другие соединения

Из представленных данных видно, что основными веществами суммарных фракций являются кумарины. Фракция II содержит преимущественно агликоны кумаринов (30,47± 1,5%). фракция IV гликозиды (20,02±0,88%), а фракция III те и другие (25,08±1,15%)

3. Предварительные фармакологические и биохимические исследования фракций из надземной части амброзии полыннолистной Все опыты проводились в соответствии с рекомендациями Фармкомитета Минздрава России и правилами клинической оценки безопасности фармакологических средств.

Изучение влияния фракций (рисунок 1) на систолическое артериальное давление, частоту сердечных сокращений и индексы сократимости миокарда показало, что фракции, полученные после цветения (1Ц-12Ц) в дозе 10 и 50 мг/кг массы тела не оказывают существенного влияния на показатели системной гемодинамики - уровень систолического артериального давления и частоту сердечных сокращений, что, вероятно, связано с токсичностью пыльцы.

Фракции, полученные до цветения в период бутонизации (1Б-12Б) в дозе 10 и 50 мг/кг массы тела оказывают достоверные фармакологические эффекты. Так ЗБ и 6Б при однократном внутрибрюшинном введении проявляют гипотензивный эффект в дозах 10 - 50мг/кг массы тела животного. Внутрибрюшинное введение ЗБ вызывает кратковременный гипотензивный эффект и его максимальная выраженность на 20-25 минуте наблюдения составляет в среднем 80%. частота сердечных сокращений при этом имеет тенденцию к тахикардии (в среднем на 10%).

Фракция 6Б вызывает гипотензивный эффект, который существенно ниже исходного уровня в течение всего наблюдаемого периода. Максимальное снижение систолического артериального давления проявляется с 15 по 45 мин эксперимента (в среднем 44%). Следует отметить, что частота сердечных сокращений при этом достоверно не изменяется.

Фракции 5Б и 10Б оказывают однонаправленное достоверно выраженное гипертензивное действие. Под влиянием фракции 5Б частота сердечных сокращений повышается, а при введении фракции 10Б понижается.

Наиболее выраженное и мягкое действие проявляют фракции № - 12Р, полученные из надземной части растения в начальной фазе роста растения (стеблевание).

Фракции 5Р, 7Р, ЮР уже в дозе 10 мг/кг при внутрибрюшинном введении понижают систолическое артериальное давление на протяжении всего наблюдаемого периода (6% - 23%); с увеличением дозы веществ гипотензивный эффект усиливается. Частота сердечных сокращений при введении фракции 5Р

повышается, при введении фракции 10Р ЧСС достоверно не изменяется, а под влиянием 7Р наблюдается брадикардия.

Определение острой токсичности осуществляли по методу Кербера, в соответствии с общепринятой комбинированной табуляцией классов токсичности изучаемые вещества относятся к практически нетоксичным соединениям.

При изучении раздражающей активности на куриных эмбрионах и на слизистой глаз морских свинок установлено, что фракции, полученные в период роста и бутонизации, оказывают наименьшее раздражающее действие; выраженный раздражающий эффект регистрируется при введении фракций выделенных после цветения.

Гепатозащитное действие полифенольных фракций изучено на модели острого токсического поражения печени четыреххлористым углеродом, на кафедре биохимии с курсом микробиологии совместно с аспирантами Пауковой Е.О. и Агаджанян З.С. под руководством доц. Доркиной Е.Г., за что мы выражаем им искреннюю благодарность.

Эффективность гепатозапштного действия оценивали по нормализации функциональных и биохимических показателей состояния печени, которые являются наиболее информативными тестами, доказывающими эффективность, испытываемых в качестве гепатопротекторов соединений: активности аланинаминотрансферазы (АлАт), щелочной фосфатазы (ЩФ) и общего билирубина в сыворотке крови, содержанию белка, нуклеиновых кислот (НК), триглицеридов (ТРГ) и ТБК-активных продуктов в гомогенате печени.

Лечебно-профилактическое введение суммарных полифенольных субстанций в дозах 200 мг/кг по исследованным биохимическим показателям оказало защитное действие в условиях интоксикации тетрахлорметаном.

АлАг 111« Овиий

100% • принят уроень контрольных животных (ССк-гепатоз) * • достоверно по отношению к контролю

□интаггные Я Фракция I ПФракция II О Фракция III ПФракция IV ИКарсил АлАт-аланинаминотрансфераза, ЩФ-щелочная фосфатаза

Рисунок 6 - Влияние суммарных полифенольных фракций амброзии полыннолнстной на некоторые биохимические показатели при остром

СО* - гепатозе

Самыми активными оказались фракции III (этилацетатное извлечение) и IV (бутанольное извлечение), под влиянием которых происходит нормализация всех изученных биохимических показателей сыворотки крови: активности АлАт (показатель цитолиза) и ЩФ (показатель холестаза) понизились соответственно на 57, 51 % и 67, 38% (Р,<0,001), содержание общего билирубина снизилось на 48 и 34% (Р,<0,001, Р,<0,05). При этом в гомогенате печени наблюдалось снижение на 12 % (Рк>0,05) и 38,6 % (Р,<0,001) соответственно содержания ТБК-активных продуктов. Содержание ТРГ снизилось на 47 % (Рк<0,001) и 30 % (Р,<0,05) по сравнению с контролем, а также наблюдалось увеличение содержания белка и нуклеиновых кислот на 32 % (Рг<0,05), 23 % (Рк>0,05) и 61,43 % (Рк<0,001) соответственно (рисунок 6,7).

Необходимо отметить, что гепатозащитное действие суммы полифенолов в дозе 200 мг/кг достоверно не отличалось от такового карсила по следующим показателям: содержанию ТБК-активных продуктов, триглицеридов, белка и нуклеиновых кислот в печени.

* 180-j'l

ТРГ Белок НК ТБК-активные

продукты

100 контроль (СС14-гепатоз) * - достоверно к контролю

□ интактные ■ Фракция I □ Фракция II О Фракция III П Фракция IV ЕЗКарсил ТРГ-триглицериды, НК-нуклеиновые кислоты

Рисунок 7 — Влияние суммарных полифенольных фракций амброзии полыннолистной на некоторые биохимические показатели печени при

остром СС14 - гепатозе

По ряду других показателей фракции III и IV превышали эффективность действия карсила, а именно: по степени изменения активности АлАт и ЩФ, которая уменьшилась при введении карсила на 31 % (Рк<0,001) и 47 % (Рк<0,005) соответственно. Содержанию билирубина, в сыворотке крови, который под действием карсила практически не нормализовался 4 % (Рк>0,1)

При этом нужно отметить, что под влиянием данных фракций наблюдается полная нормализация таких показателей как АлАт, ЩФ, общего билирубина, ТБК-активных продуктов, белка и нуклеиновых кислот в печени, т.к. они достоверно не отличалось от уровня интактных животных

Гиполипидемическое действие указанных фракций изучено на модели витаминной гиперлипидемии, вызванной пероральным введением витамина совместно с холестерином. Эффективность гиполипидемического действия оценивали по нормализации содержания холестерина и триглицеридов в

сыворотке крови, которые являются наиболее информативными тестами, доказывающими эффективность соединений, испытываемых в качестве средств нормализующих липидный обмен.

с "' ■ ' —" 1 --------—1--'———---*——■-

Хиластарми 1 рягпниама!

100% - контроль (гиперлипидемия) * 'Достоверно к контролю

□ интэктные ДФракци» I ПФракция II ЕФракцияШ □Фракция N ИЛипэнор

Рисунок 8 - Влияние суммарных полифенольных фракций амброзии полыпнолистиой в условиях экспериментальной гиперлипидемии па показатели липидного обмена в сыворотке крови

Лечебно-профилактическое введение различных фракций (рисунок 8) в дозах 100 мг/кг оказало гиполипидемическое действие. Наиболее выраженное снижение содержания холестерина и триглицеридов (соответственно на 70% и 53%, Рк<0,001) в крови наблюдалось под влиянием фракции I. Введение этилацетатной фракции III приводит к снижению холестерина на 52% (Рк<0,001)., а триглицеридов - на 36% (Рк<0,005). Эфирная фракция II снижает холестерин и триглицериды в крови на 30% (Р„ <0,005) и 21% (Р„<0,05) соответственно. В то же время активность фракции IV достоверно не отличается от активности фракции I: холестерин и триглицериды крови снизились соответственно на 68% (Р,<0,001) и 45% (Рк<0,001). Под влиянием фракций I и IV наблюдается полная нормализация изученных показателей

липидного обмена, поскольку они достоверно не отличались от таковых у интактных крыс

Таким образом, агликоны и гликозиды фенолокислот, кумаринов и флавоноидов, содержащиеся в суммарных полифенольных извлечениях из амброзии полыннолистной, обладают способностью снижать содержание холестерина и триглицеридов крови в условиях гиперлилидемии. При этом гиполипидемическая активность гликозидов in vivo выше, чем агликонов, что, по-видимому, связано с их лучшей растворимостью в воде, следствием чего является их лучшая биодостутшость.

Нужно отметить, что гиполипидемическая активность фракции I и IV из амброзии полыннолистной по своей эффективности не уступает действию эталонного препарата липанора.

Общие выводы

1. Теоретически обоснована и экспериментально подтверждена технология получения фармакологически активных соединений из амброзии полыннолистной по фазам вегетации. Использование в качестве исходного сырья надземной части растения, собранного в период бутонизации, позволяет: обеспечить безопасность при работе с аллергенным сырьем (отсутствие пыльцы); получить суммарные биологически активные фракции, из которых при необходимости можно выделить индивидуальные сесквитерпеновые лактоны, флавоноиды и кумарины; до фазы цветения ликвидировать заросли растения, являющегося одним из главных карантинных факторов, вызывающих поллинозы.

2. Осуществлен анализ основных групп биологически активных веществ в суммарных фракциях из амброзии полыннолистной. Установлено наличие сесквитерпеновых лактонов, флавоноидов, кумаринов, оксикоричных кислот, стероидных соединений (ситостерин, стигмастерин), тритерпеновых сапонинов.

3. Изучена динамика накопления основных биологически активных соединений в амброзии полыннолистной по трем фазам вегетации: рост (стеблевание), начало бутонизации, цветение. Содержание сесквитериеновых лактонов составляет: 1) 0,39±0,01 2) 0,53±0,01 %, 3)

флавоноидов

кумаринов 1) 1,41 ±0,03 %, 2) 2,96+0,06 %, 3) 2,87±0,06 % соответственно.

4. Установлено, что в фармакологически активных фракциях, полученных в период бутонизации, преобладающими сесквитерпеновыми лактонами являются куманин и перувин, а остальные лактоны содержатся в следовых количествах. При получении лактонов одновременно выделяются сопутствующие фитостерины.

5. Предложена схема получения суммарных полифенольных фракций в период бутонизации. Установлено, что они представлены фенолкарбоновыми кислотами (феруловая, изоферуловая, кофейная, хлорогеновая, глюкозид кофейной кислоты), кумаринами (скополетин, скополин. эскулетин, эскулин, умбеллиферон, скиммин) и флавоноидами > (яцеидин, кверцетин, изорамнетин, изорамнетина-3-рутинозид, кверцимеритрин, изокверцитрин, гликозиды ксантомикрола и 4',5-дигидрокси-3,6,7,8-тетраметоксифлавона).

6. Впервые для амброзии полыннолистной охарактеризованы полиметоксилированные флавоноиды - яцеидин (5,7,4'-тригидрокси-3,6,3 '-триметоксифлавон), ксантомикрол (4',5-дигидрокси-6,7,8-триметоксифлавон), 4',5-дигидрокси-3,6,7,8-тетраметоксифлавон и их гликозиды.

7. Определено содержание биологически активных соединений -флавоноидов, сесквитерпеновых лактонов и кумаринов в выделенных суммарных полифенольных фракциях. Количество флавоноидов в среднем составяет (2,27%), лактонов (1.66%), кумаринов (22,9%).

8. В ходе фармакологического скрининга выявлены фракции, перспективные для углубленного экспериментального исследования их

влияния на системную и регионарную гемодинамику как с использованием фармакологических анализаторов (ГАМК, ацетилхолин, дофамин и др.), так и при патологии сердечно-сосудистой системы у крыс (модель инсульта и модель инфаркта миокарда).

9. На основании данных биологических исследований суммарных полифенольных фракций, установлено:

- выраженное гепатозашитное действие в дозах 200 мг/кг на модели острого ССЦ-гепатоза у животных; в отдельных случаях наблюдается практически полное предотвращение поражения печени, вызванное введением гепатоксина; гепатозащитная активность по ряду показателей превышает действие официального гепатопротектора «Каре ила»;

- ряд фракций обладают выраженной способностью снижать в сыворотке крови содержание холестерина (на 70%) и триглицеридов (на 50%) на модели витаминной гиперлипидемии у крыс; при этом гиполипидемическая активность данных фракций не уступает по эффективности действия референтному препарату «Липанору» и является основанием для последующего изучения противоатеросклеротического действия данных извлечений.

Список опубликованных работ

1. Сердечно-сосудистые эффекты отдельных фракций из амброзии полыннолистной / Экология и здоровье: СБ. науч. тр. - Ессентуки: Ассоциация мед. Центров ЮНЕСКО, 2002. - С. 107-110. (соавт. А.А. Карпов, В.Е. Морозова)

2. Химико-фармакологическое изучение дикорастущей флоры и отходов фармацевтического производства / Человек и лекарство: Тез. докл. 10 Рос. нац. конгр. 7-11 апр. 2003 г. - М.: «ООФ и здоровья человека», 2003. - С. 645. (соавт. О.М. Шаренко, Л.А. Зинченко, А.Ю. Терехов и др.)

3. Микроэлементный анализ амброзии полыннолистной (Ambrosia artemisiifolia) / Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: СБ. науч. тр. - Пятигорск: ПятГФА, 2004.-С.42-43.

4. Оценка влияния различных извлечений из амброзии полыннолистной (Ambrosia artemisiifolia) на показатели липидного обмена в условиях экспериментальной гиперлипндемии / Науки о человеке: Тез. 5 Междунар. конгр. молодых ученых 20-21 мая 2004 г. - Томск, 2004. -С. 358-359. (соавт. З.С. Агаджанян, Е.О. Паукова)

ИЗУЧЕНИЕ ХИМИЧЕСКОГО СОСТАВА АМБРОЗИИ ПОЛЫННОЛИСТНОЙ С ЦЕЛЬЮ ПОЛУЧЕНИЯ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ

ПАРХОМЕНКО АЛЕКСАНДР ЮРЬЕВИЧ

Автореферат на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

15.00.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия

Подписано к печати «24 М С1Л 2004 г., формат 60 х 84 1/16 Бумага книжно-журнальная. Печать - ротапринтная. Усл. печат. л. 1,0 Тираж 80 экз. Заказ № Пятигорская государственная фармацевтическая академия 357532, г. Пятигорск, пр. Калинина, 11. Ротапринт ПятГФА

1 3 777

Оглавление диссертации Пархоменко, Александр Юрьевич :: 2004 :: Пятигорск

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ИССЛЕДОВАНИЙ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ АМБРОЗИИ ПОЛЫННОЛИСТНОЙ (AMBROSIA ARTEMISIIFOLIA).

1.1.БОТАНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА АМБРОЗИИ ПОЛЫННОЛИСТНОЙ. МОРФОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РОСТА И РАЗВИТИЯ.

1.2.ХИМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ РОДА AMBROSIA.

1.2.1. Терпеноиды рода Ambrosia.

1.2.2. Компоненты эфирного масла.

1.2.3. Флавонопды рода Ambrosia.

1.2.4. Кумарины рода Ambrosia.

1.2.5. Полиины рода Ambrosia.

1.2.6. Другие группы природных соединений.

1.3. КОМПОНЕНТЫ ПЫЛЬЦЫ РОДА AMBROSIA.

1.4. ПРИМЕНЕНИЕ РАСТЕНИЙ РОДА AMBROSIA В НАРОДНОЙ И

НАУЧНОЙ МЕДИЦИ1 IE.

ВЫВОДЫ ПО ОБЗОРУ ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА 2. ОБОСНОВАНИЕ ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

ИЗ АМБРОЗИИ ПОЛЫННОЛИСТНОЙ.

2.1. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.^.

2Л.1. Выбор оптимальных условии сбора сырья и экстракции биологически активных соединений из амброзии нолыннолнетнон.

2.1.1.2. Сесквитерненовые лактоны.

2.1.1.3. Флавонопды.

2.1.1.4. Кумарины.

2.1.1.5. Фенолкарбоновые кислоты.

2.1.1.6. Фитостерины.

2.1.1.7. Сапонины.

2.1.1.8. Качественный состав суммарных извлечений из амброзии полыннолистной по фазам роста.

2.1.2. Изучение динамики накопления основных биологически активных соединений в амброзии полыннолистной по фазам вегетации.

2.1.2.1. Количественное содержание сесквитерпеновых лактонов в амброзии полыннолистной по фазам вегетации.

2.1.2.2. Количественное определение флавоноидов в амброзии полыннолистной по фазам вегетации.

2.1.2.3. Количественное определение кумаринов в амброзии полыннолистной по фазам вегетации.

2.2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

2.2.1. Методики получение суммарных фармакологически активных субстанций.

2.2.2. Количественное определение сесквитерпеновых лактонов.

2.2.3. Количественное определение флавоноидов.

2.2.4. Количественное определение кумаринов.

ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ 2.

ГЛАВА 3. ВЫДЕЛЕНИЕ И ИДЕНТИФИКАЦИЯ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ ИЗ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ФРАКЦИЙ

АМБРОЗИИ ПОЛЫННОЛИТСТНОЙ.

3.1. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

3.1.1. Сссквнтериеновые лактоны.

3.1.1.1. Соединения, сопутствующие сесквитерненовым лактонам.

3.1.2. Полифснольные соединения.

3.1.2.1. Фенолкарбоновые кислоты.

3.1.2.1.1. Выделение индивидуальных фенолокислот.

3.1.2.2. Кумарины.

3.1.2.2.1. Выделение индивидуальных кумарипов.

3.1.2.3. Флавоноиды.

3.1.2.3.1. Выделение индивидуальных флавоноидов.

3.1.2.4 Изучение макро- и микроэлементного состава.

3.1.2.5 Количественное определение флавоноидов в суммарных полифенольных фракциях.

3.1.2.6 Количественное определение сесквитерпеновых лактонов в суммарных фракциях.

3.1.2.7 Количественное определение кумаринов в суммарных полифенольных фракциях из амброзии полыннолистной.

3.2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.2.1. Количественное определение флавоноидов в суммарных полифенольных фракциях из амброзии полыннолистной.

3.2.2. Количественное определение сесквитерпеновых лактонов в суммарных фракциях из амброзии полыннолистной.

3.2.3. Количественное определение кумаринов в суммарных полифенольных фракциях из амброзии полыннолистной.

ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ 3.

ГЛАВА 4. ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ И БИОХИМИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ФРАКЦИЙ ИЗ НАДЗЕМНОЙ

ЧАСТИ АМБРОЗИИ ПОЛЫННОЛИСТНОЙ.

4.1.ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

4.1 Л.Фармакологическое изучение суммарных фракций на основные показатели сердечно-сосудистой системы.

4.1.1.1. Определение острой токсичности и раздражающей активности.

4.1.1.2 Обсуждение результатов.

4Л.2. Исследование биологической активности суммарных нолнфспольнмх комплексов из амброзии нолыииолистной.

4.1.2.1. Защитное действие суммы полифенольных соединений из амброзии полыннолистной, при остром токсическом поражении печени СС14.

4.1.2.2. Гиполипидемическое влияние суммы полифенольных соединений из амброзии полыннолистной, на модели гиперлипидемии.

4.2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

4.2.1. Объекты и методы фармакологического изучения суммарных фракций на основные показатели сердечно-сосудистой системы.

4.2.2. Объекты и методы исследования биологической активности суммарных полифенольных комплексов из амброзии полыннолистной.

4.2.2.1. Изучение гепатозащитной активности суммы полифенольных соединений полученных из амброзии полыннолистной.

4.2.2.2. Изучение гиполипидемического действия суммы полифенольных соединений полученных из амброзии полыннолистной.

ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ 4.

Введение диссертации по теме "Фармацевтическая химия и фармакогнозия", Пархоменко, Александр Юрьевич, автореферат

Актуальность темы. В настоящее время на международном фармацевтическом рынке наблюдается явная тенденция к росту номенклатуры лекарственных препаратов, имеющих растительное происхождение. Ресурсы лекарственных растений не безграничны и поэтому очень важное значение имеет не только их рациональное использование, но и поиск новых источников биологически активных соединений. В связи с этим актуальной становится изучение такой категории растений, которые характеризуются широким набором биологически активных веществ, но не используются в практических целях по разным причинам. Одним из интересных и перспективных сырьевых источников является амброзия нолыпнолистная - Ambrosia artemisiifolia.

Цель и задачи исследований. Целью настоящей работы является разработка оптимальных способов получения суммарных фракций и индивидуальных соединений из Ambrosia artemisiifolia и изучение их биологических свойств.

Для реализации поставленной цели мы сочли целесообразным решение следующих задач:

- изучить химический состав растения но фазам вегетации с целыо выявления оптимальных сроков заготовки сырья;

- разработать технологию получения суммарных фракций из Ambrosia artemisiifolia;

- изучить химический состав суммарных фракций с целыо обоснования их биологической активности;

- получить индивидуальные соединения из Ambrosia artemisiifolia;

Научная новизна.

- на основании химических исследований обоснован выбор условий сбора амброзии полыннолистной и препаративного получения биологически активных фракций, содержащих сесквитерпеновые лактоны, флавоноиды, кумарины и оксикоричные кислоты;

- изучен химический состав фракций, полученных путем избирательной экстракции исходного сырья;

- впервые охарактеризованы оксикоричные кислоты - феруловая, изоферуловая кислота; кумарины - скополетин, скополин, эскулетин, эскулин, умбеллиферон, скиммин; флавоноиды - яцеидин, изорамнетина-3-рутинозид, кверцимеритрин, ксантомикрол, 4',5-дигидрокси-3,6,7,8-тетраметоксифлавон и их гликозиды;

- определено содержание сесквитерпеновых лактонов, кумаринов, флавоноидов в полученных фракциях;

- проведен фармакологический скрининг всех суммарных фракций, полученных из растения на разных стадиях вегетации;

- выявлено гепатозащитное действие фенольных соединений, сопоставимое с активностью карсила;

- показано, что по гиполипидемической активности сумма флавоноидов, кумаринов, фенолкарбоновых кислот не уступает по эффективности действия референтному препарату липанору;

- в качестве источника биологически активных соединений целесообразно использовать сырьё, собранное до фазы цветения, что позволяет одновременно решить важнейшую социальную и экологическую задачу по целенаправленному уничтожению карантинного растения.

Практическая значимость работы и внедрение результатов в практику.

Изучение биологической и фармакологической активности суммарных фракций, полученных из амброзии полыннолистной в фазу роста и бутонизации, позволило рекомендовать наиболее активные фракции для углубленных исследований:

- суммарные фракции, содержащие сесквитерпеновые лактоны, переданы на кафедру фармакологии ПятГФА для углубленного экспериментального исследования на системную и регионарную гемодинамику как с использованием фармакологических анализаторов (ГАМК, ацетилхолин, дофамин и др.), так и при патологии сердечнососудистой системы у крыс (модель инсульта и модель инфаркта миокарда);

- на кафедре биохимии с курсом микробиологии ПятГФА продолжаются исследования гепатозащитного действия суммы полифенольных соединений, по биохимическим показателям превосходящей известный гепатопротектор «Карсил»;

- на этой же кафедре продолжается изучение гиполипидемической активности суммы полифенольных соединений, не уступающей но своей эффективности действию эталонного препарата «Липанор».

Положения, выдвигаемые на защиту:

- результаты предварительного фармакологического и биохимического изучения влияния полученных субстанций на основные показатели сердечно-сосудистой и гепато-билиарной систем.

Связь задач исследования с проблемами фармацевтических наук

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР ПятГФА, № гос. регистрации (01.20.0013409) и соответствует проблеме «Фармация» Ученого совета Минздрава РФ, секция № 38.

По теме диссертации опубликовано 4 научных работы (из них 1 статья в центральной печати).

Заключение диссертационного исследования на тему "Изучение химического состава амброзии полыннолистной с целью получения фармакологически активных веществ"

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

- обеспечить безопасность при работе с аллергенным сырьем (отсутствие пыльцы);

- получить суммарные биологически активные фракции, из которых при необходимости можно выделять индивидуальные сесквитерненовые лактоны, флавонопды и кумарины;

- до фазы цветения ликвидировать заросли растения, являющегося одним из главных карантинных факторов, вызывающих поллинозы.

2. Осуществлен анализ основных групп биологически активных веществ в суммарных фракциях из амброзии полыннолистной. Установлено наличие сесквитерпеновых лактонов, флавоноидов, кумаринов, оксикоричных . кислот, стероидных соединений (ситостерин, стигмастерин), тритерпеновых сапонинов.

3. Изучена динамика накопления основных биологически активных соединений в амброзии полыннолистной по фазам вегетации: 1) рост, 2) бутонизация, 3) цветение и плодоношение. Содержание сесквитерпеновых лактонов составляет: 1)0,39±0,01 %, 2) 0,53±0,01 %, 3) 0,59±0,01 %; флавоноидов 1) 0,34±0,01 %, 2) 0,52±0,01 %, 3) 0,45±0,01 %; кумаринов 1) 1,41 ±0,03 %, 2) 2,96±0,06 %, 3) 2,87±0,06 % соответственно.

4. Установлено, что в фармакологически активных фракциях, полученных в период бутонизации (до цветения), из числа сесквитерпеновых лактонов преобладающими являются куманин и перувин, а остальные лактоны содержатся в следовых количествах. При выделении лактонов удается изолировать также сопутствующие фитостерины.

5. Предложена схема получения суммарных полифенольных фракций в период бутонизации. Установлено, что они представлены фенолкарбоновыми кислотами (феруловая, изоферуловая, кофейная, хлорогеновая, глюкозид кофейной кислоты), кумаринами (скополетин, скополин, эскулетин, эскулин, умбеллиферон, скиммин) и флавоноидами (яцеидин, кверцетин, изорамнетин, изорамнетина-3-рутинозид, кверцимеритрип, изокверцитрин, гликозиды ксантомикрола и 4',5-дигидрокси-3,6,7,8-тетраметоксифлавона).

6. Впервые для амброзии полыннолистной охарактеризованы полиметоксилированные флавоноиды - яцеидин (5,7,4'-тригидрокси-3,6,3'-триметоксифлавон), ксантомикрол (4',5-дигидрокси-6,7,8-триметоксифлавон), 4',5-дигидрокси-3,6,7,8-тетраметоксифлавон и их гликозиды.

8. В ходе фармакологического скрининга выявлены фракции, перспективные для углубленного экспериментального исследования их влияния на системную и регионарную гемодинамику как с использованием фармакологических анализаторов (ГАМК, ацетилхолип, дофамин и др.), так и при патологии сердечно-сосудистой системы у крыс (модель инсульта и модель инфаркта миокарда).

9. На основании данных биологических исследований суммарных полифенольных фракций, установлено:

- выраженное гепатозащитное действие в дозах 200 мг/кг на модели острого СС14-гепатоза у животных; в отдельных случаях наблюдается практически полное предотвращение поражения печени, вызванное введением гепатоксина; гепатозащитная активность по ряду показателей превышает действие официального гепатопротектора «Карсила»;

Список использованной литературы по фармакологии, диссертация 2004 года, Пархоменко, Александр Юрьевич

1. Адо, В.А. Поллинозы: (Повышенная чувствительность к пыльце растений) / Адо В.А., Астафьева Н.Г. - М.: Знание, 1991.-224 с.

2. Антиокислительная активность флавоноидов в различных системах перекисного окисления липидов / В.А. Костюк, А.И. Потапович, С.М. Терещенко и др. // Биохимия. 1988. - Т. 53, № 8. -С.1365-1370.

3. Антиоксидантная активность гепатотропных препаратов при лечении хронических болезней печени / А.С. Логинов, Б.Н. Матюшин, Г.В. Сухарева, В.Д. Ткачев // Терапевт, арх. 1988. - Т. 60, № 8. - С. 74-77.

4. Антиоксидантные свойства дигидрокверцетина / Ю.О. Теселкин, Б.А. Жамбалова, И.В. Бабенкова и др. // Биофизика. 1996. - Т. 41, №3.-С.620-623.

5. Антирадикальная эффективность некоторых природных фенольных соединений / Н.А. Захарова, Г. Н., Богданов, М.Н. Запрометов и др. // Журн. общ. химии. 1970. - Т. 42, № 6. - С. 1414-1420.

6. Бандюкова, В.А. Распространение флавоноидов в некоторых семействах высших растений / В.А. Бандюкова // Раст. ресурсы. 1968.- Т. 4, вып. 3.-С. 429-439.

7. Бандюкова, В.А. Фенолокислоты растений, их эфиры и гликозиды / В.А. Бандюкова // Химия природ, соединений. 1983. - №3.- С. 263-272.

8. Беленький, М.П. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. 2-е изд., перераб. и доп. / М.П. Беленький -Л.: Медицина, 1963. -149с.

9. Беликов, В.В. Реакции комплексообразования в анализе флавоноидов / В.В. Беликов, Т.В. Точкова // Всесоюз. Симпоз. по фенольным соединениям (2; 1971; Алма-Ата): Материалы.-Алма-Ата, 1973.-С. 168 -172.

10. Беликов, В.В. Аналитические исследования природных фенольных соединений и разработка методов их количественного определения: Автореф. дис. д-ра фарм. наук. / В.В. Беликов Харьков, 1990.- 36 с.

11. Бочоридзе, Л.Д. Аминокислотный состав Ambrosia artemisiifolia L. / Л.Д. Бочоридзе, В.В. Чубинидзе, // Изв. Акад. Наук Груз. ССР, Сер. Биол.-1986.- Т. 12, №6.- С. 387-389.

12. Васильев, Д.С. Амброзия полыннолистная и меры борьбы с ней / Д.С.1

13. Васильев Краснодар, 1958.- 85 с.

14. Васильев, Д.С. Некоторые данные о биологии Ambrosia artemisiifolia / Д.С. Васильев // Бот. журн. 1959. - Т. 44, №6.- С. 84-87.

15. Венгеровский, А.И. Механизм действия гепатопротекторов при токсических поражениях печени / А.И. Венгеровский, А.С. Саратиков // Фармакология и токсикология. 1988. - Т.51, № 1. - С. 89-93.

16. Вичканова, С.А. Антимикробная активность сесквитерпеновых лактонов из семейства сложноцветных / С.А. Вичканова, М.А. Рубинчик, В.В. Адгина // Лекарственные растения: Фармакология и химиотерапия. -М. 1971.- С. 230-238.

17. Влияние водных извлечений из некоторых гепатотропных лекарственных растений на процессы свободно-радикального окисления /М.А. Рыжикова, P.P. Фархутдинов, С.В. Сибиряк и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 1999. - Т. 62, № 2. - С. 36-38.

18. Вульф, Е.В. Мировые ресурсы полезных растений: Справочник / Вульф Е.В., Малеева О.Ф. Л.: Наука, 1969.- 565 с.

19. Выделение и анализ природных биологически активных веществ / Краснов Е.А., Березовская Т.П., Алексеюк Н.В. и др. Томск: Изд-во Том. ун-та, 1987.-184 с.

20. Горяев, М.И. Растения обладающие противоопухолевой актиностью / Горяев М.И., Шарипова Ф.С. Алма-Ата, 1983.- 174 с.

21. Государственная фармакопея СССР. Общие методы анализа 11-е изд., доп. / Министерство Здравоохранения СССР - М.: Медицина, 1987. — Вып. 1.-336 с.

22. Государственная фармакопея СССР. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье 11-е изд., доп. / Министерство Здравоохранения СССР - М.: Медицина, 1990. - Вып. 2. - 400 с.

23. Джакупова, Н.У. Амброзия полыннолистная, ее вред и польза / Н.У. Джакупова, О.У. Лушпа // Ресурсоведческое и фармакогностическое изучение лекарственной флоры СССР: СБ. науч. тр. / ВНИИ фармации. -1985-Т. 25.-С. 15-18.

24. Измеров, Н.Ф. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии (справочник) / Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. М.: Медицина, 1977. - 197с.

25. Изучение антигенных свойств аллергоида из пыльцы амброзии / Б.Н. Райкис, С.А. Угримов, Ф.Л. Махлиновская и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1980.- Т. 90, №8. - С. 197-198.

26. Исаев, М.И. Тритерпиноиды циклоартанового ряда / М.И. Исаев, М.Б. Горовиц, Н.К. Абубакиров // Химия природ, соединений. 1985.- №4. - С. 431-475.

27. Карпович, В.Н. Фармакогнозия / Карпович В.Н., Беспалова Е.И. М.: Медицина, 1997. - 403 с.

28. Касымов, Ш.З. Успехи химии сесквитерпеновых лактонов / Ш.З. Касымов//Химия природ, соединений. 1982. №5.- С. 551-567.

29. Клышев, Л.К. Флавоноиды растений / Клышев J1.K., Алюкина J1.C., Бандюкова В.А. Алма-ата: Наука, 1978.- 220 с.

30. Колб, В.Г. Справочник по клинической химии / Колб В.Г., Камышников B.C.- Минск: Буларусь, 1982. 336с.

31. Кортиков, В.Н. Лекарственные растения / Кортиков В.Н., Кортиков А.В.- М.: Рольф, Айрис-пресс, 1999. 768 с.

32. Котт, С.А. Карантинные сорные растения и борьба с ними: 2-е изд., перераб. и доп. / С.А. Котт-М.: Сельхозиздание, 1953.- 155 с.

33. Криволапова, И.А. Разработка технологии изготовления и изучения свойств аллергоида из пыльцы амброзии, сорбированного на L-тирозине: Дис. . канд.мед.наук / И.А. Криволапова М., 1990.- 183 с.

34. Кузнецова, Г.А. Природные кумарины и фурокумарины / Г.А. Кузнецова-Л.: Наука, 1967. 248 с.

35. Лавренова, Г.В. Физиотерапия / Г.В. Лавренова СПб: Диамант, Золотой век, СМИО Пресс, 1996.- 708 с.

36. Марьюшкина, В.Я. Аллелонатический потенциал амброзии полыннолистной (Ambrosia artemisiifolia L.) / В.Я. Марьюшкина // Докл. АН УССР.- 1983.- № 3, Сер. Б.- С. 71-82.

37. Мац, М.Н. Контрацептивная активность экстракта из Ambrosia artemisiifolia L./ М.Н. Мац, В.Ф. Богаткина, Ю.С. Вишняков // Раст. ресурсы. 1987.- Т. 23, вып. 1.- С. 125-129.

38. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: В 2 т.- 14-е изд. перераб. и доп. / М.Д. Машковский М.: Новая волна, 2000. - 2 т.

39. Мешкова, Н.П. Практикум по биохимии / Мешкова Н.П., Северина С.Е.- М.:Изд-во МГУ, 1979. С. 157-158.

40. Муравьева, Д.А. Фармакогнозия с основами биохимии лекарственных веществ. 2-е изд., стереотип./ Д.А. Муравьева - М.: Медицина, 1981. — 657 с.

41. Мурашев, А.Н. Руководство по экспериментальной физиологии кровообращения / Мурашев А.Н., Медведев О.С., Давыдова С.А. Саратов,1992.-47 с.

42. Нетрадиционная медицина. Природные и нетрадиционные методы лечения: Практич. рук.; Пер. с нем. М.: ТЕРРА-Кн. клуб, 1998. - 700 с.

43. Остроумов, А.И. К фармакологии амброзии полыннолистной / А.И. Остроумов // Фармакология и токсикология. 1964.- №5.- С. 568-571.

44. Палов, М. Энциклопедия лекарственных растений: Пер. с нем. / М. Палов М.: Мир, 1998. - 467 с.

45. Пастушенков, J1.B. Лекарственные растения: использование в народной медицине и в быту / Пастушенков Л.В., Пастушенков А.Л., Пастушенков В.Л. СПб.: ДЕАН, 1998. - 384 с.

46. Растительные лекарственные средства / Максютина Н.П., Комиссаренко Н.Ф, Прокопенко А.П. и др.- Киев: Здоров'я, 1985. 280 с.

47. Растительные ресурсы СССР: Цветковые растения, их химический состав использование: Семейство Asteraceae (Compositae) СПб.: Наука,1993.-352 с.

48. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. / Под ред. В.П. Фисенко. М.: Ремедиум, 2000. - 224с.

49. Рыбалко, К.С. Природные сесквитерпеновые лактоны / К.С. Рыбалко -М.: Медицина, 1978,- 320 с.

50. Рыбалко, К.С. О лактонах Ambrosia artemisiifolia / К.С. Рыбалко, О.А. Коновалова, Е.Ф. Петрова // Химия природ, соединений. 1979. - №4.- С. 578-579.

51. Сентебова, Н.А. Предложения по унификации методов определения триглицеридов в сыворотке крови: Унификация лабораторных методов исследования / Сентебова Н.А., Салицкая Н.В. — М.: 1978.- Вып. 8. — С. 6775.

52. Фисюнов, А.В. Сорные растения / А.В. Фисюнов М.: Знание, 1991.224 с.

53. Химический анализ лекарственных растений: Учеб. пособие для фарм. вузов / Ладыгина Е.Я., Сафронович JI.H., Отряшенкова В.Э. и др.- М.: Высш. шк., 1983.-176 с.

54. Чубинидзе, В.В. О химическом составе эфирного масла из Ambrosia artemisiifolia / В.В. Чубинидзе, JI.B. Берадзе, Л.Д. Бочоридзе // Химия природ, соединений. 1984. - №4.- С. 529-530.

55. Энциклопедический словарь лекарственных растений и продуктов животного происхождения / Под ред. Г.П. Яковлева, К.Ф. Блиновой. -СПб.: Спец. Лит., 1999. 407 с.

56. Энциклоиедия народной медицины: В. 8 т. / Разд. 14. Целебные растения народной медицины М.: АНС, 1999. — 8т.

57. Abdallah, О.М. Cytotoxic activity of sesquiterpene lactones, isolated from Ambrosia maritima. / O.M. Abdallah, A.A. Ali, H. Itokawa // Pharmazie.-1991.- Vol. 46, №6,- P. 472.

58. Altamisin, a new sesquiterpene lactone from Ambrosia cumanensis H.B.K. / J. Borges, M.T. Manresa, J.L. Martin et al. // Tetrahedron lett.- 1978.- № 17.- P. 1513-1514.

59. Ambrosanolides and secoambrosanolidcs from Ambrosia tenuifolia / C.J. Oberti, G.L. Silva, V.E. Sosa et al. // Phytochemistry.- 1986.- Vol. 25, № 6.- P. 1355-1358.

60. Ambrosic acid. New irritant principle from Ambrosia artemisiifolia. / S. Inayama, T. Ohkura, T. Kawamata et al. // Chem. Pharm. Bull.- 1974.- Vol. 22, №6,-P. 1435-1437.

61. Ammar, N.M. The hypoglycemic effect of different extracts of Ambrosia maritima, L. compositae / N.M. Ammar, S.Y. Al-Okbi, I.H. Badawy // Egypt. J. Pharm. Sci.- 1995.- Vol. 36, № 1-6.- P. 107-115.

62. Analysis of the component of Ambrosia trifida L. pollen essential oil by gas chromatography-mass spectrometry / Y. Lu, X. Yan, Y. Wang et al. // Fenxi Ceshi Xuebao.- 1999.- Vol. 18, № 2.- P. 42-44.

63. Arrivacins, novel pseudoguaianolide esters with potent angiotensin II binding activity from Ambrosia psilostachya / Y. Chen, M.F. Bean, C. Chambers et al. // Tetrahedron.- 1991.- Vol. 47, № 27,- P. 4869-4878.

64. Atta, F.M. Investigation of Ambrosia maritima leaves. / F.M. Atta, M. A. El-Maghraby, M.M. Hassanien // Bull. Fac. Sci., Assiut Univ. В.- 1993.- Vol. 22, №2.- P. 1-6.

65. Bhagwath, S.G. Optimization and scale-up of thiarubrine A production from hairy root cultures of Ambrosia artemisiifolia : Dissertation CA Section (Fermentation and Bioindustrial Chemistry) / S.G. Bhagwath Louisiana, 1998.- 150 p.

66. Bhagwath, S.G. Statistical analysis of elicitation strategies for thiarubrine A production in hairy root cultures of Ambrosia artemisiifolia / S.G. Bhagwath, M.A. Hjorts0 //J. Biotechnol.- 2000.- Vol. 80, № 2.- P. 159-167.

67. Bhatia, V.K. Quercetin 3-p-glucoside from Ambrosia trifida / V.K. Bhatia, J. Kagan // Phytochemistry.- 1971.- Vol. 10, № 6.- P. 1401.

68. Bianchi, E. Psilostachyin, a cytotoxic constituents of Ambrosia artemisiifolia L. / E. Bianchi, C.C.J. Culvenor, J.W. Loder // Austral. J. Chem.- 1968.- Vol. 21,№4.- P. 1109-1111.

69. Bioactive dithiopolyencs from species of Aspilia, Rudbeckia, and Ambrosia (Asteraceae) / I. Lopez, L. Paiz, J. West et al. // Rev. Latinoam. Quim.- 1989.-Vol. 20, № 2.- P. 65-67.

70. Bohlmann, F. Uber rote naturliche Schwefelacetylenverbindungen / F. Bohlmann, K.M. Kleine // Chem. Ber.- 1965.- Jg. 98, H. 9.- S. 3081-3086.

71. Boit, H.G. Ergebnisse der Alkaloid-Chemic bis 1960 / H.G. Boit Berlin, 1962.- 1082 S.

72. Bonzany da Silva, J. Anatomy and essential oil of parts of Ambrosia polystachya / J. Bonzany da Silva, A.S. Crotta // Rev. farm, biochem. univ. Sao Paulo.- 1970.- Vol. 8, № 1.- P. 47-52.

73. Chemical basis for Aspilia leaf-swallowing by chimpanzees: a reanalysis / J.E. Page, M.A. Huffman, V. Smith, et al. // J. Chem. Ecol.- 1997.- Vol. 23, № 9.- P. 2211-2226.

74. Contact hypersensitivity to sesquiterpene lactones in Chyrsanthemum dermatitis / E. Bleumink, J.C. Mitchell, T.A. Geismann et al. // Contact Dermatitis 1976. - Vol. 2, № 2.- P. 81-88.

75. Constituents of local plants. Part 8: Distribution of some coumarins in plants of different plant families grown in Saudi Arabia. / A.M. Khalil, B.A.H. El-Tawil, M.A. Ashy et al. // Pharmazie.- 1981.- Vol. 36, № 8.- P. 569-571.

76. Crystal and molecular structure of ambrosin and damsin, sesquiterpene lactone isolates of Ambrosia maritima L. / G.M. Iskander, B.M. Modawi, H.E. Ahmed et al.//J. Prakt. Chem.- 1988.- Vol. 330, № 2.- P. 182-190.

77. Cytotoxic chemical constituents from Egyptian medicinal plant, Ambrosia maritima L. / H. Nagaya, T. Nagae, A. Usami et al. // Nat. Med.- 1994.- Vol. 48, № 3.- P. 223-226.

78. Del Amo Rodriguez, S. Variability in Ambrosia cumanensis (Compositae). / S. Del Amo Rodriguez, A. Gomez-Pompa // Syst. Bot.- 1976,- Vol. 1, № 4.- P. 363-372.

79. Delgado, G. New seco-pseudoguaianolide and other terpenoids from a population of Ambrosia confertiflora. / G. Delgado, M.I. Chavez, L. Alvarez // J. Nat. Prod.- 1988.- Vol. 51, № 1.- P. 83-87.

80. Determination of mlluskicidal sesquiterpene lactones of Ambrosia maritima (Compositae). / L. Slacanin, D. Vargas, A. Marston et al. // J. Chromatogr.-1988.-№457.- P. 325-331.

81. Dirsch, V.M. Cytotoxic sesquiterpene lactones mediate their death-inducing effect in leukemia T cells by triggering apoptosis / V.M. Dirsch, H. Stuppner, A.M. Vollmar// Planta Med 2001. - Vol. 67, № 6.- P. 557-559.

82. Dithiacyclohexadienes and thiophenes from Ambrosia chamissonis / F. Balza, I. Lopez, E. Rodriguez et al. // Phytochemistry.- 1989,- Vol. 28, № 12.-P. 3523-3524.

83. Ellis, Sh. A dithiacyclohexadiene polyyne from Ambrosia chamissonis / Sh. Ellis, F. Balza, G.H.N. Towers // Phytochemistry.- 1993.- Vol. 31, № 1.- P. 224226.

84. El-Mergawi, R.A. Efficiency of growth and accumulation of sesquiterpene lactones of Ambrosia maritima plant / R.A. El-Mergawi, M.M.A. Sidkey // Egypt. J. Physiol. Sci.- 1999.- Vol. 22, № 2.- P. 239-254.

85. Eudesmanolides, 5,10-bis-epi-eudesmanes and oplopanonc derivatives from Ambrosia artemisioides / J. Jakupovic, M. Jaensch, F. Bohlmann, et al. // Phytochemistry.- 1988.- Vol. 27, № 11.- P. 3551-3556.

86. Exudate flavonoids from aerial parts of fife Ambrosia species / E. Wollenwebcr, D. Hradetzky, K. Mann et al. //J. Plant Physiol.- 1987.- Vol. 131, № 1-2.- P. 37-43.

87. Exudate flavonoids in three Ambrosia species / E. Wollenweber, K. Mann, M. Doerr ct al. // Nat. Prod. Lett.- 1995.- Vol. 7, № 2.- P. 109-116.

88. Exudate flavonoids in Asteraceae from Arizona, California, and Mexico / E. Wollenwebcr, M. Dorr, H. Fritz, et al. // Z. Naturforsch., C: Biosci.- 1997.- Vol. 52, №5-6.- P. 301-307.

89. Fischer, N.H. New pseudoguaianolides from Ambrosia confertiflora DC. / N.H. Fischer, T.J. Mabry//Tetrahedron.- 1967.- Vol. 23.- P. 2529-2538.

90. Fischer, N.H. The structure of tamaulipin A. A new germacranolide from Ambrosia confertiflora / N.H. Fischer, T.J. Mabry, H.B. Kagan // Tetrahedron.-1968.- Vol. 24.- P. 4091.

91. Franserin and confcrtin: new pseudoguaianolides isolated from Franseria and Ambrosia species / Canad. J. Chem.- 1968,- Vol. 46.- P. 1535. ,

92. Geissman, T.A. Chamissonin a germacranolide from Ambrosia species / T.A. Geissman, R.J. Turley, S. Murayama //J. Org. Chem.- 1966.- Vol. 31.- P. 269.

93. Geissman, T.A. Sesquiterpene lactone. Constituents of diploid an polyploid Ambrosia dumosa Gray / T.A. Geissman, S. Matsueda // Phytochemistry.-1968.-Vol.7.- P. 1613.

94. Goleniowski, M.E. Sesquiterpene lactone production in callus culture of Ambrosia tenuifolia / M.E. Goleniowski, G.L. Silva, V.S. Trippi // Phytochemistry.- 1990.- Vol. 29, № 9.- P. 2889-2891.

95. Goleniowski, M.E. Effect of phytohormones on sesquiterpene lactone production in callus culture Ambrosia tenuifolia / M.E. Goleniowski, G.L. Silva, V.S. Trippi // Phytochemistry.- 1992.- Vol. 31, № 7.- P. 2359-2361.

96. Goleniowski, M.E. Ambrosia tenuifolia Spreng (altamise) in vitro culture and the production of psilostachyinolides / M.E. Goleniowski, G.L. Silva // Biotechnol. Agric. For.- 1993. -№24 (Medicinal and Aromatic Plants V).- P. 4153.

97. Goleniowski, M. Effect of growth medium composition on psilostachyinolides and altamisin production / M. Goleniowski, V.S. Trippi // Plant Cell, Tissue Organ Cult.- 1999.- Vol. 56, № 3.- P. 215-218.

98. Granilin and ivasperin from Ambrosia psilostachya / W.Vichnewsky, J. K. Shuhama, R.C. Rossanske et al. // Phytochemistry.- 1976.- Vol. 15, № 10.- P. 1531-1532.

99. Gurib-Fakim, A. Volatile constituents of the leaf oil of Artemisia verlotiorum Lamotte and Ambrosia tenuifolia Sprengel (Syn.: Artemisia psilostachya auct. non L.) / A. Gurib-Fakim // J. Essent. Oil Res.- 1996.- Vol. 8, № 5,- P. 559-561.

100. Hartwel, J.L. Plants used against carcer/J.L. Hartwel // Lloidia.- 1968.- Vol. 31, №2.- P. 71-170.

101. Hattori, Sh. Glycosides of flavones and flavonols / Sh. Hattori // The Chemistry of flavonoid compounds. 1962. - № 11. - P. 317.

102. Hausen, B.M. Parthenium hysterophorus allergy. A weed problem in India (author's transl) / B.M. Hausen // Derm. Beruf. Umwelt. 1978 - Vol. 26, № 4.-P. 115-120.

103. Hegnauer, R. Chemotaxonomie der Pflanzen, III / Hegnauer, R.- Stuttgart, 1964.- 630 p.

104. Hejchman, E. Synthesis and cytotoxicity of water-soluble ainbrosin prodrug candidates / E Hejchman, R.D. Haugwitz, M. Cushman // J. Med. Chem. 1995. Vol. 38, № 17,- P. 3407-3410.

105. Herz, W. Isolation and structure of coronopilin a new sesquiterpene lactone / W. Herz, G. Hogenaur // J. Org. Chem.- 1961.- Vol. 26, № 9.- P. 5011.

106. Herz, W. Sesquiterpene lactones of Ambrosia cordifolia / W. Herz, D. Raulais, G.D. Anderson // Phytochemistry.- 1973.- Vol. 12.- P. 1415.

107. Herz, W. Damsinic acid and ambrosanolides from vegetative Ambrosia hispida / W. Herz, D. Gage, N. Kumar // Phytochemistry.- 1981.- Vol. 20, № 7.-P. 1601-1604.

108. Huang, J.W. Lead phytoextraction: Species variation in lead uptake and translocation / J.W. Huang, S.D. Cunningham // New Phytol.- 1996.- Vol. 134, № 1.- P. 75-84.

109. Isolation and structure determination of artemisiifolin, a new germacranolide from Ambrosia artemisiifolia L. (Compositae) / Т.Н. Porter, T.J. Mabry, H. Yoshioka et al. // Phytochemistry.- 1970.- Vol. 9, № 1.- P. 199-204.

110. Isolation, structure, and synthesis of the flavones from Ambrosia grayi. / W. Herz, G.D. Anderson, H. Wagner et al. // Tetrahedron.- 1975.- Vol. 31, № 1314.- P. 1577-1581.

111. Jacobson, M. Insecticides from plants / M. Jacobson // Agr. Handb. US. Dep. Agr.- 1958.-№ 154.- P. 1-299.

112. Jarvis, B.B. Stimulants and inhibitors of psilostachyinolide production in callus culture / B.B. Jarvis // Chemtracts: Org. Chem.- 1994.- Vol. 7, № 5.- P. 298-300.

113. Joseph-Nathan, P. Isolation and structure of peruvin / P. Joseph-Nathan, J. Romo // Tetrahedron.- 1966.- Vol. 22.- P. 1723.

114. Kupchan, M. Structure cytotoxycity relationships among the sesquiterpene lactones / M. Kupchan, M.A. Eakin, A.M. Thomas // J. Med. Chem.- 1971.-Vol.l3,№ 12,- P.1147.

115. Mabry, T.J. Psilostachyin B, a new sesquiterpene dilactone from Ambrosia psilostachya / T.J. Mabry, H.B. Kagan, H.E. Miller// Tetrahedron.- 1966.- Vol. 22, №6.- P. 1943-1948.

116. Mabry, T.J. The structure of ambrosiol, a new sesquiterpene lactone from Ambrosia psilostachya / T.J. Mabry, R. Walter, H.E. Miller // J. Org. Chem.-1966.- Vol. 31.- P. 681.

117. Mahmoud, L.F. Further investigation of sesquiterpene lactones from Ambrosia maritima L. (Damssissa) / L.F. Mahmoud, N.A. Abdel Salam // Egypt. J. Pharm. Sci. -1986.- Vol. 27, № 1-4.- P. 271-274.

118. Mahmoud, A.A. A new chlorosesquiterpene lactone from Ambrosia maritima / A.A. Mahmoud, A.A. Ahmed, A.A. El Bassuony // Fitoterapia.- 1999.- Vol. 70, № 6.- P. 575-578.

119. Martinez, M. Ilicic acid from Ambrosia magdulenae / M. Martinez, C. Guerrero, G. Espinosa // Fitoterapia.- 1994.- Vol. 65, № 6.- P. 558.

120. Melchor, M.S. Study of sesquiterpene lactones in the species Ambrosia arborescens / M.S. Melchor, C.M. Guertes Ruiton // Bol. Soc. Quim. Peru.-1995.- Vol. 61, № 1.- P. 48-54.i

121. Miller, H.E. 3-Hydroxydamsyn,: a new pseudoguaianolide from Ambrosia psilostachya / H.E. Miller, T.J. Mabry // J. Org. Chem.- 1967.- Vol. 32, № 9.- P. 2929-2931.

122. Milosavljevic, S. Sesquiterpene lactones from wild Asteraceae in Yugoslavia / S. Milosavljevic // Arh. Farm. 1995.- Vol. 45, № 5.- P. 199-206.

123. Milosavljevic, S. Sesquiterpene lactones from the Yugoslavia wild growing plant families Asteraceae and Apiaceae / S. Milosavljevic, V. Bulatovic, M. Stefanovic //J. Serb. Chem. Soc. 1999.- Vol. 64, № 7-8.- P. 397-442.

124. Nakatani, N. The Origin of Ambrosia chamissonis in Chile / N. Nakatani, C. Bohnstedt, T.J. Mabry // Biochem. Syst.- 1973.- Vol. 1.- P. 129-132.

125. New flavanoid from Ambrosia dumosa. / F. Seaman, E. Rodriguez, N.J. Carman et al. // Phytochemistry.- 1972.- Vol. 11, № 8.- P. 2626-2627.

126. New sesquiterpenic lactones from Ambrosia artemisiifolia L. / M. Stefanovic, A. Jokic, A. Behbud, et al. // Bull. Acad. Serbe.- 1976.- Vol. 54, № 14. p. 43.52.

127. New pseudoguaianolides from Ambrosia maritima. / J. Jakupovic, H. Sun, S. Geerts et al. // Planta Med.- 1987.- Vol. 53, № 1.- P. 49-51.

128. Ohkawa, H. Assay for lipid peroxides in animal tissues by thyobarbituric acid reaction / H. Ohkawa, N. Ochihi, K. Vagi // Anal. Biochem.- 1979.-Vol.95, №2.- P. 351-538.

129. Ohmoto, T. Constituents of pollen. II. Constituents of pollen grains of Ambrosia elatior / T. Ohmoto, T. Nikaido, M. Ikuse // Yakugaku Zasshi.- 1974.-Vol. 94, № 3.- P. 362-366.

130. Ohmoto, T. Studies on the constituents of pollen. X. On the constituents of pollen grains of Ambrosia elatior L. / T. Ohmoto, K. Ikeda, T. Chiba // Chem. Pharm. Bull.- 1982.- Vol. 30, № 8,- P. 2780-2786.

131. On terpcnes. CCC1V. Sesquiterpene lactones of Ambrosia artemisiifolia L. and Ambrosia trifida L. species. / E. Bloszyk, U. Rychlewska, B. Szczepanska et al. // Collect. Czech. Chem. Commun.- 1992.- Vol. 57, № 5.- P. 1092-1102.

132. Page, J.E. Visible-light photochemistry and phototoxicity of thiarubrines / J.E. Page, E. Block, G.H.N. Towers // Photochem. Photobiol.- 1999.- Vol. 70, №2.- P. 159-165.

133. Payne, W.W. The volatile oils of Ambrosia (Compositae: Ambrosieae) / W.W. Payne, R.W. Scora, L. Kumamoto // Brittonia.- 1972.- Vol. 24, № 2.- P. 189-198.

134. Pieman, A.K. Hymenin, another sesquiterpene lactone in Ambrosia maritima L. / A.K. Pieman, J.T. Arnason, J.D.H. Lambert // J. Nat. Prod.- 1986.- Vol. 49, №3.- P. 556.

135. Pichtel, J. Distribution of Pb, Cd and Ba in soils and plants of two contaminated sites / J. Pichtel, K. Kuroiwa, H.T. Sawyerr // Environ. Pollut. (Oxford, U. K.).- 2000.- Vol. 110, № 1.- P. 171-178.

136. Porter, Т.Н. Sesquiterpene lactones: Constituents of Ambrosia artemisiifolia L. (Compositae) / Т.Н. Porter, T.J. Mabry // Phytochemistry.- 1969.- Vol. 8, №4.- P. 793-794.

137. Potential value of plants as sources of new antifertility agents / N.R. Farnsworth, A.S. Bingel. G.A. Cordell et al. //J. Pharm. Sci.- 1975.- Vol. 64, № 4.- P. 535-598.

138. Potter, J.L. Origin of the Texas Guff Coast Islands populations of Ambrosia psilostachya: A numerical study using terpenoid data / J.L. Potter, T.J. Mabry // Phytochemistry.- 1972.- Vol. 11, № 2.- P. 715-723.

139. Ramay, B. Free amino acids in the pollen of Ambrosia artemisiifolia (Compositae) / B. Ramay, L. Debourcieu, J. Raynaud // Pharmazie.- 1984.- Vol. 39, № 6.- P. 434-435.

140. Raszeja, W. Isolation and structure identification of psilostachyin В from Ambrosia artemisiifolia L. / W. Raszeja, S. Gill // Planta Med.- 1977.- Bd. 32, H 4.-S. 319-322.

141. Renold, W. Chihuahuin, a new germacranolide from Ambrosia confertiflora DC. / W. Renold, H. Yoshioko, T.J. Mabry // J. Org. Chem.- 1970.- Vol. 35.- P. 4264.

142. Reynosin from Sassurea lappa as inhibitor on CINC-1 induction in LPS-stimulated NRK-52E cells / J.H. Jung, J.Y. Ha, K.R. Min et al. // Planta Med.-1998.- Vol. 64, № 5.- P. 454-455.

143. Romo, J. The structure of cumanin, a constituents of Ambrosia cumanensis / J. Romo, P. Joseph-Nathan, G. Siade //Tetrahedron.- 1966.- Vol. 22.- P. 1499.

144. Romo, J. The guaianolides from Ambrosia cumanensis. The structures of cumambrins A and В / J. Romo, A.R. Vivar, F.A. Diaz // Tetrahedron.- 1968.-Vol. 24.- P. 5625.

145. Seaman, F.C. Dumosin, a new secoambrosanolide from Ambrosia dumosa (Gray) Payne (Compositae). / F.C. Seaman, T.J. Mabry // Rev. Latinoam. Quim.- 1979.- Vol. 10, № 2,- P. 200-202.

146. Seaman, F.C. Sesquiterpene lactones of diploid and tetraploid Ambrosia camphorata. / F.C. Seaman, T.J. Mabry // Biochem. Syst. Ecol.- 1979.- Vol. 7, № 1,- P. 3-6.

147. Schmeda, G.H. The constituents of Ambrosia tenuifolia and Pectis odorata. / G.H. Schmeda, F. Bohlmann, J. Jakupovic// Rev. Latinoam. Quim.- 1986.- Vol. 17, №3-4.- P. 200-202.

148. Shoeb, H.A. The molluscidal properties of substances gained from Ambrosia maritima / H.A. Shoeb, M.A. El-Emam // Proc. Int. Conf. Schistosomiasis. 1975 (Pub. 1978). - № I.- P. 487-494.

149. Sesquiterpene lactones of some new constituents of Ambrosia species: A. psilostachy and A. acanthicarpa / T.A. Geissman, S. Griffin, T.G. Waddell et al. // Phytochemistry.- 1969.- Vol. 8,- P. 145.

150. Sesquiterpene lactones of some Ambrosia species / W. Herz, G. Anderson, S. Gibaja et al. // Phytochemistry.- 1969.- Vol. 8.- P. 877-881.

151. Sesquiterpene lactones from Ambrosia confertiflora / H. Yoshioko, W. Renold, N.H. Fischer et al. // Phytochemistry.- 1970.- Vol. 9.- P. 823.

152. Sesquiterpene lactones from the genus Ambrosia / A. Higo, Z. Hammam, B.N. Timmermann et al. // Phytochemistry.- 1971.- Vol. 10, № 9.- P. 22412244.

153. Sesquiterpene lactone from Ambrosia cumanensis H.B.K. / J. Borges del Castillo, M.T. Manresa Ferrero, J.L. Martin Ramon et al. // An. Quim. Ser. C-1981.- Vol. 77, № 1.- P. 52-55.

154. Sesquiterpene lactones from Ambrosia maritima L. (Damssissa) / L.F. Mahmoud, N.A. Abdel Salam, J. Ziesche et al. // Phytochemistry.- 1984.- Vol. 23, № 12,- P. 2851-2853.

155. Sesquiterpenes and thiarubrines from Ambrosia trifida and its transformed roots / T. Lu, F.J. Parodi, D. Vargas et al. // Phytochemistry.- 1993.- Vol. 33, № 1.- P. 113-116.

156. Sesquiterpene lactones from Ambrosia artemisiaefolia (Asteraceae) / J.P. David, A.J.O. Santos, M.L.S. Guedes et al. // Pharm. Biol. (Lisse, Neth.).-1999.- Vol. 37, № 2.- P. 165-168.

157. Stefanovic, M. Psilostachyin and psilostachyin С from jugoslav Art. vulgaris and Ambrosia artemisiifolia / M. Stefanovic, A. Jokic, A. Behbud // Glas. Hem. Drus. Beograd.- 1972.- Vol. 37, № 9-10.- P. 463-468.

158. Stefanovic, M. A 3,4-seco-ambrosanolide from Ambrosia artemisiifolia / M. Stefanovic, I. Aljancic-Solaja, S. Milosavljevic // Phytochemistry.- 1987.- Vol. 26, №3.- P. 850-852.

159. Stereochemistry of 10-hydroxytetrahydroambrosin (franserin) / X.A. Dominguez, J. Jakupovic, R.N. Baruah, et al. // Rev. Latinoam. Quim.- 1985.-Vol. 16, №2-3.- P. 72-73.

160. Suchy, M. Structure of damsine, a sesquiterpenic lactone from Ambrosiavmaritima L. / M. Suchy, V. Herout, F. Sorm // Collect. Czech. Chem. Commun.-1963.- Vol. 28.- P. 2257.

161. Taraxerol acetate at 100 К / D.R. Billodeaux, G.A. Benavides, N.H. Fischer // Acta Crystallogr., Sect. C: Cryst. Struct. Commun.- 1999.- Vol. 55, № 12.- P. 2129-2131.

162. The structure of psilostachyin , a new sesquiterpene dilactone from Ambrosia psilostachya / T. J. Mabry, H.E. Miller, H.B. Kagan et al. // Tetrahedron. -1966.-Vol. 22, №5.-P. 1139-1146.

163. The structure of ambrosiol : A new sesquiterpene lactone from Ambrosia psilostachya / T.J. Mabry, W. Renold, H.E. Miller et al. // J. Org. Chem.- 1966.-Vol. 31, № 3.- P. 681-684.

164. The structure of psilostachyin C, a new sesquiterpene dilactone from Ambrosia psilostachya DC / H.B. Kagan, H.E. Miller, W. Renold et al. // J. Org. Chem.- 1966.- Vol. 31.- P. 1629.

165. The chemistry of confertiflorin and the molecular structure of confertiflorin and allodesacetylconfertiflorin, two molluscidal sesquiterpene lactones / D. Vargas, F.R. Fronczek, N.H. Fischer et al. // J. Nat. Prod.- 1986.- Vol. 49, № 1.-P. 133-138.

166. Thiarubrines: novel dithiacyclohexadiene polyyne photosensitizers from higher plants / Sh. Ellis, F. Balza, P. Constabel et al. // Light-Activated Pest Control: American Chemical Society, Symposium series 616.- Washington. 1995.- P. 164-178.

167. Tolerance to thiarubrines from Ambrosia chamissonis by the rare moth Lasionycta wyatti / J. Dojillo-Mooney, J.E. Page, M.B. Isman et al. // J. Chem. Ecol.- 1999,- Vol. 25, № 6.- P. 1369-1382.

168. Toxicity and mutagenicity of the molluscicidal plant, Ambrosia maritima L / F. Alard, C. Stievenart, P. Vanparys et al. // Drug Chem. Toxicol. 1991. - Vol. 14, №4.- P. 353-373.

169. Two new psilostachyins from Ambrosia cumanensis H.B.K. / J. Borges del Castillo, M.T. Manresa Ferrcro, J.L. Martin Ramon et al. // An. Quim. Ser. C.-1980.- Vol. 76, № 3.- P. 277-280.

170. Vega—Carrillo, H.R. Elemental distribution in medicinal plants commonly used in folklore medicine in Mexico / H.R. Vega-Carrillo, F.Y. Iskander, E. Manzanares-Acuna // Int. J. Environ. Anal. Chem.- 1997.- Vol. 66, № 2.- P. 95105.

171. Watanabe, S. Growth and germination inhibitors in hogweed / S. Watanabe, A. Kobayashi, K. Yamashita // Agr. and Biol. Chem.- 1981.- Vol. 45, № 15,- P. 2919-2920.

172. Yoshioko, H. Isabelin, a novel germacranolide dilactone from Ambrosia psilostachya DC. / H. Yoshioko, T.J.Mabry, H.E. Miller // Chem. Communs.-1968.- Vol. 24.- P. 1679-1681.

173. Yoshioko, H. The structure and chemistry of isabelin. A new germacranolide dilactone from Ambrosia psilostachya DC. / H. Yoshioko, T.J.Mabry // Tetrahedron.- 1969,- Vol. 25.- P. 4767.

174. Yoshioko, H. Sesquiterpene lactones / H. Yoshioko, T.J.Mabry, B. Timmermann Tokyo: University Tokyo Press, 1973.- P. 1-544.

175. Yoshitsugu, S. Constituents of essential oils from Bidcns pilosa L. and Ambrosia trifida L. / S. Yoshitsugu // Kochi Joshi Daigaku Kiyo, Shizen Kagakuhen. -1988. -№36. -P. 1-5.

176. Zoghbi, Maria Das G.B. Essential oil of Ambrosia microcephala DC. / G.B. Maria Das Zoghbi, G.S. Jose Maia, I.R. Arnaldo Luz // J. Essent. Oil Res.-1997.- Vol. 9, № 1.- P. 95-96.

Автореферат диссертации по фармакологии на тему Изучение химического состава амброзии полыннолистной с целью получения фармакологически активных веществ

Оглавление диссертации Пархоменко, Александр Юрьевич :: 2004 :: Пятигорск

Введение диссертации по теме "Фармацевтическая химия и фармакогнозия", Пархоменко, Александр Юрьевич, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Изучение химического состава амброзии полыннолистной с целью получения фармакологически активных веществ"

Список использованной литературы по фармакологии, диссертация 2004 года, Пархоменко, Александр Юрьевич

Похожие научные работы

Каталог диссертаций